PARTE SPERIMENTALE

PARTE

51

MATERIALI E METODI

La struttura dei vari composti è stata controllata tramite spettrometria di massa ed 1H-NMR. Degli spettri 1H-NMR abbiamo riportato i particolari più rilevanti. I dati spettrali di tutti i composti sono in accordo con le strutture assegnate.

Gli spettri di risonanza magnetica nucleare sono stati ricavati utilizzando uno spettro Varian Gemini 200 MHz. Le soluzioni sono al 5% circa in CDCl3 e CD3OD. I chemical shift sono stati espressi in ppm (scala di d).

Nel nostro laboratorio di Chimica Analitica sono state eseguite le analisi elementari : la differenza, tra i valori teorici e quelli ottenuti, è compresa in un intervallo di ±0.4%.

Le evaporazioni sono state eseguite tramite un evaporatore rotante. Le disidratazioni delle fasi organiche sono state portate a termine utilizzando Na2SO4. Le TLC analitiche sono state eseguite per mezzo di lastre MERCK

di gel di silice (G60) con indicatore di fluorescenza 20 x 20.2 mm. Le macchie sono state rilevate grazie ad una lampada UV (256nm).

Per le cromatografie su colonna è stato utilizzato gel di silice 70-230 mesch. Per la filtrazione su celite è stata utilizzata celite ®521.

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SCHEMA 1

SINTESI DEL

3-METOSSIBENZIL(CLORO)TRIFENILFOSFORANO 6

Ad una soluzione del 3-metossibenzilcloruro 6 (5.0 g, 31.96 mmol) in CH3CN (25 mL) è a aggiunta la PPh3 (9.02 g; 33.93 mmol). La miscela è

stata lasciata in agitazione a reflusso per 12 ore. Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato ed il residuo purificato tramite cristallizzazione da CHCl3/Et2O. OMe P+(Ph₃)Cl -8 Resa: 89% 1 H NMR (CDCl 3 ): 3.53 (s, 3H, OCH3 ); 5.44 (d, 2H, J = 16 Hz, CH2);

6.60-6.77 (m, 3H, Ar); 7.02 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Ar); 7.11-7.21 (m, 15H, Ar) ppm.

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SINTESI DELL’1-[(E/Z)-2-(3-METOSSIFENIL)ETENIL]-2- NITROBENZENE 10

Ad una soluzione del sale 8 (8.0 g; 19.12 mmol) in CH3CN (8 mL) sono

stati aggiunti DBU (2.14 mL) ed il composto commerciale 2-nitrobenzaldeide 9 (2.88 g; 19.11 mmol). La miscela è stata lasciata in agitazione a reflusso per 12 ore. Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato ed il residuo ripreso con AcOEt e lavato con H2O, HCl 1N e una

soluzione satura di NaCl. La fase organica è stata essiccata ed il solvente evaporato a p.r., ottenendo il grezzo 10, costituito dalla miscela degli isomeri E/Z, che è stato utilizzato nella successiva reazione senza ulteriori purificazioni. OMe NO₂ 10 E/Z Resa: 95% 1

H NMR (CDCl3) : 3.60-3.85 (s, 3H, OMe, mix E/Z); 6.57- 7.15 (m, 3H,

Ar, CH=CH); 7.26-7.78 (m, 6H, Ar); 7.94-8.10 (m, 1H, Ar) ppm.

ANALISI ELEMENTARE:

C15H13NO3 C H N

Calc. % 70.58 5.13 5.49

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SCHEMA 1

SINTESI 2-[2-(3-METOSSIFENIL)ETIL]ANILINA 11

Una soluzione della miscela E/Z del composto 10 (4.64 mg; 18.22 mmol) in EtOHass (82.16 mL) è stata sottoposta ad idrogenazione, utilizzando come catalizzatore Pd/C (312.44 mg; 18.22 mmoli) a t.a per 12h. Trascorso tale periodo, la miscela viene filtrata su setto con celite e l’EtOH è evaporato a p.r., ottenendo il grezzo 11, il quale è stato purificato attraverso una cromatografia su colonna, utilizzando come eluente CHCl3.

