ALEKSAS FILIPAUSKAS
5 kursas, 5 grupė
CHEMOTERAPINIO IR RADIOTERAPINIO GYDYMO
SUKELTO BURNOS MUKOZITO PREVENCIJA IR
GYDYMAS
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbo vadovas: Doc.dr. Eglė Jagelavičienė
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
ODONTOLOGIJOS FAKULTETAS DANTŲ IR BURNOS LIGŲ KLINIKA
CHEMOTERAPINIO IR RADIOTERAPINIO GYDYMO SUKELTO BURNOS MUKOZITO PREVENCIJA IR GYDYMAS
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbą atliko
magistrantas ... Darbo vadovas ...
(parašas) (parašas) ... ... (vardas pavardė, kursas, grupė) (mokslinis laipsnis, vardas pavardė)
20....m. ... 20....m. ...
(mėnuo, diena) (mėnuo, diena)
3
MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖS APŽVALGOS VERTINIMO LENTELĖ Įvertinimas: ...
Recenzentas: ...
(moksl. laipsnis, vardas pavardė) (parašas)
Recenzavimo data: ...
Eil.
Nr. BMD dalys Mokslinio darbo vertinimo aspektai
Darbo reikalavimų atitikimas ir įvertinimas
Taip Iš dalies Ne
1
Santrauka (0,5 balo)
Ar santrauka informatyvi ir atitinka darbo turinį bei reikalavimus? 0,2 0,1 0 2 Ar santrauka anglų kalba atitinka darbo turinį bei reikalavimus? 0,2 0.1 0
3 Ar raktiniai žodžiai atitinka darbo esmę? 0,1 0 0
4 Įvadas,
tikslas uždaviniai
(1 balas)
Ar darbo įvade pagrįstas temos naujumas, aktualumas ir
reikšmingumas? 0,4 0,2 0
5 Ar tinkamai ir aiškiai suformuluota problema, tikslas ir uždaviniai? 0,4 0,2 0
6 Ar tikslas ir uždaviniai tarpusavyje susiję? 0,2 0,1 0
7 Straipsnių atrankos kriterijai ir paieškos metodai bei strategija (3,4 balai)
Ar yra sisteminės apžvalgos protokolas? 0,6 0,3 0
8 Ar buvo nustatyti straipsnių tinkamumo kriterijai parinktam protokolui (pvz.: metai, kalba, publikavimo būklė ir pan.) 0,4 0,2 0 9
Ar yra aprašyti visi informacijos šaltiniai (duomenų bazės ir paieškos metai, kontaktai su straipsnių autoriais) ir paskutinės
paieškos data? 0,2 0,1 0
10
Ar yra apibūdinta elektroninė duomenų paieškos strategija taip, kad ją galima būtų pakartoti (paieškos metai; paskutinės paieškos data; raktažodžiai ir jų deriniai; surastų ir atrinktų straipsnių skaičius pagal raktažodžių derinius)?
0,4 0,1 0
11 Ar yra aprašytas straipsnių atrinkimo procesas (skriningas, tinkamumas sisteminei apžvalgai ar, jei taikoma, meta-analizei)? 0,4 0,2 0 12
Ar yra aprašytas duomenų atrinkimo iš straipsnių procesas (tyrimų tipai, dalyviai, intervencijos, analizuojami veiksniai, rodikliai)?
0,4 0,2 0
13 Ar išvardinti ir aprašyti visi kintamieji, kurių duomenys buvo ieškomi ir kokios prielaidos ar supaprastinimai buvo daromi? 0,4 0,2 0 14
Ar aprašyti metodai, kuriais buvo vertinta atskirų tyrimų sisteminių klaidų rizika ir kaip ši informacija buvo panaudota apibendrinant duomenis?
0,2 0,1 0
15 Ar buvo nustatyti pagrindiniai matavimo rodikliai (santykinė rizika, vidurkių skirtumai)? 0,4 0,2 0 16
Duomenų sisteminimas
bei analizė (2,2 balo)
Ar pateiktas patikrintų straipsnių skaičius: įtrauktų, įvertinus tinkamumą, ir atmestų, pateikus priežastis kiekvienoje atmetimo stadijoje?
0,6 0,3 0
17
Ar pateiktos įtrauktuose straipsniuose aprašytų tyrimų
charakteristikos pagal kurias buvo paimti duomenys (pvz.: tyrimo imtis, stebėjimo laikotarpis, tiriamųjų tipas)?
0,6 0,3 0
18
Ar pateikti atskirų tyrimų naudingų ar žalingų rezultatų įvertinimai: a) apibendrinti duomenys kiekvienai grupei; b)
nustatyti įverčiai ir pasikliautinumo intervalai? 0,4 0,2 0 19 Ar pateikti susisteminti publikacijų duomenys lentelėse pagal atskirus uždavinius? 0,6 0,3 0
20 Rezultatų
aptarimas (1,4 balo)
Ar apibendrinti pagrindiniai rezultatai ir nurodyta jų reikšmė? 0,4 0,2 0
21 Ar aptarti atliktos sisteminės apžvalgos trūkumai? 0,6 0,3 0
22 Ar autorius pateikia rezultatų interpretaciją? 0,4 0,2 0
23
Išvados (0,5 balo)
Ar išvados atspindi mokslinio darbo temą, iškeltus tikslus ir
uždavinius? 0,2 0,1 0
24 Ar išvados pagrįstos analizuojama medžiaga? 0,2 0,1 0
25 Ar išvados yra aiškios ir lakoniškos? 0,1 0,1 0
4 27
Literatūros sąrašas (1 balas)
Ar literatūros sąrašo nuorodos į tekstą yra teisingos; ar teisingai ir
tiksliai cituojami literatūros šaltiniai? 0,2 0,1 0
28 Ar literatūros sąrašo mokslinis lygmuo tinkamas moksliniam
darbui? 0,2 0,1 0
29 Ar cituojami šaltiniai, ne senesni nei 10 metų, sudaro ne mažiau nei 70% šaltinių, o ne senesni kaip 5 metų – ne mažiau kaip 40%? 0,2 0,1 0 Papildomi aspektai, kurie gali padidinti surinktą balų skaičių
30 Priedai Ar pateikti priedai padeda suprasti nagrinėjamą temą? +0,2 +0,1 0
31
Praktinės rekomendacij
os
Ar yra pasiūlytos praktinės rekomendacijos ir ar jos susiję su
gautais rezultatais? +0,4 +0,2 0
32 Ar naudoti ir aprašyti papildomi duomenų analizės metodai ir rezultatai (jautrumo analizė, meta-regresija)? +1 +0,5 0 33 Ar naudota meta-analizė; ar nurodyti pasirinkti statistiniai
metodai; ar pateikti kiekvienos meta-analizės rezultatai? +2 +1 0 Bendri reikalavimai, kurių nesilaikymas mažina balų skaičių
34
Bendri reikalavimai
Ar pakankama darbo apimtis (be priedų) 15-20 psl.
(-2 balai)
<15 psl. (-5 balai)
35 Ar darbo apimtis dirbtinai padidinta? -2 balai -1 balas
36 Ar darbo struktūra atitinka mokslinio darbo rengimo
reikalavimus? -1 balas
-2 balai 37 Ar darbas parašytas taisyklinga kalba, moksliškai, logiškai, lakoniškai? -0,5 balo -1
balas 38 Ar yra gramatinių, stiliaus, kompiuterinio raštingumo klaidų? -2 balai -1 balas
39 Ar tekstui būdingas nuoseklumas, vientisumas, struktūrinių dalių
apimties subalansuotumas? -0,2 balo
-0,5 balo
40 Plagiato kiekis darbe
>20% (never
t.) 41 Ar turinys (skyrių, poskyrių pavadinimai ir puslapių numeracija) atitinka darbo struktūrą ir yra tikslus? -0,2 balo -0,5
balo 42 Ar darbo dalių pavadinimai atitinka tekstą; ar yra logiškai ir taisyklingai išskirti skyrių ir poskyrių pavadinimai? -0,2 balo -0,5 balo 43 Ar yra (jei reikalingi) svarbiausių terminų ir santrumpų paaiškinimai? -0,2 balo -0,5 balo 44 Ar darbas apipavidalintas kokybiškai (spausdinimo, vaizdinės medžiagos, įrišimo kokybė)? -0,2 balo -0,5 balo *Viso (maksimumas 10 balų):
*Pastaba: surinktų balų suma gali viršyti 10 balų.
