LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
Medicinos akademija
Medicinos fakultetas
Psichiatrijos klinika
Pacientų, sergančių Alzheimerio tipo demencija, kognityvinių funkcijų
rodikliai ir jų sąsajos su skydliaukės ašies funkcija
Baigiamasis magistro darbas
Mokslinio darbo vadovė: Dr. V. Steiblienė
2
TURINYS
1. TURINYS ...2 2. SANTRAUKA...3 3. SUMMARY...5 4. PADĖKA...6 5. SANTRUMPOS ...7 6. ĮVADAS ...87. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...10
8. TYRIMO METODIKA ...11 9. LITERATŪROS APŽVALGA ...12 10. DARBO REZULTATAI ...15 11. REZULTATŲ APTARIMAS ...25 12. IŠVADOS ...28 13. LITERATŪROS SĄRAŠAS ...29 14. PRIEDAI ...34
SANTRAUKA
Vilius Butrimas ,,Pacientų, sergančių Alzheimerio tipo demencija, kognityvinių funkcijų rodikliai ir jų sąsajos su skydliaukės ašies funkcija”
Tikslas
Įvertinti pacientų, sergančių Alzheimerio tipo demencija (AD), kognityvinių funkcijų rodiklius ir nustatyti jų sąsajas su skydliaukės ašies funkcija.
Uždaviniai
1. Įvertinti pacientų, sergančių AD, sociodemografinius parametrus ir palyginti su kontrolinės grupės asmenimis.
2. Įvertinti pacientų, sergančių sergančių AD, kognityvinių funkcijų rodiklius ir nustatyti sąsajas su sociodemografiniais parametrais.
3. Įvertinti pacientų, sergančių AD, skydliaukės ašies hormonų koncentracijas ir palyginti su kontrolinės grupės asmenimis.
4. Nustatyti pacientų, sergančių sergančių AD, skydliaukės ašies hormonų koncentracijų sąsajas su kognityvinių funkcijų rodikliais.
Metodika
Atliktas retrospektyvusis atvejo – kontrolės tyrimas, kurio metu analizuoti AD sergančiųjų, 125 pacientų (47 vyrų ir 78 moterų) ambulatorinų kortelių duomenys. Buvo vertinami sociodemografiniai parametrai, gretutinės ligos, vartojami vaistai, skydliaukės funkcija, vertinant skydliaukės ašies hormonų (TSH, LT4) koncentracijas bei kognityvinių funkcijų rodikliai (MMSE, Blessedo skalės). Duomenys buvo analizuojami ir lyginami su kontrolinės grupės, kurią sudarė 150 demencija nesergančių asmenų (36 vyrai ir 114 moterų), duomenimis. Į tyrimą neįtraukti pacientai, kuriems nustatyta skydliaukės patologija ar vartojantys medikamentinę terapiją skydliaukės funkcijos korekcijai, turėjo kitų psichikos ar sunkių lėtinių somatinių susirgimų.
Rezultatai
Atvejų ir kontrolinėje grupėje moterų buvo reikšmingai daugiau nei vyrų (p=0,015). Atvejų grupėje vyrų ir moterų amžius reikšmingai nesiskyrė (p=0,267), tačiau atvejų grupės amžiaus vidurkis reikšmingai didesnis nei kontrolinės (p<0,01). Žemesni MMSE rodikliai buvo susiję su vyresniu amžiumi (p=0,02) ir ligos trukme (p<0,01); aukštesni Blessed’o demencijos skalės rodikliai siejosi su ligos trukme (p<0,01). Pacientų, sergančių AD ir persirgusių insultu, MMSE balai buvo žemesni nei insultu nesirgusių, tačiau statistiškai nereikšmingai; funkcionavimo rodikliai buvo reikšmingai blogesni (aukštesni balai Blessed’o demencijos skalėje), nei insultu nesirgusių (p < 0,05). Tokių veiksnių kaip AH, CD ar BZD vartojimas, reikšmingų sąsajų su kognityvinių funkcijų rodikliais neturėjo. Atvejų ir
4 kontrolinės grupės asmenims TSH koncentracijų reikšmingo skirtumo nenustatyta (p=0,463), tačiau LT4 koncentracija buvo reikšmingai diddesnė atvejų grupės nei kontrolinės (atitinkamai 14,93±3,00 ir 14,19±2,33, p<0,05). AL sergančių moterų (bet ne vyrų) LT4 koncentracija buvo reikšmingai didesnė nei sveikų moterų (15,24±3,10 ir 14,00±2,33, p<0,01). Tarp skydliaukės ašies hormonų koncentracijų ir kognityvinių funkcijų rodiklių reikšmingų sąsajų nenustatyta.
Išvados
1. Atvejų ir kontrolinėje grupėje moterų buvo reikšmingai daugiau nei vyrų. Atvejų grupę sudariusių vyrų ir moterų amžius nesiskyrė, tačiau kontrolinės grupės asmenų amžiaus vidurkis buvo reikšmingai mažesnis.
2. Vyresnis AD sergančių pacientų amžius reikšmingai siejosi su žemesniais MMSE vertinimo rodiklias; ilgesnė ligos trukmė buvo susijusi su žemesniais MMSE ir aukštesniais Blessed’o demencijos skalės rodikliais. AD sergančiųjų ir persirgusių insultu kognityvinės funkcijos buvo blogesnės nei insultu nesirgusių. Reikšmingų sąsajų tarp arterinės hipertenzijos, cukrinio diabeto ar benzodiazepinų vartojimo ir kognityvinių funkcijų nenustatyta.
3. Asmenų, sergančių AD, ir kontrolinės grupės TSH koncentracijos reikšmingai nesiskyrė, tačiau AD sergančių moterų LT4 koncentracija reikšmingai didesnė nei sveikų moterų; asmenų, sergančių AD, skydliaukės ašies hormonų koncentracijos tarp lyčių reikšmingai nesiskyrė.
4. Asmenims, sergantiems AD, reikšmingų sąsajų tarp kognityvinių funkcijų rodiklių ir skydliaukės ašies hormonų koncentracijų nenustatyta.
SUMMARY
Butrimas V. Cognitive functions impairment and it’s association with thyroid axis function in patients with Alzheimer’s dementia.
Objective: To evaluate cognitive functions in patients with Alzheimer’s dementia (AD) and the
associations with thyroid axis function.
Aims: 1) To evaluate socio-demographic characteristics in patients with AD and compare with healthy
controls; 2) To evaluate cognitive functions in patients with AD and their link with socio-demographic characteristics.; 3) To evaluate concentrations of thyroid axis hormones in patients with AD and compare with healthy controls; 4) To evaluate associations between concentrations of thyroid axis hormones and cognitive functions in patients with AD.
Method: 125 cases of patients with AD were analyzed in retrospective case - control study.
Socio-demographic characteristics, thyroid axis function, cognitive functions, comorbidities and used medication were evaluated. 150 healthy individuals without dementia were formed as controls. Individuals with thyroid dysfunction, thyroid medication use, other chronic conditions that may affect thyroid or cognitive functions were excluded.
Results: There were significantly more women than men in both groups (p=0.015); patients with AD
were older than controls (p<0.01); there was no significant difference between genders regarding age in case and control groups (p=0.267). Scores in MMSE correlated with age (p=0.02) and duration of the disease (p<0.01); scores in Blessed dementia rating scale correlated with duration of the disease (p<0.01). Patients with AD and a history of stroke had significantly worse functioning, with higher scores of Blessed dementia scale (p < 0.05). Other factors such as hypertension, diabetes and use of benzodiazepines did not have significant impact on cognitive function of patients with AD. There was no significant difference of TSH concentrations between case and control groups’ subjects (p=0.463), but FT4 concentration was significantly higher in patients with AD (14.93±3.00 vs 14.19±2.33, p<0.05). Significant differences of FT4 concentrations was found according gender: women with AD (but not men) had significantly higher level of FT4 compared to healthy women (15.24±3.10 vs 14.00±2.33, p < 0.01). There was no significant correlation between cognitive functions and the levels of thyroid axis hormones.
Conclusions: 1) There were significantly more women than men in both groups. There was no
significant difference between genders regarding age in case and control groups, however mean age was significantly lower in control group. 2) Older age was associated with lower scores in MMSE; duration of the disease was associated with worse cognitive functions regarding scores in MMSE and Blessed dementia rating scale. Patients with AD and a history of stroke had worse cognitive functions compared to AD patients without history of stroke. There were no significant associations between cognitive
6 functions and hypertension, diabetes and use of benzodiazepines. 3) Concentration of TSH did not differ in patients with AD and control group, however women with AD had higher concentration of FT4 compared to heatlhy women; levels of thyroid axis hormones concentration in patients with AD did not differ between genders. 4) There were no significant associations between the cognitive functions assessments and the level of thyroid axis hormones.