OMe NH₂ 11 Resa: 93% 1 H NMR (CDCl3): : 2.74- 2.97 (m, 4H, CH2CH2); 3.78 (s, 3H, OCH3);

6.66-6.83 (m, 5H, Ar); 7.02-7.09 (m, 2H, Ar); 7.20 (d, 1H, J= 7.7 Hz, Ar) ppm.

ANALISI ELEMENTARE:

C15H17NO C H N

Calc. % 79.26 7.54 6.16

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SINTESI DEL DERIVATO N-((1H-IMIDAZOL-5-IL))METILI)-2-(3-METOSSIFENILETIL)ANILINA 3

Ad una soluzione della 2-[2-(3-metossifenil)etil]anilina 11 (199.76 mg; 0.88 mmoli) in EtOH (5 ml) è stata aggiunta la 4-imidazolcarbossialdeide (84.56 mg; 0.88 mmol); la reazione è lasciata in agitazione a reflusso fino a scomparsa dell’anilina, 12h. La miscela viene, quindi, raffreddata a O°C e addizionato di una soluzione di NaBH4 (0.07 mmol) in MeOH/H2O (15

mL). La sospensione è stata fatta reagire a t.a. per altre 3h. Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato a p.r. fornendo il grezzo che è stato purificato tramite cristallizzazione da AcOEt/n-Esano fornendo il composto desiderato 3. OMe N H N H N 3 Resa: 87% 1 H NMR (CDCl 3 ): 2.76-2.91 (m, 4H, CH2CH2); 3.75 (s, 3H, OCH3); 4.28 (s, 2H,CH2); 6.64-6.79 (m, 4H, Ar); 6.93 (s, 1H, Ar); 7.05-7.27 (m, 4H, Ar); 7.64 (s, 1H, Ar) ppm. ANALISI ELEMENTARE: C19H21N3O C H N Calc. % 74.24 6.89 13.67 Trov. % 74.64 7.29 14.07

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SCHEMA 2

SINTESI DELL’N-[(E/Z)-(2-NITROFENIL)METILIDEN] ANILINA 13

Ad una soluzione di anilina commerciale 12 (0.39 mL; 4.31 mmol) in EtOH (11.12 mL) è stata aggiunta la 2-nitro-benzaldeide 9 (651.6 mg; 4.31 mmol). La miscela è stata lasciata in agitazione, a reflusso per 24 h.

Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato a p.r. fornendo il grezzo

13 contenente la miscela dei due isomeri E/Z.

NO₂ N 13 E/Z Resa: 97% 1 H NMR(CDCl3): 7.26-7.32 (m, 3H, Ar); 7.40-7.47 (m, 2H, Ar);

7.58-7.67 (m, 1H, Ar); 7.71-7.78 (m, 1H, Ar); 8.08 (dd, J=1.1, 8.0 Hz, 1H, Ar); 8.31 (dd, J=1.5, 7.7 Hz, 1H, Ar); 8.95 (s, 1H, CH) ppm.

ANALISI ELEMENTARE:

C13H10N2O2 C H N

Calc. % 69.02 4.46 12.38

57

SINTESI DELL’N-(2-NITROBENZIL)ANILINA 14

Ad una soluzione del composto 13 (949.2 mg; 4.2 mmol) in MeOH (33.4 mL) è stata addizionata una soluzione di NaBH4 (163.04 mg; 4.31 mmol) sciolto in H2O (10.02 mL). La miscela è stata lasciata in agitazione per 3h a

t.a. Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato a p.r. e la soluzione acquosa è stata estratta con CH2Cl2. La fase organica è stata essiccata ed

evaporata. Il grezzo 14 così ottenuto è stato utilizzato nella reazione successiva senza ulteriori purificazioni.

NO₂ NH 14 Resa: 97% 1 H NMR (CDCl3):  4.74 (s, 2H, CH2); 6.61 (d, J=7.8 Hz, 2H, Ar); 6.75 (t, J=7.1 Hz, 1H, Ar); 7.13-7.21 (m, 2H, Ar); 7.38-7.46 (m, 1H, Ar); 7.52-7.61

(m, 1H, Ar); 7.69 (d, J=7.1 Hz, 1H, Ar); 8.07 (dd, J=1.3, 8.1 Hz, 1H, Ar) ppm.

