LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS Limfadenitas po BCG vakcinacijos Baigiamasis mokslinis darbas Atliko: studentas Viktoras Maculevičius MF MA VIk. 3gr. Darbo vadovas: Doc. Dr. Giedra Levinienė Kaunas 2016

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

Limfadenitas po BCG vakcinacijos

Baigiamasis mokslinis darbas

Atliko: studentas Viktoras Maculevičius MF MA VIk. 3gr. Darbo vadovas: Doc. Dr. Giedra Levinienė

Kaunas 2016

TURINYS

1. SANTRAUKA……… 3

2. INTERESŲ KONFLIKTAS………... 5

3. SANTRUMPOS………. 6

4. ĮVADAS………. 7

5. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI……… 8

6. LITERATŪROS APŽVALGA………... 9

6.1 Bacille Calmette-Guérin vakcina………. 9

6.2 Vakcinos veiksmingumas………... 10

6.3 Nepageidaujamos reakcijos………...11

6.3.1 BCG limfadenitas……….. 11

6.4 Nepageidaujamų reakcijų gydymas……… 12

7. TYRIMO METODIKA……… 13

8. REZULTATAI……….. 14

9. REZULTATŲ APTARIMAS………... 20

10. IŠVADOS………... 22

1.

SANTRAUKA

Viktoras Maculevičius, Limfadenitas po BCG vakcinacijos. Darbo tikslas: nustatyti limfadenito po BCG vakcinacijos dažnį, klinikos ir gydymo ypatumus. Darbo uždaviniai: Nustatyti limfadenitų po BCG vakcinacijos atvejų dažnį 2014 metais Kauno Klinikinėje ligoninėje ir palyginti rezultatus su 2007 - 2013 metų duomenimis, įvertinti limfadenitų po BCG vakcinacijos klinikos bei gydymo ypatumus, nustatyti veiksnius, galinčius daryti įtaką limlimfadenito po BCG vakcinacijos išsivystymui.

Taikyta tyrimo metodika: retrospektyviai išanalizuota 121 kūdikio, Kauno klinikinės ligoninės Vaikų ligų II skyriuje 2007 - 2014 metais gydyto dėl limfadenito po BCG vakcinacijos, medicininė dokumentacija. Vertinta lytis, amžius, gimimo vieta, gimimo svoris, mitybos ypatumai, gretutinės ligos, skiepo vieta, randelio pobūdis, limfadenito lokalizacija bei pobūdis, tyrimų bei gydymo ypatumai. Povakcininins limfadenitas vertintas kaip komplikacija, kai vieno padidėjusio limfmazgio skersmuo buvo >15mm, ar kelių limfmazgių >10mm. Duomenys apie gimusiuosius Kauno apskrityje 2007-2014 metais gauti iš Lietuvos statistikos departamento gyventojų ir socialinės statistikos rodiklių duomenų bazės. Duomenų analizė atlikta naudojant Excel ir SPSS 24.0 statistinį paketą. Patikimumo lygmuo - p<0,05.

Rezultatai pateikiami 8 paveiksluose ir 1 lentelėje. Nustatėme, kad dažniausiai vakcinacijos vietoje būna susiformavęs randelis 50,4% (n=61), rečiau randelis su infiltratu 9,1% (n=11) ar besiformuojantis randelis 4,1% (n=5). Vidutinis vaikų, sirgusių limfadenitu po BCG vakcinacijos gimimo svoris buvo 3560±457,73g. Vaikų, susirgusių limfadenitu amžiaus vidurkis buvo 3,72±3,33mėn.

Gautos išvados, kad reikšmingo skirtumo tarp limfadenito atvejų dažnio 2014 metais ir 2007– 2013 nenustatyta (p= 0,218). 2007-2014 metais Kauno apskrityje limfadenitu po skiepijimo BCG vakcina sirgo 77 kūdikiai 0,16 proc. visų minėtu laikotarpiu gimusių kūdikių). Dažniausia limfadenito po BCG vakcinacijos lokalizacija buvo kairioji pažastis (72%, p<0,05). Vidutinis l/m dydis buvo 13,46±5,98mm, 22,3 proc. atvejų nustatyti uždegiminiai limfmazgio pakitimai. Infekcijos generalizacijos atvejų nebuvo. 61,2% (n=74) buvo skirtas chirurginis ir konservatyvus gydymas, tik konservatyvus - 30,6% (n=37) vaikų. Berniukai limfadenitu sirgo beveik du kartus dažniau nei mergaitės (p<0,05). Nenustatėme reikšmingo ryšio tarp sergamumo dažnio ir sirgusių gimimo vietos (p>0,05). Dauguma kūdikių, sirgusių limfadenitu po BCG vakcinacijos buvo išnešioti, normalaus gimimo svorio, žindyti, nesirgę gretutinėmis ligomis.

SUMMARY

Viktoras Maculevičius, lymphadenytis after BCG vaccination. The aim: to identify lymphadenitis after BCG vaccination rate, clinics and treatment characteristics. The tasks: Set lymphadenitis after BCG vaccination frequency of cases in 2014 Kaunas Clinical Hospital, and compared the results with the year 2007 - 2013 data to evaluate lymphadenitis after BCG vaccination clinics and treatment peculiarities, to identify the factors that may influence limlimfadenito after BCG vaccination occurrence.

