LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS VAIKŲ LIGŲ KLINIKA
Akvilė Povilaitytė
LIMFADENITO, SUKELTO BCŽ VAKCINACIJOS, DIAGNOSTIKOS
IR GYDYMO YPATUMAI
BAIGIAMASIS MAGISTRINIS DARBAS
Darbo vadovė: dr. Edita Hansted
KAUNAS 2019
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
1. SUMMARY ... 4
2. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
4. SANTRUMPOS ... 6
5. ĮVADAS ... 7
6. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8
7. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9
8.1 BCŽ vakcina ir jos veiksmingumas ... 9
8.2 BCŽ vakcinų štamai ... 10
8.3 Skiepijimo technika ... 11
8.4 Nepageidaujamos reakcijos po BCŽ vakcinacijos: ... 11
8.5 BCŽ limfadenitas:... 12
8.6 BCŽ limfadenito gydymas... 12
8. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 14
9. REZULTATAI ... 15
10. REZULTATŲ APTARIMAS ... 20
11. IŠVADOS ... 22
3
1. SANTRAUKA
Akvilė Povilaitytė. „Limfadenito, sukelto BCŽ vakcinacijos, diagnostikos ir gydymo ypatumai“.
Tyrimo tikslas: nustatyti kūdikių imuninės ir klinikinės būklės pokyčius, bei gydymo metodo pasirinkimą pasireiškus limfadenitui po BCŽ vakcinos.
Tyrimo uždaviniai: 1. Nustatyti dažniausias limfadenito pasireiškimo vietas po BCŽ vakcinacijos. 2. Nustatyti dažniausiai pasireiškiančius po BCŽ vakcinacijos pakitusių limfmazgių ir aplinkinių audinių pokyčius stebimus echoskopiniuose tyrimuose. 3. Nustatyti kūdikių, kuriems pasireiškė BCŽ limfadenitas, imuninės sistemos atsaką, vertinant nitromėlio tetrazolio (NBT) mėginio ir imunogramos pokyčius. 4. Įvertinti limfadenito, atsiradusio po BCŽ skiepo, gydymo taktiką.
Tyrimo metodai: retrospektyviai išanalizuotos 42 pacientų, tirtų ir gydytų LSMUL KK Vaikų konsultacinėje poliklinikoje 2015-2018 m., ambulatorinės kortelės. Registruoti duomenys: lytis, gimimo data, amžius, kai pastebėtas BCŽ limfadenitas, limfadenito lokalizacija, gydymo metodo pasirinkimas. Vertinti echoskopinių vaizdų pokyčiai ( limfmazgių dydis, struktūros pakitimų pobūdis, infiltratų skaičius), krūtinės ląstos rentgenogramos, NBT testo ir imunogramos rezultatai.
Tyrimo dalyviai: 42 kūdikiai, kuriems po imunizacijos BCŽ vakcina, pasireiškė limfadenitas. Tyrimo rezultatai: Limfadenitas po BCŽ vakcinacijos 64,29 proc. pasireiškė kairės pažasties srityje, 11,9 proc. kairėje viršraktikaulinėje srityje, 4,76 proc. kairio žąsto viršutiniame trečdalyje, 2,38 proc. kairėje poraktikaulinėje srityje. Pagal infiltratų skaičių 47,62 proc. stebimas kelių limfmazgių konglomeratas. Limfmazgių skersmens vidurkis 17,38±5,42mm. 83,33 proc. tiriamųjų, kartu su padidėjusiais limfmazgiais, stebėti ir kiti pokyčiai: kazeoziniai intarpai, supuracija, fistulė, kalcifikatai. NBT testo rezultatai 61,5 proc. tiriamųjų buvo didesni už normą. Iš visų stebėtų imunogramų 55,17 proc. yra be pakitimų. Pagal gydymo metodo pasirinkimą: 54,76p roc. gydymas nebuvo taikytas, 40,48proc. buvo taikytas chirurginis gydymas, 4,76proc. buvo taikytas chirurginis ir medikamentinis gydymas.
Išvados: Dažniausia BCŽ limfadenito lokalizacija- kairės pažasties sritis. Pagal infiltratų skaičių echoskopijose dažniausiai buvo stebimas kelių limfmazgių konglomeratas. Echoskopijos vaizduose beveik pusei pacientų buvo stebimi kazeoziniai intarpai, penktadaliui stebėti susiformavę kalcifikatai. Pagal NBT testo rezultatus ir imunogramas - imunosupresijos požymių tarp tiriamųjų nestebėta. Pagal gydymo metodo pasirinkimą: dažniausiai buvo pasirinkta stebėjimo taktika.
4
1. SUMMARY
Akvilė Povilaitytė. “Diagnostics and treatment characteristics of lymphadenitis related to BCG vaccination”.
Aim: To determine changes of infants’ immune system, clinical features and choice of treatment of lymphadenitis related BCG vaccination.
Objectives: 1. To determine the most common localization of BCG lymphadenitis. 2. To evaluate ultrasonography manifestations: enlarged lymphatic nodes and changes of surrounding tissues that been affected by BCG lymphadenitis. 3. To determine nitro blue tetrazolium (NBT) test’s and immunogram’s changes in infants with BCG lymphadenitis. 4. To evaluate management of BCG induced lymphadenitis. Methods: It was retrospective study. We reviewed the case notes of 42 children attending the Pediatrics Outpatient Unit in the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno Klinikos at 2015-2018. From medical records we registered age, gender, localization of BCG related lymphadenitis, type of treatment (management). We assessed ultrasonography findings (enlarged lymphatic nodes size and number characteristics), chest roentgenography, NBT tests and immunograms.
Participants: 42 infants with adenitis related to BCG vaccination.