PADĖKA
Už vertingus patarimus, konsultacijas ir kantrybę vedant sudėtingais statistikos skaičiavimų keliais esu dėkingas Baigiamojo magistro darbo vadovei dr. V. Steiblienei.
Dėkoju VšĮ Klaipėdos universitetinės ligoninės (KUL) vyr. gyd. pavaduotojui medicinai G. Virkečiui už patarimus ir pagalbą organizuojant Baigiamojo magistro darbo tiriamosios dalies vykdymą KUL.
Interesų konfliktas. Autoriui interesų konflikto nebuvo.
Etikos komiteto leidimas. Baigiamojo magistro darbo tyrimas vykdytas gavus LSMU
8
SANTRUMPOS
AL Alzheimerio liga
AD Alzheimerio tipo demencija AH Arterinė Hipertenzija BZD Benzodiazepinai LT4 Laisvasis tiroksinas LT3 Laisvasis trijodtironinas
MMSE Trumpasis protinės būklės testas (angl. Mini Mental State Examination) MRT Magnetinio rezonanso tomografija
SH Skydliaukės hormonai SN Standartinis nuokrypis TSH Tirostimuliuojamasis hormonas TT4 Bendras tiroksinas TTR Transtiretinas T3 Trijodtironinas T4 Tiroksinas
ĮVADAS
Apie 40 mln. žmonių pasaulyje serga demencija, didžioji dalis jų Alzheimerio tipo demencija (AD) [1]. Alzheimerio ligos (AL) paplitimas siekia nuo 10,6 iki 153 asmenų iš 100 000 gyventojų [2]. Lietuvoje sergančių demencija yra apie 47 tūkst. gyventojų ir kasmet daugėja [3]. Gerėjant sveikatos priežiūrai, lėtinių ligų gydymui, ilgėjant gyvenimo trukmei, manoma, kad iki 2050 m. visame pasaulyje sergančiųjų skaičius pasieks 100 mln. [4]. Todėl AL laikoma viena didžiausių sveikatos priežiūros problemų ir medicinos iššūkių ateityje [5].
Bendroje populiacijoje AL paplitimas siekia 7%, o tarp vyresnių nei 85 asmenų – 30% [6]. Retai AL diagnozuojama jaunesniems nei 50 m., tačiau patognominiai ligos požymiai gali atsirasti net keliais dešimtmečiais anksčiau iki pasireiškia pirmieji klinikinai ligos simptomai [7,8,9]. Laipsniškas ligos progresavimas lemia tai, kad pacientai nuo pirmųjų simptomų pasireiškimo vidutiniškai išgyvena 8,5 metų [10].
AL ligos išsivystymo teorijos apima sinapsių žuvimo, oksidacinio streso, nervinio audinio uždegimo teorijas; taip pat siejama su endokrinologiniais pokyčiais – kortizolio [11], lytinių hormonų [12] , taip pat padidėjusiu audinių rezistentiškumu insulinui [13,14,15] bei skydliaukės ašies hormonų pokyčiais.
Skydliaukės hormonai (SH) svarbūs tinkamam smegenų vystymuisi, tarp neuroninių ryšių formavimuisi [16], neurotropinų aktyvumui ir neurogenezei [17] . Suaugusiojo amžiuje SH turi įtakos tinkamam kognityvinių funkcijų palaikymui ir siejami su demencijos išsivystymu [18] .Tyrimai su gyvūnais įrodė, kad nepakankama T4 konversija į T3 turi įtakos β – amiloido geno ekspresijai [19, 20], o amiloido ploštelių susiformavimas smegenyse yra vienas iš būdingiaus AL požymių. Amiloido fibrilių tirpumą, prevenciją dėl plokštelių susiformavimo atlieka transportinis baltymas transtiretinas, kurio apykaitos sutrikimai lemia nepakankmą T4 pernašą smegenyse [18, 21]. SH trūkumas sutrikdo gliukozę naudojančių procesų efektyvumą smegenyse, būtiną neurotransmisijai bei atminties funkcijų palaikymui [22].
Net ir normaliose ribose SH svyravimas siejamas su ligos atsiradimu ar progresavimu [23], o aukštesnis T4 lygis kraujo serume sietinas su geresniu atsaku į gydymą [24].SH įtaką tinkamai smegenų veiklai palaikyti patvirtinta jų ryšys su kitais psichikos sutrikimais, tokiais kaip depresija ar bipolinis sutrikimas [25].
De Jong ir kt. [26] teigimu kognityvinių funkcijų sutrikimai gali kilti ne dėl skydliaukės disfunkcijos ar pakitusios hormonų koncentracijos, tačiau dėl padidėjusio CNS jautrumo, kai net ir nedidelis SH koncentracijos pokytis sukelia oksidacini stresą, skatinantį neurodegeneracinius procesus. Nors daugėja įrodymų, kad SH svyravimai yra ne AL pasekmė, o priežastis [27], tačiau vieningų duomenų dėl SH pokyčių esant kognityvinių funkcijų sutrikimui ar sergant demencija nėra [22]. Svarbiu
10 uždaviniu išlieka naujų prognostinių žymenų atradimas, kurie sąlygotų ankstesnę diagnostikos ir prevencijos galimybę ar padėtų pagerinti jau sergančių pacientų gyvenimo kokybę.
Trūkstant Lietuvoje mokslinių tyrimų, kurie įvertintų galimas sąsajas tarp AD sergančių asmenų kognityvinių funkcijų ir skydliaukės ašies, nusprendėme retrospektyviai įvertinti jau sergančių AD pacientų sociodemografinius ypatumus, jų kognityvines funkcijas ir skydliaukės ašies hormonus,o gautus rezultatus palyginti su demencija nesergančių asmenų rezultatais.
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas
Įvertinti pacientų, sergančių Alzheimerio tipo demencija (AD), kognityvinių funkcijų rodiklius ir nustatyti jų sąsajas su skydliaukės ašies funkcija.
Uždaviniai
1. Įvertinti pacientų, sergančių AD, sociodemografinius parametrus ir palyginti su kontrolinės grupės asmenimis.
2. Įvertinti pacientų, sergančių AD, kognityvinių funkcijų rodiklius ir nustatyti sąsajas su sociodemografiniais parametrais.
3. Įvertinti pacientų, sergančių AD, skydliaukės ašies hormonų koncentracijas ir palyginti su kontrolinės grupės asmenimis.
4. Nustatyti pacientų, sergančių sergančių AD, skydliaukės ašies hormonų koncentracijų sąsajas su kognityvinių funkcijų rodikliais.
12
TYRIMO METODAI
Baigiamojo magistro darbo tyrimas atliktas Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto (LSMU) Psichiatrijos klinikoje, gavus LSMU Bioetikos centro pritarimą (Nr. BEC – MF – 354). 2015 metų sausio - gruodžio mėnesiais vykdytas retrospektyvusis atvejo – kontrolės tyrimas, kurio metu buvo analizuota tiriamųjų asmenų medicininė dokumentacija.
Atvejų grupę sudarė Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Nervų sistemos ligų ambulatorinio skyriaus (NSLAS) pacientai, buvo analizuoti jų medicininės dokumentacijos duomenys.
Atvejų grupės įtraukimo kriterijai: 1) vyresni nei 18 metų amžiaus pacientai
2) nustatyta AD diagnozė (TLK kodai: F00.0 – F00.9 (G30.0 – G30.9));
3) diagnostiniu laikotarpiu atlikti skydliaukės ašies hormonų tyrimai bei kognityvinių funkcijų psichodiagnostiniai testai.
Atvejų grupės atmetimo kriterijai:
1) diagnostiniu laikotarpiu pacientas sirgo skydliaukės ligomis; skydliaukė/ jos dalis buvo pašalinta ir pacientas vartojo medikamentinę terapiją hipertireozės ar hipotirozės gydymui;
2) pacientui diagnostiniu laiktarpiu buvo nustatytas komorbidiškas kitos TLK-10 diagnostinės kategorijos (ne F00-F09) psichikos sutrikimas;
3) pacientai diagnostiniu laikotarpiu sirgo kitomis kliniškai reikšmingomis sunkiomis somatinėmis ligomis, kas galėjo turėti įtakos kognityvinėms funkcijoms ar skydliaukės funkcijos rodikliams.
Kontrolinę grupę sudarė VšĮ Klaipėdos Universitetinės Ligoninės pacientai, kurie 2015 m. rugsėjo – gruodžio laikotarpiu buvo stacionarizuoti į Vidaus ligų diagnostikos skyrių diferencinės diagnostikos tikslais. Buvo analizuota šių pacientų medicininė dokumentacija.
