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3. Parte sperimentale

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Academic year: 2021

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3. Parte sperimentale

3.1. Reattivi, solventi e strumentazione

I punti di fusione sono stati determinati al microscopio di Kofler, senza ulteriore correzione.

Le misure del potere rotatorio sono state effettuate con un polarimetro Perkin-Elmer mod. 241, alla temperatura di 20±2°C.

L’analisi NMR è stata eseguita con uno spettrometro Bruker AvanceII 250 operante con radiofrequenze di 250.13 MHz per il protone e di 62.90 MHz per il 13C. Gli spettri sono stati determinati su soluzione dei solventi riportati, impiegando come riferimento interno CD3CN nel caso della registrazione in D2O e tetrametilsilano (TMS) in tutti gli altri casi. Gli spettri ad alto campo sono stati effettuati con uno spettrometro Varian INOVA600 operante a 600 e 150 MHz per 1H e 13C rispettivamente.

Le TLC analitiche sono state eseguite su fogli di silice supportata su alluminio di tipo DC-Alufolien Kieselgel 60 F254. La rivelazione dei composti è stata effettuatacon una lampada U.V. (254 nm) e/o immergendo i fogli in una soluzione al 10% di H2SO4 o acido fosfomolibdico in EtOH e riscaldando.

La silice usata è la Kieselgel 60 Merk (70-230 mesh) per le cromatografie su colonna a pressione atmosferica e la Kieselgel 60 Merk (230-400 mesh) per la cromatografia flash. I solventi utilizzati per i processi di purificazione (cromatografia su colonna, cristallizzazione, ecc.) sono usati dopo distillazione. Le miscele dei solventi usate nelle reazioni e nelle purificazioni cromatografiche sono riportate come v/v.

La dimetilformammide (DMF) usata è quella anidra disponibile in commercio (Fluka) garantita e confezionata in bottiglie con tappo “Sure-Seal”.

I solventi anidri usati nelle reazioni sono purificati in accordo con le procedure standard, e conservati sotto atmosfera di argon e su setacci molecolari 4Å attivati. Il diclorometano anidro è stato preparato dal prodotto commerciale rifluito e distillato da P2O5.

Il metanolo è stato preparato dal prodotto commerciale rifluito e distillato da CaH2, e conservato sotto atmosfera di argon su setacci molecolari 3Å attivati.

Il toluene e la piridina anidri sono stati preparati dai rispettivi prodotti commerciali rifluiti e distillati da CaH2.

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57 Come agente essiccante delle soluzioni è stato usato MgSO4 monoidrato. (Fluka). I setacci molecolari 3Å e 4Å polverizzati (Aldrich) sono stati attivati mantenendoli per 12 ore a 130 °C/0.01 mmHg.

L’acido p-toluensolfonico anidro è ottenuto dal prodotto commerciale per essiccamento per 4 ore a 50 °C a pressione ridotta (0.01 mmHg).

L’N-metilmorfolina-N-ossido (NMO) è quella commerciale anidrificata in soluzione diclorometanica con MgSO4 anidro.

Le reazioni che necessitano di ambiente anidro sono state condotte sotto atmosfera di argon in pallone munito di chiusura con setto di gomma e le aggiunte successive, se necessarie, sono state effettuate con una siringa.

Nel caso della caratterizzazione spettroscopica di prodotti in miscela, le attribuzioni sono basate sulle differenze di intensità dei segnali. La determinazione dei dati spettroscopici di tutti i composti preparati in questo lavoro di tesi è stata effettuata con l’uso di tecniche NMR monodimensionali (1H e 13C) e bidimensionali (DEPT, COSY, HETCOR).

Per i derivati poliidrossicicloesanici, il nome è dato sulle base delle regole di nomenclatura più usate, mentre i dati spettroscopici sono riportati con la numerazione adottata nel poliidrossicicloesanone di partenza, anche se non corretta.

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Metil-2,6-Di-O-benzil-4-desossi-ββββ-L-eritro-4-esenopiranoside (73)

Una soluzione di 72 (1.51 g. 3.65 m. moli) in THF anidro (55 mL) viene riscaldata a riflusso e trattata con 4.46 g di t-BuOK (36,5 m. moli). Dopo 15 minuti l’analisi TLC (3:7 esano-EtOAc) evidenzia la completa scomparsa del prodotto di partenza; si aggiungono 55 mL di soluzione satura di NaHCO3. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2 (3 × 60 mL). La fase organica è raccolta, filtrata, seccata ed il solvente evaporato a pressione ridotta. Il grezzo viene purificato per flash cromatografia (6:4 esano-EtOAc, 0.1% Et3N) per dare 73 come sciroppo incolore (1,13 g, resa 82%); Rf 0.4 (1:1 esano-EtOAc); [α]D +6.2 (c 1.6, CHCl3); 1H NMR (250 MHz, CD3CN): δ 7.43-7.27 (m, 10H, Ar-H ); 5.14 (dt, 1H, J4,6a=J4,6b 0.7 Hz, H-4); 5.05 (dd, 1H, J1,2 2.3 Hz, H-1); 4.75, 4.60 (sistema AB, 2H, JA,B 11.5 Hz, CH2Bn); 4.54, 4.48 (sistema AB, 2H, JA,B 11.8 Hz, CH2Bn); 4.15 (m, 1H, J3,4 5.1 Hz, H-3); 3.95 (dt, 1H, J6a,6b 12.7 Hz, H-6a); 3.87 (dt, 1H, J3,6a=J3,6b 0.9 Hz, H-6b); 3.71 (dd, 1H, J1,3 1.1 Hz, J2,3 4.9 Hz, H-2); 3.41 (s, 3H, OMe); 2.96 (s, 1H, J3,OH 10.6 Hz, OH-3); 13C-NMR (62.5 MHz, CD3CN): δ 148.6 (C-5), 139.4-139.3 (Ar-C), 129.3-128.5 (Ar-CH), 103.9 (C-4), 100.3 (C-1), 75.5 (C-2), 72.6 e 71.8 (CH2Bn), 69.9 (C-6), 61.7 (C-3), 56.8 (OMe). Analisi elementare calcolata per C21H24O5: C 70.77; H 6.79. Trovata: C 70.81; H 6.81.

Epossidazione di 73

Una soluzione di 73 (1.059 g 2.976 m. moli) in MeOH (19 mL) viene raffreddata a 0°C e addizionata, sotto agitazione, del commerciale (Fluka) MCPBA 70% (880 mg, 3.571 m. moli). La miscela viene portata lentamente a temperatura ambiente, sotto agitazione continua, e lasciata reagire fino a notare la completa scomparsa di 73 (3.5 h, TLC, 6:4 esano-EtOAc). Vengono aggiunti 30 mL di soluzione satura di NaHCO3, si lascia in agitazione per 30 minuti e la soluzione concentrata a pressione ridotta. Il residuo viene ripartito tra H2O (40 mL) e CH2Cl2 (100 mL). La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2 (2 x 70mL) e la fase organica raccolta viene seccata, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il grezzo viene purificato per flash cromatografia (prima 6:4 esano-EtOAc, poi

O OBn OBn

O

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59 4:6 esano-EtOAc), si isolano due frazioni che contengono 75a (708 mg, 59%) e 75b (257.4 mg, 21%).

Metil-(5R)-2,6-di-O-benzil-5-C-metossi-ββββ-L-ribo-esenopiranoside (75a)

Rf 0.31 (6:4 esano-EtOAc); [α]D –67.4 (c 1.4, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CD

3CN): δ 7.37-7.30 (m, 10H, H aromatici), 4.55, 4.77 e 4.67 (sistema AB, 2H, JA,B 11.2 Hz, CH2Ph), (m, 1H, H-1), 4.54 e 4.45 (sistema AB, 2 H, JA,B 11.9 Hz, CH2Ph), 3.86 (m, 2 H, H-2 e H-4), 3.67 (d, 1H, H-6a), 3.58 (m, 1H, H-3), 3.54 (d, 1H, J6a,6b 10.4 Hz, H-6b), 3.45 (s, 3H, OMe-1), 3.20 (s, 3H, OMe-5); 13C NMR (62.5 MHz, CD3CN): δ 139.1 (2 × C aromatici), 129.8-128.6 (CH aromatici), 102.4 (C-5), 98.9 (C-1), 80.2 (C-2), 76.3, 73.9 (2 × CH2Ph), 71.0 (C-3), 66.5 (C-4), 66.1 (C-6), 57.5 (OMe-1), 48.9 (OMe-5). Analisi elementare calcolata per C22H28O7: C, 65.33; H, 6.98. Trovata: C, 65.37; H, 6.91.