Results: The most common localization of adenitis induced BCG vaccination (64,29%) was left axillary area, 11,9% of lymphadenitis were in the left supraclavicular lymphatic nodes, 4,76% in the upper third of left arm, 2.38% in the left infraclavicular area. In 47,62% of cases more than two lymphatic nodes were affected. Mean diameter of lymphatic nodes 17,38±5,42mm. Changes of surrounding tissue (such as caseous masses, suppuration, fistulas, calcifications) were detected in 83,33% of patients. For 61,5% of patients NBT test results were higher than normal range. Out of all immunograms’ 55,17% were without pathological changes. 54,76% of patients with BCG lymphadenitis resolved without treatment, 40,48% of patients received surgical treatment, 4,76% received surgical treatment and medication.
Conclusion: The most common BCG lymphadenitis is isolated left axillary lymphatic nodes’ enlargement. In almost half of all the patients more than two lymphatic nodes were affected. During ultrasonography in almost half of all the patients heterogeneous hypoechoic changes suggesting internal necrosis was seen, in one fifth of all the patients calcification was detected. According NBT test and immunogram results there were no patients with immunodeficiency. More than half of BCG lymphadenitis resolved without treatment.
5
2. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo.
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
4. SANTRUMPOS
BCŽ - Bacille Calmette-Guérin (angl. BCG) kt. – kiti
LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos m. – metai
M. bovis - Mycobacterium bovis mėn. – mėnesis
mm – milimetras
NBT –(angl. nitro blue tetrazolum) neutrofilų nitromėlio tetrazolio mėginys p – patikimumo lygmuo
pav. - paveikslas proc. – procentai
PSO – Pasaulinė sveikatos organizacija sav. – savaitė
SD – (angl. standart deviation) standartinis nuokrypis TB – tuberkuliozė
t.y. – tai yra
7
5. ĮVADAS
Bacillus Calmette-Guérin (BCŽ) vakcina yra naudojama pirminei tuberkuliozės profilaktikai šalyse, kur yra rizika vaikams susirgti tuberkulioze. Lietuva yra vidutinio sergamumo zonoje ir pagal skiepijimų kalendorių yra taikoma ankstyva BCŽ vakcinacija visiems sveikiems naujagimiams. BCŽ vakcina skiepijama siekiant sumažinti riziką susirgti sunkiomis išplitusios tuberkuliozės formomis, tačiau ilgalaikis imunitetas paskiepijus nesusidaro. Sveiki naujagimiai yra skiepijami gyva susilpninta įodine BCŽ vakcina gimdymo namuose ar ligoninėse 2-3gyvenimo parą. Jei paskiepijama tinkamai, injekcijos vietoje iš karto stebimas odos pakilimas, po kelių dienų atsiranda žaizdelė, užsideda šašiukas, kuriam nukritus lieka nedidelis randas.
Literatūroje aprašomų nepageidaujamų reakcijų po BCŽ vakcinacijos dažnis svyruoja nuo 0,1 proc. iki 10 proc.(1). Nepageidaujamos reakcijos gali būti skirstomos į lokalias ir išplitusias. Lokalioms reakcijoms po BCŽ vakcinos priskiriama: limfadenitas, injekcijos vietoje susiformavęs abscesas, žastikaulio osteomielitas. Išplitusios tuberkuliozės ar tuberkuliozinio meningito atvejai yra itin reti, susiję su skiepijamo asmens imuninės sistemos deficitu.
BCŽ limfadenitas yra viena dažniausių BCŽ vakcinacijos pašalinių reakcijų. Jo pasireiškimo dažnis priklauso nuo naudojamos vakcinos štamo, skiepijamų asmenų amžiaus, imuninės būklės ir skiepijimo technikos klaidų. Pagal kliniką BCŽ limfadenitas gali būti nepūlingas ir pūlingas. Nepūlingo BCŽ limfadenito atveju gydymo dažnai neprireikia, jis rezorbuojasi savaime. Pūlingo BCŽ limfadenito atveju dažnai reikalinga chirurginė intervencija (2).
Šio tyrimo tikslas nustatyti kūdikių, 2015-2018m. stebėtų Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Vaikų konsultacinėje poliklinikoje, imuninės ir klinikinės būklės pokyčius bei gydymo metodo pasirinkimą atsiradus limfadenitui po BCŽ vakcinos.
8
6. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: nustatyti kūdikių imuninės ir klinikinės būklės pokyčius, bei gydymo metodo parinkimą pasireiškus limfadenitui po BCŽ vakcinos suleidimo.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti dažniausias limfadenito pasireiškimo vietas po BCŽ vakcinacijos.
2. Nustatyti dažniausiai pasireiškiančius po BCŽ vakcinacijos pakitusių limfmazgių ir aplinkinių audinių pokyčius stebimus echoskopiniuose tyrimuose.
3. Nustatyti kūdikių, kuriems pasireiškė BCŽ limfadenitas, imuninės sistemos atsaką, vertinant nitromėlio tetrazolio (NBT) mėginio ir imunogramos pokyčius.
9
7. LITERATŪROS APŽVALGA
8.1 BCŽ vakcina ir jos veiksmingumas
Tuberkuliozė (TB) yra pavojinga infekcinė liga, nuo kurios kasmet miršta apie 2 mln. žmonių (3). Pradėjus tyrinėti ir ieškoti būdų, kaip sustabdyti ligos plitimą, 1921 metais buvo sukurta Bacille Calmette-Guérin (BCŽ) vakcina prieš tuberkuliozę. Vakciną sukūrė mokslininkai Albert Calmette ir Camille Guerin susilpninę Mycobacterium bovis štamą (4). Per daugiau nei 90 metų nuo vakcinos sukūrimo, BCŽ vakcina vakcinuoti daugiau nei trys milijardai vaikų visame pasaulyje (5).
