Malattia di Wilson
UNIVERSITA’ degli STUDI di CAGLIARI
Dipartimento di Scienze Mediche Internistiche “M. Aresu”
Cattedra e UOC di Gastroenterologia UNIVERSITA’ degli STUDI di CAGLIARI
Dipartimento di Scienze Mediche Internistiche “M. Aresu”
Cattedra e UOC di Gastroenterologia
3 ° Giornate Gastro-epatologiche Cuneesi
Prof. Luigi Demelia
WD: brief history
• 1912: first described by K. Wilson in “Progressive Lenticular Degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver”
• 1912-Kayser and Fleisher: copper corneal deposit and pseudosclerosis
• 1985- M.Frydman: assignement of the the gene to chromosome 13
• 1993: identification of WD gene, ATP7B
• Rare autosomal recessive disorder of copper
metabolism
• WD gene :ATP7B on chromosome 13, highly
expressed in liver, kidney and placenta
• Clinical presentation
highly variable, progressive,
often undiagnosed and fatal
if not treated
Attivit
Attivitàà fisiologica del ramefisiologica del rame
Cox DW, Am J Hum Genet 1995 56:828,
Omeostasi del rame
Patogenesi WD
Compromissione del meccanismo di escrezione biliare del rame con accumulo e danno d’organo
Meccanismo di tossicità del rame
• Agente pro-ossidante produce radicali liberi idrossido (ROS) H2O2 + Cu + Cu2+ + OH*+OH-
• Riduzione di agenti antiossidanti (glutatione e vitamina E)
• Danno ossidativo epatico e cerebrale
• Lipoperossidazione mitocondriale, alterazione acidi nucleici e proteine
• Alterazione della fosforilazione ossidativa
• Incidenza nel mondo 1/50000-1/10000
• Incidenza in Sardegna 1/7000
• Frequenza portatori eterozigoti circa 1/90 individui Questa frequenza è aumentata nelle popolazioni in cui la
consanguineità era una pratica comune
Epidemiologia
De Virgiliis S. 1997
MANIFESTAZIONI CLINICHE
MANIFESTAZIONI CLINICHE
EPATICHE:
•Epatomegalia asintomatica
•Splenomegalia isolata
•AT elevate
•Steatosi epatica
•Epatite acuta
•Cirrosi
•Insufficienza epatica fulminante
MANIFESTAZIONI CLINICHE
NEUROLOGICHE
•Disordini del movimento (tremori, movimenti involontari)
•Disartria
•Distonia
•Paralisi pseudobulbare
•Epilessia
•Emicrania
PSICHIATRICHE
•Depressione
•Nevrosi
•Alterazioni della personalità
•Psicosi
Brain imaging in Wilson disease
Hyperintensity on T2 MR imaging in the region of the basal ganglia with cortical and/or subcortical atrophy
Cerebral SPECT
99mTc-ECD brain SPECT:
hypoperfusion of left caudate head
MANIFESTAZIONI CLINICHE
RENALI
•Nefrolitiasi
•Sindrome di Fanconi
•Acidosi tubulare renale
•Nefrocalcinosi
•Microematuria
•Proteinuria OSSEE
•Osteoporosi
•Artrite
CARDIACHE
•Cardiomiopatie
•Aritmie
MANIFESTAZIONI CLINICHE
OCULARI
•Cataratta (a girasole)
•Anello di Kaiser-Fleisher
EMATOLOGICHE:
Anemia emolitica Coombs negativa con trombocitopenia
ENDOCRINOLOGICHE
•Ipoparatiroidismo
•Infertilità
•Irregolarità mestruali
•Amenorrea
Variabilità genotipo - fenotipo
VARIABILITA’ ETA’ D’ ESORDIO EARLY ONSET