Metil-(5S)-2,6-di-O-benzil-5-C-metossi-αα-αα D-lixo-esenopiranoside (75b)

Sciroppo incolore; Rf 0.1 (3:7 esano-EtOAc); [α]D – 118.08 (c 1.4, CHCl3); (1:1 esano-EtOAc); 1H NMR (200 MHz, CD3CN): δ 7.40-7.23 (m, 10H, H aromatici), 4.84 e 4.67 (sistema AB, 2H, JA,B 11.7 Hz, CH2Ph), 4.64 (d, 1H, J1,2 1.0 Hz, H-1), 4.63 e 4.50 (sistema AB, 2 H, JA,B 11.9 Hz, CH2Ph), 3.93 (dd, 1 H, J3,4 9.9 Hz, J4,OH 7.0 Hz, H-4), 3.81 (dd, 1H, J2,3 3.3 Hz, H-2), 3.75 e 3.65 (sistema AB, 2H, J6a,6b 10.3 Hz, H6a e H6b), 3.71 (dd, 1H, J3,OH 7.5 Hz, H-3), 3.50 (s, 3H, OMe-1), 3.30 (s, 3H, OMe-5), 2.98 (d, 1 H, OH-3), 2.85 (d, 1 H, OH-4); 13C NMR (62.5 MHz, CD

3CN): δ 140.3, 139.4 (2 × C aromatici), 129.3-128.4 (CH aromatici), 100.1 (C-5), 99.3 (C-1), 79.6 (C-2), 75.4, 74.1 (2 × CH2Ph), 71.2 (C-3), 71.0 (C-4), 70.7 (C-6), 57.5 (OMe-1), 49.2 (OMe-5). Analisi elementare calcolata per C22H28O7: C, 65.33; H, 6.98. Trovata: C, 65.37; H, 6.91.

OH O OMe O H OBn OBn OMe O H O MeO O H OBn OBn OMe

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60

2,6-di-O-benzil-L-ribo-esos-5-ulosio (76)

Una soluzione di 96 (0.456 g, 0.671 m. moli) in 2:1 (v/v) CH3CN-H2O (50 mL) viene trattata con CF3COOH aq. 90% (6 mL) e lasciata in agitazione a 60 °C fino a che l’analisi TLC (EtOAc) evidenzia la completa scomparsa del prodotto di partenza (4 h). La miscela viene concentrata a pressione ridotta e co-evaporata ripetutamente con toluene (5 × 25 mL). Il grezzo viene ripartito in salamoia (20 mL) e EtOAc (40 mL) e la fase acquosa estratta con EtOAc (3 × 50 mL). La fase organica viene raccolta, essiccata, filtrata e concentrata a pressione ridotta per dare un residuo che viene sottoposto direttamente a purificazione per flash cromatografia, eluendo con una miscela 4:6 esano-EtOAc, per dare 76 puro (0.176 g, 73% resa) come solido bianco amorfo, punto di fusione 120-124 °C (esano/AcOEt); Rf 0.31 (1:1 esano/AcOEt); [a]D∞ -20.5° (c 0.7, CHCl3); 1H-NMR (250 MHz, CD3CN): δ anomero maggioritario 5.27 (d, 1H, J1,2 11 Hz, H-1), 4.32 (dd, 1H, J2,3 4.5 Hz, J3,4 6.6 Hz, H-3), 4.25 (d, 1H, H-4) 3.68 (dd, 1H, J1,2 11 Hz, H-2); anomero minoritario 5.30 (d, 1H, J1,2 4.2 Hz, H-1), 4.55 (d, 1H, J3,4 3.7 Hz, H-4), 4.19 (dd, 1H, J2,3 5.3 Hz, H-3), 3.71 (dd, 1H, H-2); 13C-NMR (CD3CN): δ anomero maggioritario 209.17 5), 100.82 1), 85.95 2), 82.87 4), 73.71 6), 73.14 3); anomero minoritario 208.82 5), 97.22 1), 86.79 2), 77.88 (C-4), 74.16 (C-6), 72.23 (C-3); La stessa reazione è stata effettuata su 75a con la stessa metodica ed il composto 76 viene ottenuto con una resa del 78% semplicemente per concentrazione a pressione ridotta e co-evaporazione con toluene.

I dati sono perfettamente compatibili con quelli riportati in letteratura per l’enantiomero di 76.

2,4-di-O-benzil-triidrossicicloesanone (77)

Ad una soluzione di 76 (352 mg, 0.9832 m. moli) in CH2Cl2 anidro (35 mL), sotto atmosfera di Argon, viene aggiunta una soluzione al 5% di DBU in CH2Cl2 anidro (0.47 mL, 0.1573 eq.) e la miscela viene posta sotto agitazione fino a scomparsa del materiale

O O OH BnO OH BnO

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61 di partenza (15 min, TLC, 2:8 esano-EtOAc). Si aggiunge Amberlist 15 (1.22 g) e dopo 20 min la miscela viene filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il grezzo viene sottoposto a flash cromatografia (3:7 esano-EtOAc) per dare 77 puro (126 mg, 36% resa) come sciroppo; Rf 0.22 (2:8 esano-EtOAc); 1H-NMR (250 MHz, CD3CN-D2O): δ 7.34-7.20 (m, 10H, H aromatici), 4.77 e 4.63 (sistema AB, JA,B 11.6 Hz, CH2Ph), 4.68 e 4.47 (sistema AB, JA,B 11.9 Hz, CH2Ph), 4.55 (dt, 1H, J3,4 2.6 Hz, J2,3 3.4 Hz, J3,5 2.6 Hz, H-3), 4.41 (dt, 1H, J4,5 2.6 Hz, J5,6 3.7 Hz, H-5), 4.26 (dd, 1H, J2,6 1.4 Hz, H-6), 4.21 (dd, 1H, H-2), 3.87 (t, 1H, H-4); 13C-NMR (62.9 MHz, CD3 CN-D2O): δ 207.5 1), 139.0 e 138.8 (C aromatici), 129.4-128.8 (CH aromatici), 81.6 (C-2), 76.7 (C-5), 75.5 (C-3), 75.4 (C-6), 73.8 (C-4), 72.5, 71.3 (2 × CH2Ph). Analisi elementare calcolata per C20H22O6: C, 67.03; H, 6.19. Trovata: C, 66.98; H, 6.20.

1D-2,4,5,6-tetra-O-acetil-1,3-di-O-benzil-cis-inositolo (98)

Una soluzione di 77 (126 mg, 0.352 m. moli) in MeOH (8 mL) viene raffreddata a 0 °C e trattata con NaBH4 (40 mg, 3 eq.); la miscela di reazione viene posta sotto agitazione magnetica e mantenuta a 0 °C e fino alla scomparsa del prodotto di partenza (4 ore, TLC, 9:1 CHCl3-MeOH). Si aggiunge Amberlist 15 fino a neutralità e la miscela viene filtrata ed il solvente rimosso a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto dalla reazione, viene trattato con una soluzione 1:2 di Ac2O-piridina (6 mL) e posto sotto agitazione a temperatura ambiente fino ad evidenziare la scomparsa del prodotto di partenza (15 h, TLC, 1:1 esano-EtOAc). La miscela di reazione viene co-evaporata ripetutamente con toluene (3 × 30 mL) ed il grezzo sottoposto a flash cromatografia (1:1 esano-EtOAc), per dare 98 puro (121 mg, resa 34% da 77) come sciroppo incolore; Rf 0.67 (1:1 esano-EtOAc); 1H-NMR (CD3CN): δ 7.38-7.26 (m, 10H, H aromatici), 5.80 (m, 1H, H-3), 5.60 (m, 2H, H-5, H-1), 4.91 (m, 1H, H-6), 4.58 (s, 4H, 2 x CH2Ph), 3.74 (m, 2H, H-2, H-4), 2.07, 2.06 (2s, 9H, MeCO), 1.93 (s, 3H, MeCO); 13C-NMR (CD3CN): δ 171.6 ( 3 x C=O), 170.5 (C=O), 139.1 (C aromatici), 129.3-128.5 (CH aromatici), 73.4 (C-2, C-4), 71.6 (2 × CH2Ph), 68.2 (C-5, C-6, C-1), OH O O H OBn HO OBn OAc OAc OBn AcO OBn AcO

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62 OAc AcO OBn AcO AcO OBn

67.9 (C-3), 21.2, 21.1 (d), 20.7 (4 × MeCO). Analisi Elementare Calcolata per C28H32O10: C 63.63; H 6.10. Trovata: C 63.58; H 6.07.