BCŽ vakcina nėra itin efektyvi siekiant išvengti plaučių ir ekstrapulmoninės tuberkuliozės, tačiau svarbiausia, kad BCŽ vakcina sumažina riziką vaikams susirgti sunkiausiomis tuberkuliozės formomis: tuberkulioziniu meningitu, diseminuota tuberkulioze (6). Ilgalaikiame tyrime, atliktame su Amerikos indėnų ir Aliaskos čiabuvių populiacijomis, vakcinos efektyvumas vertintas 52 proc. Tyrime lygintos kontrolinės grupės ir paskiepytų BCŽ vakcina asmenų sergamumas įvairiomis tuberkuliozės formomis. Vidutinis sergamumas tuberkulioze BCŽ vakcinuotų asmenų grupėje buvo 66 ligos atvejai, o nevakcinuotų asmenų grupėje 138 atvejai 100 000 žmonių. Vakcinos efektyvumas apsaugant nuo tuberkuliozinio meningito vertintas 64 proc., nuo diseminuotos tuberkuliozės iki 78 proc. (7).
Pastebėta, kad BCŽ vakcina taip pat apsaugo nuo raupsų ir kitų mikobakterijų sukeltų infekcijų tokių, kaip Buruli opos (Buruli ulcer disease) (8). Taip pat kai kuriose šalyse vakcina naudojama gydant šlapimo pūslės karcinomas (9).
BCŽ vakcina įtraukta į daugelio šalių vaikų profilaktinių skiepijimų programas (10). Pagal 2018m. PSO rekomendacijas, BCŽ vakcinacija rekomenduojama didelio sergamumo TB zonose, nes gyva susilpninta vakcina yra saugi ir efektyvi apsaugant nuo sunkių tuberkuliozės formų vaikystėje. Pagal universalią vakcinavimo strategiją, viena vakcinos doze turėtų būti vakcinuojami visi sveiki naujagimiai didelio TB sergamumo zonose (4). Šalyse, kur sergamumas tuberkulioze žemas, BCŽ vakcina yra skiepijami tik rizikos grupėms priklausantys asmenys (pvz.: imigrantai, atvykę iš šalių, kur sergamumas TB yra didelis) (11).
Lietuvoje visuotinis skiepijimas peroraline BCŽ vakcina pradėtas 1946 m., vėliau pradėta taikyti įodinė vakcinacija. Šiuo metu Lietuva yra vidutinio sergamumo zonoje, tad pagal galiojantį profilaktinių skiepijimų kalendorių (patvirtintą Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2018 m. rugpjūčio 29 d. įsakymu Nr.V-955), skiepijami visi sveiki naujagimiai 2-3 gyvenimo parą, bet ne anksčiau nei 12 valandų po gimimo (12).
10 8.2 BCŽ vakcinų štamai
Netrukus nuo vakcinos sukūrimo, 1924 metais BCŽ vakcina pradėta kultivuoti keliose skirtingose laboratorijose. Greitai sukurtas pirmasis M.bovis vakcinos dukterinis štamas (BCG-Russia). Istoriškai štamai suskirstyti į ankstyvuosius (iki 1927 m.) ir vėlyvuosius (1pav.) (13).
1pav. Vakcinos štamų geneologija pagal metus. (Marcel A Behr)
Šiuo metu yra daugiau nei 14 BCŽ vakcinos štamų naudojamų skirtingose pasaulio šalyse. Dažniausi štamai yra braziliškas (Moreau/Rio de Janeiro), daniškas (Copenhagen – 1331), japoniškas (Tokyo – 172-1), rusiškas (Moscow – 368) ir bulgariškas (Sofia – SL222) (3).
BCŽ štamai tarpusavyje skiriasi genetiškai, biochemiškai ir esančių gyvų bakterijų skaičiumi. Priklausomai nuo štamo, vakcinose yra nuo 50 tūkst. iki 3 milijardų kolonijas sudarančių vienetų vienoje vakcinos dozėje (12). Pavyzdžiui: Tokijo (Tokyo 172) štamas pasižymi neįprastai dideliu kolonijų skaičiumi (0,1 ml vakcinos yra 3 000 000 000 kolonijas sudarančių vienetų), o štai daniškoje (Danish 1331) vakcinoje yra tik 150 000-300 000 kolonijas sudarančių vienetų 0,1 ml. (9)
Štamai, priklausomai nuo imunogeniškumo, aptikto atlikus tyrimus su gyvūnais, skirstomi į stiprius (pvz.: Danish 1331, Pasteur 1173 P2) ir silpnus (pvz.: Tokyo 172, Glaxo 1077). Stipraus imunogeniškumo štamai yra susiję su daugiau nepageidaujamų reakcijų (15).
Nepaisant daugelio atliktų studijų iki šiol lieka neaišku, kuris BCŽ vakcinos štamas yra efektyviausias, geriausias (14).
Lietuvoje nuo 1962 m. buvo skiepijama įodine injekcija rusišku štamu, vėliau 1992 m. pakeista į danišką vakcinos štamą (12). Šiuo metu Lietuvoje naudojami įvairūs štamai priklausomai nuo viešųjų pirkimų.
11 8.3 Skiepijimo technika
BCŽ vakcina yra skiepijama į odą. Rekomenduojama skiepijimo vieta – kairiojo žasto viršutinio ir vidurinio trečdalių riba. Taisyklingai paskiepijus, skiepijimo vietoje matomas odos pakilimas. Įprastai po vakcinacijos atsiranda injekcijos vietos paraudimas, susiformuoja žaizdelė, kuri vėliau pasidengia šašu. Maždaug po 6 savaičių šašas nukrenta palikdamas nedidelį randelį (1).
BCŽ skiepijimo technika reikalauja skiepijančio asmens patirties ir įgūdžių pasirenkant tinkamą skiepijimo vietą ir adatos įvedimo į odą kampą. Netaisyklingai atlikus vakcinaciją, t.y. sušvirkštus per giliai (į poodį) didėja rizika išsivystyti BCŽ komplikacijoms, tokioms kaip limfadenitas ar pūlinio susiformavimas (12).