Applied research methods: retrospective analysis of 121 baby, Kaunas Clinical Hospital Children's Diseases II section, 2007 - 2014 treated for lymphadenitis after BCG vaccination, medical documentation. Rated gender, age, place of birth, birth weight, dietary habits, comorbidities, vaccination place, scaring nature, lymphadenitis location and nature of the research and treatment peculiarities. Lymphadenitis evaluated as a complication when one of increased lymph node diameter was> 15 mm, or more lymph nodes> 10mm. Data on births Kaunas County 2007-2014 were received from the Lithuanian Department of Statistics of the population and social statistics database.

Data analysis was performed using Excel and SPSS 24.0 statistical package sizes nonparametric comparison of χ2 test. Confidence level - p <0.05.

The results are shown in 8 figures and 1 table. We found that in the most common place of vaccination scar is formed in 50.4% (n = 61), scar infiltrates with 9.1% (n = 11) or a developing scar 4.1% (n = 5). Average children with lymphadenitis after BCG vaccination birth weight was 3560 ± 457,73g. Children ill lymphadenitis average age was 3.72 ± 3,33 month.

It was concluded that a significant difference between the incidence of lymphadenitis in 2014 and from 2007 to 2013 were found (p = 0.218). 2007-2014 in Kaunas county lymphadenitis after BCG vaccination had 77 babies 0.16 percent. in that period births). The most common lymphadenitis after BCG vaccination localization was left armpit (72%, p <0.05). Average l / m size was 13.46 ± 5,98mm, 22.3 percent. cases to determine inflammatory lymph node lesions. Generalization of infection have been reported. 61.2% (n = 74) was given to the surgical and conservative treatment, only conservative - 30.6% (n = 37) of children. Boys lymphadenitis had almost two times more often than girls (P <0.05). We did not find a significant relationship between the incidence rate and

2.

INTERESŲ

KONFLIKTAS

3.

SANTRUMPOS

IFN- γ - interferonas-γ IL – interleukinas

KKL – Kauno klininikė ligoninė PSO – Pasaulinė sveikatos organizacija TB - tuberkuliozė

TG – tiriamoji grupė

TNF – tumoro nekrozės faktorius VKT – viršutiniai kvėpavimo takai ŽIV – žmogaus imunodeficito virusas

4.

ĮVADAS

PSO rekomenduoja visuotinį naujagimių skiepijimą vakcina prieš tuberkuliozę šalyse, kuriose sergamumas šia infekcija yra vidutinis arba didelis. Lietuvoje naudojama gyva, išdžiovinta šaldant, pagaminta iš susilpnintų Mycobacterium bovis tipo bakterijų, pavadintų autorių vardu – Bacille Calmet Guerin – BCG, vakcina. BCG vakcinacija vykdoma įodine injekcija. Pagal galiojantį skiepijimų kalendorių, (2014 m. vasario 27 d. įsakymo Nr. V-283), BCG vakcina skiepijami visi naujagimiai gimdymo namuose, dažniausiai 2-3 gyvenimo parą, bet ne anksčiau kaip 12 valandų po gimimo. Rekomenduojama skiepo vieta - kairiojo žasto viršutinio ir vidurinio trečdalių riba. Skiepijimas BCG vakcina apsaugo vaikus, ypač kūdikius, nuo sunkių tuberkuliozės formų, tačiau visavertis imunitetas nesusidaro. Literatūros duomenimis, pasaulyje komplikcijų po BCG vakcinacijos dažnis svyruoja nuo 0,01 iki 3,6%. BCG vakcinacijos sukeltos nepageidaujamos reakcijos gali būti skiriamos į lengvas ir sunkias, taip pat į ankstyvas ir vėlyvas. Ankstyvos – vakcinacijos vietos sukietėjimas, eritema, papulė, paviršinė opa, šaltas abscesas ir fistulė, o vėlyvos – osteomielitas, limfadenitas, lėtinis vakcinacijos vietos išopėjimas (daugiau nei 4 mėn), keloidiniai randai, generalizuota infekcija. Dažniausiai pasitaikanti komplikacija – povakcininis limfadenitas. Komplikacijų priežastys nėra visiškai aiškios. Galvojama, kad jos gali išsivystyti dėl vakcinacijos taisyklių pažeidimo (suleista per didelė vakcinos dozė, vakcina suleista per giliai, netinkama suleidimo vieta, netinkamai atrinkti vakcinuojamieji), biologinių vakcinos ir individualių organizmo savybių. Darbo tikslas: nustatyti limfadenito po BCG vakcinacijos dažnį, klinikos ir gydymo ypatumus.

5. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI

Darbo tikslas:nustatyti limfadenito po BCG vakcinacijos dažnį, klinikos ir gydymo ypatumus. Darbo uždaviniai:

1. Nustatyti limfadenitų po BCG vakcinacijos atvejų dažnį 2014 metais Kauno Klinikinėje ligoninėje ir palyginti rezultatus su 2007 - 2013 metų duomenimis.

2. Įvertinti limfadenitų po BCG vakcinacijos klinikos bei gydymo ypatumus.

6.

LITERATŪROS

APŽVALGA

BCG vakcina pirmą kartą panaudota su žmonėmis 1921 metais yra gyva susilpninta Mycobacterium bovis vakcina. Šiuo metu mokslininkai dirba su keliomis naujomis vakcinomis prieš tuberkuliozę [1]. BCG vakcina yra viena plačiausiai naudojamų vakcinų [2]. Kiekvienais metais pasaulyje apie 100 milijonų vaikų paskiepijami BCG vakcina. Viso paskiepyta daugiau nei 3 milijardai žmonių.