1D-3,5-di-O-benzil-epi-inositolo (99)

Una soluzione di 77 (115 mg, 0.322 m. moli) in CH3CN anidro (20 mL) viene addizionata di NaBH(OAc)3 (659 mg, 3.11 eq.) e AcOH glaciale (1.6 mL). La miscela di reazione viene posta sotto agitazione magnetica fino alla scomparsa del prodotto di partenza (4 ore, TLC, 9:1 CHCl3-MeOH). La miscela di reazione viene co-evaporata ripetutamente con toluene (3 × 30 mL) ed il grezzo sottoposto a flash cromatografia (8:2 CHCl3-MeOH) per ottenere 99 puro (30.2 mg, 26% resa) come sciroppo incolore; Rf 0.70 (8:2 CHCl3-MeOH); 1H-NMR (250 MHz, CD3CN-D2O): δ 7.41-7.24 (m, 10H, H aromatici), 4.65 e 4.56 (sistema AB, 2H, JA,B 11.8 Hz, CH2Ph), 4.60 e 4.55 (sistema AB, 2H, JA,B 12.0 Hz, CH2Ph), 5.91 (dt, 1H, J4,5 3.2 Hz, J5,6 2.8 Hz, H-5), 4.11 (dt, 1H, J2,3 3.1 Hz, J3,4 3.2 Hz, H-3), 3.87 (t, 1H, J1,2 = J1,6 9.7 Hz, H-1), 3.27 (t, 1H, H-4), 3.24 (dd, 1H, H-2), 3.12 (dd, 1H, H-6); 13C-NMR (62.9 MHz, CD3CN-D2O): δ 139.7 e 139.5 (C aromatici), 129.3-128.4 (CH aromatici), 80.8 (C-6), 75.1 (C-4), 7.35 (C-3), 73.1 (C-2), 72.2 e 70.8 (2 × CH2Ph), 71.1 (C-1), 70.4 (C-5). Analisi elementare calcolata per C20H24O6: C 66.65; H 6.71. Trovata: C 66.73; H 6.65.

1D-1,2,4,6,-tetra-O-acetil-3,5-di-O-benzil-epi-inositolo (100)

Una soluzione del grezzo 99 ottenuto da (77) (139 mg, 0.38 m. moli) in una soluzione 1:2 Ac2O-piridina (6 mL) viene posto sotto agitazione magnetica fino a completa scomparsa del prodotto di partenza (15 h, TLC, 1:1 esano-EtOAc). La miscela di reazione viene co-evaporata ripetutamente con toluene (3 × 30 mL) ed il grezzo sottoposto a flash cromatografia (1:1 esano-EtOAc), per dare 100 puro (62 mg, resa 72% da 77) come sciroppo incolore; Rf 0.47 (1:1 esano-EtOAc); [α]D +27.5° (c 1.12, CHCl3); 1H-NMR (CD3CN): δ 7.43-7.24 (m, 10H, H-aromatici), 5.91 (ddd, 1H, J4,5 3.3 Hz, J5,6 3.3 Hz, J3,5 1.0 Hz, H-5), 5.65 (ddd, 1H, J2,3 3.5 Hz, J3,4 3.3 Hz, H-3), 5.49 (dd, 1H, J1,2 10.6 Hz, J1,6 10.2 Hz, H-1), 4.93 (dd, 1H, H-2), 4.64 e 4.42 OH O H OBn O H HO OBn

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63 (sistema AB, 2H, JA,B 11.7 Hz, CH2Ph), 4.56 (s, 2H, CH2Ph), 3.80 (t, 1H, H-4), 3.65 (dd, 1H, H-6), 2.10, 2.09, 1.99 e 1.94 (4s, ciascuno 3H, MeCO); 13C-NMR (CD3CN): δ 171.3-171.2 (C=O), 139.0 e 138.9 aromatici), 129.5-128.4 (CH-aromatici), 76.1 (C-6), 72.9 (C-4), 72.4 e 71.8 (2 × CH2Ph), 70.2 (C-2), 69.7 (C-1), 69.4 (C-3), 68.3 (C-5), 21.1, 21.0, 20.8, 20.4 (4 × MeCO). Analisi elementare calcolata per C28H32O10: C, 63.63; H, 6.10. Trovata: C, 63.58; H, 6.07.

2,6-di-O-benzil-D-lixo-esos-5-ulosio (94)

Una soluzione di 92b (0.380 g, 0.94 m. moli) in una miscela 2:1 (v/v) di CH3CN-H2O (20 mL) viene trattata con CF3COOH 90% (1.6 mL) e posta sotto agitazione magnetica a 60 °C fino a che l’analisi TLC (CH2Cl2/Et2O) ha mostrato la completa scomparsa del prodotto di partenza (1.5 h). La miscela viene concentrata a pressione ridotta e co-evaporata ripetutamente con toluene (5 × 20 mL); il grezzo viene sottoposto a flash cromatografia (1:1 esano-EtOAc), per dare 94 puro (0.183 g, 73% resa) come solido bianco; p.f.. 85-90 °C, Rf 0.29 (8:2 CH2Cl2/Et2O), [α]D∞ -15.1° (c 0.96 CHCl3); 1H-NMR (250 MHz, CD 3CN) anomero α δ 5.40 (d, 1H, H-1); 4.73 (dd, 1H, H-4); 4.40 (d, 2H, H-6); 4.35 (dd, 1H, J3,4 4.17 Hz, H-3); 3.82 (dd, 1H, J1,2 4.60 Hz, J2,3 4.38 Hz, H-2); anomero β δ 5.29 (dd, 1H, H-1); 4.54 (dd, 1H, H-3); 4.52 (dd, 1H, J3,4 n.d. Hz, H-4); 4.45 (d, 2H, H-6); 3.90 (dd, 1H, J1,2 4.54 Hz = J2,3 4.06 Hz, H-2); 13C-NMR (62.5 MHz, CD3CN) anomero α δ 206.29 (C-5); 101.61 (C-1); 85.15 (C-2); 84.88 (C-4); 74.91 (C-6); 73.59 e 72.96 (PhCH2); 72.59 3); anomero β δ 206.77 5); 97.37 (C-1); 85.24 (C-4); 79.07 (C-2); 75.37 (C-6); 73.59 e 72.45 (2 PhCH2); 71.70 (C-3). Il rapporto tra i due anomeri α e β è stato determinato comparando le aree dei segnali protonici relativi, ed è risultato essere di 66:34. Analisi elementare calcolata per C20H22O6: C 67.03; H 6.19. Trovata: C 67.29; H 6.21. O O OH BnO OH BnO

(9)

64

4-O-[2,6-di-O-benzil-4-desossi-αα-ααL

-eritro-4-esenopiranosil]-2,3:5,6-di-O-isopropilidene-aldeido-D-glucosio-dimetil acetale (86).

Una soluzione di 95 (1.09 g, 1.58 m. moli) in THF anidro (20 mL) viene scaldata a riflusso e trattata con t-BuOK (1.94 g, 15.85 m. moli). Dopo 15 min il prodotto di partenza è reagito completamente (TLC 1:1 esano-EtOAc) ed alla miscela di reazione si aggiunge soluzione satura di NaHCO3 (20 mL). La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2 (3 × 40 mL), gli estratti organici raccolti, seccati, filtrati e concentrati a pressione ridotta. Il grezzo (1.07 g) viene sottoposto a flash cromatografia (6:4 esano-EtOAc, 0.1% Et3N) per dare 86 puro come sciroppo incolore (0.808 g, 81% resa); Rf 0.4 (6:4 esano-EtOAc); [α]D -25.1 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CD3CN): δ 7.43-7.27 (m, 10H, H aromatici), 5.62 (dd, 1H, J1΄,2΄ 2.3 Hz J1΄,3΄ 1.1 Hz, H-1΄), 5.17 (dt, 1H, J3΄,4΄5.3 Hz, J4΄,6΄a= J4΄,6΄b 0.8 Hz, H-4΄), 4.77 and 4.64 (sistema AB, 2H, JA,B 11.6 Hz, CH2Ph), 4.52 (s, 2 H, CH2Ph), 4.32 (d, 1H, J1,2 6.6 Hz, H-1), 4.23 (ddd, 1H, J4,5 3.8 Hz, J5,6a 6.3 Hz, J5,6b 7.0 Hz, H-5), 4.18 (m, 1H, H-3΄), 4.12 (dd, 1H, J2,3 7.1 Hz, J3,4 1.4 Hz, H-3), 4.07 (dd, 1H, H-4), 4.05- 3.88 (m, 4H, H-6a, H-6b, H-6΄a, H-6΄b), 4.02 (dd, 1 H, H-2), 3.73 (dd, 1H, J2΄,3΄ 4. Hz, H-2΄), 3.38, 3.34 (2s, ciascuno 3H, 2 × OMe), 3.12 (d, 1H, J3’,OH 10.1 Hz, OH), 1.37, 1.31, 1.30, 1.28 (4s, ciascuno 3H, 2 × CMe2); 13C NMR (50 MHz, CD3CN): δ 149.0 (C-5΄), 139.7, 139.6 (2 × C aromatici), 129.3-128.5 (CH aromatici), 110.7, 108.9 (2 × CMe2), 106.6 (C-1), 102.9 (C-4’), 98.8 (C-1΄), 78.5, 78.5 (C-4, C-5), 77.3 (C-2), 75.3 (C-2’), 75.0 (C-3), 73.1, 71.7 (2 × CH2Ph), 69.6 (C-6’), 65.8 (C-6), 61.3 (C-3΄), 56.8, 54.7 (2 × OMe-1), 48.9 (OMe-5΄), 27.3, 27.2, 26.8, 25.4 (2 × CMe2). Analisi elementare calcolata per C34H46O11: C, 64.75; H, 7.35. Trovata: C, 64.76; H, 7.36.