Kontrolinės grupės įtraukimo kriterijai: 1) vyresni nei 40 metų pacientai;
2) stacionarizavimo laikotarpiu atliktas skydliaukės ašies hormonų (TSH, LT4) koncentracijos tyrimas. Kontrolinės grupės atmetimo kriterijai:
1) diagnostiniu laikotarpiu pacientas sirgo skydliaukės ligomis; skydliaukė/ jos dalis buvo pašalinta ir pacientas vartojo medikamentinę terapiją hipertirozės ar hipotirozės gydymui;
2) pacientai diagnostiniu laikotarpiu sirgo kitomis ūminėmis somatinėmis ligomis ar kliniškai reikšmingomis lėtinėmis somatinėmis ligomis, kurios galėjo turėti įtakos kognityvinėms funkcijoms ar skydliaukės funkcijos rodikliams.
Į atvejų grupę įtraukti 125 asmenys, sergantys AL, 47 vyrai ( 37,6%) ir 78 moterys (62,4%); analizuotos jų ambulatorinės kortelės. Vertinti AL sergančių pacientų sociodemografiniai parametrai
(lytis, amžius, gyvenamoji vieta), AL pradžia, AL trukmė, gretutinės ligos ir vartojami vaistai. Vertinti skydliaukės ašies hormonų (TSH, FT4) koncentracijų tyrimo rezultatai, psichodiagnostinių kognityvinių funkcijų testų (angl. Mini mental state examination (MMSE), Blessed’o demencijos skalė) rezultatai.
Į kontrolinę grupę įtraukta 150 asmenų, 36 vyrai (24%) ir 114 moterų (76%). Iš medicininės dokumentacijos buvo vertinti ir toliau analizuoti pacientų sociodemografiniai parametrai ir skydliaukės ašies hormonų koncentracijų tyrimų rezultatai. Šie duomenys vėliau naudoti grupių palyginimui.
Iš surinktų duomenų buvo skaičiuojamos aprašomosios statistikos, vertinami skirtumai tarp vidurkių dažnio ir požymių tarpusavio priklausomumas. Rezultatai laikomi reikšmingais, jei paklaidos tikimybė p < 0,05. Dviejų grupių vidurkiams palyginti taikytas nepriklausomų imčių Studento t – kriterijus. Kokybinių požymių tarpusavio priklausomumui vertinti pasirinktas chi kvadrato (χ2) kriterijus. Tiesiniam ryšiui tarp dviejų kintamųjų nustatyti skaičiuoti koreliacijos koeficientai. Siekiant palyginti 3 nepriklausomų grupių kiekybinius normaliuosius duomenis buvo taikyta dispersinė analizė (ANOVA). Gauti duomenys buvo analizuojami IBM SPSS Statistics 22.0 programa.
14
LITERATŪROS APŽVALGA
Bendroje populiacijoje Alzheimerio ligos paplitimas siekia 7%, o tarp vyresnių nei 85 asmenų – 30% [6]. Alzheimerio ligai būdingas ilgas vystymosi laikotarpis, užtrunkantis iki kelių dešimtemčių [ 7,8,9]. Tai gali būti siejama su endokrinologiniais pokyčiais – kortizolio [11], lytinių hormonų [12] , taip pat padidėjusiu audinių rezistentiškumu insulinui [13,14,15], skydliaukės funkcijos sutrikimais. Skaičiuojama, kad bendroje populiacijoje iki – klinikinis hipotiroidizmas siekia 10% [28, 29, 30] , iki – klinikinio hipertiroidizmo atvejų daugėja tarp senesnio amžiaus asmenų, regionuose, kuriuose trūksta jodo, ir gali siekti nuo 1% iki 8% [28,31]. Nuo 1 iki 3 % vyresnių nei 60 m. asmenų dėl hipofizės atrofijos TSH sumažėja mažiau 0,4 µIU/l [32].
Įrodyta, kad jaunesniame amžiuje iki – klinikinis skydliaukės hormonų pasikeitimas turi įtakos padidėjusiam mirtingumui [28,30], tuo tarpu vyresnių asmenų skydliaukės funkcinius pokyčius vertinti sunkiau, kadangi žinoma, jog demencijos išsivystymui įtakos gali turėti net ir nedideli svyravimai, kuriuos vyresniame amžiuje tiksliai nustatyti gali trukdyti kitų gretutinių patologijų poveikis [26, 32]. Taip pat nustatyti kiti svarbūs veiksniai, kurie gali pagreitinti kognityvinių funkcijų pablogėjimą sergant Alzheimerio liga, tai vyriška lytis, arterinė hipertenzija, II tipo cukrinis diabetas [33, 34].
Suaugusio žmogaus gyvenime skydliaukės hormonai kognityvinių funkcijų palaikymui yra būtini, o jų pokyčiai siejami su demencijos išsivystymu [18]. Tyrimuose su gyvūnais nustatyta, kad nepakankama T4 konversija į T3 turi įtakos β - amiloido geno ekspresijai [19,20]. Eksperimentiniuose ląstelių tyrimuose nustatyta, kad skydliaukės hormonai gali turėti tiesioginės įtakos β - amiloido plokštelių susiformavimui [35]. Didinant amiloido fibrilių tirpumą dalyvauja transportinis baltymas transtiretinas, kurio apykaitos sutrikimai lemia nepakankamą T4 pernašą smegenyse [18,21]. Tai turi įtakos gliukozę naudojančių procesų efektyvumui, kurie būtini neurotransmisijai ir atminites funkcijos palaikymui [22]. PET tyrimai atskleidė, jog AL sergančiųjų smegenų ląstelėse yra nepakankamas gliukozės kiekis lyginant su sveikų žmonių, o tai prisideda prie pažintinių funkcijų prastėjimo [7].
Norint tiksliai įvertinti ryšį tarp SH pokyčių ir atminties sutrikimų ar demencijos, rekomenduojama vertinti visus tris skydliaukės hormonus [36]. Jautriausias žymuo, turintis ryšį su kognityvinėmis funkcijomis nesant skydliaukės patologijos, yra LT4, tačiau esant skydliaukės disfunkcijai toks ryšys atsiranda tarp TSH koncetracijos ir kognityvinių funkcijų [37].
1998 m. Prinz ir kt. [38] nustatė, kad TT4 koncentracija normaliose ribose sveikų vyresnio amžiaus vyrų kraujyje turi ryšį su kognityvinėmis funkcijomis, nors tokio ryšio nėra tarp T3 ir kognityvinių funkcijų. Quinlan ir kt. [39] nustatė, jog trijodtironino padidėjimas normaliose ribose reikšmingai padidina lengvo kognityvinio sutrikimo riziką.
TSH koncentracijos įtaka kognityvinėms funkcijoms nėra visai aiški, kadangi tiek padidėjimas, tiek sumažėjimas siejamas su kognityvinių funkcijų sutrikimu, demencijos išsivystymu ateityje.
Kohortiniame Roterdamo tyrime (angl. Rotterdam Study) nustatyta, kad TSH sumažėjimas didina Alzheimerio ligos ar kito tipo demencijos susirgimo riziką 3 kartus, o padidėjimas tokios įtakos neturi [40].
Kinijoje atliktuose tyrimuose nustatyta, jog TSH sumažėjimas susijęs tik su AL išsivystymo rizika ateityje [41]. Bajaj ir kt. [42] nustatė, jog TSH padidėjimas susijęs su lengvu kognityviniu sutrikimu.
Skydliaukės hormonų įtaka skirtingoms lytims taip pat nėra aiški. Kai kurių tyrimų duomenimis, iki - klinikinis hipertiroidizmas didina demencijos riziką vienodai tarp abiejų lyčių, tačiau rizika susirgti Alzheimerio tipo demencija padidėja tik vyrams [43]. Volpato ir kt. [44] nustatė, kad LT4 sumažėjimas didina demencijos riziką moterims, bet ne vyrams.
Ryšys tarp kognityvinių funkcijų vertinimo rezultatų ir SH koncentracijos taip pat nėra aiškus [45]. Didesnė TSH koncentracija siejama su geresniais protinės būklės vertinimo testo rezultatais [42], o LT4 padidėjimas turi ryšį su prastesniais kognityvinių testų įvertinimais. Tačiau nemažai autorių tokio ryšio nenustatė. Vieno tyrimo metu ištyrus daugiau nei 800 geriatrinio profilio pacientų, nebuvo aptikta jokio ryšio tarp TSH koncentracijos ir MMSE vertinimo balų, nors ir buvo rastas ryšys tarp TSH ir AL išsivystymo rizikos [46]. Leiden 85 – Plus tyrime buvo siekiama įvertinti vyresnių nei 80 m. asmenų TSH, LT4 koncentracijų sąsajas su kognityvinių funkcijų vertinimais, tačiau taip pat nebuvo aptikta jokio ryšio [47]. Almeida ir kt. [48] SH pokyčių įtaką kognityvinėms funkcijoms vertino skirtingais neurofiziologiniais testais (WAIS – R, Warrington’s Recognition Memory Test for Words and Faces ir kt.), tačiau reikšmingo ryšio su skydliaukės hormonų koncentracija nenustatė.