Pagal PSO rekomendacijas, BCG vakcina reikia skiepyti vaikus didelio sergamumo TB šalyse, tačiau įvairiose valstybėse taikomos įvairios vakcinacijos schemos: vienkartinė vakcinacija, daugkartinės revakcinacijos, selektyvios revakcinacijos [3].

Didelio sergamumo tuberkulioze šalyse PSO rekomenduoja atlikti BCG vakcinaciją naujagimiams tuoj po gimimo [4]. Grupės kurių skiepyti nerekomenduojama yra: imunosupresiniai pacientai, tai yra ŽIV infekuoti, įgimtu imunodefecitu, piktybiniais augliais sergantys ar imunosupresinius vaistus, kaip gliukokortikoidus ar TNF-alfa blokatorius vartojantys pacientai. Be to, imunodeficitą turintys pacientai turėtų būti saugomi nuo kontaktų su individais, neseniai paskiepytais BCG vakcina. Nepaisant to, kad nebuvo nustatyta BCG vakcinos žalojančių poveikio vaisiui, nėščiosios neturėtų būti vakcinuojamos, nes BCG yra gyva vakcina.

Pasaulyje visuotiniam skiepijimui dažniausiai naudojami štamai yra Kopenhagos (Danijos 1331) štamas, Tokijo 172-1 ir rusiškas BCG-I štamas. Pagal imunogeniškumą skirstomi į silpnus (Tokijo) ir stiprius (Danijos) štamus. Stiprūs štamai siejami su dažniau pasireiškiančiom nepageidaujamom reakcijom [2]. Tokijo štamo vakcinoje – ypatingai daug kolonijų vakcinoje (3 000 000 000 kolonijas sudarančių vienetų, smulkių bakterijų), Danijos – 150 000 – 300 00 kolonijas sudarančių vienetų.

Lietuvoje nuo 1992 metų naudojama Danijos BCG štamas. Nuo 1962 iki 1992 metų buvo skiepijama rusiško štamo vakcija. [3]

BCG vakcinacija vykdoma įodine injekcija. Pagal galiojantį skiepijimų kalendorių, (2014 m. vasario 27 d. įsakymo Nr. V-283), BCG vakcina skiepijami visi naujagimiai gimdymo namuose, dažniausiai 2-3 gyvenimo parą, bet ne anksčiau kaip 12 valandų po gimimo. Rekomenduojama skiepo vieta - kairiojo žasto viršutinio ir vidurinio trečdalių riba. BCG dauginasi injekcijos vietoje, tuomet išplinta į regioninius limfmazgius. Normali reakcija yra injekcijos vietos paraudimas, per 2-3 savaites susiformuoja žaizdelė, per 3-4 savaites – šašas,kuris apie 6-10 savaitę nukrenta, palikdamas

3-7 mm randelį. Regioninių limfmazgių padidėjimas iki 1cm dydžio laikomas normalia reakcija į vakciną. Limfadenitas vidutiniškai atsiranda 63 dieną (nuo 16 iki 87d) ir paprastai spontaniškai išnyksta iki 9 mėn amžiaus. Dažniausia limfadenito sritis – pažasties limfmazgiai, 95%. Limfadenitas dažnėsnis kai skiepijami vaikai iki 6 mėnesių amžiaus, palyginus su vyresniais vaikais ir suaugusiais [4].

Paskiepijus BCG vakcina, specifinis imunitetas susiformuoja per 6 – 8 savaites. Atlikta daug studijų, siekiant įvertinti imuninį atsaką į BCG vakciną. Rutiniškai skiepijami naujagimiai iš karto po gimimo, nes uždelsta imunizacija gali sumažinti BCG veiksmingumą, taip pat padidinti tuberkuliozės užkrečiamumo ir mirtingumą nuo generalizuotos infekcijos riziką.Moksliniuose tyrimuose su vaikais nustatyta BCG vakcinos indukuotas CD4+ ir CD8+ T ląstelių, interferono-γ, interleukino (IL)-2+, tumor necrosis faktoriaus (TNF)-alfa+, and daugiafunkcinių CD4+ T ląstelių atsakas. Visgi nebuvo nustatyta nei vieno iš šių imuninės sistemos komponentų koreliacijos su apsauga prieš tuberkuliozę. [6, 7] Studijose su suaugusiais žmonėmis nustatyta, kad BCG vakcina indukuoja CD4, IFN-gama, TNF-alfa ir CD8 imunines ląsteles. Duomenys apie apie daugiafunkcines T ląsteles nepakankami [8]. 6.2 Vakcinos veiksmingumas

BCG vakcina sumažina riziką susirgti plaučių ir ekstapulmonine tuberkulioze 50%, Didžiausia BCG vakcinacijos nauda - sumažinta tuberkuliozinio meningito irgeneralizuotos infekcijos riziką (tarp 64 ir 86 procentų veiksmingumas), ir generalizuota infekcija 78%, BCG vakcina taip pat pasižymi poveikiu prieš raupsųir netuberkuliozines mikobakterines infekcijas [5]. BCG vakcina buvo naudojama ir paviršinės šlapimo pūslės karcinomos gydymui [2]. BCG vakcina taip pat siejama su vaikų mirtingumo, nesusijusio su tuberkulioze, sumažėjimu. Šis poveikis nėra visiškai ištirtas ir suprantamas, tačiau yra siejamas su epigenetiniu NOD2 receptoriaus pakitimu [9].