Recenzento pastabos ir klausimai: _________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________
5 ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ____________________________ _________________ Recenzento Vardas, Pavardė Recenzento parašas
TURINYS
SANTRAUKA ...7
SUMMARY ...8
SANTRUMPOS ...9
ĮVADAS ...10
STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI STRATEGIJA ...12
1.1. Sisteminės mokslinės literatūros apžvalgos protokolas ...12
1.1.1 Straipsnių atrankos kriterijai ...12
1.1.2. Naudoti raktažodžiai ...12
1.1.3. Straipsnių įtraukimas pagal tyrimo charakteristikas ...13
1.1.4. Tyrimo duomenų ir kintamųjų kaupimas ...13
1.1.5. Straipsnių arba tyrimų duomenų atmetimo kriterijai ...14
DUOMENŲ SISTEMINIMAS IR ANALIZĖ ...15
2.1 Duomenų sisteminimas ...15
2.1.1 Duomenų paieškos rezultatai ...15
2.1.2. Tyrimų metodikos ir charakteristikos ...15
2.1.3. Tiriamųjų populiacijos charakteristikos ...15
2.2. Mokslinių tyrimų rezultatų apžvalga ...16
2.2.1. Profesionali ir individuali burnos higiena ...16
2.3. Vaistiniai preparatai ...17
2.3.1. Augimo faktoriai ir citokinai ...17
2.3.2. Priešuždegiminiai preparatai ...18 2.3.3. Antimikrobiniai preparatai ...19 2.3.4. Natūralūs preparatai ...20 2.4. Lazerio terapija ...21 2.5.. Krioterapija ...21 REZULTATŲ APTARIMAS ...23
3.1 Pagrindinių rezultatų interpretacija ir jų reikšmė ...23
3.2 Sisteminės mokslinės literatūros apžvalgos trūkumai ...24
IŠVADOS ...26
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ...27
LITERATŪROS SĄRAŠAS ...28
CHEMOTERAPINIO IR RADIOTERAPINIO GYDYMO SUKELTO
BURNOS MUKOZITO PREVENCIJA IR GYDYMAS
SANTRAUKA
Problemos aktualumas ir darbo tikslas: Burnos mukozitas yra viena pagrindinių chemoterapinio
ir radioterapinio gydymo komplikacijų, pasireiškiančių burnos gleivinės paraudimu, atrofija arba opomis. Ši patologija išsivysto beveik visiems pacientams, kuriems paskirtas radioterapinis galvos ir kaklo srities gydymas ir 20-80% pacientų, kurie gauna chemoterapinį gydymą. Burnos mukozitas sukelia didelius skausmus burnoje, kserostomiją, apetito stoką ir sutrikdo maitinimosi funkciją. Dėl to tenka sumažinti chemoterapijos ar radioterapijos gydomąsias dozes ir daugiau dėmesio skirti minėtos komplikacijos gydymui. Literatūros šaltiniuose yra nedaug klinikinių tyrimų, kurių rezultatuose įrodyta gydymo ar prevencijos taktikos veiksmingumas. Dėl to šio darbo tikslas yra atlikti sisteminę mokslinės literatūros analizę ir apžvelgti veiksmingiausius chemoterapinio ir radioterapinio gydymo sukelto burnos mukozito prevencijos ir gydymo metodus.
Medžiaga ir metodai: Sisteminei literatūros apžvalgai pasirinkti klinikiniai žmonių tyrimai aprašyti
anglų kalba, publikuoti nuo 2007 metų sausio 1 d. iki 2017 metų gruodžio 31 d. Sisteminės mokslinės literatūros apžvalgos planavime, tikslų suformulavime, mokslinių publikacijų atrankoje ir duomenų analizėje naudotas PRISMA protokolas. Paieškos metu buvo naudoti straipsniai patalptinti „MEDLINE” ir „PubMed Central” duomenų bazėse. Į analizę buvo įtraukti klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai, nagrinėjantys farmacinių preparatų, burnos higienos, krioterapijos bei lazerio terapijos veiksmingumą burnos mukozito prevencijoje ir gydyme.
Rezultatai: Šiai sisteminei literatūros apžvalgai atrinktų tyrimų rezultatai parodė, kad veiksmingiausi
būdai gydyti arba išvengti burnos mukozito yra lazerio terapija, krioterapija, profesionali burnos higiena, antimikrobiniai preparatai, L. brevis losjonas, bičių pienelis, cinko preparatas ir benzidaminas.
Išvados: Palifermin, chlorheksidinas, Smecta, Actovegin, Kangfuxin, L. brevis losjonas, bičių
pienelis, cinko preparatas, benzidaminas, krioterapija, lazerio terapija ir profesionali burnos higiena gali būti taikomi burnos mukozito gydymui arba prevencijai.
Raktiniai žodžiai: Burnos mukozito gydymas; Burnos mukozito prevencija; Burnos mukozito
terapija; Chemoterapinio gydymo nepageidaujami reiškiniai; Radioterapinio gydymo nepageidaujami reiškiniai.
PREVENTION AND TREATMENT OF CHEMOTHERAPY AND
RADIOTHERAPY INDUCED ORAL MUCOSITIS
SUMMARY
Relevance of the problem and aim of the work: Oral mucositis is one of the main adverse
events of cancer treatment with chemotherapy or radiation therapy. It presents as erythema, atrophy or/and ulceration of oral mucosa. It occurs in almost all patients receiving radiation therapy of head and neck area and from 20% to 80% of patients receiving chemotherapy. Oral mucositis causes sores of the mouth, xerostomia, lack of appetite and dysphagia. For this reason, it becomes necessary to reduce chemotherapy or radiation therapy doses and pay more attention to previously mentioned adverse events. There are little clinical trials in literature proving any kind of treatment or prevention method to be effective. Therefore, the aim of the work is to perform systematic review of literature and examine the most effective treatment and prevention methods for chemotherapy or radiation therapy induced oral mucositis.
Matherials and methods: Clinical human trials published from January 1st, 2007 to December 31st, 2017 in English were included in this systematic review of literature. PRISMA protocol was followed while planning, providing of objective, selecting studies and analyzing data for this systematic review. “MEDLINE” and “PubMed Central” databases were used for searching eligible clinical trials. Clinical trials researching medication, oral hygiene, cryotherapy or laser therapy effeciency in treatment or prevenction of oral mucositis were included in this systematic review.
Results: Results of the studies used in this systematic review of literature showed that laser
therapy, cryotherapy, professional oral hygiene, antimicrobial agents, Royal gelly , L. Brevis lozenges, Zync supplement and Benzydamine are the best treatment or prevention methods for oral mucositis.
Conlusions: Palifermin, Chlorhexidine, Smecta, Actovegin, Kangfuxin, L. brevis lozenges,
Royal gelly, Zync supplement, Benzydamine, cryotherapy, laser therapy and professional oral hygiene may be used in oral mucositis treatment and prevention.
Keywords: Oral mucositis treatment; Oral mucositis prevention; Oral mucositis therapy;
9
SANTRUMPOS
BM – burnos mukozitas.
NCI- nacionalinis vėžio institutas.
CTCAE- bendruosieji šalutinių efektų terminologijos kriterijai. Spindulinis gydymas- radioterapinis gydymas.
Chemospindulinis gydymas- kombinuotas chemoterapinis ir radioterapinis gydymas. RhEGF - rekombinantinis žmogaus epidermio augimo faktorius.
KGF- keratinocitų augimo faktorius.
GM-CSF - granuliocitų - makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius. PBH- profesionali burnos higiena.
IBH- individuali burnos higiena. LLL- mažo intensyvumo lazeris.
10
ĮVADAS
Burnos mukozitas (BM) - tai skausmingas opinis - nekrozinis burnos gleivinės pažeidimas, pasireiškiantis radioterapinį ar chemoterapinį gydymą gaunantiems pacientams [1]. Įvairių tyrimų duomenimis, ši gydymo komplikacija išsivysto iki 80% pacientų, kuriems skirtas didelės dozės chemoterapinis gydymas, iki 100% pacientų gaunančių radioterapinį galvos-kaklo onkologinių susirgimų gydymą ir iki 40% pacientų - standartinių dozių chemoterapini gydymą [2].
BM yra skausminga komplikacija, dėl kurios gali smarkiai sutrikti paciento mityba, burnos higiena ir bendra gyvenimo kokybė [20]. Negydomas BM skatina antrinės infekcijos atsiradimą. Nacionalinis vėžio institutas (NCI) 2008 metais išleido bendruosius šalutinių efektų terminologijos kriterijus (CTCAE). Pagal objektyvius klinikinius ir subjektyvius kriterijus išskiriami šie BM laipsniai: 0 - nėra burnos mukozito, I - gleivinė eritemiška, simptomai silpni arba jų nėra, intervencijos nereikalingos, II - pavienės opos, nedidelis skausmas, galima savarankiška mityba, reikalinga modifikuota dieta, III - opos susiliejusios, kraujavimas prilietus, didelis skausmas, reikalingas enterinis maitinimas, IV - audinių nekrozė, savaiminis gausus kraujavimas, gyvybei pavojinga būklė, indikuotina skubi intervencija [3].
Šiuo metu yra keletas BM išsivystymą aiškinančių modelių bei gydymo ir prevencijos strategijų [2]. Patogenezės mechanizmas grindžiamas penkių fazių chronologiniu procesu: pradžioje dėl chemoterapijos arba radioterapijos sukelto laisvųjų radikalų susidarymo įvyksta gleivinės ląstelių žūtis, vėliau seka uždegiminių faktorių suaktyvėjimas, dėl ko žūsta vis daugiau gleivinės ląstelių. Didėjant uždegiminių faktorių skaičiui, gleivinėje atsiranda opiniai pažeidimai ir vystosi antrinė infekcija ir uždegiminių faktorių skaičius dar labiau išauga. Paskutinėje fazėje vyksta paviršiaus epitelizacija, audinių diferenciacija ir gijimas [3].
Kol kas nėra įvardintas veiksmingiausias BM gydymo ir prevencijos būdas. Visos atliekamos procedūros yra paliatyvios [3]. Dėl nepakankamai sukauptos informacijos apie veiksmingą BM gydymą ar prevenciją yra aktualu gilintis į naujausius mokslinius tyrimus ir juos aptarti. Tarptautinė palaikomojo vėžio gydymo asociacija ir Tarptautinė burnos onkologijos draugija 2014 metais atliko literatūros apžvalgą ir susistemino BM gydymo ir prevencijos gaires. „Gydymo būdai buvo suskirstyti į 7 grupes: 1) burnos higiena, 2) augimo faktoriai ir citokinai, 3) priešuždegiminiai agentai, 4) antimikrobiniai preparatai, tepalai anestetikai ir analgetikai, 5) lazeriai ir kitos šviesos terapijos, 6) krioterapija ir 7) natūralūs preparatai“ [2]. Šiame darbe bus analizuojami su jomis susiję klinikiniai tyrimai, atlikti nuo 2007 metų iki 2017 gruodžio 31d., kuriais buvo įrodytas farmacinių preparatų ir gydymo būdų efektyvumas BM gydymui ir prevencijai.
11
Darbo tikslas: atlikti sisteminę mokslinės literatūros analizę ir įvertinti veiksmingiausius
chemoterapinio ir radioterapinio gydymo sukelto BM prevencijos ir gydymo metodus.