LT4 koncentracijos padidėjimas siejamas su didesniu oksidaciniu stresu ir kognityvinių funkcijų pablogėjimu, taip pat hipokampo bei migdolinio kūno atrofija [26, 49].
Autopsijų metu gautuose histologiniuose smegenų preparatuose randami ilgalaikiam hipotiroidizmui būdingi požymiai, nors dar gyvų pacientų serumo T4 koncentracija atitiko normą [21]. Vaizdiniuose, fMBR, tyrimuose pastebėta, kad sutrikimai su atminties funkcijomis susijusiose zonose atsiranda dar esant iki – klinikinių formų skydliaukės hormonų pokyčiams [49]. Smegenų skysčio tyrimuose nustatyta, kad esant normaliems kraujo serumo SH, smegenų skystyje jų apykaita gali būti sutrikusi, vyraujant smegenų audinio hipotiroidškumui [19].
Jau sergant demencija pakaitinė hormonų terapija tiroksinu kognityvinių funkcijų nepagerina [50], tačiau manoma, kad iki prasidedant ligai gydymas tiroksinu gali sumažinti susirgimo riziką [25], o aukštesnė LT4 koncentracija siejama su geresniu atsaku į gydymą donepeziliu. [24].
Alzheimerio ligos ir kitų demencijų tyrimuose, kuriuose siekiama įvertinti skydliaukės hormonų įtaką pažintinėms funkcijoms, gaunami skirtingi, dažnai nesutampantys rezultatai. Rezultatų skirtumai gali kilti dėl nepakankamai vienodų pacientų vertinimo kriterijų ar nepakankamai jautrių protinės būklės vertinimo testų [22]. Taip pat nėra aišku, kokie galėtų būti skirtingų lyčių nulemti
16 ypatumai vertinant ryšį tarp SH ir AL išsivystymo rizikos ar kitų veiksnių įtaka skydliaukės hormonų svyravimams jau esant demencijai. Remiantis Van der Beld ir kt. [51] duomenimis, tyrimus apsunkina tai, kad patikimas ryšys tarp skydliaukės hormonų koncentracijos pokyčių ir kognityvinių funkcijų atsiranda tik tarp vyresnių nei 80 metų asmenų.
REZULTATAI
Tyrime atvejų grupę sudarė 125 asmenys, iš kurių 47 (37,6 %) buvo vyrai. Mieste gyveno 73 (58,4 %) ir 52 (41,6 %) kaimo vietovėse (p < 0,01). Atvejų grupėje amžius svyravo nuo 51 iki 93 metų, amžiaus vidurkis 74,61± 9,04 . Vyrų amžius buvo nuo 40 iki 90 metų (73,51 ± 7,81). Moterų amžius svyravo nuo 51 iki 93 m. (75,37 ± 9,69); vyrų ir moterų amžiaus vidurkiai statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,267).
Kontrolinę grupę sudarė 150 asmenų, iš jų vyrų buvo 36 (24%); mieste gyveno 81 (54%), kaime 69 (46%) asmenys (p>0,05). Jų amžius buvo nuo 40 iki 88 metų, amžiaus vidurkis 61,03 ± 13,08, vyrų amžius nuo 40 iki 79 metų, amžiaus vidurkis – 54,86 ± 11,51. Moterų amžius svyravo nuo 41 iki 88 metų, o amžiaus vidurkis 62,98 ± 12,99. Kontrolinėje grupėje vyrai buvo statistiškai reikšmingai jaunesni už moteris (p=0,001).
Atvejų ir kontrolinės grupės asmenų sociodemografinių parametrų palyginimas pateiktas 1 lentelėje.
1 lentelė. Atvejų ir kontrolinės grupės asmenų sociodemografiniai parametrai ir gretutiniai
susirgimai. Atvejai N=125 Kontrolinė gr. N=150 P – vertė Lytis, n (%) p=0,015 Vyrai 47 (37,6) 36 (24) Moterys 78 (62,4) 114 (76) Amžius, (±SN) Visi 74,61±9,04 61,03±13,08 p < 0,01 Vyrai 73,51±7,81 54,86±11,51 p < 0,01 Moterys 75,37±9,69 62,98±12,99 p < 0,01 Diagnozės, n (%) Pirminė arterinė hipertenzija 85(68) N/a Insultas 43(36) Cukrinis diabetas 13(11,2) Vaistų vartojimas n, (%) N/a Benzodiazepinų grupės vaistai 21(16,8) Gyv. vieta, n (%) Miestas 73(58,4) 81 (54) p>0,05 Kaimas 52(41,6) 69 (46)
18 AD sergančių asmenų MMSE vertinimo balų suma svyravo nuo 2 iki 26, vidutinė reikšmė 17,53 ± 5,70. Blessed’o demencijos skalės vertinimo balai buvo nuo 0 iki 27 balų, vidutinė reikšmė 11,90 ± 6,31.
Vyrų MMSE balai svyravo nuo 2 iki 27, vidutinė reikšmė 18,10± 5,94. Moterų nuo 5 iki 26 balų, vidutinė reikšmė 17,19± 5,56. Nors vyrų MMSE balų vidutinė reikšmė buvo aukštesnė, tačiau tarp vyrų ir moterų sergančių AD MMSE vertinimo balų reikšmingo skirtumo nebuvo (p=0,387).
Vyrų Blessed’o demencijos skalės balai svyravo nuo 0 iki 27, vidurkis 13,19± 6,38. Moterų nuo 0 iki 25 balų, vidurkis 11,13 ± 6,18. Tarp vyrų ir moterų sergančių AL Blessed’o demencijos skalės vertinimo balų reikšmingo skirtumo nebuvo (p=0,121) .
Vyrų ir moterų, sergančių AD, MMSE ir Blessed’o demencijos skalės vertinimų palyginimas pateiktas 2 lentelėje.
2 lentelė. Pacientų, sergančių AD, kognityvinių funkcijų rodiklių palyginimas pagal lytį.
AD sergančiųjų grupėje 85 (68%) asmenys sirgo arterine hipertenzija (AH), cukriniu diabetu (CD) 14 (11,2%), insultu buvo persirgę 43 (36%). Rasta teigiama koreliacija tarp AH dažnio ir insulto (r=0,244, p=0,010) bei tarp CD ir insulto (r=0,229, p=0,019). Taip pat nustatyta teigiama koreliacija tarp Blessed’o demencijos skalės balų ir persirgto insulto (r=0,207, p=0,02).
MMSE balai neigiamai koreliavo su amžiumi (r=-0,208, p=0,02) bei ligos trukme (r=-0,361, p=0,0003), tarp Blessed’o demencijos skalės vertinimų ir ligos trukmės nustatyta teigiama koreliacija (r=0,330, p=0,0001).
Kognityvinių funkcijų ir demencijos vertinimo sąsajos su gretutinėmis būklėmis pateikiamos 3 lentelėje. Vyrai N=47 Moterys N=78 P - vertė MMSE vertinimo balų suma 18,10 ± 5,70 17,19±5,56 p=0,387 Blessed’o demencijos skalės vertinimo balų suma
3 lentelė. Ryšys tarp kognityvinių funkcijų vertinimo ir sociodemografinių bei klinikinių parametrų. Pearson koreliacijos koeficientas (r ir p reikšmės)
Amžius Lytis Ligos trukmė AH CD Insultas BZD TSH (konc.) LT4 (konc.) MMSE vertinimo balas -0,208 (0,02) -0,078 (0,387) -0,361 (0,0003) -0,104 (0,247) -0,016 (0,862) -0,127 (0,160) -0,036 (0,690) -0,048 (0,596) -0,069 (0,443) Blessed’o demencijos skalės vertinimo balas 0,129 (0,152) -0,158 (0,078) 0,330 (0,0001) 0,141 (0,11) 0,120 (0,182) 0,207 (0,02) 0,009 (0,914) 0,017 (0,851) 0,00 (0,999) Amžius 0,099 (0,273) -0,119 (0,185) -0,008 (0,931) -0,096 (0,288) Lytis -0,037 (0,513) -0,039 (0,670) -0,037 (0,681) 0,053 (0,559) AH 0,244 (0,006) 0,229 (0,010) CD 0,209 (0,019)
Kaip matyti iš 4 lentelės, miesto gyventojų MMSE vertinimo balai buvo reikšmingai aukštesni nei kaimo gyventojų (18,47±5,40 vs 16,21±5,89, p=0,028). Nors miesto gyventojų Blessed’o demencijos skalės balų vidutinė reikšmė buvo žemesnė nei kaimo (atitinkamai 11,53±6,55 vs 12,43±6,01), tačiau skirtumas statistiškai nereikšmingas (p=0,435).
Pacientų, sirgusių insultu, MMSE vertinimo balai buvo žemesni nei nesirgusių (16,57±6,33 vs 18,07±5,27), tačiau skirtumas statistiškai nereikšmingas (p=0,160). Blessed’o demencijos skalės vertinimai buvo statistiškai reikšmingai didesni tų, kurie praeityje sirgo insultu (13,64±6,55 vs 10,93±6,00, p=0,021).