BCG apsauginis efektas priklauso nuo laiko, praėjusio nuo kontakto su mikobakterija. Taigi, kontaktą turėję (vakcinuoti) naujagimiai turi didesnė apsaugą nei vyresni individai. Vyresni vaikai ir suaugę, gyvenantys tuberkuliozės endeminėse šalyse turi geresnį imuninį atsaką į mikobakterinius antigenus nei gyvenantys mažo sergamumo šalyse [10].

Dauguma mokslinių tyrimų vertina BCG vakcinos efektyvumą prieš aktyvią tuberkuliozę. Poveikis prieš latentinę infekciją nėra laikomas efektyvumo vertinimo kriterijumi, nes latentinės infekcijos rodmuo - tuberkulino odos mėginys nėra tikslus. Teigiamą Mantoux mėginį gali indukuoti tiek latentinė infekcija, tik BCG vakcina.

procentai[11].

6.3 Nepageidaujamos reakcijos

Nepaisant to, kad BCG vakcinacija turi dažnas šalutines reacijas, tačiau daugelis jų yra vietinės ir trumpalaikės.

BCG vakcinacijos sukeltos nepageidaujamos reakcijos gali būti skiriamos į lengvas ir sunkias, taip pat į ankstyvas ir vėlyvas. Ankstyvos – vakcinacijos vietos sukietėjimas, eritema, papulė, paviršinė opa, šaltas abscesas ir fistulė, o vėlyvos – osteomielitas, limfadenitas, lėtinis vakcinacijos vietos išopėjimas (daugiau nei 4 mėn), keloidiniai randai, generalizuota infekcija [12].

Skirtingose šalyse atliktuose tyrimuose nepageidaujamos reakcijos skiriasi dėl skirtingų diagnostinių kriterijų, vakcinacijos technikos, imuninio status, vakcinos kokybės, štamo[13, 14]. Nebuvo nustatyta skirtingo komplikacijų dažnio lyginant skirtingus BCG vakcinos paruošimo būdus ir dozes [15].

Vietiniai ir regioniniai nepageidaujami poveikiai dažniausiai nereikalauja gydymo [16]. Sunkios šalutinės reakcijos yra retos. 1989 metais atliktoje retrospektyvinėje analizėje nustatyta, kad iš visų komlikacijų (2602 pacientai) mažiau nei 5 procentai buvo sunkios. Dažniausia komplikacija – karščiavimas buvo nustatyta 2,9 procento visų vakcinuotų pacientų [15]. Rimčiausia BCG komplikacija yra išplitusi BCG infekcija, sukelta sutrikusio vaikų imuniteto, kaip imunodeficitas, ląstelinio imuniteto sutrikimas, lėtinė granulamatozinė liga, interleukino-12 (IL-12) ir interferono-γ (IFN-γ) medijuojamo imuniteto sutrikimas. Sunkios nepageidaujamos reakcijos yra labia retos vaikams turintiems normalų imuninį atsaką [17]. Nustatyta, kad vietinėmis BCG komplikacijomis serga 1 iš 2500 vakcinuotų pacientų, o sunkiomis komplikacijomis suserga 1 iš 100000 vakcinuotų pacientų. [12, 14].

6.3.1 BCG limfadenitas.

Limfadenitas po BCG vakcinacijos yra dažniausia BCG vakcinacijos komplikacija. Nustatyta, kad limadenitu gali susirgti naujagimiai nuo dviejų savaičių po vakcinacijos. Dauguma komplikacijų įvyksta iki 6 mėnesių po vakcinacijos. Nustatyta faktoriai, įtakojantys BCG limfadenito sergamumo dažnį. Tai yra su vakcina susiję faktoriai - vakcinos dozė, gyvų ir negyvų bakterijų santykis vakcinoje. Įtakos turi ir vakcinacijos amžius, paskiepyti naujagimiai turi didesnę riziką sirgti limfadenitu.

Išskiriamos dvi dažniausios limfadenito po BCG vakcinacijos formos: nepūlinė, dar vadinama paprastąja forma ir pūlinė, dažnai esanti paprastosios formos tąsa.

limfmazgiai, nėra karščiavimo, atmestos kitos galimos limfadenito priežastys (piogeninis limfadenitas), anamnezėje BCG vakcinacija.

6.4 Nepageidaujamų reakcijų gydymas.

Pacientai su generalizuota infekcija turėtų būti gydomi izoniazidu ir rifampicinu bent jau kelis mėnesius. Jei pacientas imunusupresiškas – pridedamas etionamidas. Tai buvo įrodyta atliktame tyrime, kai ŽIV infekuoti vaikai buvo gydomi pastarųjų 5 vaistų kombinacija. [18] ŽIV infekuoti pacientai su išplitusia tuberkulioze, kuriems dar nėra taikoma kombinuota antiretrovirusinė terapija turėtų būti gydomi antiretrovirusinio gydymo algoritmu. [19] Rizika susirgti išplitusia BCG infekcija ŽIV infekuotiems pacientams yra nuo 403 iki 1300/100 000 vakcinuotų. Mirtingumas tarp ŽIV infekuotų vaikų su išplitusia BCG infekcija yra apie 75%, nors dauguma studijų buvo atlikta su vaikais, kuriems nebuvo taikyta antiretrovirusinė terapija. Nepaisant to, kad dauguma išplitusių BCG komplikacijų buvo nustatytos per savaites ar mėnesius po vakcinacijos, imunosupresiškiem pacientam dėl reaktyvacijos komplikacijos gali pasireikšti ir keli metai po vakcinacijos [20].