8.4 Nepageidaujamos reakcijos po BCŽ vakcinacijos:
Nepageidaujamos reakcijos pasireiškia 0,1-10 proc. BCŽ vakcina skiepytų kūdikių. Jų pasireiškimas dažniausiai stebimas pirmus 6 mėnesius po BCŽ vakcinacijos, tačiau būna ir vėlyvų komplikacijų, pasireiškiančių iki 24 mėn. po BCŽ vakcinacijos (1, 2).
Komplikacijos gali būti skirstomos į lokalias ir išplitusias (sistemines). Lokalių komplikacijų dažnis, pateiktas literatūroje, varijuoja nuo 35 iki 2500 atvejų 100 tūkst. vakcinuotų pacientų (16,17). Lokalioms komplikacijoms priklauso sritinis limfadenitas, abscesas, išopėjimas didesnis nei 1 cm ar kitas vietinis pasireiškimas injekcijos vietoje. Šios komplikacijos gali pasireikšti sveikiems ar imunosupresiškiems asmenims. Lokalizuotos komplikacijos, kurios pasireiškia injekcijos srities pūliniu ir lokalizuotu limfadenitu, dažniausiai yra klaidingos suleidimo technikos pasekmė (18).
Priešingai nei lokalizuoti nepageidaujami reiškiniai, išplitusi BCŽ infekcija yra ypač reta būklė ir dažniausiai pasireiškia pirminį imunodeficitą turintiems ar ŽIV infekuotiems vaikams (19). Išplitusios ligos atvejai stebimi mažiau nei vienam iš milijono BCŽ vakcina skiepytų kūdikių. Pagal PSO rekomendacijas, BCŽ vakcinacija yra kontraindikuotina jei asmuo turi imunodeficitą ar yra užsikrėtęs ŽIV (14).
12 8.5 BCŽ limfadenitas:
BCŽ limfadenitas – tai kairės pusės limfmazgių padidėjimas (>10mm), pasireiškiantis po 2 sav. -24 mėn. po BCŽ vakcinacijos (20). BCŽ limfadenitas yra dažniausia BCŽ vakcinos komplikacija. Skirtinguose šaltiniuose nurodoma, kad BCŽ limfadenitas sudaro 65-98 proc. visų BCŽ komplikacijų (1). Dažniausia limfadenito po BCŽ vakcinacijos lokalizacija yra kairės pažasties limfmazgiai. Restesniais atvejais BCŽ limfadenitas pasireiškia viršraktikaulinėje, poraktikaulinėje srityse ar viršutiniame kairio žasto trečdalyje. Daugeliu atvejų aptinkami vienas ar du padidėję limfmazgiai, tačiau retesniais atvejais galima nustatyti ir daugiau padidėjusių limfmazgių, formuojančių konglomeratą (2).
BCŽ limfadenito pasireiškimas susijęs su daugeliu veiksnių:
su vakcina susiję faktoriai (t.y. BCŽ štamas, gyvybingų bakterijų dalis galutiniame produkte, vakcinos dozė)
su skiepijamu asmeniu susiję faktoriai (t.y. amžius, imuninė būklė) skiepinančio asmens įgūdžiai ir vakcinacijos technika
kartotinės vakcinacijomis kitomis vakcinomis į tą patį žastą (2).
Limfadenito diagnostika pagrįsta anamneze, klinika, objektyvia apžiūra ir echoskopijos tyrimu. Dažniausiai į gydymo įstaigą kreipiasi tėvai pastebėję darinį kūdikio kairėje pažastyje.
Viename iš straipsnių diagnozuojant BCŽ limfadenitą siūloma atsižvelgti į keturis kriterijus: 1) ar kūdikis yra skiepytas BCŽ vakcina, 2) ar nėra kitų infekcijų požymių, 3) ar nepasireiškė karščiavimas, 4) ar stebimas izoliuotas pažasties, viršraktikaulinių, poraktikaulinių limfmazgių padidėjimas, patvirtintas echoskopija ar KT (21).
Pagal kliniką išskiriamos dvi limfadenito formos- nepūlinga, dar vadinama paprastąja, ir pūlinga. Esant pūlingam limfadenitui stebima fliuktuacija, aplinkinių audinių patinimas, odos paraudimas, taip pat gali susiformuoti fistulė ar abscesas. Pūlingas limfadenitas pasireiškia 30-80 proc. visų limfadenito atvejų (22).
8.6 BCŽ limfadenito gydymas
BCŽ limfadenito gydymas vis dar yra kontraversiškas ir diskutuotinas (2,23). 2013 metais buvo atlikta metaanalizė, siekiant apžvelgti skirtingose studijose taikytus gydymo metodus ir nustatyti efektyviausią metodą. Buvo analizuoti įvairūs literatūroje aprašomi gydymo metodai, tokie kaip peroralinis
13 antituberkuliozinis gydymas, peroraliniai antibiotikai, gliukokortikoidų ar izoniazido suleidimas į pažeistą zoną, aspiracija adata, pūlinio drenavimas ir chirurginis pakitusių limfmazgių pašalinimas. Atliktoje metaanalizėje buvo rekomenduota stebėti pakitusius limfmazgius, neskiriant prieštuberkuliozinių vaistų ar padidėjusio limfmazgio aspiracijos adata. Nepūlingas BCŽ limfadenitas praeina savaime be gydymo per 4-6 mėnesius. Nepūlingo limfadenito gydymas antibiotikais ar antituberkulioziniais vaistais nepagreitina limfadenito regresavimo ir neapsaugo nuo progresavimo į pūlingą limfadenitą. Esant abscesus formuojančiam pūlingam limfadenitui , rekomenduota aspiracija adata, tam, kad palengvintų diskomfortą sukeliančius simptomus ir išvengtų didesnių komplikacijų (24). Pūlingas limfadenitas ilgą laiką buvo gydomas taikant limfmazgių ir infiltruotų a udinių eksciziją arba inciziją pūlingo limfadenito vietoje ir drenavimą, kartu skiriant specifinį gydymą 3mėn. izoniazidu ar 3sav. izoniazidu ir rifampicinu. Dabar vis dažniau siūloma vietoj ekscizijos rinktis mažiau invazyvų gydymo metodą– aspiraciją adata. Vienintelis šio gydymo metodo minusas, kad dėl nepilnos aspiracijos procedūrą gali tekti pakartoti (25).