Palyginus MMSE įvertinimus tarp sergančių ir nesergančių AH pacientų, nustatyta, kad nesergančių AH balai aukštesni (18,40±4,79 vs 17,12±6,06), tačiau skirtumas nėra statistiškai reikšmingas (p=0,209). Blessed’o demencijos skalės vertinimai aukštesni sergančių AH nei nesergančių (12,51±6,62 vs 10,61±5,46), bet skirtumas statistiškai nereikšmingas (p=0,094).
Pacientų, sergančių CD, MMSE balai beveik nesiskyrė nuo nesergančių (17,28±5,34 vs 17,56±5,76, p=0,862). Blessed’o demencijos skalės vertinimai aukštesni sergančių CD nei nesergančių (14,03±5,99 vs 11,63±6,33), tačiau skirtumas statistiškai nereikšmingas (p=0,182).
20 Taip pat buvo įvertintas nuolat BZD grupės vaistų vartojančių asmenų (21) ir nevartojančių (104) MMSE bei Blessed’o demencijos skalių vertinimų skirtumas. MMSE balai beveik nesiskyrė tarp vartojančių ir nevartojančių šios grupės vaistus (17,05±5,43 vs 17,62±5,76; p=0,690), Blessed’o demencijos skalės vertinimai taip pat skyrėsi nežymiai (12,05±6,79 vs 11,88±6,26, p=0,914).
MMSE ir Blessed’o demencijos skalės įvertinimų ryšys su skirtingomis būklės pateiktas 4 lentelėje.
4 lentelė. MMSE ir Blessed’o demencijos skalės vertinimo balų palyginimas esant skirtingiems
demografiniams veiksniams ir skirtingoms būklėms. Psichodiagnostinių testų įvertinimas
MMSE balų suma (± SN) P reikšmė Blessed’o demencijos skalės balų suma (±SN) P reikšmė Gyv. vieta Mieste Kaime 18,47±5,40 p=0,028 11,53±6,55 p=0,435 16,21±5,89 12,43±6,01 BZD Vartoja Nevartoja 17,05±5,43 p=0,690 12,05±6,79 p=0,690 17,62±5,76 11,88±6,26 AH Serga Neserga 18,40±4,79 17,12±6,06 p=0,209 12,51±6,62 10,61±5,46 p=0,093 CD Serga Neserga 17,28±5,34 17,56±5,76 p=0,862 14,03±5,99 11,63±6,33 p=0,180 Insultu Sirgo Nesirgo 16,57±6,33 18,07±5,27 p=0,160 13,64±6,55 10,93±6,00 p=0,021
Kaip matyti iš 5 lentelės, atvejų grupės TSH koncentracija svyravo nuo 0,1 iki 5,92 µIU/l , o LT4 konc. buvo nuo 10,31 iki 22,95 pmol/l.
Kontrolinės grupės TSH konc. buvo nuo 0,16 iki 5,45 µIU/l, LT4 konc. nuo 10,15 iki 22,48 pmol/l.
TSH konc. vidutinė reikšmė buvo aukštesnė atvejų grupėje, tačiau skirtumas nereikšmingas (p=0,463). Palyginus vyrų ir moterų TSH konc., paaiškėjo, jog vyrų, sergančių AL TSH konc. yra žemesnė nei vyrų, sudarančių kontrolinę grupę (p=0,802), o moterų, sergančių AL, TSH konc. šiek tiek didesnė nei tų, kurios sudarė kontrolinę grupę (p=0,381).
LT4 konc. vidutinė reikšmė tarp abiejų grupių skyrėsi statistiškai reikšmingai (p=0,026). Vyrų, sergančių AL, LT4 konc. buvo žemesnė nei tų vyrų, kurie sudarė kontrolinę grupę (p=0,466), tačiau moterų, sergančių AL, LT4 konc. buvo reikšmingai didesnė nei moterų iš kontrolinės grupės (p=0,003).
5 lentelė. TSH ir LT4 konc. palyginimas tarp asmenų iš atvejų ir kontrolinės grupių. Atvejai N=125 (V47M78) Kontrolinė gr. N=150 (V36M114) P – vertė TSH, LT4 normos ribos TSH, µIU/l vidurkis± SN) Visi 1,61±1,11 1,51±1,13 p=0,463 0,27 – 4,2 Vyrai 1,58±0,98 1,66±1,00 p=0,802 Moterys 1,63±1,19 1,47±1,17 p=0,381 LT4, pmol/l (vidurkis ± SN) Visi 14,93±3,00 14,19±2,33 p=0,026 11,8 – 24,6 Vyrai 14,41±2,77 14,83±2,25 p=0,466 Moterys 15,24±3,10 14,00±2,33 p=0,003
Abiejų grupių tiriamieji pagal SH koncentraciją suskirstyti į tris grupes: 1) eutirozės ( kai TSH konc. 0,4 – 4,0 µIU/l , o LT4 konc. normali); 2) iki – klinikinės hipertireozės (kai TSH konc. mažesnė nei 0,4 µIU/l, o LT4 konc. normali); 3) iki – klinikinės hipotireozės (kai TSH konc. didesnė nei 4 µIU/l, o LT4 konc. normali).
Atvejų ir kontrolinę grupę sudarančių asmenų pasiskirstymas pagal skydliaukės funkcines grupes pateikiamas 6 lentelėje.
6 lentelė. Atvejų ir kontrolinės grupės asmenų pasiskirstymas skydliaukės funkcinėse grupėse.
Atvejai N=125 Kontrolinė gr. N=150 P – reikšmė Eutirozės, n (%) 107 (85,6) 127 (84,7) 0,872 Iki – klinikinės hipertireozės, n (%) 15 (10,4) 13 (10,0) Iki – klinikinės hipotireozės, n (%) 5 (4,0) 8 (5,3)
22 Atvejų ir kontrolinės grupės suskirstymas pagal skydliaukės hormonų koncentracijas į funkcines grupes ir jų charakteristikos pateiktos 7 ir 8 lentelėse.
7 lentelė. Skydliaukės funkcinių grupių charakteristikos atvejų grupėje.
Iš 7 lentelėje pateiktų duomenų matyti, kad eutirozinės grupės pacientų amžiaus vidurkis buvo 73,87±9,12; iki – klinikinės hipertireozės - 77,07±6,62 ; iki – klinikinės hipotireozės 85,40±4,56, grupes sudarančių asmenų amžiaus vidurkis skyrėsi reikšmingai (p=0,011).
Vyriausi atvejų grupę sudarantys asmenys pateko į iki – klinikinės hipotireozės grupę, jų amžiaus vidurkis buvo 85,40±4,56, o reikšmingai jaunesni pateko į eutirozės ir iki – klinikinės hipertireozės grupes, jų amžiaus vidurkis 73,87±9,12 ir 77,07±6,62.
LT4 konc. žemiausia buvo iki – klinikinės hipotireozės grupėje, o aukščiausia iki – klinikinės hipertireozės, tarp grupių skirtumas reikšmingas (p=0,016).
Iki – klinikinės hipotireozės grupę sudarančių pacientų MMSE balai žemesni nei kitų grupių, tačiau skirtumas tarp grupių nėra reikšmingas (p=0,214). Blessed’o demencijos skalės balai buvo didžiausi iki – klinikinės hipotireozės grupėje, tačiau reikšmingo skirtumo tarp grupių nėra (p=0,402).
Eutirozės N=107 klinikinėsIki – hipertireozės N=13 Iki – klinkinės hipotireozės N=5 F./χ2 Df. P - vertė Pagal lytį Vyrai (%) 39,3 38,5 0 3,116 2 0,211 Moterys (%) 60,7 61,5 100 Amžius (vidurkis ± SN) 73,87±9,12 77,07±6,62 85,40±4,56 4,643 2 0,011 TSH,µIU/l ( vidurkis ± SN) 1,65±0,91 0,22±0,08 4,45±0,34 44,536 2 0,000 LT4, pmol/l ( vidurkis ± SN) 14,72±2,85 17,12±3,75 13,80±1,83 4,309 2 0,016 MMSE ( vidurkis ± SN) 17,42±5,81 19,61±5,12 14,60±2,96 1,563 2 0,214 Blessed’o ( vidurkis ± SN) 12,05±6,50 9,92±4,93 13,90±4,76 0,919 2 0,402
Į iki-klinikinės hipotireozės grupę pateko santykinai jauniausi kontrolinės grupės asmenys (65,62 ± 9,75), tuo tarpu vyriausi asmenys sudarė eutirozės grupę (77,07 ± 6,62). Amžius tarp skydliaukės funkcines grupes sudarančių asmenų skyrėsi reikšmingai (p=0,006).