Darbo uždaviniai:
1. Atrinkti ir išanalizuoti tyrimus, kuriuose būtų išnagrinėta burnos higienos įtaka BM gydymui ir prevencijai.
2. Atrinkti ir išanalizuoti tyrimus, kuriuose būtų išnagrinėta vaistinių preparatų veiksmingumas BM gydyme ir prevencijoje.
3. Atrinkti ir išanalizuoti tyrimus, kuriuose būtų nagrinėta lazerio terapijos reikšmė BM gydymui ir prevencijai.
4. Atrinkti ir išanalizuoti tyrimus, kuriuose būtų nagrinėta krioterapijos reikšmė BM gydymui ir prevencijai.
12
STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI
STRATEGIJA
Sisteminės mokslinės literatūros apžvalgos planavime, tikslų suformulavime, mokslinių publikacijų atrankoje, duomenų analizėje naudotas PRISMA protokolas (Preferred Reporting Item for Systematic Review and Meta-Analyses) [1] bei sudarytas sisteminės apžvalgos protokolas.
1.1. Sisteminės mokslinės literatūros apžvalgos protokolas
1.1.1 Straipsnių atrankos kriterijai
Į sisteminę mokslinės literatūros apžvalgą dėl patikimesnių analizės rezultatų gavimo buvo įtraukti tik klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai, kurių imtis buvo ne mažesnė nei 100 tiriamųjų. Nenaudoti disertacijų duomenys, atvejų pranešimai ir serijos, kohortiniai retrospektyvūs ir prospektyvūs, pjūviniai, atvejo – kontrolės tyrimai ir metaanalizės. Taip pat buvo atmesti klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai, jei juose nebuvo nagrinėjamas klinikinio gydymo ar prevencijos efektyvumas.
Paieškos filtrai aktyvuoti taip, kad būtų atrinkti su žmonėmis atlikti tyrimai, publikuoti anglų kalba nuo 2007 metų sausio 1 d. iki 2017 metų gruodžio 31d. Buvo atsižvelgta, ar tyrimuose pateikti išsamūs duomenys apie BM gydymo ir prevencijos būdus (vaistiniai praparatai, gydymo metodai). Straipsnių santraukas ir pilnus tekstus perskaitė ir pagal atrankos ir atmetimo kriterijus įvertino darbo autorius ir darbo vadovas.
Per „PubMed” paieškos variklį buvo atrinkti straipsniai, patalpinti „MEDLINE” ir „PubMed Central” duomenų bazėse publikuojamuose žurnaluose, peržvelgti juose cituoti literatūros šaltiniai.
Paskutinė paieškos data - 2017 gruodžio 31d.
1.1.2. Naudoti raktažodžiai
Atliekant publikacijų paiešką, buvo naudoti raktažodžių deriniai: „oral mucositis“ OR „oral mucositis treatment“ OR „oral mucositis prevention“ OR „oral mucositis therapy“ OR „chemotherapy adverse events“ OR „radiotherapy adverse events“ OR „oral mucositis classification“ NOT „graft versus host disease“.
13
1.1.3. Straipsnių įtraukimas pagal tyrimo charakteristikas
Straipsniai buvo įtraukti, jei atitiko šiuos atrankos kriterijus pagal tyrimo charakteristikas: 1. Imtį sudarė ne mažiau nei 100 tiriamųjų vyresnių nei 18 metų iki šiol nesirgusių BM, kuriems skiriamas arba planuojamas skirti chemoterapinis arba radioterapinis gydymas.
2. Klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai, kuriuose tirtas:
2.1. Vaistinio preparato veiksmingumas BM gydyme ar prevencijoje. 2.2. Pasirinkto gydymo būdo veiksmingumas BM gydyme ar prevencijoje. 3. Analizuojami veiksniai buvo nors vienu iš šių gydymo ar prevencijos rezultatų:
3.1. BM laipsnis tyrimo pabaigoje pagal NCI-CTCAE klasifikaciją; 3.2. BM vystymasis arba remisija;
3.3. BM pasireiškimo trukmės faktorius; 3.4. BM atsiradimo laiko faktorius;
3.5. BM arba gyvenimo kokybės būklė pagal subjektyvius pacientų nurodymus; 3.6. Opioidų reikalingumas dėl BM.
4. Atlikta statistinė duomenų analizė, lyginant grupes, kurioms buvo skirti skirtingi gydymo ar prevencijos būdai.
1.1.4. Tyrimo duomenų ir kintamųjų kaupimas
Kintamieji ir rezultatai, kurių duomenys buvo atrinkti iš tyrimų ir rezultatų prielaidos: 1. BM vystymasis arba remisija, atsiradimo laikas ir trukmė, lyginant kontrolines ir gydymą ar prevenciją gavusias grupes.
1.1. Buvo lyginamas BM išsivystymo laipsnis arba remisija tarp gydymą ar prevenciją gavusių ir kontrolinių grupių;
1.2. BM pasireiškimo trukmės faktorius, lyginant gydymą ar prevenciją gavusias ir kontrolines grupes;
1.3. Vėlesnio BM atsiradimo laiko faktorius, lyginant gydymą ar prevenciją gavusias ir kontrolines grupes.
2. Lyginamas III arba IV laipsnio BM pasireiškimas tarp gydymą ar prevenciją gavusių ir kontrolinių grupių;
3. Opioidų vartojimo trukmė tarp gydymą ar prevenciją gavusių ir kontrolinių grupių. 4. Subjektyvus pacientų burnos gleivinės būklės ir gyvenimo kokybės vertinimas, pildant gyvenimo kokybės vertinimo testus, lyginant gydymą ar prevenciją gavusias ir kontrolines grupes.
14
1.1.5. Straipsnių arba tyrimų duomenų atmetimo kriterijai
Į šią sisteminę literatūros apžvalgą nebuvo įtraukti straipsniai, kurių rezultatai aptaria gydymo komplikacijų, gretutinių ligų ir infekcijų bei gastrointestinio mukozito pasireiškimą. Neįtraukti tyrimai apie tiriamųjų patiriamo skausmo įvertį, parenterinio maitinimo būtinybę, onkologinio gydymo eigą, taip pat nurodantys gydymo ar prevencijos rezultatus, susijusius su paskirta chemoterapinio ar radioterapinio (spindulinio) gydymo dozė.
15
DUOMENŲ SISTEMINIMAS IR ANALIZĖ
2.1 Duomenų sisteminimas
2.1.1 Duomenų paieškos rezultatai
Atliekant straipsnių paiešką iš viso buvo identifikuoti 32483 straipsniai. Aktyvavus filtrus, iš jų atrinkti 5455 straipsniai. Peržvelgus publikacijų pavadinimus, liko 122 , po santraukų peržiūros - 55 straipsniai. Visų straipsnių tekstas perskaitytas iki galo ir, pritaikius atrankos kriterijus, galutinei analizei buvo paliktas 21 straipsnis. Išsami literatūros atrankos procedūra pavaizduota Priede Nr. 1.
2.1.2. Tyrimų metodikos ir charakteristikos
Buvo išanalizuotas 21 straipsnis, tiriantis nors vieno gydymo būdo ar vaistinio preparato veiksmingumą BM gydymui ir prevencijai. Analizuotos studijos įvardintos kaip klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai, cituoti ir publikuoti žurnaluose. Publikuotų tyrimų imtys buvo mažiausiai 100 tiriamųjų. Tyrimų rezultatuose buvo vertintas bent vienas iš šių gydymo ar prevencijos rezultatų rodiklių: burnos mukozito laipsnis tyrimo pabaigoje pagal NCI-CTCAE klasifikaciją, BM vystymasis arba remisija, pasireiškimo trukmė, atsiradimo laikas, burnos gleivinės arba gyvenimo kokybės būklė pagal subjektyvius pacientų nurodymus, opioidų reikalingumas dėl BM. 18 tyrimų autoriai galutiniam gydymo rezultatui įvertinti pasirinko BM laipsnio nustatymą [4,5,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17,18,19,21,23,24], 2 tyrimų autoriai - šios ligos progresavimo arba remisijos pasireiškimą [8,17], 7 tyrimų autoriai - ligos pasireiškimo trukmę [10,14,15,16,19,20,22], 3 tyrimų autoriai rezultatams įvertinti pasirinko BM atsiradimo laiką po pradėto onkologinio gydymo [18,22,23]. 1 tyrimo autorius rezultatus vertino pagal anketas, kuriose pacientai subjektyviai nusakė burnos gleivinės būklę [11]. 2 tyrimų autoriai gydymo rezultatus pateikė pagal tai, ar buvo reikalingi opioidiniai analgetikai [7,21].
2.1.3. Tiriamųjų populiacijos charakteristikos
Tyrimų duomenys apima 14 skirtingų šalių populiacijas: po 1 tyrimą atlikta Danijoje [14], Čekijoje [24], Nyderlanduose [9], Vokietijoje [13], Šveicarijoje [11], Turkijoje [20], Irane [12], Australijoje [8] ir Jungtinėse Amerikos Valstijose [10]. Po 2 - Jungtinėje Karalystėje [15,19], Indijoje [21,23], Pietų Korėjoje [6,7], Japonijoje [4,5]. 4 tyrimai atlikti Kinijoje [16,17,18,22].
16 20 iš 21 tyrimo nurodė onkologinio susirgimo lokalizaciją: galvos ir kaklo onkologiniai susirgimai [,5,6,10,11,12,13,14,15,18,19,21,22,23]; onkohematologiniai susirgimai [4,7,8,9,16,24]; krūties vėžys [17], storosios žarnos vėžys [20]. Visuose tyrimuose aprašytas onkologinio gydymo būdas: chemoterapija [4,7,8,9,14,16,24]; radioterapija [6,12,13,15,19,22]; kombinuotas chemoterapinis ir radioterapinis (chemospindulinis) gydymas [5,6,10,11,13,15,17,18,20,21,23].
Bendrai tyrimuose dalyvavo 3237 tiriamieji vyresni nei 18 metų. Jų amžiaus vidurkis svyravo nuo 47 iki 62 metų. Visiems tiriamiesiems buvo taikytas nors vienas iš onkologinio gydymo būdų.