Epossidazione di 86

Una soluzione di 86 (5.81 g, 9.21 m. moli) in MeOH (180 mL) viene raffreddata a 0 °C e trattata, sotto agitazione magnetica, con MCPBA 70% (2.952 g, 11.97 m. moli). Dopo 5 minuti la miscela viene riscaldata dolcemente fino a temperature ambiente e, sotto costante agitazione, si lascia procedere la reazione fino ad evidenziare la totale

O OBn OBn

O

(10)

65 scomparsa del prodotto di partenza (TLC, 1:1 esano-EtOAc). Si aggiunge NaHCO3 soluzione satura (50 mL) e si lascia in agitazione per 30 minuti. La miscela viene concentrata a pressione ridotta ed il residuo ripartito tra H2O (60 mL) e CH2Cl2 (150 mL). La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2 (2 × 150 mL) e gli estratti organici raccolti, seccati e concentrate a pressione ridotta. Il grezzo viene sottoposto a flash cromatografia (6:4 esano-EtOAc) per dare due frazioni: 92a (3.63 g, 58%) e 92b (920 mg, 16%).

4-O-[(5R)-2,6-di-O-benzil-5-C-metossi-αα-αα L

-ribo-esopiranosil]-2,3:5,6-di-O-isopropilidene-aldeido-D-glucosio dimetil acetale (92a)

Sciroppo incolore, Rf 0.33 (1:1 esano-EtOAc); [α]D -22.8 (c 1.3, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CD3CN): δ 7.39-7.31 (m, 10H, H aromatici), 4.97 and 4.69 (sistema AB, 2H, JA,B 11.4 Hz, CH2Ph), 4.60 e 4.45 (sistema AB, 2 H, JA,B 11.9 Hz, CH2Ph), 4.88 (d, 1H, J1΄,2΄ 0.9 Hz, H-1΄), 4.44 (dd, 1 H, J1,2 6.5 Hz, J2,3 7.0 Hz, H-2), 4.34 (d, 1H, H-1), 4.25 (m, 1H, H-5), 4.10-3.90 (m, 5H, H-3, H-4, H-6a, H-6b, H-4’), 3.99 (dd, 1H, J2΄,3΄ 1.5 Hz, H-2΄), 3.85 (dt, 1H, J3΄,4΄3.0 Hz, J3΄,OH 2.3 Hz, H-3΄), 3.67 e 3.53 (sistema AB, 2H, JA,B 10.2, H-6΄a, H-6΄b), 3.30, 3.26, 3.24 (3s, ciascuno 3H, 3 × OMe), 1.36, 1.31, 1.30, 1.26 (4s, ciascuno 3H, 2 × CMe2); 13C NMR (50 MHz, CD3CN): δ 139.2, 139.1 (2 × C aromatici), 128.8-128.6 (CH aromatici), 110.3, 108.7 (2 × CMe2), 106.3 (C-1), 102.6 (C-5΄), 99.1 (C-1΄), 80.3 (C-2’), 78.5, 78.5 (C-4, C-5), 77.7 (C-2), 75.6 (C-3), 76.0, 73.8 (2 × CH2Ph), 71.1 (C-3΄), 66.8 (C-4’), 65.9, 65.5 (C-6, C-6΄), 56.4, 53.1 (2 × OMe-1), 48.8 (OMe-5΄), 27.1, 27.0, 26.9, 25.2 (2 × CMe2). Analisi elementare calcolata per C35H50O13: C, 61.93; H, 7.42. Trovata: C, 61.96; H, 7.42. OH Glc O OMe O H OBn OBn

(11)

66

4-O-[(5S)-2,6-di-O-benzil-5-C-metossi-ββββ-D

-lixo-esenopiranosil]-2,3:5,6-di-O-isopropilidene-aldeido-D-glucosio dimetil acetale (92b)

Sciroppo incolore; Rf 0.03 (1:1 esano-EtOAc); 1H NMR (200 MHz, CD3CN): δ 7.39-7.25 (m, 10H, H aromatici), 4.95, and 4.69 (sistema AB, 2H, JA,B 11.8 Hz, CH2Ph), 4.72 e 4.45 (sistema AB, 2H, JA,B 11.7 Hz, CH2Ph), 4.53 (dd, 1 H, J1,2 6.3 Hz, J2,3 7.6 Hz, H-2), 4.39 (d, 1H, J1΄,2΄ 1.0 Hz, H-1΄), 4.35 (d, 1H, H-1), 4.25 (dt, 1H, J4,5 3.4 Hz, J5,6a=J5,6b 6.6 Hz, H-5), 4.05-3.94 (m, 4H, H-3, H-4, H-6a, H-6b), 3.95 (d, 1H, 1H, J3΄,4΄10.0 Hz, H-4΄), 3.89 (dd, 1H, J2΄,3΄ 3.2 Hz, H-2΄), 3.75 e 3.58 (sistema AB, 2H, JA,B 10.5, H-6΄a, H-6΄b), 3.67 (dd, H-3΄), 3.36, 3.31 (2s, ciascuno 3H, 2 × OMe-1), 3.29 (s, 3H, OMe-5), 1.36, 1.30, 1.28, 1.23 (4s, ciascuno 3H, 2 × CMe2); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 140.1, 139.4 (2 × C aromatici), 129.2-128.2 (CH aromatici), 110.3, 108.2 (2 × CMe2), 106.7 (C-1), 100.3 (C-5΄), 99.4 (C-1΄), 79.4 (C-2’), 78.7, 78.5, 78.1, 76.3 (C-2, C-3, C-4, C-5), 75.2, 74.3 (2 × CH2Ph), 70.8, 71.8 (C-3’, C-4’), 70.7 (C-6΄), 65.6 (C-6), 56.7, 54.0 (2 × OMe-1), 49.0 (OMe-5΄), 27.1, 27.0, 26.9, 25.1 (2 × CMe2). Analisi elementare Calcolata per C35H50O13: C, 61.93; H, 7.42. Trovata: C, 61.97; H, 7.44.

4-O-[(5R)-2,6-di-O-benzil-3,4-O-isopropilidene-5-C-metossi-αααα-L -ribo-esopiranosil]-2,3:5,6-di-O-isopropilidene-aldeido-D-glucosio dimetil acetale (93)

Una soluzione di 92a (0.112 g, 0.165 m. moli) e TsOH (3 mg, 0.0167 m. moli) in DMP (3 mL) viene posta sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente fino a notare la scomparsa del prodotto di partenza (4 h, TLC, 1:1 esano-EtOAc). Si aggiunge Et3N (0.4 mL) e la soluzione viene lasciata in agitazione per 15 minuti. Il solvente viene evaporato a pressione ridotta ed il grezzo purificato per flash cromatografia (7:3 esano-EtOAc) per dare 93 puro (0.110g , resa 93%) come sciroppo incolore. Rf 0.64 (3:7 esano-EtOAc); 1H-NMR (CD3CN): δ 7.42-7.28 (m, 10 H, H aromatici), 4.90 (s, 1 H, H-O Glc O OMe O OBn OBn O H O MeO O H OBn OBn Glc

(12)