LATE ONSET > 35aa
“LATE DIAGNOSIS”
VARIABILITA’ CLINICA
interessamento epatico
interessamento neuro-psichiatrico misto
FATTORI GENETICI FATTORI AMBIENTALI
FATTORI DIETETICI
FATTORI GENETICI
• Tipo di mutazione (delezioni frameshift e nonsense)
• Doppia eterozigosi
• Mutazioni di geni modificatori:
– MURR1 – ATOX1
– Apolipoproteina E – PRNP
ETA’ APLOTIPO ESORDIO
N° 1 F. 32 18-18-10/ 12-04-12 neurologico
N° 2 M. 30 18-18-10/ 12-04-12 asintomatico
N° 3 F. 36 18-18-10/ 12-04-12 asintomatico
N° 1 M. 19 12-04-12 Cirrosi
N° 2 M. 14 12-04-12 asintomatico
N° 3 F. 17 12-04-12 asintomatico
N° 1 M. 21 12-04-12-10/ 10-18-06-10 epatite cronica N° 2 F. 32 12-04-12-10/ 10-18-06-10 asintomatico N° 3 F. 24 12-04-12-10/ 10-18-06-10 asintomatico N° 4 M. 11 12-04-12-10/ 10-18-06-10 asintomatico N° 1 F. 12 12-06-12-10/04-18-10-10 neuro-psichiatrico
N° 2 M. 21 12-06-12-10/04-18-10-10 asintomatico
N° 3 F. 24 12-06-12-10/04-18-10-10 asintomatico
MAJOR CLINICAL FEATURES
Biochemical tests
Ceruloplasmin < 20 mg/dL
Total serum copper < 70 µg /dL
Free serum copper >25 µg/dL
Urinary Cu /24 h > 100 µg / 24h
BIOPSY
Liver copper content
Neurologic disease
Kayser-Fleischer ring
> 250 µg /g dw
Liver disease
Diagnosis of WD
Hepatic tissue copper content
M ± D.S. 590,93 ±430,83 µg/g.t.s.
Dosaggio Cu con doppio prelievo
Demelia et al. Hepatology. 2001 Oct; 34(4):1-758
CUT – OFF DIAGNOSTICO CUPRURIA POST-CARICO
IIa LIVELLO
CUPRURIA/24h -ISTOLOGIA-ISTOCHIMICA CU TISS. I° PRELIEVO
DIAGNOSTICA PER IMMAGIN
GENETICA MOLECOLARE
analisi aplotipi per screening familiari analisi mutazioni in popolazioni selezionate
III° LIVELLO
MICROSCOPIA ELETTRONICA CLEARANCE CU MARCATO
IIb LIVELLO
CUPRURIA POST PENICILLAMINA CU TISS. II° PRELIEVO
I° LIVELLO
ESAME CLINICO EPATICO E/O NEUROLOGICO TESTS BIOCHIMICI EPATICI
CERULOPLASMINA-ANELLO K.F.
Algoritmo diagnostico
Screening WD
• Parenti di I° grado di WD
• Malattia epatica non spiegata
• Sintomi neurologici e/o psichiatrici
• Epatite acuta fulminante ( eventuale emolisi)
• Istologia od istochimica compatibile
• Anello di Kayser-Fleischer
• RMN cerebrali sospette
Terapia
TERAPIA MEDICA
• PENICILLAMINA (agente chelante)
• TRIETILENTETRAMINA (agente chelante)
• SOLFATO DI Zn (blocca uptake intestinale)
• ACETATO DI Zn (blocca uptake intestinale)
• TETRATIOMOLIBDATO (agente chelante) RESTRIZIONE DIETETICA:
Funghi, cioccolato, frutta secca, crostacei
Diagnosis established
Patient classification for initial therapy
Presymptomatic Hepatic Neurologic/Psychiatric
Zinc
Penicillamine
Trientine Transaminase
elevations only Liver failure
Zinc
Penicillamine Trientine
Mild or moderate Severe
Penicillamine±Zinc
Trientine±Zinc Transplant Zinc
Trientine+Zinc Penicillamine+Zinc
Tetratiomolibdate+Zn
GJ Brewer,FK Askari, 2005, modified
Cuprurie 24h nel corso del follow up
*
*P<0.0001
*
µg/24 ore *
anno