2.2. Mokslinių tyrimų rezultatų apžvalga 2.2.1. Profesionali ir individuali burnos higiena
Kashiwazaki su bendraautoriais [4] tyrė profesionalios burnos higienos (PBH) poveikį BM prevencijoje pacientams prieš ir po kaulų čiulpų transplantacijos, kuomet jiems buvo skirtas didelės dozės chemoterapijos kursas. Pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes: pirmoje grupėje 62 individams chemoterapinio gydymo metu nebuvo, antroje grupėje - 78, kuriems gydymo metu buvo atlikta PBH. BM laipsnis buvo vertintas kasdien. Rezultatai parodė, kad pacientai po PBH turi statistiškai reikšmingai mažesnę tikimybę susirgti bet kokio laipsnio BM nei pacientai, kuriems PBH atlikta nebuvo (P<0.001).
Yokota su bendraautoriais [5] tyrė individualios burnos higienos (IBH) poveikį burnos mukozito sunkumo laipsniui. Iš viso tyrime dalyvavo 120 pacientų, gaunančių chemospindulinį gydymą. Kas savaitę pacientai susitikdavo su gydytoju ir būdavo mokomi IBH, taip pat, reikalui esant, buvo atliekamas terapinis dantų gydymas. BM laipsniai buvo vertinti pagal klinikinės apžiūros rezultatus ir subjektyvius pacientų nusiskundimus. Prieš tyrimą autoriai nustatė, kad jų vykdoma programa nebus veiksminga, jei III arba IV laipsnio BM pasireiškimas bus ≥38%. Rezultatai parodė, kad 42.5% pacientų išsivystė III arba IV laipsnio BM pagal klinikinės apžiūros rezultatus ir 53.3% - pagal subjektyvius pacientų nusiskundimus. Tyrimo išvada teigia, kad IBH instruktažas nebuvo veiksminga priemonė BM sunkumo laipsnio sumažinimui.
17
2.3. Vaistiniai preparatai
2.3.1. Augimo faktoriai ir citokinai
Wu su bendraautoriais [6] tyrė rekombinantinio žmogaus epidermio augimo faktoriaus (RhEGF) poveikį, sumažinant BM laipsnį. Tyrime dalyvavo 113 pacientų, gaunančių chemospindulinį gydymą. 28 iš jų buvo priskirti kontrolinei grupei, kuri gavo placebo gydymą. Likusiems pacientams skirtingomis dozėmis buvo skiriama RhEGF: 29 iš jų buvo skirta 10µg/ml / 2 kartus per dieną; 29 - 50µg/ml / 2 kartus per dieną ir 27 - 100µg/ml / 2 kartus per dieną. BM laipsnis buvo vertintas 4-tą ir 5-tą gydymo savaitę. Esant BM laipsniui ≤ II, laikoma, kad RhEGF buvo veiksmingas prevencijoje ir gydyme. Rezultatai parodė, kad lyginant su kontroline grupe, tik tiriamųjų grupėje, gaunančioje RhEGF 50 µg/ml dozes, ≤ II BM laipsnis išsivystė statistiškai reikšmingai rečiau (P<0.05).
Kim su bendraautoriais [7] taip pat tyrė RhEGF poveikį BM išsivystymo laipsniui. 138 tiriamieji buvo suskirstyti į 2 grupes po 69 tiriamuosius. Pirmoji grupė - kontrolinė, gavo placebo gydymą, antroji - tiriamoji, gavo RhEGF 50µg/ml / 2 kartus per dieną. Gydymas buvo vertintas kaip veiksmingas, jei mukozito laipsnis buvo ≤ I. Rezultatai parodė, kad nėra statistiškai reikšmingo skirtumo tarp kontrolinės ir gydymą gavusios grupės (P=0.717). Taip pat tyrimo metu buvo stebima, kaip skyrėsi opioidų vartojimas tarp abiejų tiriamųjų grupių. Rezultatai parodė, kad RhEGF grupėje pacientai juos vartojo statistiškai reikšmingai trumpesnį laiką (P=0.036).
Bradstock su bendraautoriais [8] tyrė Palifermin preparato poveikį BM prevencijai. Palifermin - tai farmacinis preparatas, kurio pagrindinė sudedamojo dalis yra keratinocitų augimo faktorius (KGF). Atliktame tyrime dalyvavo 155 tiriamieji, kuriems taikytas kombinuotas chemoterapinis gydymas. 76 tiriamiesiems skirta 60 µg/kg Palifermin dozės trys, dvi ir viena diena prieš chemoterapiją ir visos chemoterapijos metu kiekvieną dieną arba kol išsivystė III arba IV laipsnio BM. Tuo pačiu principu kontrolinei grupei buvo skirtas placebo preparatas. Rezultatai parodė, kad Palifermin vaistą vartojusių grupėje BM sunkumo laipsniai sumažėjo statistiškai reikšmingai labiau, nei kontrolinėje grupėje (P=0.007). Tačiau nebuvo rasta reikšmingos sąsajos tarp III arba IV BM laipsnio išsivystymo Palifermin vartojusių (4%; 95% CI 1–12%) ir kontrolinėje grupėje (10%; 95% CI 5–19%) (P = 0.21).
Blijlevens su bendraautoriais [9] taip pat tyrė Palifermin įtaką BM prevencijai, tačiau jų tyrime dalyvavo pacientai, kuriems buvo taikomas didelės dozės chemoterapinis gydymas. Tyrime dalyvavo 277 tiriamieji, kurie buvo suskirstyti į 3 grupes: 1grupė gavo placebo gydymą (n=57), 2 grupė - iš viso gavo 6 dozes Palifermin prieš ir po chemoterapijos (n=113) ir 3 grupė - iš viso gavo
18 3 dozes Palifermin tik prieš chemoterapiją (n=107). Rezultatai parodė, kad nėra statistiškai reikšmingo skirtumo tarp III (P=0.25) ar IV (P=0.66) laipsnio BM išsivystymo ir Palifermin vartojimo prieš ir po chemoterapijos, lyginant su placebo grupe. Taip pat nerasta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp III (P=0.81) ar IV (P=0.81) laipsnio BM išsivystymo ir Palifermin vartojimo prieš chemoterapiją, lyginant su placebo grupe.
Palifermin poveikį BM prevencijai nagrinėjo Quynh-Thu Le su bendraautoriais [10]. Tyrime dalyvavo 162 pacientai gydomi chemospinduline terapija. 83 tiriamieji gavo placebo gydymą ir 79 tiriamieji priskirti tiriamajai grupei, vartojančiai Palifermin po 160 µg/kg. Preparatas buvo suleidžiamas kasdien 3 dienas prieš ir viso chemospindulinio gydymo metu. Rezultatai parodė, kad III arba IV laipsnio BM, Palifermin vartojančių grupėje, pasireiškė statistiškai reikšmingai rečiau nei placebo grupėje (P=0.041). Taip pat rezultatai parodė, kad statistiškai reikšmingai trumpiau truko sunkaus laipsnio BM Palifermin vartojančių grupėje, negu placebo grupėje (P=0.016).
Hoffman su bendraautoriais [11] tyrė granuliocitų - makrofagų kolonijos stimuliuojančio faktoriaus (GM-CSF) poveikį radioterapinio gydymo sukelto BM prevencijai ir gydymui. Tyrime dalyvavo 125 tiriamieji, 64 iš jų skirtas gydymas GM-CSF ir 61 - placebo gydymas. GM-CSF dozė buvo 250 µg/m2 / dieną, skiriant preparatą savaitę prieš ir viso radioterapinio gydymo metu. Tiriamiesiems gydymo metu buvo duodama užpildyti gyvenimo kokybės klausimyną, kurio rezultatai buvo naudoti subjektyviai įvertinti burnos gleivinės būklę ir gyvenimo kokybę. Rezultatai parodė, kad nėra statistiškai reikšmingo skirtumo tarp abiejų tyrimo grupių gyvenimo kokybės (P=0.2). Tačiau nustatyta, kad tiriamieji, gavę GM-CSF gydymą, nurodė, kad jų sveikos gleivinės plotas burnoje yra didesnis nei placebo grupės tiriamųjų (P=0.025).
2.3.2. Priešuždegiminiai preparatai
Kazemian su bendraautoriais [12] vertino benzidamino skaliklio, nesteroidinio vaisto prieš uždegimą, įtaką spindulinio gydymo sukelto BM prevencijai. Tyrime dalyvavo 100 pacientų, suskirstytų į benzidamino skaliklį gaunančių ir placebo grupes. Tyrimą baigė tik 81 pacientas. Rezultatai parodė, kad tiriamiesiems, kurie vartojo benzidaminą, III arba IV laipsnio BM išsivystė statistiškai reikšmingai rečiau, nei placebo grupėje (P=0.049).
Rastogi su bendraautoriais [13] taip pat tyrė benzidamino skaliklio įtaką radioterapinio ir chemoterapinio gydymo sukelto BM prevencijai. Tyrime dalyvavo 120 tiriamųjų. Rezultatai parodė, kad radioterapinį gydymą gaunantiems ir benzidamino skaliklį vartojantiems pacientams statistiškai reikšmingai rečiau išsivystė III laipsnio BM nei kontrolinėje grupėje, gavusioje placebo gydymą (P=0.038). Tačiau tiriant chemoterapinį gydymą gaunančius pacientus, nebuvo gauti statistiškai reikšmingi duomenys tarp benzidaminą vartojusių ir kontrolinės grupės (P=0.091).