67 1’), 4.73 (s, 2 H, CH2Ph), 4.56 e 4.48 (sistema AB, 2 H, JA,B 11.5 Hz, CH2Ph), 4.40-4.29 (m, 3 H, H-1, H-2 e H-3’), 4.20 (q slargato, 1 H, H-5), 4.06-3.97 (m, 3 H, H-3, H-6b e H-4’), 3.88 (m, 2 H, H-6a e H-4), 3.71(d, 1 H, J2’,3’ 5.0 Hz, H-2’), 3.62 e 3.50 (sistema AB, 2 H, JA,B 10.4 Hz, H-6’a e H-6’b), 3.30, 3.27 e 3.25 (3 s, 9 H, 2 × 1 and OMe-5’), 1.41, 1.31 e 1.27 (3 s, 9 H, 3 CH3 CMe2), 1.29 (s, 9 H, 3 CH3 CMe2); 13C-NMR: δ 139.6 e 139.3 (2 x C aromatici), 129.2-128.3 (CH aromatici), 110.3, 110.2 e 108.7 (3 × CMe2), 106.3 (C-1), 100.0 (C-5’), 97.6 (C-1’), 78.5, 78.3, 77.7 e 75.5 (C-2, C-3, C-4 e C-5), 74.9 e 73.9 (2 × CH2Ph), 73.9, 73.6 e 73.3 (C-2’, C-3’ e C-4’), 67.3 (C-6’), 65.8 (C-6), 56.4 e 52.9 (2 × OMe-1), 48.5 (OMe-5’), 27.3, 27.0, 26.9, 26.1, 25.9 e 25.3 (3 × CMe2). Analisi elementare calcolata per C38H54O13 : C, 63.49; H, 7.57. Trovata: C, 63.51; H, 7.58.

Metil-(5R)-6-O-allil-5-C-metossi-2-O-naftilmetil-ββ-ββ L-arabino-esopiranoside (103)

Una soluzione di 109 (66 mg, 0.233 m. moli), campione già presente in laboratorio, in MeOH (3.1 mL) viene trattata con TsOH (13.3 mg, 0.07 m. moli) e posta sotto agitazione magnetica; dopo 6 ore si aggiunge Na2CO3 solido fino a neutralità, si lascia in agitazione per 10 min ed in seguito la miscela di reazione viene filtrata e concentrata a pressione ridotta. La purificazione cromatografica del grezzo di reazione (45:55 esano-EtOAc) porta alla formazione di 103 (87 mg, 87% resa) come sciroppo incolore; Rf 0.34 (4:6 esano-EtOAc); [α]D -20.8° (c 1.37, CHCl3); 1H-NMR (CD3CN): δ 7.84 (m, 4H, H aromatici), 7.51 (m, 3H, H aromatici), 5.93 (ddt, 1H, Jtrans 17.3 Hz, Jcis 10.4 Hz, J 5.5 Hz, CH=), 5.29 (dq, 1H, Jtrans17.3 Hz, J 1.6 Hz, CH2=), 5.17 (dq, 1H, Jcis 10.4 Hz, J 1.3 Hz, CH2=), 4.97 e 4.83 (sistema AB, 2H, JAB 11.9 Hz, CH2Nap), 4.48 (d, 1H, J1,2 7.9 Hz, H-1), 4.00 (m, 2H, CH2O), 3.84 (ddd, 1H, J2,3 9.4 Hz, J3,4 3.5 Hz, J3,OH 6.0 Hz, H-3,), 3.75 (dd, 1H, J4,OH 4.0 Hz, H-4), 3.56 (s, 2H, H-6a, H-6b), 3.49 (s, 3H, OMe-1), 3.42 (dd, 1H, H-2), 3.34 (d, 1H, 4), 3.32 (d, 1H, OH-3), 3.28 (s, 3H, OMe-5); 13C-NMR (CD3CN): δ 137.9, 134.2, 133.8 (3 × C aromatici), 136.0 (CH=), 128.7-126.7 (CH aromatici), 117.2 (CH2=), 101.5 (C-1), 101.3 (C-5), 80.2 (C-2), 74.9 (CH2Nap), 72.7 (CH2O), 70.9 (C-3), 70.5 (C-4), 66.2 (C-6), 57.1 (OMe-1), 48.6 (OMe-5).Analisi elementare calcolata per C22H28O7: C, 65.33; H, 6.98. trovata: C, 65.54; H, 6.86. OH O O H OMe O ONap OMe

(13)

68

Metil-(5R)-6-O-allil-3-benzoil-5-C-metossi-2-O-naftilmetil-ββ-ββ L

-arabino-esopiranoside (110)

Una soluzione di 103 (1.2 g, 2.97 m. moli) in toluene (50 mL) viene trattata con Bu2SnO (887.1 mg, 3.564 m. moli), e scaldata a riflusso in condizione di rimozione azeotropica dell’acqua utilizzando l’apparato di Dean-Stark. La miscela di reazione viene fatta rifluire per 12 h, poi si raffredda a temperature ambiente e si aggiunge BzOCl (0.379 mL, 3.267 m. moli) e si lascia reagire fino a notare la scomparsa del prodotto di partenza (6 h, TLC, 6:4 esano:AcOEt). Il solvente viene evaporato a pressione ridotta ed il grezzo sottoposto a flash cromatografia (prima esano 400 mL, poi 75:25 esano-EtOAc) per dare 110 puro (1.315 g, 90% resa) come sciroppo incolore; Rf 0.38 (6:4 esano-EtOAc); 1H-NMR (CD3CN): δ 7.98 (m, 2H, H-aromatici), 7.78 (m, 1H, H-aromatici), 7.62 (m, 4H, H-aromatici), 7.46 (m, 4H, H-aromatici), 7.32 (m, 1H, H-aromatici), 5.91 (ddt, 1H, Jtrans17.3 Hz, Jcis 10.4 Hz, J 5.4 Hz, CH=), 5.41 (ddd, 1H, J2,3 10.1 Hz, J3,4 3.1 Hz, H-3), 5.27 (dq, 1H, Jtrans17.3 Hz, J 1.6 Hz, CH2=), 5.16 (dq, 1H, Jcis10.4 Hz, J 1.4 Hz, CH2=), 4.95 and 4.79 (sistema AB, 2H, JAB 12.0 Hz, CH2Nap), 4.67 (d, 1H, J1,2 7.8 Hz, H-1), 4.07 (d, 1H, H-4), 4.05 (m, 2H, CH2O), 3.90 (dd, 1H, H-2), 3.63 e 3.58 (sistema AB, 2H, JAB 10.5 Hz, H-6a,H-6b), 3.72 (s, 1H, OH-4), 3.57 (s, 3H, OMe-1), 3.36 (s, 3H, OMe-5); 13C-NMR (CD3CN): δ 166.6 (C=O), 137.2, 134.0, 133.7, 131.1 (4 × C-aromatici), 135.8 (CH=), 134.1-126.7 (CH-aromatici), 117.2 (CH2=), 101.8 (C-1), 101.7 (C-5), 77.2 (C-2), 75.0 (CH2Nap), 72.7 (CH2O), 74.2 (C-3), 68.3 (C-4), 65.9 (C-6), 57.3 (OMe-1), 48.9 (OMe-5). Analisi elementare calcolata per C29H32O8: C, 68.49; H, 6.34. Trovata: C, 68.54; H, 6.37.

Metil-(5R)-6-O-allil-3-O-benzoil-5-C-metossi-4-O-metil-2-O-naftilmetil-ββββ-L

-arabino-esenopiranoside (111)

Ad una soluzione di 110 (201.4 mg, 0.42 m. moli) in DMF anidra (3 mL), sotto atmosfera di argon e raffreddata a 0 °C, viene aggiunta una sospensione, in DMF anidra (1 mL), di NaH al 60% in olio minerale (34 mg, 0.84 m. moli) prelavata

OH O OMe O ONap OMe BzO O OMe O ONap OMe OMe BzO

(14)

69 con esano, e CH3I (0.03 mL, 0.5 m. moli). La miscela viene posta sotto agitazione magnetica e mantenuta alla temperatura di 0 °C; evidenziata la scomparsa del prodotto di partenza (30 min TLC, 7:3 esano-EtOAc) si aggiunge MeOH (1 mL) e H2O (5 mL) e la miscela di reazione viene estratta con CH2Cl2 (4 × 10 mL). Gli estratti organici vengono raccolti, seccati su MgSO4, filtrati e la soluzione concentrata a pressione ridotta. Il grezzo viene sottoposto a flash cromatografia (8:2 esano-EtOAc) da cui si recuperano due prodotti: 111 ed il suo 3,4-dimetossi derivato in rapporto di 87:13 stimato sulla base delle intensità relative dei segnali dello spettro protonico.