Osteitas ir osteomielitas sukelti BCG yra retos komplikacijos, dažniausiai kylančios, kai infekcija tiesiogiai patenka iš vakcinacijos vietos į kaulus. Rečiau bakterijos į kaulus plinta diseminacijos būdu. Osteitas paveikiantis ilgųjų kaulų epifizes, dažniausiai kojos, gali pasireikšti 4-24 mėnesiai po vakcinacijos. Japonijoje buvo nustatyta, kad osteito dažnis yra 0,01/milijonui paskiepytų, o Suomijoje 30/milijonui. Tai siejama su taikoma vakcinacijos technika, Japonijoje perkutaninė, o Suomijoje įodinė injekcija. Oseomielito gydymas dažniausiai susideda iš chirurginės evakuacijos ir izoniazido + rifampicino gydymo nuo 6 iki 12 mėnesių [21].

Limfadenito po BCG vakcinacijos, ypatingai pūlingo, gydymas išlieka neaiškus ir kontraversiškas. Nepūlingas limfadenitas gali būti laikomas normalia eiga po vakcinacijos, dažniausiai per kelias savaites ar mėnesius išnykstantis be pasėkmių [22, 23, 24]. Dažniausiai padidėja ipsilateraliai esantys pažastiniai limfmazgiai. Rečiau įtraukiami viršraktikauliniai, kaklo limfmazgiai. Diagnozė nustatoma remiantis klinikiniais simptomais. Nustatant diagnoze svarbiausia atskirti pūlingą nuo nepūlingo limfadenito. Apie 15-30% nepūlingo limfadenito atvejų gali pereiti į pūlingą, limfmazgiai plyšti, komplikuotis ertmių ir fistulių formavimusi. Tokiu atveju gydymas tęsiasi mėnesius [22, 25].

7.

TYRIMO

METODIKA

Retrospektyviai išanalizuota 121 kūdikio, Kauno klinikinės ligoninės Vaikų ligų II skyriuje 2007 - 2014 metais gydyto dėl limfadenito po BCG vakcinacijos, medicininė dokumentacija. Vertinta lytis, amžius, gimimo vieta, gimimo svoris, mitybos ypatumai, gretutinės ligos, skiepo vieta, randelio pobūdis, limfadenito lokalizacija bei pobūdis, tyrimų bei gydymo ypatumai. Povakcininins limfadenitas vertintas kaip komplikacija, kai vieno padidėjusio limfmazgio skersmuo buvo >15mm, ar kelių limfmazgių >10mm. Duomenys apie gimusiuosius Kauno apskrityje 2007-2014 metais gauti iš Lietuvos statistikos departamento gyventojų ir socialinės statistikos rodiklių duomenų bazės. Duomenų analizė atlikta naudojant Excel ir SPSS 24.0 statistinį paketą, neparametriniams dydžiams palyginti taikytas χ2 testas. Patikimumo lygmuo - p<0,05.

8.

REZULTATAI

2014 metais Kauno klinikinėje ligoninėje (KKL) gydytas 21 limfadenitu po BCG vakcinacijos sirgęs vaikas. 2007-2013 metais buvo gydyta 100 vaikų (2007 - 10; 2008 - 10; 2009 - 13; 2010 - 25; 2011 - 22; 2012 - 6; 2013 - 14) (1 pav.). Palyginę 2014 metų BCG limfadenito atvejų dažnį su 2007 – 2013 metais, reikšmingo skirtumo nenustatėme (p = 0,218).

1 pav. Limfadenito po BCG vakcinacijos atvejų dažnis KKL 2007 – 2014 metais

Visi gimusieji Kauno apskrityje kūdikiai dėl limfadenito po BCG vakcinacijos diagnozės patvirtinimui ir gydymui yra siunčiami KKL, taigi darėme prielaidą, kad Kauno apskrityje 2007-2014 metais limfadenitu po BCG vakcinacijos sirgo 77 kūdikiai ir tai sudarė 0,16 proc visų gimusių.

Tyrimo metu nustatyta, kad 63,6 % (n=77) vaikų buvo gimę Kauno apskrityje. Daugiausiai gimė LSMUL KK 42,3% (n=33), KKL 18% (n=14), Mažylio gimdymo namuose15,4% (n=12), mažiau Krikščioniškuose gimdymo namuose 12,8% (n=10), Jonavos ligoninėje 5,1% (n=4). 4 Kauno apskrityje gimusių vaikų (5,1%) tiksli gimimo vieta nebuvo nurodya. Dalis KKL dėl limfadenito po

0 5 10 15 20 25 30 Metai A tve jų da žni s 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

sergamumo dažnio reikšmingo skirtumo nenustatėme (p>0,05).

2 pav. Vaikų, sirgusių limfadenitu po BCG vakcinacijos gimimo vieta

Tyrimo rezultatai parodė reikšmingą skirtumą tarp skirtingų lyčių sergamumo limfadenitu po BCG vakcinacijos. Nustatėme, kad berniukai sirgo beveik 2 kartus dažniau nei mergaitės (atitinkamai 63,6% ir 36,4%, p < 0,05) (3 pav.).

3 pav. Vaikų, sirgusių limfadenitu po BCG vakcinacijos pasiskirtymas pagal lytį (atvejų 33 14 12 10 4 0 5 10 15 20 25 30 35

LSMUL KK KKL Mažylio GN Krikščioniški

GN ligoninė Jonavos At ve jų s ka ič iu s K au no Ap sk ri ty je n=77 n=44 Berniukai Mergaitės

skaičius)

Vidutinis vaikų, sirgusių limfadenitu po BCG vakcinacijos gimimo svoris buvo 3560±457,73g. Dauguma - 86,77% (n=105) vaikų buvo išnešioti, 9,92% (n=12) buvo neišnešioti, 3,31% (n=4) pernešioti (4 pav.).