19
2.3.3. Antimikrobiniai preparatai
Sorensen su bendraautoriais [14] tyrė chlorheksidino skaliklio poveikį chemoterapinio gydymo sukelto BM gydymui ir prevencijai. Tyrime dalyvavo 206 tiriamieji, kurie buvo suskirstyti į 2 grupes: gydymas chlorheksidino skalikliu ir gydymas fiziologio tirpalo skalikliu. Po gydymo kurso pacientams buvo išdalinti klausimynai, kurių metu buvo vertinta BM sunkumo laipsnis ir trukmė, remiantis subjektyviais parodymais. Rezultatai parodė, kad chlorheksidinu skalavusiųjų tiriamųjų grupėje statistiškai reikšmingai rečiau pasireiškė III arba IV laipsnio BM, nei tiriamųjų, gavusių fiziologinio tirpalo skaliklį (P<0.01). Taip pat, BM tęsėsi statistiškai reikšmingai ilgiau fiziologinį tirpalą vartojusiųjų tiriamųjų grupėje (P=0.035).
Wong su bendraautoriais [15] tyrė antibakterinio skaliklio Caphosol® (EUSA Pharma, Dublinas, Airija) poveikį radioterapinio gydymo sukelto BM gydymui ir prevencijai. Tyrime dalyvavo 215 tiriamųjų, suskirstytų į 2 grupes. Pirma grupė skalavo Caphosol skalikliu, antra grupė – kontrolinė - vartojo fiziologinio tirpalo skaliklį. Rezultatai parodė, kad Caphosol preparatą vartojančiųjų grupėje IV laipsnio BM išsivystė rečiau, tačiau rezultatai nebuvo statistiškai reikšmingi (P=0.839), taip pat statistiškai reikšmingai nesiskyrė ir BM pasireiškimo laikas tarp abiejų grupių (P=0.692).
Lin su bendraautoriais [16] lygino baltojo molio kremą- Smecta® (IPSEN), su fiziologinio tirpalo burnos skalikliu, veiksmingumą chemoterapinio gydymo sukelto BM prevencijai ir gydymui. Tyrimo imtį sudare 130 tiriamųjų, kurie buvo suskirstyti į 2 grupes: gydomi Smecta kremu (n=63) ir gaunantys burnos skaliklio placebo gydymą (n=67). Rezultatai parodė, kad Smecta vartojusiųjų grupėje BM pasireiškimas truko statistiškai reikšmingai trumpesnį laiką, negu placebo grupėje (P<0.001). Taip pat, grupė, gydyta Smecta kremu, turėjo statistiškai reikšmingai mažesnio laipsnio BM nei placebo grupė (P<0.001).
Wu su bendraautoriais [17] tyrė Actovegin® (KUSUM PHARM, Sumis, Ukraina), preparato, kuris yra išgaunamas iš veršiuko kraujo ir skatina aerobinę oksidaciją audiniuose, poveikį chemospindulinio gydymo sukelto BM gydymui ir prevencijai. Tyrime dalyvavo 156 pacientai, suskirstyti į grupes: pirmojoje grupėje buvo tiriamas prevencijos veiksmingumas, tiriamieji vartojo Actovegin preparatą nuo pirmosios chemospindulinio gydymo dienos (n=53), antrojoje grupėje buvo tiriamas gydymo veiksmingumas, tiriamieji Actovegin pradėjo vartoti pasireiškus II laipsnio BM, (n=51), trečioji grupė negavo jokio gydymo (n=52). Rezultatai parodė, kad III laipsnio BM statistiškai reikšmingai rečiau išsivystė prevencinėje grupėje, negu gydymo negavusioje grupėje (P=0.002). Tačiau tarp grupės, gavusios Actovegin gydymą tik pasireiškus BM simptomams, ir grupės, kuri negavo gydymo, statistiškai reikšmingo skirtumo BM laipsnio sumažėjime nerasta
20 (P=0.093). Taip pat pastebėta, kad tiek prevencinį gydymą gavusioje grupėje (P=0.023), tiek tik prasidėjus simptomams gydymą gavusioje grupėje (P=0.035), lyginant su gydymo negavusia grupe, BM rečiau progresavo iš II į III laipsnį.
Lou su bendraautoriais [18] tyrė antimikrobinio preparato Kangfuxin® (Jingxin Pharmaceuticals Co., Ltd, Pekinas, Kinija) įtaką chemospindulinio gydymo sukelto BM gydymui. 215 tiriamųjų buvo suskirstyti į 2 grupes: pimoji grupė, (n=107) gavo Kangfuxin preparatą 3 kartus per parą viso chemospindulinio gydymo metu arba kol pasireiškė III laipsnio BM, antroji grupė, (n=108), buvo kontrolinė ir jiems buvo duodamas toks pat kiekis natrio borato skaliklio. Rezultatai parodė, kad Kangfuxin preparatą gaunančioje grupėje, bet kokio laipsnio BM išsivystė statistiškai reikšmingai rečiau nei kontrolinėje grupėje (P=0.0084). Taip pat rezultatai parodė, kad I (P<0.0001), II (P=0.0014) ir III (P=0.0001) laipsnių BM išsivystė statistiškai reikšmingai vėliau nei kontrolinėje grupėje.
2.3.4. Natūralūs preparatai
Bardy su bendraautoriais [19] tyrė aktyviojo Manuka® (Manukahealth, Ouklandas, Naujoji Zelandija) medaus poveikį radioterapinio gydymo sukelto BM prevencijai. Tyrimo imtį sudarė 127 tiriamieji, kurie buvo suskirstyti į 2 grupes: Manuka medų vartojančių pacientų grupė (n=64) ir placebo grupė, gaunanti cukraus sirupą (n=63). Visus pacientus sekė ir kontroliavo gydytojas odontologas, nes šių preparatų vartojimas susijęs su padidinta ėduonies vystymosi rizika. Rezultatai parodė, kad nėra statistiškai reikšmingo skirtumo tiriant III laipsnio BM išsivystymą tarp Manuka medų gaunančios ir placebo grupių (P=0.64). Taip pat nenustatytas preparato veiksmingumas mažinant BM pasireiškimo trukmę (P=0.79).
Erdem su bendraautoriais [20] tyrė bičių pienelio poveikį chemospindulinio gydymo sukelto BM gydymui. Tyrime dalyvavo 103 tiriamieji, kurie buvo suskirstyti į 2 grupes: bičių pienelį vartojančiųjų grupė (n=51) ir kontrolinė placebo grupė (n=52). Tiriamieji privalėjo burną skalauti priešuždegiminiu benzidamino skalikliu. Rezultatai parodė, kad bičių pienelį vartojusių pacientų grupės tiriamieji išgijo statistiškai reikšmingai greičiau: su III laipsnio BM vidutiniškai per 3.5 dienas, kontrolinės grupės - vidutiniškai 10 dienų (P=0.005); su II laipsnio - per 3 dienas, kontrolinės grupės pacientai - per 5.8 dienas (P=0.0001); su I laipsnio - per 1.1 dieną, kontrolinės grupės pacientai - per 2.7 dienas (P=0.0001).
Atul Sharma su bendraautoriais [21] tyrė losjono, kurio sudėtyje yra Lactobacillus brevis, poveikį chemospindulinio gydymo sukelto BM prevencijai ir gydymui. Losjono, kurį pacientai turėjo laikyti burnoje kol ištirps ir likučius nuryti, buvo duodama 6 kartus per parą. Tyrime dalyvavo 188 tiriamieji, kurie buvo suskirstyti į 2 grupes: L. brevis losjoną gaunančių pacientų grupė (n=93) ir
21 placebo grupė (n=95). Rezultatai parodė, kad bet kokio laipsnio BM išsivystė statistiškai reikšmingai rečiau L. brevis losjoną gaunančiųjų grupėje (P<0.001). Taip pat L. brevis losjoną gaunantys pacientai statistiškai reikšmingai rečiau vartojo analgetikus, siekiant malšinti BM sukeltą skausmą (P=0.02)
Lin su bendraautoriais [22] tyrė cinko turinčių maisto papildų poveikį radioterapijos sukelto BM prevencijai. Tyrime dalyvavo 100 tiriamųjų, kurie buvo suskirstyti į 2 grupes po 50 tiriamųjų: cinko preparatą gaunanti grupė ir placebo grupė. Rezultatai parodė, kad cinko preparatą vartojusiai grupei II (P=0.009) arba III (P=0.001) laipsnio BM pasireiškė statistiškai reikšmingai vėliau, negu placebo grupėje. Taip pat pastebėta, kad cinko preparatą gavusioje grupėje ≥II laipsnio BM truko statistiškai reikšmingai trumpiau, negu placebo grupėje (P=0.033).
2.4. Lazerio terapija
Ajay Prashad Gautam su bendraautoriais [23] tyrė mažo intensyvumo lazerio (LLL) poveikį BM prevencijai ir gydymui. Tyrime dalyvavo 221 tiriamasis, buvo sudarytos 2 grupės: LLL gydymą 5 kartus per savaitę į 6 anatomines burnos ertmės sritis gaunanti grupė (n=111) ir kontrolinė grupė, kuriems buvo naudota panaši į lazerį šviesa (n=110). Abi grupės gydymą gavo viso chemospindulinio gydymo metu. Rezultatai parodė, kad LLL gydymą gavusioje tiriamųjų grupėje bet kokio laipsnio BM išsivystė statistiškai reikšmingai vėliau nei kontrolinėje grupėje (P<0.0001) bei LLL gydymą gavusioje grupėje IV laipsnio BM pasireiškė statistiškai reikšmingai rečiau nei kontrolinėje grupėje (P<0.0001).
2.5. Krioterapija
Jau minėtame Sorensen ir bendraautorių atliktame tyrime [14] taip pat buvo tirta ir krioterapijos įtaka BM prevencijai. Tiriamųjų grupė įsidėdavo ledo gabaliuką į burną kiekvienos chemoterapijos dozės gavimo metu viso gydymo laikotarpiu. Rezultatai parodė, kad III arba IV laipsnio BM krioterapiją gaunančių pacientų grupėje išsivystė statistiškai reikšmingai rečiau, nei placebo grupėje (P<0.005), taip pat, kad šios ligos pasireiškimo trukmė buvo statistiškai reikšmingai ilgesnė placebo grupėje, nei krioterapiją gaunančiųjų grupėje (P=0.003).