Rf 0.33 (8:2 esano-EtOAc); [α]D +23.2° (c 1.00, CHCl3); 1H-NMR (CD3CN): δ 7.98 (m, 2H, H-aromatici), 7.76 (m, 1H, H-aromatici), 7.61 (m, 4H, H-aromatici), 7.42 (m, 4H, H-aromatici), 7.27 (m, 1H, aromatic-H), 5.96 (ddt, 1H, Jtrans17.3 Hz, Jcis 10.4 Hz, J 5.4 Hz, CH=), 5.52 (dd, 1H, J2,3 10.2 Hz, J3,4 3.1 Hz, H-3), 5.35 (dq, 1H, Jtrans17.3 Hz, J 1.6 Hz, CH2=), 5.19 (dq, 1H, Jcis 10.4 Hz, J 1.4 Hz, CH2=), 4.93 e 4.74 (sistema AB, 2H, JAB 12.2 Hz, CH2Nap), 4.65 (d, 1H, J1,2 7.9 Hz, H-1), 4.01 (m, 2H, CH2O), 3.82 (dd, 1H, H-2), 3.70 (d, 1H, H-4), 3.60 e 3.53 (sistema AB, 2H, JAB 10.3 Hz, H-6a, H-6b), 3.55 (s, 3H, OMe-1), 3.42 (s, 3H, OMe-4), 3.34 (s, 3H, OMe-5); 13C-NMR (CD

3CN): δ 166.5 (C=O), 137.2, 134.0, 133.7, 130.9 (4 × C-aromatici), 135.6 (CH=), 134.2-126.7 (C-aromatici), 117.5 (CH2=), 101.8 (C-1), 101.7 (C-5), 78.6 (C-4), 77.8 (C-2), 75.0 (CH2Nap), 72.6 (CH2O), 73.9 (C-3), 65.8 (C-6), 61.6 (OMe-4), 57.3 (OMe-1), 48.8 (OMe-5). Analisi elementare calcolata per C23H30O7: C, 66.01; H, 7.23. Trovata: C, 66.04; H, 7.25.

La stessa procedura viene utilizzata in una seconda ripetizione della reazione su 1,4 g di

110 ed il grezzo viene utilizzato nello step successivo senza ulteriori purificazioni.

Metil-(5R)-6-O-allil-5-C-metossi-4-O-metil-2-O-naftilmetil-ββ-ββ L

-arabino-esopiranoside (112)

Il residuo grezzo 111 (1.4 g) viene trattato, a 0 °C, con una soluzione 1N di NaOMe in MeOH (4 mL), la miscela riscaldata fino a temperatura ambiente e lasciata sotto agitazione fino ad evidenziare la scomparsa del prodotto di partenza (7h TLC, 6:4 esano-EtOAc). Si aggiunge Amberlist 15 fino a neutralità, e dopo 20 min, la miscela di

(15)

70 reazione viene filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il grezzo viene sottoposto a flash cromatografia (7:3 esano-EtOAc) per dare 112 puro (966 mg, 80% resa) come sciroppo incolore; Rf 0.43 (7:3 esano-EtOAc); [α]D= -35.5° (c 1.00, CHCl3); 1H-NMR (CD3CN): δ 7.87 (m, 4H, H-aromatici), 7.51 (m, 3H, H-aromatici), 5.95 (ddt, 1H, Jtrans17.2 Hz, Jcis 10.4 Hz, J 5.5 Hz, CH=), 5.31 (dq, 1H, Jtrans17.2 Hz, J 1.5 Hz, CH2=), 5.10 (dq, 1H, Jcis 10.4 Hz, J 1.3 Hz, CH2=), 4.97 e 4.85 (sistema AB, 2H, JAB 11.9 Hz, CH2Nap), 4.45 (d, 1H, J1,2 7.9 Hz, H-1), 4.05 (m, 2H, CH2O), 3.94 (ddd, 1H, J2,3 7.9 Hz, J3,4 3.2 Hz, J3,OH 6.9 Hz, H-3), 3.46 (d, 1H, H-4), 3.43 (dd, 1H, H-2), 3.55 e 3.47 (sistema AB, 2H, JAB 10.3 Hz, H-6a, H-6b), 3.51 (s, 3H, OMe-4), 3.48 (s, 3H, OMe-1), 3.35 (d, 1H, OH-3), 3.26 (s, 3H, OMe-5); 13C-NMR (CD3CN): δ 137.9, 134.1, 133.7 (3 × C-aromatici), 135.7 (CH=), 128.7-126.7 (CH-aromatici), 117.5 (CH2=), 101.5 (C-1), 101.4 (C-5), 80.8, 80.6 (C-4, C-2), 75.0 (CH2Nap), 72.5 (CH2O), 71.4 (C-3), 66.2 (C-6), 61.8 (OMe-4), 57.1 (OMe-1), 48.5 (OMe-5). Analisi elementare calcolata per C23H30O7: C, 66.01; H, 7.23. Trovata: C, 66.04; H, 7.25.

Metil-(5R)-6-O-allil-5-C-metossi-4-O-metill-2-O-nanaftilmetil-ββ-ββ L -lixo-esopiranoside (114)

Una soluzione di 112 (860.6 mg, 2.056 m. moli) e 4-metilmorfolina N-ossido pre-essiccata (NMO, 421.6 mg, 3.6 m. moli), in CH2Cl2 anidro (31 mL) viene posta sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente sotto atmosfera di argon. Dopo 30 min la soluzione è omogenea, si aggiunge tetrapropilammonio perrutenato (TPAP, 36 mg, 0.103 m. moli) e la miscela risultante è lasciata reagire per 1.5 ore a temperatura ambiente fino a che l’analisi TLC (9:1, CHCl3-Me2CO) rivela la completa ossidazione del composto di partenza. La miscela viene filtrata su uno strato alternato di celite e gel di silice; il filtrato viene lavato in ordine con CH2Cl2 e AcOEt e la fase organica risultante concentrata a pressione ridotta. Il residuo viene disciolto in MeOH (51 mL), la soluzione viene raffreddata a 0 °C e si aggiunge NaBH4 (395.1 mg, 10.45 m. moli). Dopo 20 min l’analisi TLC (9:1, CHCl3/Me2CO) mostra la completa scomparsa del derivato 113. Si aggiunge acqua (50 mL) e la soluzione formatasi viene lasciata in

O O H OMe O ONap OMe OMe

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71 agitazione per 30 min; si estrae con CHCl3 (3 × 75 mL). L’estratto viene seccato con MgSO4, filtrato e concentrato a pressione ridotta. Il grezzo viene purificato per flash cromatografia (7:3 esano-EtOAc) per ottenere 114 puro (631.5 mg, 73%) come sciroppo incolore: Rf 0.48 (9:1, CH2Cl2/Me2CO); [α]D= -59.16° (c 0.95, CHCl3); 1H-NMR (CD3CN): δ 7.87 (m, 4H, H-aromatici), 7.52 (m, 3H, H-aromatici), 5.92 (ddt, 1H, Jtrans17.3 Hz, Jcis 10.3 Hz, J 5.7 Hz, CH=), 5.29 (dq, 1H, Jtrans17.3 Hz, J 1.7 Hz, CH2=), 5.17 (dq, 1H, Jcis 10.3 Hz, J 1.3 Hz, CH2=), 4.85 e 4.79 (sistema AB, 2H, JAB 11.9 Hz, CH2Nap), 4.77 (d, 1H, J1,2 8.0 Hz, H-1), 4.15 (dt, 1H, J2,3=J3,4 3.6 Hz, J3,OH 9.1 Hz, H-3), 3.98 (m, 2H, CH2O), 3.54 e 3.46 (sistema AB, 2H, JAB 10.4 Hz, H-6a, H-6b), 3.49 (s, 3H, OMe-1), 3.43 (dd, 1H, H-2), 3.39 (d, 1H, H-4), 3.37 (d, 1H, OH-3), 3.34 (s, 3H, OMe-4), 3.33 (s, 3H, OMe-5); 13C-NMR (CD3CN): δ 137.4, 134.1, 133.8 (3 × C-aromatici), 135.8 (CH=), 128.8-126.8 (CH-aromatici), 117.3 (CH2=), 103.3 (C-5), 98.1 (C-1), 78.8 (C-2), 76.3 (C-4), 72.7 (CH2Nap), 72.7 (CH2O), 68.5 (C-3), 66.7 (C-6), 59.3 (OMe-4), 56.9 (OMe-1), 48.8 (OMe-5). Analisi elementare calcolata per C23H30O7: C, 66.01; H, 7.23. Trovata: C, 66.04; H, 7.25.