Kitaip nei atvejų grupėje, kontrolinėje grupėje reikšmingo LT4 konc. skirtumo tarp trijų skydliaukės funkcinių grupių nebuvo (p=0,808).
8 lentelė. Skydliaukės funkcinių grupių ypatybės kontrolinėje grupėje.
Eutirozės N=127 Iki – klinikinės hipertireozės N=15 Iki – klinikinės hipotireozės N=8 F./χ2 Df. P – vertė Pagal lytį Vyrai (%) 26,8 38,5 12,5 3,562 2 0,168 Moterys (%) 73,2 61,5 87,5 Amžius (vidurkis ± SN) 77,07±6,62 70,40±9,34 65,62±9,75 5,352 2 0,006 TSH, µIU/l (vidurkis ± SN) 1,46±0,82 0,26±0,06 4,66±0,55 85,42 2 <0,001 LT4, pmol/l (vidurkis ± SN) 14,19±2,28 14,44±3,00 13,77±1,79 0,213 2 0,808
Atvejų ir kontrolinės grupės palyginimas pagal skydliaukės ašies hormonų konc. vidurkius pateiktas 9 lentelėje.
9 lentelė. Atvejų ir kontrolinės grupių palyginimas pagal skydliaukės funkcinių grupių hormonų konc.
vidurkius.
Vidurkių skirtumas Standartinė paklaida P – vertė TSH, µIU/l Eutirozės (atvejai vs kontrolė) 0,187 0,114 0,103 Ik – klinikinė hipertireozės (atvejai vs kontrolė) -0,373 0,027 0,182 Iki – klinikinė hipotireozės (atvejai vs kontrolė) -0,210 0,250 0,467 LT4, pmol/l Eutirozės (atvejai vs kontrolė) 0,525 0,342 0,127
24 Kaip matyti 9 lentelėje, reikšmingai tarp atvejų ir kontrolės grupių išsiskiria tik iki – klinikinės hipertireozės grupė, kurioje LT4 konc. vidurkių skirtumas yra didesnis AL grupėje (p=0,046). Tiek AL, tiek kontrolinės grupės asmenų, kurių skydliaukės funkcija atitinka eutirozę, LT4 konc. nesiskiria reikšmingai (p=0,127), taip pat reikšmingai nesiskiria ir tų, kurių skydliaukės funkcija atitinka iki – klinikinę hipotireozę (p=0,981).
Lyginant AL ir kontrolinės grupės TSH konc. vidurkių skirtumus tarp skydliaukės funkcinių grupių reikšmingų skirtumų nebuvo rasta.
Ik – klinikinė hipertireozės (atvejai vs kontrolė) 2,681 1,278 0,046 Iki – klinikinė hipotireozės (atvejai vs kontrolė) 0,024 1,030 0,981
REZULTATŲ APTARIMAS
LSMU MA Psichiatrijos klinikoje vykdytame tyrime vertinome asmenų, sergančių AD, sociodemografines charakteristikas, kognityvinių funkcijų rodiklių ryšį su skydliaukės ašies hormonų (TSH, LT4) konc. kraujyje, įvertinome gretutinių būklių įtaką kognityvinėms funkcijoms.
Mūsų duomenimis tarp vyrų ir moterų, kurie serga AD, kognityvinių funkcijų vertinimai reikšmingai nesiskyrė, tačiau miesto gyventojų kognityvinės funkcijos buvo geresnės. MMSE balai buvo žemesni vyresnių pacientų. Pacientų, kurių ligos trukmė buvo ilgesnė MMSE balai buvo žemesni, o Blessed’o demencijos skalės didesni. Blessed’o demencijos skalės vertinimai buvo reikšmingai didesni pacientų, kurie buvo persirgę insultu. Benzodiazepinų grupės vaistų vartojimas įtakos kognityvinėms funkcijoms neturėjo. Roselli ir kt. [33], įvertinę AL sergančių pacientų MMSE balų ir gretutinių veiksnių sąsajas, nustatė, kad kognityvinių funkcijų spartesnis pablogėjimas susijęs su vyriška lytimi, žemesniu išsilavinimu, arterine hipertenzija ir cukriniu diabetu, bet nepriklauso nuo paciento amžiaus.
Literatūroje žinoma, kad AL išsivystymui svarbūs endokrinologiniai pokyčiai, tačiau jų įtaka ligos patogenezėje, ypač ankstyvoje ligos stadijoje, nėra visiškai aiški. [11]
Mes nustatėme, kad sergančių AL ir demencija nesergančių asmenų TSH konc. nesiskiria, tačiau AL sergančių pacientų LT4 konc. kraujyje yra reikšmingai didesnė nei sveikų asmenų. Tarp sergančių vyrų ir sveikų vyrų reikšmingo LT4 konc. skirtumo nebuvo, tačiau AL sergančių moterų LT4 konc. reikšmingai didesnė nei sveikų moterų.
Šiuos rezultatus galima palyginti su De Jong ir kt. [26] duomenimis, kurie nustatė, jog izoliuotas LT4 konc. padidėjimas yra susijęs su didesne demencijos ir AL rizika, o tarp TSH konc. ir AL išsivystymo rizikos nebuvo nustatyta jokio ryšio. Jų tyrimo metu išsiaiškinta, kad T4 padidėjimas taip pat susijęs su AL ligos atsiradimo rizika bei neurofibrilinių plokštelių atsidėjimu smegenyse. Tokio LT4 padidėjimo priežastimi gali būti smegenų atrofiniai pakitimai [52]. Ryšys tarp atrofijos hipokampe ir LT4 konc. padidėjimo nustatytas ir vaizdiniuose tyrimuose [ 53, 54].
Skirtingą skydliaukės hormonų įtaką skirtingų lyčių pacientų kognityvinėms funkcijoms ir riziką demencijai atsirasti pastebėjo ir kiti autoriai, tačiau duomenys yra prieštaringi. Buvo pastebėta, kad LT4 konc. sumažėjimas turi didesnę demencijos išsivystymo riziką moterims, tačiau tokios įtakos neturi vyrams [44]. Taip pat yra duomenų, jog iki - klinikinis LT4 konc. padidėjimas didina riziką ateityje susirgti AL tik vyrams [43]. Skydliaukės hormonų įtaka AL ar kitos demencijos atsiradimui tarp skirtingų lyčių skiriasi. Tai aiškinama sumažėjusiu estrogenų kiekiu, kuris turi įtakos cholinerginiam aktyvumui smegenyse bei pasižymi neuroprotekciniu poveikiu. Todėl moterų, kurios yra pomenopauzėje, rizika susirgti AL yra didesnė nei vyrų [55] .
Roterdamo tyrime (Rotterdam study) nustatyta, kad LT4 konc. padidėjimas didina riziką ateityje susirgti AL, o TSH koncentracija žemesnė nei 0,4 µIU/l susijusi su 3 kartus didesne AL ir
26 demencijos susirgimo rizika per 4 metų laikotarpį. [40] Tai gali būti paaiškinta tuo, kad didėjantis skydliaukės hormonų kiekis susijęs su sutrikusiais oksidaciniais procesais, skatinančiais neuronų apoptozę.[56]
Bajaj ir kt. [42] atvejų – kontrolės tyrime apie skydliaukės hormonų ryšį su kognityvinėmis funkcijomis taip pat sprendė tirdami vyresnių pacientų skydliaukės hormonus (LT4, TSH, LT3) ir remdamiesi MMSE balais aptiko, jog didėjant TSH konc. kognityvinės funkcijos blogėjo. Jų tyrimo duomenimis LT4 ir LT3 koncentracijos neturėjo ryšio su kognityvinių funkcijų vertinimu.
Tyrime nustatėme, kad TSH konc. tarp AL sergančių ir sveikų asmenų reikšmingai nesiskiria (1,61 ± 1,11 µIU/l vs 1,51±,1,13 µIU/l, p=0,463). Agarwal ir kt.[57] atvejų – kontrolės tyrime nustatė, kad iš 114 vyresnio amžiaus, AL sergančių pacientų, būtent TSH konc. buvo reikšmingai žemesnė nei 105, kontrolinę grupę sudariusių, sveikų asmenų (TSH konc. atitinkamai 2,00±1,26 µIU/l vs 3,17± 1,97 µIU/l, p<0,01). Jų tyrimo duomenimis taip pat nustatyta, kad LT4 padidėjimas normaliose ribose esant sumažėjusiam TSH turi ryšį su kognityvinių funkcijų sutrikimu. Tai atitinka Vadiveloo ir kt. [58] duomenis, jog sergančių demencija pacientų TSH konc. yra žemesnė normaliose ribose. O Chen ir kt.[59] duomenimis, pacientų, kurie serga kraujagysline demencija, TSH konc. padidėjimas atspindi kognityvinių funkcijų sunkumą. Bensenor ir kt.[53] aptiko, jog tarp vyrų, sergančių AL, būdingesnis TSH konc. sumažėjimas.