4 pav. Vaikų, sirgusių limfadenitu po BCG vakcinacijos pasiskirstymas pagal gestacinį amžių

(atvejų skaičius)

Vaikų, susirgusių limfadenitu amžiaus vidurkis buvo 3,72±3,33mėn. Daugiausia 43% (n=52) vaikų buvo iki 2 mėnesių amžiaus, mažiau - 31,4% (n=38) daugiau2 – 4 mėn. amžiaus, 14% (n=17) - daugiau4 iki 6 mėn. ir 11,6% (n=14) daugiau6 mėn amžiaus (5 pav.).

n=105 n=12 n=4 Išnešioti Neišnešioti Pernešioti

5 pav. Vaikų, sirgusių limfadenitu po BCG vakcinacijos, pasiskirstymas pagal amžių.

Dauguma vaikų buvo maitinti motinos pienu – 77,7% (n=94), maitinti tik mišiniais buvo 16,5% (n=20). Apie likusių 5,8% (n=7) vaikų mitybą duomenų medicininėje dokumentacijoje neradome (6 pav.).

6 pav. Vaikų, sirgusių limfadenitu po BCG vakcinacijos, pasiskirstymas pagal maitinimo būdą

(atvejų skaičius)

Nustatėme, kad 39,7% (n=48) vaikų stacionarizuotų limfadenito po BCG vakcinacijos

0 10 20 30 40 50 60 At ve jų s ka ič iu s Amžiaus grupės 0 - 2mėn >2mėn - 4mėn >4mėn - 6mėn > 6mėn n=94 n=20 n=7 Motinos pienas Mišinys Nenurodyta

gydymui anksčiau bent kartą buvo sirgę kitomis ligomis. Daugiausia 25,6% (n=31) vaikų buvo sirgę viršutinių kvėpavimo takų infekcijomis, 8,3% (n=10) žarnyno infekcijomis, 5,8% (n=7) kitomis ligomis (anemija, atopiniu dermatitu, turėjo skilvelių pertvaros defektą ir kt.) (7 pav.).

7 pav. Vaikų, stacionarizuotų limfadenito po BCG vakcinacijos gydymui, persirgtos ligos (artvejų skaičius)

BCG skiepo vieta ne visais atvejais buvo nurodyta tiksliai. Dažniausia nurodyta vieta buvo kairysis žastas 71,9% (n=87). Nustatėme, kad dažniausiai vakcinacijos vietoje būna susiformavęs randelis 50,4% (n=61), rečiau randelis su infiltratu 9,1% (n=11) ar besiformuojantis randelis 4,1% (n=5). Dalyje nagrinėtų medicininių dokumentų informacijos apie randelio pobūdį nebuvo – 36,4% (n=44).

Dažniausia limfadenito po BCG vakcinacijos lokalizacija buvo kairioji pažastis 71,9% (n=87), kairio žasto sritis 13,2% (n=16), virš ar poraktikaulinė sritis 11,6% (n=14). Keturiems vaikams (3,3%) limfadenitas išsivystė keliose iš minėtų sričių: dviems (1,65%) pažasties ir poraktikaulinėse bei dviems (1,65%) pažasties ir žasto srityse.

Ultragarsinio tyrimo metu nustatytas vidutinis limfmazgių skersmuo buvo 13,46±5,98mm (nuo 4 iki 33mm dydžio). Dalis limfmazgių echoskopinio tyrimo metu turėjo uždegiminių požymių - purulentiški 8,26% (n=10), su kazeozinėmis masėmis 14,05% (n=17).

n=73 n=31 n=10 n=7 Nesirgę VKTI Žarnyno infekcijos Kitos ligos

(n=13) išreikšta čiobrialiaukė 4,2% (n=5), paryškėjęs plaučių piešinys 3,3% (n=4), praplitęs mediastinumas 2,5% (n=3), kairiąjame tracheobronchiniame kampe kalcinatas 0,8% (n=1). 27 stacionarizuotiems vaikams krūtinės ląstos rentgenogramos atliktos nebuvo (22,5%) (8pav.).

8pav.Vaikų, sirgusių limfadenitu po BCG vakcinacijos krūtinės ląstos rentgenologinio tyrimo rezultatai.

Nustatėme, kad vaikams, sirgusiems limfadenitu po BCG vakcinacijos buvo taikomas tiek chirurginis tiek konservatyvus gydymas. Tik konservatyviai gydyti 30,6% (n=37) vaikų, 61,2% (n=74) buvo skirtas konservatyvus ir chirurginis gydymas, 6,6% (n=8) vaikų gydymas skirtas nebuvo, 1,6% (n=2) vaikams buvo skirtas tik chirurginis gydymas (9 pav.).

9 pav. Vaikų, sirgusiems limfadenitu po BCG vakcinacijos, gydymas (atvejų skaičius)

n=67 n=27 n=13 n=5 n=4 n=3 n=1 Be pakitimų Neatliktos Infiltraciniai pokyčiai Išreikšta čiobrialiaukė Paryškėjęs plaučių piešinys Praplitęs mediastinumas Kalcinatai n=37 n=74 n=8 n=2 Konservatyvus gydymas Chirurginis ir konservatyvus gydymas Gydymas neskirtas Chirurginis gydymas

9.