6-O-allil-2-O-naftilmetil-4-O-metil-L-lixo-esos-5-ulosio (102)

Una soluzione di 114 (631.5 mg, 1.51 m. moli) in 2:1 (v/v) CH3CN-H2O (34 mL) viene trattata con CF3COOH 90% aq. (5.3 mL) e posta sotto agitazione magnetica a 60 °C fino a che l’analisi TLC (1:1 esano-EtOAc) mostra la completa scomparsa del prodotto di partenza (1.25 h). La miscela di reazione viene concentrata a pressione ridotta e co-evaporata ripetutamente con toluene (4 × 30 mL). Il grezzo di reazione (483 mg), utilizzato negli step successivi senza ulteriori purificazioni, risulta costituito (analisi 1H e 13C-NMR) da una miscela complessa di forme tautomeriche. O OH OMe O ONap OMe OMe O OH O ONap OMe CHO

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2-O-allil-4-O-naftilmetil-6-O-metil-2L-(2,3,6/4,5)-pentaidrossicicloesanone (115)

Ad una soluzione del grezzo 102 (483.4 mg, 1.3 m. moli) in CH2Cl2 anidro (36 mL), sotto atmosfera di argon, viene aggiunta una soluzione al 5% di DBU in CH2Cl2 anidro (0.59 mL) e la miscela posta sotto agitazione magnetica fino scomparsa del materiale di partenza (2.5 h, TLC, 4:6 esano-EtOAc). Si tratta aggiungendo Amberlist 15, sotto agitazione, fino a neutralità; dopo 10 min la miscela viene filtrata con CH2Cl2. Il solvente viene rimosso a pressione ridotta ed il grezzo sottoposto a flash cromatografia (4:6 esano-EtOAc) per dare 115 puro (314,4 mg, 65% resa) come solido bianco; Rf 0.19 (4:6 esano-EtOAc); [α]D= +30.61° (c 0.98, CHCl3); p.f. = 111-113 °C (esano-EtOAc);

1H-NMR (250 MHz, CD

3CN): δ 7.90 (m, 4H, H-aromatici), 7.52 (m, 3H, H-aromatici), 5.98 (ddt, 1H, Jtrans17.1 Hz, Jcis 10.4 Hz, J 5.2 Hz, CH=), 5.27 (dq, 1H, Jtrans17.3 Hz, J 1.7 Hz, CH2=), 5.13 (dq, 1H, Jcis10.4 Hz, J 1.4 Hz, CH2=), 4.99 e 4.87 (sistema AB, 2H, JAB 12.0 Hz, CH2Nap), 4.36 (dd, 1H, J2,3 3.3 Hz, J2,6 1.5 Hz, H-2), 4.28 (q slargato, 1H, J3,4 3.5 Hz, H-3), 4.18 (ddt, 1H, J 1.5 Hz, J 5.2 Hz, J 13.1 Hz, CH2O), 4.03 (dd, 1H, J5,6 9.9 Hz, H-6), 3.96 (ddt, 1H, J 1.4 Hz, J 5.7 Hz, J 13.1 Hz, CH2O), 3.96 (dd, 1H, J4,5 3.2 Hz, H-4), 3.84 (ddd, 1H, H-5), 3.50 (d, 1H, J5,OH 6.2 Hz, OH-5), 3.49 (d, 1H, J3,OH 3.5 Hz, OH-3), 3.43 (s, 3H, OMe); 13C-NMR (62.5 MHz, CD3CN): δ 204.6 (C-1), 137.2, 134.2, 133.8 (3 × C-aromatici), 135.8 (CH=), 128.9-126.9 (CH-aromatici), 117.2 (CH2=), 86.2 (C-6), 81.9 (C-2), 79.5 (C-4), 74.6 (CH2Nap), 73.5 (C-5), 71.5 (CH2O), 71.3 (C-3), 59.4 (OMe). Analisi elementare calcolata per C21H24O6: C, 67.63; H, 6.50. Trovata: C, 67.67; H, 6.54.

1D-5-O-allil-3-O-metil-1-O-naftilmetil-chiro-inositolo (101)

Ad una soluzione di 115 (185 mg, 0.5 m. moli) in CH3CN anidro (20 mL), sotto atmosfera di argon, si aggiunge NaBH(OAc)3 (477 mg, 4.5 m. moli) e AcOH (2.4 mL). La miscela di reazione viene posta sotto agitazione magnetica fino a notare la scomparsa del prodotto di partenza (4.5 h, TLC, AcOEt); si estrae con

OH O MeO OH ONap OAll OH O H MeO OH ONap OAll

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73 AcOEt (4 × 20 mL). L’estratto organico viene seccato, filtrato, concentrato a pressione ridotta e co-evaporato con toluene (3 × 30 mL). Il grezzo (254.6 mg) viene sottoposto a flash cromatografia (AcOEt) per dare 101 puro (134.6 mg, 72% resa) come solido bianco; Rf 0.24 (AcOEt); [α]D= +26.56° (c 0.99, CHCl3); 1H-NMR (250 MHz, CD3CN): δ 7.87 (m, 4H, H-aromatici), 7.52 (m, 3H, H-aromatici), 5.92 (ddt, 1H, Jtrans 17.3 Hz, Jcis 10.4 Hz, J 5.7 Hz, CH=), 5.30 (dq, 1H, Jtrans17.3 Hz, J 1.6 Hz, CH2=), 5.13 (dq, 1H, Jcis 10.4 Hz, J 1.3 Hz, CH2=), 4.86 e 4.75 (sistema AB, 2H, JAB 12.4 Hz, CH2Nap), 4.08 (m, 1H, J2,3 3.0 Hz, H-3), 4.04 (m, 2H, CH2O), 3.78 (dd, 1H, J3,4 3.8 Hz, H-4), 3.70 (ddd, 1H, J4,5 3.5 Hz, J5,6 9.6 Hz, H-5), 3.58 (dt, 1H, J1,6 9.5 Hz, H-1), 3.54 (s, 3H, OMe), 3.39 (dd, 1H, H-2), 3.15 (dd, 1H, H-6), 3.19 (d, 1H, J1,OH 3.0 Hz, OH-1), 3.14 (d, 1H, J3,OH 2.9 Hz, OH-3), 3.13 (d, 1H, J5,OH 6.7 Hz, OH-5); 13C-NMR (62.5 MHz, CD3CN): δ 137.5, 134.2, 133.8 (3 × C-aromatici), 136.6 (CH=), 128.9-126.9 (CH-aromatici), 117.1 (CH2=), 84.8 (C-6), 80.9 (C-4), 80.2 (C-2), 74.2 (CH2Nap), 73.0 (C-1), 71.6 (CH2O), 71.5 (C-5), 67.2 (C-3), 60.8 (OMe). Analisi elementare calcolata per C21H26O6: C, 67.63; H, 7.00. Trovata: C, 67.59; H, 6.98.

1D-5,6-O-isopropiliden-3-O-metil-1-O-naftilmetil-chiro-inositolo (118)

Ad una soluzione di 101 (129 mg, 0.346 m. moli) in 1:1 (v/v) MeOH-EtOH (15 mL), sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente, viene aggiunto PdCl2 (368 mg, 2.076 m. moli). Si lascia procedere la reazione fino a notare la scomparsa del prodotto di partenza (4 h, TLC, 9:1 EtOAc-MeOH); la soluzione viene filtrata su celite per eliminare il reattivo in eccesso ed il filtrato viene lavato con MeOH ed il solvente eliminato a pressione ridotta. Il grezzo viene sottoposto a flash cromatografia (9:1 EtOAc-MeOH) per dare 116 puro (87.2 mg, 75.5% resa). Questo composto viene dissolto in DMP (dimetossi propano, 3 mL) e trattato con TsOH (5 mg) e la soluzione lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 20 h (TLC, 2:8 esano-EtOAc). Si aggiunge Et3N (1 mL) e dopo 20’ di agitazione la miscela viene concentrata a pressione ridotta. Il residuo viene disciolto in una miscela 10:1 (v/v) MeOH-H2O (6 mL) e trattato con AcOH (0.2 mL) a 80 °C. Dopo 20’ si raffredda e la miscela viene co-evaporata con toluene (4 x 10 mL). Il grezzo viene

OH O H O MeO O ONap

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74 sottoposto a flash cromatografia (2:8 esano-EtOAc) per dare 118 (64.7 mg, 66% resa da

101) come sciroppo incolore; Rf 0.35 (2:8 esano-EtOAc); [α]D= +10.37° (c 1.00, CHCl3); 1H-NMR (250 MHz, CD3CN): δ 7.89 (m, 4H, aromatici), 7.53 (m, 3H, H-aromatici), 4.84 (s, 2H, CH2Nap), 4.38 (dd, 1H, J2,3 6.8 Hz, J3,4 5.5 Hz, H-3), 4.08 (dd, 1H, J1,2 7.9 Hz, H-2), 4.01 (dd, 1H, J4,5 2.8 Hz, J5,6 4.9 Hz, H-5), 3.78 (dd, 1H, H-4), 3.45 (ddd, 1H, J1,6 7.8 Hz, H-1), 3.43 (s, 3H, OMe), 3.42 (d, 1H, J1,OH 5.7 Hz, OH-1), 3.35 (d, 1H, J5,OH 4.3 Hz, OH-5), 3.15 (dd, 1H, H-6), 1.42, 1.30 (2s, ciascuno 3H, Me2C); 13C-NMR (62.5 MHz, CD3CN): δ 137.2, 134.2, 133.9 (3 × C-aromatici), 128.9-126.9 (CH-aromatici), 109.9 (Me2C), 85.5 (C-6), 79.2, 79.0 (C-4, C-2), 76.9, 75.0 (C-1, C-3), 71.4 (C-5), 72.9 (CH2Nap), 59.1 (OMe), 28.0, 25.7 (Me2C). Analisi elementare calcolata per C21H26O6: C, 67.36; H, 7.00. Trovata: C, 67.39; H, 7.02.