Samuel Vokurka su bendraautoriais [24] taip pat analizavo krioterapijos poveikį. Tyrime dalyvavo 126 tiriamiejie, gaunantys didelės dozės chemoterapinį gydymą. Tiriamieji buvo suskirstyti
22 į 2 grupes: krioterapija gydomų pacientų grupė (n=36) ir negaunantys krioterapijos pacientai (n=90). Krioterapija buvo atliekama laikant ledo gabaliuką burnoje chemoterapinio preparato infuzijos metu. Rezultatai parodė, kad bet kokio laipsnio BM išsivystė statistiškai reikšmingai rečiau krioterapiją gaunančių tiriamųjų grupėje (P≤0.0001). Taip pat III arba IV laipsnio BM išsivystė rečiau pacientams gaunantiems krioterapinį gydymą (P=0.0042).
23
REZULTATŲ APTARIMAS
3.1 Pagrindinių rezultatų interpretacija ir jų reikšmė
Burnos mukozitas yra viena dažniausiai pasitaikančių komplikacijų chemoterapinio ir radioterapinio gydymo metu. Nors kol kas literatūroje randama informacija teigia, kad šiuo metu nėra visiškai veiksmingo metodo gydyti ar išvengti BM, remiantis šioje mokslinės literatūros apžvalgoje išnagrinėtais tyrimais galima teigti, kad įmanoma sumažinti šios ligos klinikinę išraišką arba bent jau išvengti sunkesnio jos laipsnio. Tačiau reikia pabrėžti, kad studijose, kuriose atskirai tirtas tas pats gydymo ar prevencijos būdas, buvo gauti prieštaringi rezultatai. Interpretuojant rezultatus, buvo daroma išvada, ar gydymo būdas padėjo, atsižvelgiant į bet kokio laipsnio BM pasireiškimo dažnumą, laipsnio sumažėjimą, sutrumpėjusį pasireiškimo laiką arba opioidinių analgetikų reikalingumą.
Tyrimai, siekiantys nustatyti burnos higienos poveikį BM gydymui ir prevencijai, rodo, kad pacientai, kuriems reguliariai onkologinio gydymo metu būdavo atliekama PBH, turėjo mažesnę tikimybę susirgti BM [4]. Tačiau nebuvo pastebėta teigiamo poveikio gydymui ir prevencijai, tiriant IBH poveikį šios ligos pasireiškimui [5].
Vaistiniai preparatai, naudoti literatūros apžvalgoje pasirinktuose tyrimuose, buvo suskirstyti į pogrupius. Augimo faktorių pogrupio vaistiniai preparatai parodė prieštaringus rezultatus. RhEGF veiksmingumas BM gydyme buvo nagrinėjamas dviejuose tyrimuose, bet tik Wu su bendraautoriais [6] atliktoje studijoje buvo gauti teigiami rezultatai. Kim su bendraautoriais [7] tyrime nebuvo įrodytas RhEGF veiksmingumas. Prieštaringi rezultatai galimai gauti dėl nevienodo vaistinio preparato veiksmingumo vertinimo. Kim su bendraautoriais [7] tyrime gydymas buvo laikomas pavykusiu, jei neišsivystė II, III arba IV laipsnio, Wu ir bendraautoriai [6] nustatė, kad gydymas buvo veiksmingas, neišsivysčius tik III arba IV laipsnio BM. Tiriant GM-CSF poveikį [11], nebuvo pastebėtas teigiamas vaisto veikimas, tačiau reiktų paminėti, kad šiame tyrime burnos gleivinės būklė buvo vertinama pagal subjektyvius pacientų nusiskundimus, neatsižvelgiant į klinikinę BM išraišką. Šiam pogrupiui taip pat priklauso ir Palifermin. Kaip teigiama Lalla su bendraautoriais [3], tai yra vienintelis vaistas, kuris pripažintas JAV maisto ir vaistų administravimo tarnybos ir Europos medikamentų agentūros. Palifermin buvo tirtas 3 studijose [8,9,10], tačiau tik viename tyrime [10], buvo gauti statistiškai reikšmingi rezultatai, kurie parodė, kad, vartojant šį preparatą, sunkaus laipsnio BM išsivysto rečiau. Tačiau reikėtų atkreipti dėmesį į tai, kad [8,9] tyrimuose taikytos bendros Palifermin dozės buvo mažesnės ir tai galėjo turėti įtakos tyrimų rezultatams.
24 Priešuždegiminių vaistų pogrupyje literatūroje buvo randamas tik benzidamino hidrochloridas - nesteroidinis priešuždegiminis skaliklis. Šis preparatas buvo veiksmingas tiek BM gydyme, tiek prevencijoje, tačiau teigiami rezultatai gauti tik pacientams, kuriems buvo taikytas spindulinis gydymas [12,13]. Pacientų grupė, kuriai buvo taikytas chemoterapinis gydymas, benzidamino hidrochlorido skaliklis taip pat sumažino BM pasireiškimą, tačiau rezultatai nebuvo statistiškai reikšmingi [13]. Tokie gydymo rezultatų neatitikimai galimi dėl per mažos tiriamosios imties arba skirtingo chemoterapijos ar spindulinio gydymo poveikio burnos gleivinės audiniams.
Antimikrobinių preparatų pogrupyje reikšmingas gydomasis ir prevencinis poveikis gautas vartojant chlorheksidiną [14], Smecta [16], Actovegin [17] ir Kangfuxin [18] preparatus, tačiau tarpusavyje palyginti šių preparatų veiksmingumą būtu sunku dėl tyrėjų pasirinktų nevienodų vertinimo kriterijų bei gydymo protokolų įvairovės.
Natūralių preparatų pogrupyje reikšmingą gydomąji ir prevencinį poveikį turėjo bičių pienelis [20], Lactobacillus brevis losjonas [21] ir cinko preparatas [22]. BM gydymas Manuka medumi neturėjo gydomojo poveikio [19]. Būtų sunku palyginti šių preparatų veiksmingumą tarpusavyje, nes visuose tyrimuose autoriai pasirinko skirtingus rezultatų vertinimo kriterijus.
Ieškant tyrimų, kuriuose buvo analizuotas gydymas lazeriu, pagal pasirinktus kriterijus buvo rasta tik viena studija. Gautam ir bendraautorių [23] tyrime buvo nustatyta, kad gydymas mažo intensyvumo lazeriu buvo veiksmingas. Taip pat autoriai pabrėžia, kad šis gydymo būdas jau buvo įrodytas kaip veiksmingas daugelyje studijų, išskyrus keletą, kuriose buvo mažos populiacijos arba netinkamai parinkta gydymo dozė.
Buvo rasti 2 tyrimai tinkantys krioterapinio gydymo būdo grupei. Sorensen ir Vokurka su bendraautoriais [14,24] įrodė teigiamą krioterapijos poveikį BM gydymui ir prevencijai. Tokie rezultatai buvo tikėtini jau prieš tyrimą, kadangi šaltis stabdo kraujotaką burnos ertmėje, dėl to sumažėja citotoksiško chemoterapinio preparato patekimas į burnos gleivinės audinius. Tačiau reikia paminėti, kad abiejuose tyrimuose nebuvo įmanoma sukurti tikros kontrolinės grupės, nes placebo preparatas savo savybėmis panašus į ledo gabaliuką, neegzistuoja.
3.2 Sisteminės mokslinės literatūros apžvalgos trūkumai
Atliekant šią sisteminę literatūros apžvalgą nebuvo remtasi mažos imties arba senesniais nei 10 metų tyrimais. Todėl galima teigti, kad nemažai atliktų studijų, tiriančių BM gydymo ar prevencijos galimybes, nebuvo įtrauktos į šį darbą. Taip pat, nagrinėtuose tyrimuose, vertinant gydymo būdo ar vaistinio preparato veiksmingumą, buvo remtasi skirtingais rodikliais arba taikytos skirtingos gydomosios dozės, ko pasekoje keletoje tyrimų buvo gauti prieštaringi rezultatai. Norint tiksliai sudaryti BM gydymo ir prevencijos gaires, yra tikslinga išnagrinėti daugiau straipsnių,
25 analizuojančių tam tikro vieno vaistinio preparato ar gydymo būdo efektyvumą, taikant skirtingas gydymo dozes, tiriant pacientus, sergančius skirtingomis onkologinėmis ligomis ir gaunančius skirtingus onkologinio gydymo būdus, kuriuose būtų pasirinkti panašūs taikyto gydymo būdo vertinimo rodikliai.
26
IŠVADOS
1. Individuali burnos higiena nepadeda išvengti burnos mukozito, tačiau profesionali – jį reikšmingai sumažina, todėl ji yra aktuali profilaktinė ir gydomoji priemonė.
2. Palifermin, chlorheksidinas, Smecta, Actovegin, Kangfuxin, L. brevis losjonas, bičių pienelis ir cinko preparatas yra efektyvūs vaistiniai preparatai, jie gali būti skiriami burnos mukozitui gydyti ir taikomi kaip profilaktinės priemonės. Benzidaminas veiksmingas tik po radioterapijos. RhEGF veiksmingumas nebuvo įrodytas, o GM-CSF ir Caphosol burnos mukozito gijimui įtakos neturi, todėl netaikytini ir profilaktikoje.
3. Gydant mažo intensyvumo lazeriu, burnos mukozitas išsivystė rečiau ir pasireiškė vėliau, todėl jis gali būti naudojamas ir kaip profilaktinė priemonė.
4. Krioterapija burnos mukozito gydyme yra labai reikšmingas gydymo metodas, nes mažina tiek burnos mukozito išsivystymą, tiek trukmę.