14
8. TYRIMO METODIKA IR METODAI
Gavus LSMU bioetikos centro leidimą LSMUL KK buvo atliktas retrospektyvinis tyrimas.
Tyrimo planavimas: I etapas – mokslinės literatūros paieška duomenų bazėse – PubMed, Cochrane Library, UpToDate, ClinicalKey, Lietuvos bibliotekų kataloguose ir kt. Buvo atlikta surinktų literatūros šaltinių analizė. Naudoti raktažodžiai: tuberkuliozė (tuberculosis), BCŽ vakcina (BCG vaccine), BCŽ vakcinos štamai (BCG vaccine strains), BCŽ vakcinos komplikacijos (complications of BCG vaccine), BCŽ limfadenitas (BCG lymphadenitis), BCŽ limfadenito gydymas (treatment of BCG lymphadenitis). II etapas – dokumentų pateikimas Bioetikos centrui leidimui gauti. III etapas – duomenų rinkimas iš LSMUL KK Vaikų konsultacinėje poliklinikoje esančių ambulatorinių kortelių. IV etapas – duomenų suvedimas ir apdorojimas naudojant kompiuterines programas: Microsoft Excel 2010 ir IBM SPSS 22.0 statistinį paketą. V etapas – gautų rezultatų apibendrinimas, išvadų suformulavimas ir baigiamojo darbo pristatymas.
Tyrimo objektas: Kūdikių, kurie buvo atsiųsti į LSMUL KK Vaikų konsultacinę polikliniką 2015-2018m., įtarus BCŽ limfadenitą, ambulatorinių kortelių retrospektyvinė analizė.
Tiriamųjų atranka: Pagal TLK-10 kodą T88.1 buvo surinktos 52 pacientų, kuriems pasireiškė komplikacijos po imunizacijos BCŽ vakcina, ambulatorinės kortelės. Iš jų atrinkti 42 pacientai, kuriems pasireiškė limfadenitas po BCŽ vakcinos.
Tyrimo metodai: retrospektyviai išanalizuotos 42 pacientų, tirtų ir gydytų LSMUL KK Vaikų konsultacinėje poliklinikoje 2015 - 2018m., ambulatorinės kortelės. Registruoti duomenys: lytis; vaiko amžius, kai pastebėtas BCŽ limfadenitas; limfadenito lokalizacija; gydymo metodo pasirinkimas. Vertinti echoskopinių vaizdų pokyčiai ( limfmazgių dydis, pobūdis, infiltratų skaičius), krūtinės ląstos rentgenogramos, NBT testo rezultatai, imunogramos.
Duomenų analizės metodai: statistinė duomenų analizė atlikta naudojant Microsoft Excel 2010 programą ir IBM SPSS 22.0 statistinį paketą. Dviem nepriklausomoms imtims lyginti, kai netenkinamos normalinio skirtinio (normalumo) sąlygos, taikytas Mano-Vitnio Vilkoksono kriterijus. Kiekybiniai duomenys, kai buvo tenkinta normalumo prielaida pateikiami kaip aritmetinis vidurkis (m) ir standartinis nuokrypis (SD) - m±SD. Kai netenkinama normalumo prielaida kiekybinių požymių rezultatai pateikiami kaip mediana (me), minimali (min), maksimali (max) reikšmė. Stebėti skirtumai bei priklausomybės tarp požymių buvo laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuotas reikšmingumo lygmuo (p-reikšmė) buvo mažesnis nei pasirinktas reikšmingumo lygmuo (α=0,05) T.y. p<0,05. Duomenys pateikti lentelėse.
15
9. REZULTATAI
Bendrieji duomenys
Į LSMUL KK Vaikų ligų polikliniką 2015-2018m laikotarpiu su BCŽ limfadenitu kreipėsi 42 pacientai (2015m. – 7; 2016m. -9; 2017m. – 15; 2018m. - 11). Iš jų 64,29 proc. (n=27) berniukai ir 35,71 proc. (n=15) mergaitės (2pav.).
2pav. Imties pasiskirstymas pagal lytį.
Dažniausia limfadenito po BCŽ vakcinacijos lokalizacija yra kairės pažasties sritis – 64,29 proc. (n=27). Kairėje viršraktikaulinėje srityje 11,9 proc. (n=5), kairio žasto viršutiniame trečdalyje 4,76 proc. (n=2), kairėje poraktikaulinėje srityje 2,38 proc. (n=1). Daugiau nei vienoje srityje limfadenitas pasireiškė 7 iš 42 vaikų. Kartu kairės pažasties ir kairėje viršraktikaulinėje srityje pasireiškė 14,29 proc. (n=6), kairės pažasties ir kairėje poraktikaulinėje srityje 2,38 proc. (n=1) (3pav.).
64,29%
36,71
%
Berniukai Mergaitės
16 64,29% 11,90% 2,38% 4,76% 14,29% 2,38% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Pasireiškimo sritys
Kairės pažasties sritis Kairė viršraktikaulinė sritis Kairė poraktikaulinė sritis Kairio žasto viršutinis trečdalis
Kairės pažasties ir kairėje viršraktikaulinėj srityse
Kairės pažasties ir kairėje poraktikaulinėj srityse
3pav. Imties pasiskirstymas pagal BCŽ limfadenito pasireiškimo sritį.
Limfmazgių echoskopijos ir krūtinės ląstos rentgenogramų analizė
Pagal infiltratų skaičių stebėta, kad 33,33 proc. (n=14) atvejų echoskopijos metu stebimas vienas padidėjęs limfmazgis, 19,05 proc. (n=8) atvejų du padidėję limfmazgiai, o dažniausiai 47,62 proc. (n=20) stebimas kelių limfmazgių konglomeratas (4pav.).