ANALISI ELEMENTARE:

C13H12N2O2 C H N

Calc. % 68.41 5.30 12.27

58

SCHEMA 2

SINTESI DELL’N-[(2-FENILAMINO)METIL]ANILINA 15

La soluzione di n-(2-nitrobenzil)anilina 14 (958.5 mg; 4.2 mmol) in EtOHass. è stata sottoposta ad idrogenazione, utilizzando come catalizzatore Pd/C (233.28 mg; 4.2 mmol), per 24h. Trascorso tale periodo, il catalizzatore è stato filtrato su celite e la soluzione ottenuta è stata evaporata a p.r. ottenendo il grezzo 15 che è stato utilizzato nella reazione successiva senza ulteriori purificazioni.

NH₂ NH 15 Resa: 72% 1 H NMR (CDCl3):  4.22 (s, 2H, CH2); 6.67-6.83 (m, 5H, Ar); 7.01-7.26 (m, 5H, Ar)ppm. ANALISI ELEMENTARE: C13H14N2 C H N Calc. % 78.75 7.12 14.13 Trov. % 78.56 7.04 14.07

59

SINTESI DEL DERIVATO (E/Z)-N-((1H-IMIDAZOL-5-IL))METILENE)-2-((FENILAMMINO)METIL)ANILINA 16

Ad una soluzione dell’ammina 15 (234.5 mg; 4.31 mmol) in EtOH (8 mL) è stata aggiunta l’opportuna 4-imidazolcarbossialdeide (414.15 mg; 4.31 mmol). La miscela è stata lasciata in agitazione a reflusso per 24h. Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato a p.r. fornendo il grezzo

16 contenente la miscela dei due isomeri E/Z che è stata utilizzata nella

reazione successiva senza ulteriori purificazioni.

NH N N H N 16 E/Z Resa: 86% 1 H NMR (CDCl 3 ): 4.31 (s, 2H, CH2); 6.66-7.83 (m, 9H, Ar); 7.53-7.74 (m, 2H, Ar); 7.73 (s, 1H, CH) ppm. ANALISI ELEMENTARE: C17H16N4 C H N Calc. % 73.89 5.84 20.27 Trov. % 74.29 6.24 20.67

60

SCHEMA 2

SINTESI DEL DERIVATO N-((1H-IMIDAZOL-5-IL))METIL)-2-((FENILAMMINO)METIL)ANILINA 4

Ad una soluzione dell’ immina 16 (231.84 mg; 0.84 mmol) in MeOH (10 mL) è stata addizionata una soluzione di NaBH4 (0,84 mmol) sciolto in H2O

(10.00 mL). La miscela è stata lasciata in agitazione per 3h a t.a. Trascorso tale periodo, il MeOH è stato evaporato a p.r. e la soluzione acquosa è stata estratta con CH2Cl2 . La fase organica è stata essiccata ed evaporata a p.r.

ottenendo il grezzo 4. Il grezzo ottenuto è stato purificato tramite cristallizzazione da AcOEt/n-Esano fornendo il composto desiderato 4.

NH N H N H N 4 Resa: 87% 1 H NMR (CD3OD):  4.19 (s, 2H, CH2); 4.31 (s, 2H, CH2); 6.60-6.74 (m,

5H, Ar); 6.89 (s, 1H, Ar); 7.04-7.16 (m, 4H, Ar); 7.60 (s, 1H, Ar) ppm.

ANALISI ELEMENTARE:

C17H18N4 C H N

Calc. % 73.35 6.52 20.13

61

SINTESI DEL DERIVATO 1-(BENZILOSSI)-2 NITROBENZENE 19

Ad una soluzione di 2-nitrofenolo 17 (469.79 mg; 4.31 mmol) in t-BuOH (11.75 mL) è stata aggiunto il benzilbromuro commerciale 18 (0.51 mL) e il KOH (495.49 mg; 8.81 mmol).La miscela è stata lasciata in agitazione, a re-flusso per 24 h. Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato a p.r. fornendo il grezzo 19 che è stato utilizzato nella reazione successiva senza ulteriori purificazioni. O NO₂ 19 Resa: 97% 1 H NMR(CDCl3): 5.25 (s, 2H, CH2); 7.00-7.15 (m, 2H, Ar); 7.26-7.54 (m, 6H, Ar); 7.86 (dd, J=1.6, 8.1 Hz, 1H, Ar); ppm. ANALISI ELEMENTARE: C13H11NO3 C H N Calc. % 68.11 4.84 6.11 Trov. % 68.51 5.64 6.51