27
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Šiuo metu Lietuvoje, BM gydyme, gydytojai odontologai dalyvauja tik atliekant PBH, o kitus gydymo ir prevencijos metodus taiko gydytojai chemoterapeutai. Nors kol kas vienintelis preparatas, kuris yra pripažintas kaip veiksminga priemonė, išvengiant BM, yra Palifermin, šioje sisteminėje literatūros apžvalgoje nagrinėti tyrimai įrodo ir kitų vaistinių preparatų bei krioterapijos, lazerio terapijos ir PBH veiksmingumą šios ligos gydyme ir prevencijoje. Dėl šios onkologinio gydymo komplikacijos dažnai tenka nutraukti ar atidėti chemoterapinį ar radioterapinį gydymą ir taip išauga gydymo kaštai ir sumažėja išgyvenamumo tikimybė. Todėl svarbu suprasti šios ligos vystymosi mechanizmą ir taikyti moksliniais tyrimais patvirtintus gydymo ir prevencijos būdus, bendradarbiaujant su gydytojais chemoterapeutais ir radioterapeutais. Iš anksto pradėjus taikyti prevencinį šios ligos gydymą, sumažėja tikimybė išsivystyti aukštesnio laipsnio BM. Kaip prevencinės priemonės prieš kiekvieną chemoterapiją ar radioterapiją rekomenduojamos: krioterapija, viso onkologinio gydymo metu vartoti antimikrobinius preparatus, reguliariai atlikti PBH. Atsiradus pirmiesiems BM požymiams rekomenduojama: lazerio terapija, gydymas Palifermin preparatu ir minėtų prevencinių priemonių tolemesnis taikymas. Jeigu buvo taikytas radioterapinis gydymas, rekomenduojamas benzidamino skaliklis. Taip pat gydymą rekomenduojama papildyti natūraliais preparatais: bičių pieneliu, cinko preparatais ir L. brevis losjonu.
28
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. The PRISMA Group. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Medicine. 2009;6(7):e100
URL: http://prisma-statement.org/PRISMAStatement/PRISMAStatement
2. Lalla RV, Rajesh V, Stephen T, Sonis ST, Peterson DE et al Management of Oral Mucositis in Patients with Cancer. Dental clinics of North America 52.1 2008:61(8).
URL: http://europepmc.org/articles/pmc2266835
3. Lalla RV, Bowen J, Barasch A, Elting L, Epstein J et al. MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer. 2014;120(10):1453-1461.
URL: http://www.mascc.org/mucositis-guidelines
4. Kashiwazaki H, Matsushita T, Sugita J, Shigematsu A, Kasashi K, Yamazaki Y et al. Professional oral health care reduces oral mucositis and febrile neutropenia in patients treated with allogeneic bone marrow transplantation. Support Care Cancer. 2012;20(2):367-73.
5. Yokota T, Tachibana H, Konishi T, Yurikusa T, Hamauchi S, Sakai K et al. Multicenter phase II study of an oral care program for patients with head and neck cancer receiving chemoradiotherapy. Support Care Cancer. 2016;24(7):3029-36.
6. Wu HG, Song SY, Kim YS, Oh YT, Lee CG, Keum KC et al. Therapeutic effect of recombinant human epidermal growth factor (RhEGF) on mucositis in patients undergoing radiotherapy, with or without chemotherapy, for head and neck cancer: a double-blind placebo-controlled prospective phase 2 multi-institutional clinical trial. Cancer. 2009;115:3699–3708.
7. Kim J-W, Kim MG, Lee HJ, Koh Y, Kwon JH, Kim Iet al. Topical Recombinant Human Epidermal Growth Factor for Oral Mucositis Induced by Intensive Chemotherapy with Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Final Analysis of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Gupta S, ed. PLoS ONE. 2017;12(1):e0168854.
8. Bradstock KF, Link E, Collins M, Di Iulio J, Lewis ID, Schwarer Aet al. A randomized trial of prophylactic palifermin on gastrointestinal toxicity after intensive induction therapy for acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2014;167(5):618-25
9. Blijlevens N, de Château M, Krivan G, Rabitsch W, Szomor A, Pytlik R et al. In a high-dose melphalan setting, palifermin compared with placebo had no effect on oral mucositis or related patient's burden.Bone Marrow Transplant. 2013;48(7):966-71
10. Le Q, Kim HE,Schneider CJ, Muraközy G, Skladowski K, Reinisch S et al. Palifermin Reduces Severe Mucositis in Definitive Chemoradiotherapy of Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Randomized, Placebo-Controlled Study.Journal of Clinical Oncology. 2011;29(20):2808-2814.
29 11. Hoffman KE, Pugh SE, James JL, Scarantino C, Movsas B, Valicenti RK et al. The impact of concurrent granulocyte–macrophage colonystimulating factor on quality of life in head and neck cancer patients: results of the randomized, placebo-controlled Radiation Therapy Oncology Group 9901 trial. Springer International Publishing Switzerland. 2014;23(6):1841-58.
12. Kazemian A, Kamian S, Aghili M, Hashemi FA, Haddad P. Benzydamine for prophylaxis of radiation-induced oral mucositis in head and neck cancers: a double-blind placebo-controlled randomized clinical trial. Eur J Cancer Care (Engl). 2009;18(2):174-8.
13. Rastogi M, Khurana R, Revannasiddaiah S, Jaiswal I, Nanda SS, Gupta Pet al. Role of benzydamine hydrochloride in the prevention of oral mucositis in head and neck cancer patients treated with radiotherapy (>50 Gy) with or without chemotherapy. Support Care Cancer. 2017;25(5):1439-1443.
14. Sorensen J B, Skovsgaard T, Bork E, Damstrup L, Ingeberg S. Double-blind, placebo-controlled, randomized study of chlorhexidine prophylaxis for 5-fluorouracil-based chemotherapy-induced oral mucositis with nonblinded randomized comparison to oral cooling (cryotherapy) in gastrointestinal malignancies. Cancer. 2008;112:1600–1606.
15. Wong KH, Kuciejewska A, Sharabiani MTA, Ng-Cheng-Hin B, Hoy S, Hurley Tet al. A randomised controlled trial of Caphosol mouthwash in management of radiation-induced mucositis in head and neck cancer. Radiother Oncol. 2017;122(2):207-211.
16. Lin JX, Fan ZY, Lin Q, Wu DH, Wu XY, Chen YR et al. A comparison of dioctahedral smectite and iodine glycerin cream with topical mouth rinse in treatment of chemotherapy induced oral mucositis: A pilot.European Journal of Oncology Nursing. 2015;19(22):136 – 141.
17. Wu SX, Cui TT, Zhao C, Pan JJ, Xu BY, Tian Y et al. A prospective, randomized, multi-center trial to investigate Actovegin in prevention and treatment of acute oral mucositis caused by chemoradiotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Radiother Oncol. 2010;97(1):113-8.
18. Luo Y, Feng M, Fan Z, Zhu X, Jin F, Li R et al. Effect of Kangfuxin Solution on Chemo/Radiotherapy-Induced Mucositis in Nasopharyngeal Carcinoma Patients: A Multicenter, Prospective Randomized Phase III Clinical Study. Evid Based Complement Alternat Med. 2016;8692343.
19. Bardy J, Molassiotis A, Ryder WD, Mais K, Sykes A, Yap B et al. A double-blind, placebo-controlled, randomised trial of active manuka honey and standard oral care for radiation-induced oral mucositis. Br J Oral Maxillofac Surg. 2012;50(3):221-6.
20. Erdem O, Güngörmüş Z. The effect of royal jelly on oral mucositis in patients undergoing radiotherapy and chemotherapy. Holist Nurs Pract. 2014;28(4):242-6.
21. Sharma A, Rath GK, Chaudhary SP, Thakar A, Mohanti BK, Bahadur S et al. Lactobacillus brevis CD2 lozenges reduce radiation- and chemotherapy-induced mucositis in patients with head and neck cancer: a randomized double-blind placebo-controlled study. Eur J Cancer. 2012;48(6):875-81.
22. Lin YS, Lin LC, Lin SW, Chang CP. Discrepancy of the effects of zinc supplementation on the prevention of radiotherapy-induced mucositis between patients with nasopharyngeal carcinoma and those with oral cancers: subgroup analysis of a double-blind, randomized study. Nutr Cancer. 2010;62(5):682-91.
30 23. Gautam AP, Fernandes DJ, Vidyasagar MS, Maiya AG, Vadhiraja BM. Low level laser therapy for concurrent chemoradiotherapy induced oral mucositis in head and neck cancer patients - a triple blinded randomized controlled trial. Radiother Oncol. 2012;104(3):349-54.
24. Vokurka S, Bystricka E, Scudlova J, Mazur E, Visokaiova M, Vasilieva E et al. The risk factors for oral mucositis and the effect of cryotherapy in patients after the BEAM and HD-l-PAM 200 mg/m(2) autologous hematopoietic stem cell transplantation. Eur J Oncol Nurs. 2011;15(5):508-12.
31
PRIEDAI
Priedas Nr. 1 Idnt ifikav imas Aktyvuoti filtrai: Straipsniai ne senesni nei 10 metų (n=8503) Tyrimai su žmonėmis (n=6343) Straipsniai anglų kalba (n=5455) Pateikti straipniai (n=5455) Pašalinti straipsniai (n=5333) Atra nka Sisteminės literatūros apžvalgos/metanalizės (n=945) Su tema nesusijęs pavadinimas (n=4208) Tinkam u m as Pateikti straipsniai (n=180) Tiriamųjų apimtis <100 (n=105)
Neatitinka iš anksto nustatytų tyrimo charakteristikų kriterijų (n=54) Įt rau kim
as Įtraukti straipsniai, pagal visus, iš
anksto nustatytus, įtraukimo į mokslinės literatūros analizės kriterijus (n=21)
Pašalinti straipsniai (n=159)
Išplėstinė straipsnių paieška „MEDLINE“ ir „PubMed Central“ duomenų bazėse Raktažodžių deriniai: „oral mucositis“ OR „oral mucositis treatment“ OR „oral mucositis prevention“ OR „oral mucositis therapy“ OR „chemotherapy adverse events“ OR „radiotherapy adverse events“ OR „oral mucositis classification“ NOT „graft versus host disease“.