4pav. Imties skirstinys pagal infiltruotų limfmazgių skaičių echoskopiniuose vaizduose.
Echoskopijų metu buvo išmatuotas limfmazgių dydis, vertinant limfmazgio skersinį diametrą. Nustatyta, kad limfmazgių skersmens vidurkis 17,38±5,42mm, mediana 17,50mm (nuo 6 iki 30mm dydžio). Siekiant palyginti, ar vidutinis limfmazgių dydis nesiskiria tarp lyčių ir atsižvelgiant į tai, kad tiriamųjų imtis nėra didelė ir normalumo patikrinti negalima, buvo pasirinktas neparametrinis
Mano-33% 19% 48% vienas du konglomeratas
17 47,62% 9,52% 9,52% 16,67% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50%
Echoskopiniame vaizde stebimi požymiai
Pr o ce n tai kazeoziniai intarpai fistulė į odos paviršių puracijos požymiai kalcifikatai
Vitnio kriterijus. Atlikus skaičiavimus gauta, kad berniukų limfmazgių dydžio mediana 19 (10-30), o mergaičių 14 (6-21), ir todėl remiantis tyrimo duomenimis galima teigti, kad berniukų ir mergaičių limfmazgių dydis statistiškai reikšmingai skiriasi (p=0,008) (5pav.).
5pav. Echoskopijos metu išmatuotų limfmazgių dydžio pasiskirstymas pagal lytį.
Pagal echoskopijos vaizdus, nedidelei grupei (16,67 proc.) tiriamųjų, stebėti tik padidėję limfmazgiai, tačiau likusiai (83,33 proc.) tiriamųjų grupei kartu su padidėjusiais limfmazgiais stebėti ir uždegiminiai pokyčiai. 47,62 proc. (n=20) pacientų echoskopiniuose vaizduose stebimi kazeoziniai intarpai, 9,52 proc. (n=4) supuracijos požymiai, 9,52 proc. (n=4) susiformavo fistulė, atsiverianti į odos paviršių, 16,67 proc. (n=7) susiformavę kalcifikatai (6pav.).
18 Krūtinės ląstos rentgenogramos buvo atliktos 22 iš 42 tiriamųjų. Visos rentgenogramos buvo be pakitimų, t.y. padidėjusių tarpuplaučio limfmazgių, plaučiuose židininių pakitimų, būdingų tuberkuliozei ar TB infiltracijos nebuvo stebėta.
NBT testo ir imunogramų vertinimas
NBT testas buvo atliktas 26 iš 42 tirtų pacientų. NBT testo normos ribos yra 15-25 proc. Skaičiuojant gautas NBT testo reikšmių vidurkis 34,15±16,83 proc., mediana 31 proc., reikšmės svyravo nuo 13 iki 77 proc. NBT testo rezultatai 61,5 proc. (n=16) tiriamųjų buvo didesni už normą, kas rodo aktyvią imuninės sistemos veiklą kovojant su tuberkuliozės mikobakterijomis. 38,1proc. (n=9) tiriamųjų NBT testo rezultatai buvo normos ribose, 2,4proc. (n=1) mažiau už normą (7pav.).
7pav. Tiriamųjų NBT testo rezultatų skirstinys pagal normos ribas.
Imunogramos buvo atliktos 29 iš 42 tirtų pacientų. Iš visų stebėtų imunogramų 55,17 proc. buvo be pakitimų, 27,59 proc. imunogramų stebėtas CD4/CD8 santykio padidėjimas virš normos. Nei vienam iš tirtų pacientų nebuvo stebėta sumažėjusio limfocitų skaičiaus, taip pat nestebėta nei CD4, nei CD4/CD8 santykio sumažėjimo. Tai rodo, kad tirtiems vaikams nestebėtas imuninės sistemos deficitas. CD4 padidėjimas ir NBT padidėjimas rodė aktyvų imuninės sistemos atsaką į vakciną ir jos sukeltą limfadenitą (8pav.). 3,85% 34,62% 61,54% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%
19 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% CD4 CD8 CD4/CD8 Limfocitai
mažiau už normą normos ribose daugiau už normą 8pav. Imunogramų rezultatų skirstinys pagal normos ribas.
Gydymas
Pagal taikytą gydymą pacientai pasiskirstė į tris grupes. Pirmąją grupę sudarė 54,76 proc. (n=23), kuriems gydymas nebuvo taikytas, t.y. kūdikiai buvo aktyviai stebėti atliekant BCŽ sukelto limfadenito echoskopinį tyrimą kas 3-4 sav. iki 6 mėn., sekant BCŽ limfadenito eigą. Antrąją grupę sudarė 40,48 proc. (n=17), kuriems buvo taikytas chirurginis gydymas. Operacijos metu bendrinėje nejautroje pašalinami pažeisti supuravę, pakitę limfmazgiai; medžiaga išsiųsta histologiniam tyrimui patvirtinti diagnozę. Trečiąją grupę sudarė 4,76 proc. (n=2), kuriems buvo taikytas chirurginis ir medikamentinis gydymas Izoniazidu ir Rifampicinu 3 mėnesius (pirmais analizės metais) (9pav.).
9pav. Imties pasiskirstymas pagal gydymo metodą.
54,76% 40,48% 4,76% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% Pr o ce n tai Gydymo metodas gydymas netaikytas chirurginis gydymas chirurginis + medikamentinis gydymas
20
10.