REZULTATŲ

APTARIMAS

Literatūros duomenimis limfadenito po BCG vakcinacijos dažnis svyruoja nuo 0,01 iki 0,33 proc. Mūsų tyrimo duomenys sutapo (0,16proc). Irane, Babolio ligoninėse atlikame tyrime, iš 15,984 vakcinuotų naujagimų 150 sirgo limfadenitu. 70 (46.7%) buvo mergaičių ir 80 (53.3%) berniukų, 10 pav. Lyginama su KKL limfadenitu sirgusiais vaikais, P = 0.0876, statistiškai nereikšmingas skirtumas. 147 vaikai buvo gydomi konservatyviai, 3 chirurgiškai. Didžioji dalis (59%) komplikacijų pasireiškė iki 4 mėnesių po vakcinacijos, iki 6 mėnesių po vakcinacijos pasireiškė 85% visų komplikacijų [26]. Lyginant su KKL duomenimis (iki 6 mėn amžiaus pasireiškė 88,6% ligos atvejų), reikšmingo skirtumo nėra, p=0,39.

10 pav. Limfadenitu sergančių pacientų pasiskirstymas pagal lytį KKL ir Babolio ligoninės (Irane)

Anglijoje, Royal London Hospital ir Newham University Hospital atliktas tyrimas, kuriame nuo 2008 metų sausio iki 2013 metų gruodžio mėnesio tirta naujagimiai turėję BCG vakcinos komplikacijas. Limfadenitas sudarė 65% visų stacionarinio gydymo pareikalavusių komplikacijų. Viso limfadenito buvo užfiksuota 42 atvejai, iš kurių 39 vaikai sirgo izoliuotu pažasties limfmazgių limfadenitu, 92,9%. Lyginant su KKL stacionarizuotų vaikų limfadenito vieta (pažasties l/m sudarė

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 KKL Babolio ligoninės Berniukai, % Mergaitės, %

mažesni nei 6 mėn amžiaus. 19 vaikų buvo gydyti chirurgiškai, kiti konservatyviai [2].

Irane, Teherano ligoninėse nuo 2007 metų sausio iki 2009 metų balandžio mėnesio vykdytame tyrime buvo aprašyta 46 BCG komplikacijų atvejai. Viso buvo užfiksuota 37 limfadenito atvejai, iš kurių 28 buvo pūlingu, ir 9 nepūlingu limfadenitu sirgę vaikai. 7 vaikai (15% visų komplikacijų) buvo mažiau nei 2500g gimimo svorio, vidutinis gimimo svoris buvo 2983g, mediana 3000g [12].

1 lentelė, BCG limfadenito konservatyvaus ir chirurginio gydymo palyginimas Lietuvos, Anglijos ir Irano ligoninėse atliktuose tyrimuose

Ligoninė Gydyta Kauno Klinikinė Ligoninė Royal London ir Newham University ligoninės (Anglija) Babolio ligoninės (Iranas) Chirurgiškai 76 (62,8%) 19 (45,2%) 3 (2%) Konservatyviai 111 (91,8%) 23 (54,8%) 147 (98%)

Limfadenito po BCG vakcinacijos, ypatingai pūlingo, gydymas išlieka neaiškus ir kontraversiškas. Stebima, kad KKL 2007-2014 limfadenitas dažniau gydomas chirurgiškai 76 (62,8%), lyginant su Babolio ligoninėmis Irane (2% atvejų gydymo chirurgiškai), p <0,05. Duomenys pateikti 1 lentelėje.

10.

IŠVADOS

1. Reikšmingo skirtumo tarp limfadenito atvejų dažnio 2014 metais ir 2007– 2013 nenustatyta (p=0,218). 2007-2014 metais Kauno apskrityje limfadenitu po skiepijimo BCG vakcina sirgo 77 kūdikiai 0,16 proc. visų minėtu laikotarpiu gimusių kūdikių).

2. Dažniausia limfadenito po BCG vakcinacijos lokalizacija buvo kairioji pažastis (72%, p<0,05). Vidutinis l/m dydis buvo 13,46±5,98mm, 22,3 proc. atvejų nustatyti uždegiminiai limfmazgio pakitimai. Infekcijos generalizacijos atvejų nebuvo.

3. 61,2% (n=74) buvo skirtas chirurginis ir konservatyvus gydymas, tik konservatyvus - 30,6% (n=37) vaikų.

4. Berniukai limfadenitu sirgo beveik du kartus dažniau nei mergaitės (p<0,05). Nenustatėme reikšmingo ryšio tarp sergamumo dažnio ir sirgusių gimimo vietos (p>0,05). Dauguma kūdikių, sirgusių limfadenitu po BCG vakcinacijos buvo išnešioti, normalaus gimimo svorio, žindyti, nesirgę gretutinėmis ligomis.

11.

LITERATŪROS

SĄRAŠAS

1. Hoft DF. Tuberculosis vaccine development: goals, immunological design, and evaluation. SO. Lancet. 2008;372(9633):164.

2. Aishwarya Venkataraman, Michael Yusuff, Susan Liebeschuetz, Anna Riddell, Andrew J. Prendergast. Management and outcome of Bacille Calmette-Guérin vaccine adverse reactions. Vaccine. 2015 Oct 5; 33(41): 5470–5474.