32 Lentelės Nr. 1-3. Autorių pateikti rezultatai Priedas Nr. 2
Nr Pagrindinis autorius, metai Tiriamųjų skaičius Tyrimo rūšis Gydymas naudotas tyrime Vertinti kriterijai Tyrimo rezultatai 1. Haruhiko Kashiwazaki et al, 2012
140 KAIT PBH. ≥I laipsnio BM
išsivystymas. PBH gavę tiriamieji turi mažesnę tikimybę susirgti bet kokio laipsnio BM nei pacientai, kuriems nebuvo atlikta PBH (P<0.001). 2.
Tomoya Yokota et al, 2016
120 KAIT IBH ≥II laipsnio BM
išsivystymas.
42.5% pacientų išsivystė III arba IV laipsnio BM. Pagal autorių iš anksto nustatytus kriterijus, rezultatai parodė, kad šis gydymo būdas neveiksmingas.
3.
Hong Gyun Wu et al, 2009
113 KAIT RhEGF ≤II laipsnio BM
išsivystymas.
Lyginant su kontroline grupe, tik tiriamųjų grupėje, gaunančioje RhEGF 50 µg/ml dozes, ≤ II BM laipsnis išsivystė statistiškai reikšmingai
rečiau (P<0.05). 4.
Ji-Won Kim et al, 2017
138 KAIT RhEGF ≤I laipsnio BM
išsivystymas, opioidų vartojimo trukmė.
Nėra statistiškai reikšmingo skirtumo tarp kontrolinės ir gydymą gavusios grupės
(P=0.717). RhEGF grupėje tiriamiajieji opioidus vartojo trumpesnį laiką (P=0.036).
5.
Kenneth F. Bradstock et al, 2014
155 KAIT Palifermin ≥III laipsnio BM
išsivystymas, BM laipsnio sumažejimas
Nėra reikšmingos sąsajos tarp ≥III BM laipsnio išsivystymo Palifermin vartojusių ir kontrolinėje grupėje (P=0.21). Palifermin vaistą vartojusių grupėje BM sunkumo laipsniai sumažėjo labiau, nei kontrolinėje grupėje (P=0.007).
6.
Nicole Blijlevens et al, 2013
277 KAIT Palifermin ≥III laipsnio BM
išsivystymas
Palifermin vartojimas prieš ir po chemoterapijos nesumažino III (P=0.25) ar IV (P=0.66) laipsnio BM išsivystymo lyginant su placebo grupe. Palifermin vartojimas tik prieš chemoterapiją nesumažino III (P=0.81) ar IV (P=0.81) laipsnio BM išsivystymo, lyginant su placebo grupe. 7.
Quynh-Thu Le et al, 2011
162 KAIT Palifermin ≥III laipsnio BM
išsivystymas, IV laipsnio BM pasireiškimo trukmė
≥III laipsnio BM, Palifermin vartojančių grupėje, pasireiškė rečiau, nei placebo grupėje (P=0.041). Trumpesnį laiko tarpą truko sunkaus laipsnio BM Palifermin vartojančių grupėje, negu placebo grupėje (P=0.016). 8. Karen Hoffman et al, 2014 125 KAIT GM-CSF Gyvenimo kokybė, subjektyvus burnos gleivinės būklės vertinimas.
Nėra statistiškai reikšmingo skirtumo tarp abiejų tyrimo grupių gyvenimo kokybės (P=0.2). Tiriamieji, gavę GM-CSF gydymą, nurodė, kad jų sveikos gleivinės plotas burnoje yra didesnis nei placebo grupės tiriamųjų (P=0.025).
9.
Ali Kazemian et al, 2008
100 KAIT Benzidaminas ≥III laipsnio BM
išsivystymas
≥III laipsnio BM vartojusiųjų benzidaminą grupėje išsivystė statistiškai reikšmingai rečiau, nei placebo grupėje (P=0.049).
33 10.
Madhup Rastogi et al, 2017
120 KAIT Benzidaminas III laipsnio BM išsivystymas chemoterapiją gaunantiems pacientams, III laipsnio BM išsivystymas radioterapiją gaunantiems pacientams
Benzidaminą vartojantiems ir radioterapinį gydymą gaunantiems pacientams rečiau išsivystė III laipsnio BM nei kontrolinėje grupėje
(P=0.038). Chemoterapinį gydymą gaunantiems pacientams nebuvo gauti statistiškai reikšmingi skirtumai tarp benzidaminą vartojančių ir kontrolinės grupės (P=0.091). 11. Jens Benn Sorensen et al, 2008 206 KAIT Chlorheksi- dinas, krioterapija. ≥III laipsnio BM išsivystymas; ≥III laipsnio BM pasireiškimo trukmė
Chlorheksidiną gavusiems rečiau pasireiškė ≥III laipsnio BM, nei gavusiems fiziologinio tirpalo skaliklį (P<0.01). BM tęsėsi ilgiau fiziologinį tirpalą vartojusiųjų tiriamųjų grupėje (P=0.035). ≥III laipsnio BM krioterapiją gaunančių pacientų grupėje išsivystė rečiau, nei placebo grupėje (P<0.005). BM pasireiškimo trukmė buvo ilgesnė placebo grupėje, nei krioterapiją gaunančiųjų grupėje (P=0.003).
12.
Kee Wong et al, 2017
215 KAIT Caphosol. IV laipsnio BM išsivystymas, IV laipsnio BM pasireiškimo trukmė.
IV laipsnio BM Caphosol preparatą
vartojantiesiems išsivystė rečiau, tačiau rezultatai nebuvo statistiškai reikšmingi (P=0.839).
Statistiškai reikšmingai nesiskyrė BM pasireiškimo trukmė tarp abiejų grupių (P=0.692).
13.
Jin-Xiang Lin et al, 2015
130 KAIT Smecta ≥I laipsnio BM
pasireiškimas, BM
pasireiškimo trukmė.
DSIG vartojantiesiems BM pasireiškimas truko trumpesnį laiko tarpą, negu placebo grupėje (P<0.001). DSIG vartojantieji išsivystė mažesnio laipsnio BM nei placebo grupė (P<0.001).
14.
Shao-Xiong Wu et al, 2010
156 KAIT Actovegin III laipsnio BM išsivystymas, BM laipsnio progresavimas.
III laipsnio BM rečiau išsivystė prevencinėje grupėje, negu gydymo negavusioje grupėje (P=0.002). Tarp gydymą gavusios ir kontrolinės grupės, statistiškai reikšmingo skirtumo BM laipsnio sumažėjimui nerasta (P=0.093). Tiek prevencinį gydymą gavusioje grupėje (P=0.023), tiek tik prasidėjus BM simptomams gydymą gavusioje grupėje (P=0.035), lyginant su
kontroline grupe, BM rečiau progresavo iš II į III laipsnį.
15.
Yangkung Lou et al, 2016
215 KAIT Kangfuxin ≥I laipsnio BM išsivystymas, I, II ir III laipsnio BM atsiradimo laikas.
Kangfuxin preparatą gaunančioje grupėje, bet kokio laipsnio BM išsivystė rečiau nei
kontrolinėje grupėje (P=0.0084). I (P<0.0001), II (P=0.0014) ir III (P=0.0001) laipsnių BM
išsivystė vėliau nei kontrolinėje grupėje.
16. Ajay Prashad Gautam et al, 2012 221 KAIT LLL IV laipsnio BM išsivystymas, ≥I laipsnio BM atsiradimo laikas
LLL gydymą gavusiems bet kokio laipsnio BM išsivystė vėliau nei kontrolinėje grupėje
(P<0.0001). LLL gydymą gavusiems rečiau pasireiškė IV laipsnio BM nei kontrolinėje grupėje (P<0.0001).
34 17.
Samuel Vokurka et al, 2011
126 KAIT Krioterapija ≥I laipsnio BM išsivystymas, ≥III laipsnio BM
išsivystymas
Bet kokio laipsnio BM išsivystė rečiau krioterapiją gaunančių tiriamųjų grupėje (P≤0.0001). Tiriant III arba IV laipsnio BM išsivystymą pastebėta, kad krioterapiją gaunančių tiriamųjų grupėje BM taip pat išsivystė rečiau (P=0.0042). 18. Joy Bardy et al, 2013 127 KAIT Manuka medus III laipsnio BM išsivystymas; ≥I laipsnio BM pasireiškimo trukmė.
Nėra statistiškai reikšmingo skirtumo tiriant III laipsnio BM išsivystymą tarp Manuka medų gaunančios ir placebo grupės (P=0.64). Nėra statistiškai reikšmingo skirtumo tarp abiejų grupių tiriant BM pasireiškimo trukmę (P=0.79). 19.
Ozden Erdem et al, 2014
103 KAIT Bičių pienelis I, II ir III laipsnio BM turinčių pacientų išgyjimo trukmė
Bičių pienelį gaunančių ir turinčių III laipsnio BM pacientų grupė išgyjo greičiau negu
kontrolinės grupės pacientai (P=0.005). Pacientai turintys II laipsnio BM išgyjo greičiau negu kontrolinės grupės pacientai (P=0.0001). Pacientai turintys I laipsnio BM išgyjo greičiau negu kontrolinės grupės pacientai (P=0.0001). 20. Atul Sharma et al, 2012 188 KAIT L. brevis losjonas ≥I laipsnio BM išsivystymas; analgetikų reikalingumas
Bet kokio laipsnio BM išsivystė rečiau L. brevis losjoną gaunančioje grupėje (P<0.001). L. brevis losjoną gaunantys pacientai rečiau prašė
analgetikų, malšinti BM sukeltą skausmą (P=0.02). 21. Yung-Song Lin et al, 2010 100 KAIT Cinko preparatas II/III laipsnio BM atsiradimo laikas, ≥II laipsnio BM pasireiškimo trukmė.
Cinko preparatą vartojančiai grupei II (P=0.009) arba III (P=0.001) laipsnio BM pasireiškė vėliau negu placebo grupėje. Taip pat pastebėta, kad cinko preparatą gavusioje grupėje ≥II laipsnio BM truko trumpiau negu placebo grupėje (P=0.033).