Mūsų duomenimis AL sergančiųjų grupėje tarp skydliaukės hormonų koncentracijos ir kognityvinių funkcijų testų vertinimo rezultatų reikšmingos koreliacijos nebuvo. Leiden 85 – Plus tyrime taip pat nustatyta, kad nei vieno iš tirtų skydliaukės hormonų koncentracija kraujyje nekoreliuoja su MMSE vertinimo rezultatais [47]. Kitose studijose nustatyta, jog tiriant geriatrinius pacientus tarp MMSE ir TSH konc. nėra jokio ryšio [45, 46, 48].
Mūsų duomenimis atvejų grupėje 85,6% asmenų skydliaukės hormonai rodo eutirozinę būklę, 4% iki – klinikinę hipotireozę, 10,4% iki- klinikinę hipertireozę. Ceresini ir kt. [56] tyrę vyresnių asmenų populiaciją, nustatė, kad tiek iki – klinikinė hipotireozė, tiek iki – klinikinė hipertireozė būdingesnė tarp vyresnių asmenų nei jaunesnių. Jų duomenimis, iš geriatrinio amžiaus 916 tiriamųjų, 87% skydliaukės hormonai atitinka eutirozę, 2,7% iki – klinikinį hipotiroidizmą ir 7,8% iki – klinikinį hipertiroidizmą. Tyrimo metu radome, kad iš tiriamųjų, sergančių AL, tik vyresni pacientai, kurių amžius 85,40 ± 4,56 , galėtų atitikti iki – klinikinės hipotireozės kriterijus.
Suskirstymas pagal skydliaukės funkcines grupes parodė, jog kontrolinėje grupėje LT4 konc. reikšmingai nesiskyrė, tačiau atvejų grupėje LT4 konc. buvo reikšmingai didesnė pacientų, kurių skydliaukės funkcija atitinka iki – klinikinę hipertireozę, bet toks šio hormono padidėjimas neturėjo įtakos kognityvinių funkcijų vertinimo rezultatui. Iš to galima spręsti, jog kognityvinių funkcijų pablogėjimas buvo susijęs tik su amžiumi.
ribose būdingas tik vyresnių nei 80 m. asmenų kraujyje [51,60]. Taip pat nustatyta, kad su amžiumi TSH koncentracija didėja iki iki-klinikinės hipotireozės lygio, t.y. daugiau nei 5,6 µIU/l [61]. Manoma, kad LT4 konc. amžiniai pokyčiai turi mažiausiai įtakos ir jis išlieka santykinai stabilus [62].
28
IŠVADOS
1. Atvejų ir kontrolinėje grupėje moterų buvo reikšmingai daugiau nei vyrų. Atvejų grupę sudariusių vyrų ir moterų amžius nesiskyrė, tačiau kontrolinės grupės asmenų amžiaus vidurkis buvo reikšmingai mažesnis.
2. Vyresnis AD sergančių pacientų amžius reikšmingai siejosi su žemesniais MMSE vertinimo rodiklias; ilgesnė ligos trukmė buvo susijusi su žemesniais MMSE ir aukštesniais Blessed’o demencijos skalės rodikliais. AD sergančiųjų ir persirgusių insultu kognityvinės funkcijos buvo blogesnės nei insultu nesirgusių. Reikšmingų sąsajų tarp arterinės hipertenzijos, cukrinio diabeto ar benzodiazepinų vartojimo ir kognityvinių funkcijų nenustatyta.
3. Asmenų, sergančių AD, ir kontrolinės grupės TSH koncentracijos reikšmingai nesiskyrė, tačiau AD sergančių moterų LT4 koncentracija reikšmingai didesnė nei sveikų moterų; asmenų, sergančių AD, skydliaukės ašies hormonų koncentracijos tarp lyčių reikšmingai nesiskyrė. 4. Asmenims, sergantiems AD, reikšmingų sąsajų tarp kognityvinių funkcijų rodiklių ir skydliaukės ašies hormonų koncentracijų nenustatyta.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Scheltens P, Blennow K, Breteler MB, Stooper B, Frisoni Gb, Salloway S, Flier WM. Alzheimer’s disease. Lancet 2016 1 – 13
2.Lambert MA, Bickel H, Prince M, Fratiglioni L, Strauss EV, Frydecka D, et al. Estimating the burden of early onset dementia; systematic review of disease prevalence. European Journal of Neurology 2014 21:563-569
3. Alzheimer Europe Office 2013 [Internet]. [cited 2016 04 05]. Available from: http://www.alzheimer- europe.org/Policy-in-Practice2/Country-comparisons/National-policies-covering-the-care-and-support-of-people-with-dementia-and-their-carers/Lithuania
4. Alzheimer’s Association. Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers dement. 2015 11: 332 - 384
5. Ballard C, Gauthier S, Corbett A, Brayne C, Aarsland D, Jones E. Alzheimer’s disease. Lancet 2016 377:1019 -31
6. Gan EH, Pearce SH. The thyroid in mind: cognitive function and low thyrothropin in older people. The Cournal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2012 97:3438 - 3449
7. Villemagne VL, Burnham S, Bourgeat P, Brown B, Ellis KA, Salvado O, Szoeke C, et al. Amyloid beta deposition, neurodegeneration, and cognitive decline in sporadic Alzheimer’s disease: a prospective cohort study. Lancent Neurology 2013; 12: 357 – 67
8. Jack CS, Lowe VJ, Weigand SD, Wiste HJ, Senjem ML, Knopman DS, Shiug MM. Serial PIB and MRI in normal, mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: implications for sequence of pathological events in Alzheimer’s disease. Brain 2009 132:1355 – 1365
9. Reiman EM, Quiroz YT, Fleisher AS, Chen K, Velez-Pardo C, Jimenez-Del-Rio M, et al. Brain abnormalities in young adults at genetic risk for autosomal dominant Alzheimer’s disease: A cross - sectional study. Lancet Neurology 2012 11(12) : 1048 – 1056
10. Ellul J, Archer N, Foy CML, Poppe M, Boothby H, Nicholas H, et al. The effects of commonly prescribed drugs in Alzheimer’s disease on the rate of deterioration. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2007 78: 223 - 239
11. Csernansky JG, Dong H, Fagan AM, Wang L, Xiong C, Holtzman DM, et al. Plasma cortisol and progression of dementia in DAT subjects. American Journal of Psychiatry 2006 163 (12): 2164 - 2169 12. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. JAMA 2003 289(20) 2651 - 2662
30 J. Environ. Res.Public Health 2015 12:8281-8294
14. Akter K, Lanza EA, Martin SA, Myronyuk N, Rua M, Raffa RB. Diabetes mellitus and Alzheimer’s disease: shared pathology and treatment? British Journal of Clinical Pharmacology 2010 71(3): 365 - 376
15. Kivipelto M, Ngandu T, Fratiglioni L, Viitanen M, Kareholt I, Winblad B, et al. Obesity and vascular risk factors at midlife and the risk of dementia and Alzheimer disease. Arch Neurol. 2005 62: 1556 - 1560
16. Thompson CC, Potter GB. Thyroid Hormone Action in Neural Development. Cerebral cortex. 2000. 10: 939 – 945
17. Zhang L, Blomgren K, Kuhn HG, Cooper – Kuhn, CM. Effects of postnatal thyroid hormone deficiency on neurogenesis in the juvenile and adult rat. Neurobiology of Disease 2009 34: 366 – 374 18. Tan ZS, Beiser A, Vasan RS, Au R, Auerbach S, Kiel Dp, Wolf PA, Seshadri S. Thyroid Function and the Risk of Alzheimer’s Disease : The Framingham Study. 2008. Arch Intern Med. 168 (14): 1514 - 1520
19. Sampaolo S, Campos-Barros A, Mazziotti G, Carlomagno S, Sannino V, Amato G, Carella C, et al. Increased Cerebrospinal Fluid Levels of 3,3’,5’ – Triiodothyronine in Patients with Alzheimer’s Disease. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2005 90:1 198 –
202
20. O’Barr SA, Oh JS, Ma C, Brent GA, Schultz JJ. Thyroid hormone regulates endogenous amyloid-b precursor protein gene expression and processing in both In Vitro and In Vivo models. Thyroid 2006 16(12): 1207 - 1213
21. Davis JD, Podolanczuk A, Donahue JE, Stopa E, Hennessey JV, Luo L, Lim Y, Stern RA. Thyroid Hormone Levels in the Prefrontal Cortex of Post- Mortem Brains of Alzheimer’s Disease Patients. Current aging science 2008 3: 175 – 181.