3. Elena Sučilienė. Skirtingu laiku BCG vakcinomis skiepytų vaikų tuberkulino reakcijos ikimokykliniu laikotarpiu. 2010.

4. Alexandra Santosa, Andrea Diasa, Ana Cordeiroa, Carolina Cordinhãa, Sónia Lemosb, Graça Rochac, Emília Fariab. Severe Axillary Lymphadenitis After BCG Vaccination: Alert for Primary Immunodeficiencies. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(6):530–537

5. , , . Fifteen-minute consultation: Bacillus Calmette–Guérin abscess and lymphadenitis. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2014;99:87-89

6. Soares AP, Kwong Chung CK, Choice T, Hughes EJ, Jacobs G, van Rensburg EJ, Khomba G, de Kock M, Lerumo L, Makhethe L, Maneli MH, Pienaar B, Smit E, Tena-Coki NG, van Wyk L, Boom WH, Kaplan G, Scriba TJ, Hanekom WA. Longitudinal changes in CD4(+) T-cell memory responses induced by BCG vaccination of newborns. J Infect Dis. 2013 Apr;207(7):1084-94.

7. Kagina BM, Abel B, Scriba TJ, Hughes EJ, Keyser A, Soares A, Gamieldien H, Sidibana M, Hatherill M, Gelderbloem S, Mahomed H, Hawkridge A, Hussey G, Kaplan G, Hanekom WA, other members of the South African Tuberculosis Vaccine Initiative. Specific T cell frequency and cytokine expression profile do not correlate with protection against tuberculosis after bacillus Calmette-Guérin vaccination of newborns. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Oct;182(8):1073-9

8. Boer MC, Prins C, van Meijgaarden KE, van Dissel JT, Ottenhoff TH, Joosten. Mycobacterium bovis BCG Vaccination Induces Divergent Proinflammatory or Regulatory T Cell Responses in Adults. Clin Vaccine Immunol. 2015 Jul;22(7):778-88. Epub 2015 May 6. 9. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van

Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. Bacille Calmette-Guerin induces NOD2-dependent nonspecific protection from reinfection via epigenetic reprogramming of monocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012

10. Black GF, Weir RE, Floyd S, Bliss L, Warndorff DK, Crampin AC, Ngwira B, Sichali L, Nazareth B, Blackwell JM, Branson K, Chaguluka SD, Donovan L, Jarman E, King E, Fine PE, Dockrell HM. BCG-induced increase in interferon-gamma response to mycobacterial antigens and efficacy of BCG vaccination in Malawi and the UK: two randomised controlled studies. Lancet. 2002;359(9315):1393.

11. Aronson NE, Santosham M, Comstock GW, Howard RS, Moulton LH, Rhoades ER, Harrison. Long-term efficacy of BCG vaccine in American Indians and Alaska Natives: A 60-year follow-up study. JAMA. 2004;291(17):2086.

12. Shima Mahmoudi, Saeid Khaheshi, Babak Pourakbari, Asghar Aghamohammadi, Sepideh Keshavarz Valian, Abbas Bahador, Farah Sabouni, Amitis Ramezani, and Setareh Mamishi. Adverse reactions to Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guérin vaccination against tuberculosis in Iranian children. Clin Exp Vaccine Res. 2015 Jul; 4(2): 195–199.

13. Murphy D, Corner LA, Gormley E. Adverse reactions to Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guerin (BCG) vac- cination against tuberculosis in humans, veterinary animals and wildlife species. Tuberculosis (Edinb) 2008;88: 344-57.

14. Lotte A, Wasz-Hockert O, Poisson N, et al. Second IUATLD study on complications induced by intradermal BCG-vac- cination. Bull Int Union Tuberc Lung Dis 1988;63:47-59.

15. Lamm. Efficacy and safety of bacille Calmette-Guérin immunotherapy in superficial bladder cancer. Clin Infect Dis. 2000;31 Suppl 3:S86.

16. Govindarajan KK, Chai FY. BCG Adenitis-need for increas- ed awareness. Malays J Med Sci 2011;18:66-9.

17. Afshar Paiman S, Siadati A, Mamishi S, Tabatabaie P, Kho- taee G. Disseminated Mycobacterium bovis infection af- ter BCG vaccination. Iran J Allergy Asthma Immunol 2006; 5:133-7.

18. Nuttall JJ, Davies MA, Hussey GD, Eley BS. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccine-induced complications in children treated with highly active antiretroviral therapy. Int J Infect Dis. 2008;12(6):e99.

19. Hong DN, Huyen MN, Lan NT, Duong NH. Rifampin-resistant Mycobacterium bovis BCG-induced disease in HIV-infected infant, Vietnam. Emerg Infect Dis. 2013 Jul;19(7):1168-70. 20. Hesseling AC, Cotton MF, Fordham von Reyn C, Graham SM, Gie RP, Hussey GD.

humerus complicating BCG vaccination. Arch Dis Child. 2006;91(3):244.

22. Cuello-García CA, Pérez-Gaxiola G, Jiménez Gutiérrez C. Treating BCG-induced disease in children. Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD008300.

23. Riordan A, Cole T, Broomfield C. Fifteen-minute consultation: Bacillus Calmette- Guérin abscess and lymphadenitis. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2014;99:87–9.

24. Bolger T, O’Connell M, Menon a, Butler K. Complications associated with the bacille Calmette-Guérin vaccination in Ireland. Arch Dis Child 2006;91:594–7.

25. Anupam MD, Surjit MD, Jatinder SMD, Srinivasan MD, Meera MD. The natu- ral course of nonsuppurative Calmette-Guerin bacillus lymphadenitis. Pediatr Infect Dis J 2014;21(5):446– 8.

26. Rahim Barari-Savadkouhi (MD), Azin Shour (MD), Jila Masrour-Roudsari (MD). Complications of BCG vaccine Caspian J Intern Med 2016; 7(1):48-51.