1D-2,4-di-O-benzil--3-O-metil-1-O-naftilmetil-chiro-inositolo (120)

Una sospensione di NaH 60% in olio minerale pre-lavata con esano (34.6 mg, 0.865 m. moli) in DMF anidra (1 mL) viene raffreddata a 0 °C ed addizionata, sotto atmosfera di argon, ad una soluzione di 118 (64.7 mg, 0.173 m. moli) in DMF anidra (2.5 mL). La miscela viene raffreddata a 0°C e posta sotto agitazione magnetica per 30’, poi trattata con BnBr (0.062 mL, 0.519 m. moli) e continuamente agitata a 0 °C for 2 h (TLC, 2:8 esano-EtOAc). Alla soluzione viene aggiunto lentamente MeOH (5 mL) e la miscela di reazione estratta con EtOAc (4 × 10 mL). L’estratto organico viene seccato con MgSO4, filtrato e concentrato a pressione ridotta; il grezzo risultante è sottoposto a purificazione flash cromatografica (9:1 esano-EtOAc) per dare 119 puro (72.3 mg, 75.5% resa). Il composto viene dissolto in AcOH aq 80% (5 mL) e agitato a 80°C per 2 h e la miscela co-evaporata con toluene (4 × 10 mL). Il grezzo viene filtrato su gel di silice (1:3 esano-EtOAc) per dare 120 puro (65.8 mg, 98% resa); Rf 0.58 (2:8 esano-EtOAc). Analisi elementare calcolata per C32H34O6: C, 74.69; H, 6.66. Trovata: C, 74.72; H, 6.68. O H MeO OH ONap BnO BnO

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1D-2,4,5-tri-O-benzil-3,6-di-O-metil-1-O-naftilmetil-chiro-inositolo (122)

Una soluzione di 120 (112.6 mg, 0.219 m. moli) in toluene (15 mL) viene trattata con Bu2SnO (71 mg, 0.285 m. moli), a riflusso in condizioni di rimozione azeotropica dell’acqua con l’apparato di Dean-Stark. La miscela di reazione è lasciata rifluire per 2 h e poi addizionata di Bu4NBr (35.3 mg, 0.109 m. moli), BnBr (0.052 mL, 0.43 m. moli) e lasciata reagire a riflusso fino a scomparsa del materiale di partenza (1 h, TLC, 2:8 esano-EtOAc). Il solvente viene evaporato a pressione ridotta ed il grezzo sottoposto a flash cromatografia (prima esano 100 mL, poi 7:3 esano- EtOAc) per dare

120 puro (126 mg, 95% resa) come sciroppo incolore; Rf 0.37 (7:3 esano-EtOAc). Questo composto viene solubilizzato in DMF anidra (4 mL) e trattato con NaH 60% in olio minerale (25 mg, 0.626 m. moli) e, dopo 15 min, con CH3I (0.019 mL, 0.313 m. moli). La soluzione viene posta sotto agitazione magnetica a temperature ambiente per 30 min e poi si aggiunge H2O (1 mL), e la miscela di reazione è estratta con EtOAc (3 × 15 mL). L’estratto organico viene seccato con MgSO4, filtrato, e concentrato a pressione ridotta. Il grezzo viene sottoposto a flash cromatografia (8:2 esano-EtOAc) per dare 122 puro (123 mg, 95% resa) come sciroppo incolore; Rf 0.40 (7:3 esano-EtOAc); 1H-NMR (250 MHz, CD

3CN): δ 7.83 (m, 4H, H-aromatici), 7.53-7.22 (m, 18H, H-aromatici), 4.82 e 4.68 (sistema AB, 2H, JAB 12.8 Hz, CH2Nap), 4.81 e 4.77 (sistema AB, 2H, JAB 11.2 Hz, CH2Ph), 4.67 e 4.61 (sistema AB, 2H, JAB 12.3 Hz, CH2Ph), 4.60 e 4.56 (sistema AB, 2H, JAB 11.9 Hz, CH2Ph), 3.99 (dd, 1H, J3,4 4.0 Hz, J4,5 2.8 Hz, H-4), 3.70 (dd, 1H, J5,6 2.9 Hz, J1,6 9.6 Hz, H-6), 3.67 (dd, 1H, H-5), 3.58 (dd, 1H, J2,3 9.8, H-3), 3.57 e 3.29 (2s, ciascuno 3H, OMe), 3.55 (dd, 1H, J1,2 8.6 Hz, H-1), 3.42 (dd, 1H, H-2); 13C-NMR (62.5 MHz, CD3CN): δ 140.5, 140.0, 139.8, 137.3, 134.1, 133.8 (6 × C-aromatici), 129.2-126.9 (CH-aromatici), 84.6 (C-2), 82.5 (C-1), 80.6 (C-6), 80.3 (C-3), 77.4 (C-5), 75.9, 73.3, 73.0 (3 × CH2Ph), 75.1 (C-4), 73.8 (CH2Nap), 61.4, 59.5 (OMe). Analisi elementare calcolata per C40H42O6: C, 77.64; H, 6.84. Trovata: C, 77.68; H, 6.88. MeO ONap BnO OMe BnO BnO

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1D-2,4,5-tri-O-benzil-3,6-di-O-metil-chiro-inositolo (123)

Ad una soluzione di 122 (123 mg, 0.198 m. moli) in 9:1 v/v CH3CN-H2O (3.5 mL), a 0 °C, aggiungo DDQ (180 mg, 0.79 m. moli) e la miscela di reazione viene riscaldata delicatamente fino a temperature ambiente. Dopo 1 h si aggiunge altro DDQ (2 eq.) e la miscela lasciata in agitazione fino a scomparsa del composto di partenza (3 h, TLC, 4:6 esano-EtOAc). La miscela di reazione viene estratta con CH2Cl2 (4 × 8 mL), la fase organica seccata con MgSO4, filtrata e concentrata a pressione ridotta. Il grezzo viene sottoposto a flash cromatografia (7:3 esano-EtOAc) per dare 123 puro (76 mg, 80% resa) come sciroppo incolore; Rf 0.70 (4:6 esano-EtOAc); 1H-NMR (250 MHz, CD3CN): δ 7.45-7.26 (m, 15H, H-aromatici), 4.82 and 4.74 (sistema AB, 2H, JAB 10.2 Hz, CH2Ph), 4.68 e 4.61 (sistema AB, 2H, JAB 10.1 Hz, CH2Ph), 4.66 e 4.62 (sistema AB, 2H, JAB 11.8 Hz, CH2Ph), 4.14 (m, 1H, J4,5 2.9 Hz, H-4), 3.70 (dd, 1H, J5,6 2.9 Hz, J1,6 9.5 Hz, H-6), 3.68 (t, 1H, H-5), 3.58 (dd, 1H, J1,2 8.8, H-1), 3.58 e 3.39 (2s, ciascuno 3H, OMe), 3.49 (dd, 1H, J2,3 9.4 Hz, H-3), 3.44 (d, 1H, J4,OH 3.0 Hz, OH-4), 3.38 (dd, 1H, H-2); 13C-NMR (62.5 MHz, CD3CN): δ 140.5, 139.9 (2 × C-aromatici), 129.2-128.2 (CH-C-aromatici), 84.3 (C-2), 82.3 (C-1), 80.5 (C-3), 80.2 (C-6), 79.2 (C-5), 75.8, 73.1, 72.8 (CH2Ph), 67.1 (C-4), 61.4, 59.6 (OMe). Analisi elementare calcolata per C29H34O6: C, 72.78; H, 7.16. Trovata: C, 72.84; H, 7.19.

MeO OH BnO OMe BnO BnO

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