REZULTATŲ APTARIMAS
Pagal lokalizaciją mūsų tyrime nustatyta, kad BCŽ limfadenitas dažniausiai pasireiškia pažasties srityje (64,29 porc.). Tokie pat rezultatai gaunami ir kitų šaltinių tyrimuose. Meksikoje atliktoje 3 metų kohortoje (2009-2014 m.) iš 31 tiriamojo 70,79 proc. limfadenitas pasireiškė pažastyje, 16,13 proc. viršraktikaulinėje srityje, 12,19% abiejose srityse (26). Saudo Arabijoje atliktame tyrime BCŽ limfadenitas pažastyje pasireiškė 78,8 proc., viršraktikaulinėje srityje 7,6 proc., abiejose srityse 13,6 proc. (27). Mūsų tyrime gauti rezultatai panašūs – 64,29 proc. kairėje pažastyje, 11,9 proc kairėje viršraktikaulinėje srityje, abiejose minėtose srityse 14,29 proc.
Pasaulinėje literatūroje pūlingo limfadenito dažnis svyruoja nuo 30 proc. iki 71 proc. (22,27,28) Atlikto BCŽ limfadenito echoskopijos tyrimo duomenimis, mūsų tyrime pūlingo limfadenito atvejų stebėta mažiau, t.y. 9,52 proc.
Vertinant limfmazgių dydį, padidėjusių limfmazgių skersmens vidurkis stebėtas 17,38±5,42mm, reikšmės svyruoja nuo 6 iki 30 mm dydžio. Lyginant su Tailande atliktu tyrimu, kuriame analizuoti 95 BCŽ sukelto limfadenito atvejai, padidėjusių limfmazgių vidurkis 22 mm, reikšmės svyravo nuo 7 mm iki 50 mm (29).
Irane atliktoje prospektyvinėje studijoje analizuoti NBT testų ir imunogramų rezultatai vaikų sirgusių BCŽ sukeltul imfadenitu ir kontrolinės grupės. 96,1 proc. tirtų vaikų NBT testas buvo normos ribose, 3,9 proc NBT buvo mažesnio aktyvumo. Nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo tiriant CD4 ir CD4/CD8 santykį tarp kontrolinės grupės ir vaikų, kuriems pasireiškė BCŽ limfadenitas (30). Mūsų tyrime 97,6 proc. tiriamųjų gauti NBT testo rezultatai buvo normos ribose ar didesni už normą, 2,4 proc. mažesnio aktyvumo. 55,17 proc. tiriamųjų imunogramose pakitimų nebuvo. Didžiajai daliai tirtų vaikų, nenustatoma imuninės būklės sutrikimų. Meksikoje atliktoje trijų metų kohortoje, tirtas 31 vaikas, kuriam pasireiškė BCŽ limfadenitas po vakcinos ir 31 vaikas, kuriam po BCŽ vakcinos limfadenitas nepasireiškė. Stebėtas šių vaikų viršutinių kvėpavimo takų infekcijų, infekcinių viduriavimų, ūminių vidurinės ausies uždegimų ir hospitalizacijų dažnis. Palyginus abi grupes prieita išvada, kad vaikai, kuriems po BCŽ vakcinos išsivystė limfadenitas, nėra imlesni infekcijoms ir jų imuninė būklė nėra silpnesnė nei tų, kuriems po BCŽ vakcinos neišsivystė limfadenitas (26).
Apskaičiavus mūsų tyrime taikytų gydymo metodų pasirinkimo dažnį: 54,76 proc. pacientų gydymas nebuvo taikytas, 40,48 proc. buvo taikytas chirurginis gydymas, 4,76 proc buvo taikytas chirurginis ir
21 medikamentinis gydymas. Palyginus gautus rezultatus su jau anksčiau minėtu Saudo Arabijoje atliktu tyrimu, didžiajai daliai pacientų (69,7 proc.) gydymas taip pat buvo netaikytas, stebėta ligos eiga, kol limfadenitas rezorbavosi savaime. Likusiems 9,1 proc. taikytas chirurginis gydymas, 18,18 proc medikamentinis, 3,02 proc. medikamentinis ir chirurginis gydymas (27). Dviejose Londono ligoninėse 2008-2013 m. laikotarpiu atliktame tyrime 46 proc. vaikų sergančių BCŽ limfadenitu buvo gydyti konservatyviai, kitiems (54 proc.) taikytas antituberkuliozinis gydymas Izoniazidu ir Rimfapicinu ir/ar chirurginis gydymas (1). Lyginant šias dvi studijas su mūsų atliktu tyrimu, santykis tarp gydymo metodų pasirinkimų yra panašus.
22
11.
IŠVADOS
1. Dažniausia po BCŽ vakcinacijos nustatyto limfadenito lokalizacija yra kairės pažasties sritis; antra pagal dažnumą – kairė viršraktikaulinė sritis.
2. Atliktuose echoskopiniuose tyrimuose dažniausiai buvo stebimas kelių limfmazgių konglomeratas; daugiau nei pusei tirtų pacientų stebėti kazeoziniai intarpai ir tik penktadaliui stebėti susiformavę kalcifikatai.
3. Imunosupresijos požymių tiriamųjų grupėje nestebėta. Daugiau nei pusei tiriamųjų NBT mėginio rezultatai buvo didesni nei norma, kas rodo aktyvią imuninės sistemos reakciją į vakciną ir jos sukeltą limfadenitą.
4. Stebėjimo taktika taikyta daugiau nei pusei tirtų vaikų ir daugiau nei trečdaliui buvo atliktas chirurginis gydymas, pavieniais atvejais - chirurginis ir medikamentinis gydymas.
23
12.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
(1) Venkataraman A, Yusuff M, Liebeschuetz S, Riddell A, Prendergast AJ. Management and outcome of Bacille Calmette-Guerin vaccine adverse reactions. Vaccine 2015 Oct 5;33(41):5470-5474.
(2) J. S. Goraya, V. S. Virdi. Bacille Calmette-Guerin lymphadenitis. England: ; 2002. (3) Luca S, Mihaescu T. History of BCG Vaccine. Maedica (Buchar) 2013 Mar;8(1):53-58.
(4) Usman MM, Ismail S, Teoh TC. Vaccine research and development: tuberculosis as a global health threat. Cent Eur J Immunol 2017;42(2):196-204.