22. Begin ME, Langlois MF, Lorrain D, Cunnane SC. Thyroid Function and Cognition during Aging. Current Gerontology and Geriatris Reasearch 2008 . 1-9
23. Ferrucci L, Bandinelli S, Benvenuti E, Iorio AD, Macchi C, Harris TB, et al. Subsystems contributing to the decline in ability to walk: bridging the gap between epidemiology and geriatric practice in the InCHIANTI study. Journal of American geriatric society 2000 48(12): 1618 - 1625 24. Kapaki EN, Paraskevas GP, Tzerakis NG, Sfagos C, Seretis A, Kararizou E, et al. Cerebrospinal fluid tau, phospho - tau181 and β- amyloid 1-42 in idiopathic normal pressure hydrocephalus: a discrimination from Alzheimer’s disease. European Journal of Neurology 2007 14(2) 168 - 137.
25. Bono G, Fancellu R, Blandini R, Santoro G, Mauri M. Cognitive and affective status in mild hypothyroidism and interactions with L- thyroxine treatment. Acta neurol Scand 2004 110: 59 - 66 26. Jong FJ, Masaki K, Chen H, Remaley A, Breteler MB, Petrovitch H, et al. Thyroid function, the risk
of dementia and neuropathologic changes: the Honolulu-Asia aging study. Neurobiol Aging 2009 30(4) : 600 - 606
27. Vasan RS, Tan ZS. Thyroid function and Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimers Dis. 2009 16:3 503 – 507
28. Kvetny J, Heldgaard PE, Bladbjerg EM, Gram J. Subclinical hypothyroidism is associated with a low-grade inflammation, increased triglyceride levels and predicts cardiovascular disease in males below 50 years. Journal of Clinical Endocrinology 2004 61: 232 - 238
29. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocrine reviews 2008 29(1) : 76 - 131
30. Razvi S, Shakoor A, Vanderpump M, Weaver JU, Pearce SH. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008 93(8): 2998 - 3007
31. Aghini-Lombardi F, Antonangeli L, Martino E, Vitti P, Maccherini D, Leoli F, et al. The spectrum of thyroid disorders in an iodine-deficient community: the Pescopagano survey. J Clin Endocrinol Metab. 1999 84(2): 561 - 566
32. Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disease. Lancet 2012 379: 1142 - 54
33. Roselli F, Tartaglione B, Federico F, Lepore V, Defazio G, Livrea P. Rate of MMSE score change in Alzheimer’s disease: influence of education and vascular risk factors. Clinical neurology and neurosurgery 2009 111: 327 - 330
34. Duron E, Hanon O. Hypertension, cognitive decline and dementia. Archives of Cardiovascular diseases 2008 101: 181 - 189.
35. Belandia B, Latasa MJ, Villa A, Pascual A. Thyroid hormone negatively regulates the transcriptional activity of the b-amyloid precursor protein gene. The journal of biological chemistry 1998 273: 30366 - 30371.
36. Booth T, Deary IJ, Starr JM. Thyroid stimulating hormone, free thyroxine and cognitive ability in old age: the Lothian birth cohort study 1936. Psychoneuroendocrinology 2013 38: 598 - 601
37. Samuels MH. Cognitive Function in Subclinical Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2010 95: 3611 – 3613
38. Prinz PN, Scanlan JM, Vitaliano PP, Moe KE, Borson S, Toivola B, et al. Thyroid hormones: positive relationships with cognitive in healthy, euthyroid older men. Journal of gerontology 1999 3:M111 - M116
39. Quinlan P, Nordlund A, Lind K, Gustafson D, Edman A, Wallin A. Thyroid Hormones Are Associated with Poorer Cognition in Mild Cognitive Impairment. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2010 30: 205 – 211
32 hyperthyroidism and the risk of dementia. The Rotterdam study. Clinical Endocrinology 2000 53: 733 - 737
41. Hu Y, Wang Z, Guo Q, Cheng W, Chen Y. Is thyroid status associated with cognitive impairment in elderly patients in China? BMC Endocrine disorders 2016 16:11
42. Bajaj S, Sachan S, Misra V, Varma A, Saxena P. Cognitive function in subclinical hypothyroidism in elderly. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. 2014 18:6 811 – 814
43. Bensenor IM, Lotufo PA, Menezes PR, Scazufca M. Sublinical hyperthyroidism and dementia: the Sao Paulo Ageing&Health Study. BMC Public Health 2010, 10: 298- 303
44. Volpato S, Guralnik JM, Fried LP, Remaley AT, Cappola AR, Launer LJ. Serum thyroxine level and cognitive decline in euthyroid older women. Neurology 2002 58:1055 – 1061
45. St. John JA, Henderson VW, Gatto NM, McCleary CA, Spencer CA, Hodis HN, Mack WJ. Mildly Elevated TSH and Cognition in Middle – Aged and Older Adults. Thyroid 2009 19: 111 – 117.
46. van der Cammen J.M. Tischa. Lack of association between thyroid disorders and Alzheimer’s disease in older persons: a cross - sectional observational study in a geriatric outpatient population. Journal of the American Geriatric Society 2003 51(6): 884
47. Gussekloo J, Exel E, Craen AJM, Meinders AE, Frolich M, Westendorp RDJ. Thyroid Status, Disability and Cognitive Function, and Survival in Old Age. The Journal of the American Medical Association. 2002 292:21 2591 – 2599
48. Almeida C, Vaisman M, Costa AJ, REIS FA, Reuters V, Teixeira P, Ferreira M, Teixeira LB, Araujo GR, Brasil MA. Neuropsychological Changes Relevant in Subclinical Hypothyroidism? Arq. Bras. Endocrinol. Metabol.. 2007 51: 606 – 611
49. Zhu DF, Wang ZX, Zhang DR, Pan ZL, He S, Hu XP, et al. fMRI revealed neural substrate for reversible working memory dysfunction in subclinical hypothyroidism. Brain 2006 129: 2923 - 2930 50. Parle J, Roberts L, Wilson S, Pattison H, Roalfe A, Haque MS, et al. A Randomized Controlled Trial of the Effect of Thyroxine Replacement on Cognitive Function in Community – Living Elderly Subjects with Subclinical Hypothyroidism: The Birmingham Elderly Thyroid Study. J Clin Endocrinol Metab 2010 95: 3623 – 3632
51. Van der Beld AW, Visser TJ, Feelders RA, Grobbee DE, Lamberts SW. Thyroid hormone concentrations, disease, physical function, and mortality in elderly men J Clin Endocrinol Metab 2005 90: 6403 – 6409
52. Beydoun MA, Beydoun HA, Rostant OS, Dore GA, Fanelli - Kuczmarski MT, Evans MK, et al. Thyroid hormones are associated with longitudinal cognitive change in an urban adult population. Neurobiology of aging 2015 36: 3056 - 3066
53. Whitwell JL, Petersen RC, Negash S, Weigand SD, Kantarci K, Ivnik R, et al. Patters of atrophy differ among specific subtypes of mild cognitive impairment. Arch Neurol. 2007 64(8): 1130 - 1138
54. de Jong FJ, den Heijer TD, Visser TJ, de Rijke YB, Drexhage HA, Hofman A. Thyroid hormones, dementia, and atrophy of the medial temporal lobe J Clin Endocrinol Metab 2006 91(7): 2569 – 2573 55. Riedel BC, Thompson PM, Brinton RB. Age, APOE and sex: Triad of risk of Alzheimer’s disease. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2016
56. Ceresini G, Lauretani F, Maggio M, Ceda GP, Morganti S, Usberti E, Chezzi C, Valcavi R, Bandinelli S, Guralnik JM, Cappola AR, Valenti G, Ferrucci L. Thyroid Function Abnormalities and Cognitive Impairment in Elderly People: Results of the Invecchiare in Chianti Study. Journal Am Geriatr Soc 2009 57: 89 – 93
57. Agarwal R, Kushwaha S, Chhillar N, Kumar A, Dubey DK, Tripathi CB. A cross - sectional study on thyroid status in North Indian elderly outpatients with dementia. Ann Indian Acad Neurol. 2013 16(3): 333 - 337 Cited in pubmed. PMCID: PMC3788275
58. Vadiveloo T, Donnan PT, Cochrane L, Leese GP. The Thyroid Epidemiology, Audit, and Research Study (TEARS): Morbidity in Patients with Endogenous Subclinical Hyperthyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism. 2011 96:5 1344 – 1351.
59. Chen Z, Liang X, Zhang C, Wang J, Chen G, Zhang H, et al. Correlation of thyroid dysfunction and cognitive impairments induced by subcortical ischemic vascular disease. Brain and Behaviour 2016 0(0) 60. Atzmon G, Brazilai N, Surks MI, Gabriely I. Genetic predisposition of elevated serum thyrotropin is associated with exceptional longevity. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2009 94(12): 4768 - 4775
61. Surks MI, Hollowell JG. Age - specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the U.S. population: Implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2007 92(12): 4575 – 4582
62. Mariotti S, Barbesino G, Caturegli P, Bartalena L, Sansoni P, Fagnoni F, et al. Complex alteration of thyroid function in heatlhy centenarians. J Clin Endocrinol Metab 1993 77(5): 1130 – 1134
34