(5) Cernuschi T, Malvolti S, Nickels E, Friede M. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccine: A global assessment of demand and supply balance. Vaccine 2018 Jan 25;36(4):498-506.
(6) World Health O. BCG vaccine: WHO position paper, February 2018 - Recommendations. Vaccine 2018 Jun 7;36(24):3408-3410.
(7) Aronson NE, Santosham M, Comstock GW, Howard RS, Moulton LH, Rhoades ER, et al. Long-term efficacy of BCG vaccine in American Indians and Alaska Natives: a 60-year follow-up study. JAMA 2004;291(17):2086-2091.
(8) Zimmermann P, Finn A, Curtis N. Does BCG vaccination protect against Nontuberculous mycobacterial infection? A systematic review and meta-analysis. J Infect Dis 2018;218(5):679-687. (9) Poletajew S, Krajewski W, Adamowicz J, Radziszewski P. A systematic review of preventive and therapeutic options for symptoms of cystitis in patients with bladder cancer receiving intravesical bacillus Calmette-Guérin immunotherapy. Anticancer Drugs 2019.
(10) Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PE, et al. Protection by BCG vaccine against tuberculosis: a systematic review of randomized controlled trials. Clinical infectious diseases 2013;58(4):470-480.
(11) Tran V, Liu J, Behr MA. BCG vaccines. Molecular Genetics of Mycobacteria, Second Edition: American Society of Microbiology; 2014. p. 49-59.
(12) Sučilienė E, Šitkauskienė B, Tamošiūnas VA, Danila E, Narkevičiūtė I, Labanauskas L, et al. No title. Skirtingu laiku BCG vakcinomis skiepytų vaikų tuberkulino reakcijos ikimokykliniu laikotarpiu 2010.
(13) Geldenhuys HD, Mearns H, Foster J, Saxon E, Kagina B, Saganic L, et al. A randomized clinical trial in adults and newborns in South Africa to compare the safety and immunogenicity of bacille
24 Calmette-Guerin (BCG) vaccine administration via a disposable-syringe jet injector to conventional technique with needle and syringe. Vaccine 2015 Sep 8;33(37):4719-4726.
(14) World Health Organization. No title. Supplementary information on vaccine safety.Part 2: background rates of adverse events following immunization 2000.
(15) Abdallah AM, Behr MA. Evolution and strain variation in BCG. Strain Variation in the Mycobacterium tuberculosis Complex: Its Role in Biology, Epidemiology and Control: Springer; 2017. p. 155-169.
(16) Dommergues MA, de La Rocque F, Guy C, Lécuyer A, Jacquet A, Guérin N, et al. Local and regional adverse reactions to BCG-SSI® vaccination: A 12-month cohort follow-up study. Vaccine 2009;27(50):6967-6973.
(17) Lotte A. Second IUATLD study on complications induced by intradermal BCG-vaccination. Bull Int Union Tuberc Lung Dis 1988;63:47-59.
(18) Grange JM. Complications of bacille Calmette-Guerin (BCG) vaccination and immunotherapy and their management. Commun Dis Public Health 1998 Jun;1(2):84-88.
(19) Moreira, Thais das Neves Fraga, MORAES-PINTO MId, Costa-Carvalho BT, Grumach AS, Weckx LY. Clinical management of localized bcg adverse events in children. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo 2016;58.
(20) Ladeira I, Carvalho I, Correia A, Carvalho A, Duarte R. BCGitis in children. Revista portuguesa de pneumologia 2014;20(3):172-173.
(21) Baek SO, Ko HS, Han HH. BCG vaccination‐induced suppurative lymphadenitis: four signs to pay attention to. International wound journal 2017;14(6):1385-1387.
(22) Pal S, Chakarabarti S, Phukan JP, Biswas S, Sinha A, Sinha R. Role of needle aspiration in diagnosis and management of suppurative bacille calmette-guerin adenitis: an institutional study of 30 cases. J Lab Physicians 2015;7(1):21-25.
(23) Engelis A, Kakar M, Meiksans R, Petersons A. BCG-SSI((R)) vaccine-associated lymphadenitis: Incidence and management. Medicina (Kaunas) 2016;52(3):187-191.
(24) Cuello‐García CA, Pérez‐Gaxiola G, Gutiérrez CJ. Treating BCG‐induced disease in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013(1).
(25) Suliman OM, Ahmed MJ, Bilal JA. Clinical characteristics and needle aspiration management of Bacillus Calmette-Guérin lymphadenitis in children. Saudi Med J 2015;36(3):280.
(26) Chacon-Cruz E, Arellano-Estrada JL, Lopatynsky-Reyes E, Alvelais-Palacios J, Becka C. Children with lymphadenitis associated with Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccination do not
25 experience more infections when compared with BCG-vaccinated children without lymphadenitis: a three years paired-cohort in Mexico. Ther Adv Vaccines 2017 Aug;5(4-5):103-107.
(27) Alrabiaah AA, Alsubaie SS, Bukhari EI, Gad A, Alzamel FA. Outbreak of Bacille Calmette-Guerin-related lymphadenitis in Saudi children at a university hospital after a change in the strain of vaccine. Ann Saudi Med 2012;32(1):4-8.
(28) Bolursaz MR, Lotfian F, Velayati AA. Bacillus Calmette–Guérin vaccine complications in Iranian children at a University Hospital. Allergol Immunopathol 2017;45(4):356-361.
(29) Rermruay R, Rungmaitree S, Chatpornvorarux S, Brukesawan C, Wittawatmongkol O, Lapphra K, et al. Clinical features and outcomes of Bacille Calmette-Guérin (BCG)-induced diseases following neonatal BCG Tokyo-172 strain immunization. Vaccine 2018;36(28):4046-4053.
(30) Samileh N, Ahmad S, Farzaneh A, Shahnaz R, Lida F, Mohammad N. Immunity status in children with Bacille Calmette-Guerin adenitis. A prospective study in Tehran, Iran. Saudi Med J 2006;27(11):1719-1724.