62

SCHEMA 3

SINTESI DEL DERIVATO 2-(BENZILOSSI) ANILINA 20

Ad una soluzione del nitroderivato 19 (4.78 g; 4 mmol) in MeOH (40.75 mL) è stato aggiunto carbone (0.331 g) e una quantità catalitica di FeCl3. La

miscela di reazione è stata portata a 66°C, quindi è stata aggiunta lentamente idrazina idrata (3.10 mL, 63.74 mmol). La miscela è stata lasciata sotto agi-tazione a reflusso per una notte, quindi filtrata su setto di celite lavando molte volte con MeOH. Il solvente è stato concentrato, il residuo ripreso con CH2Cl2, seccato ed evaporato a p.r. per dare il grezzo 20 che è stato

purifi-cato attraverso una cromatografia su colonna utilizzando come eluente Esa-no/AcOEt in rapporto 8:2. O NH₂ 20 Resa: 97% 1 H NMR(CDCl3): br s, 2H); 5.09 (s, 2H, CH2); 6.69-6.90 (m, 4H, Ar); 7.32-7.48 (m, 5H, Ar) ppm. ANALISI ELEMENTARE: C13H13NO C H N Calc. % 78.36 6.58 7.03 Trov. % 78.76 6.98 7.43

63 SINTESI DEI DERIVATI 5a-c

Ad una soluzione della derivati anilinico 20 (175.12 mg; 0.88 mmol) in EtOH (5 mL) è stata aggiunta l’ appropriata carbossialdeide (0.88 mmol); la reazione è lasciata in agitazione a reflusso fino a scomparsa dell’anilina, 12h. La miscela viene, quindi, raffreddata a O°C e addizionato di una soluzione di NaBH4 (0.07 mmol) in MeOH/H2O (15 mL). La sospensione è

stata fatta reagire a t.a. per altre 3h. Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato a p.r. fornendo il corrispettivo grezzo.

 N-(2-(BENZILOSSI)FENIL)-1H-IMIDAZOL-5-AMMINA 5a

Il grezzo ottenuto è stato purificato tramite cristallizzazione da AcOEt/n Esano fornendo il composto desiderato 5a.

O N H N H N Resa: 86% 1 H NMR (CDCl3):  4.33 (s, 2H, CH2N); 5.05 (s, 2H, CH2O); 5.08 (br s,

1H) 6.62-6.70 (m, 2H, Ar); 6.81-6.88 (m, 2H, Ar); 6.92 (s, 1H, Ar); 7.30-7.42(m, 5H, Ar); 7.59 (s, 1H, Ar) ppm.

ANALISI ELEMENTARE:

C17H17N3O C H N

Calc. % 73.10 6.13 15.04

64  N-(2-(BENZILOSSI)FENIL)-1H-IMIDAZOL-2-AMMINA 5b O N H N N H 5b Resa: 97% 1 H NMR (CDCl3):  4.47 (s, 2H, CH2N); 5.07 (s, 2H, CH2O); 5.08 (br s, 1H) 6.50 (dd, J=1.7, 7.6 Hz, 1H, Ar); 6.65-6.95 (m, 5H, Ar); 7.33-7.43 (m, 5H, Ar)ppm. ANALISI ELEMENTARE: C17H17N3O C H N Calc. % 73.10 6.13 15.04 Trov. % 73.50 6.53 15.44

65 AMMINA 5c O N H N N CH₃ 5c Resa: 97% 1 H NMR (CDCl3):  3.66 (s, 3H, CH3) 4.44 (s, 2H, CH2N); 5.09 (br s, 1H) 6.65-6.95 (m, 5H, Ar) 7.00 (d, J=1.3 Hz, 1H, Ar); 7.29-7.46 (m, 5H, Ar)ppm. . ANALISI ELEMENTARE: C18H19N3O C H N Calc. % 73.69 6.53 14.32 Trov. % 74.09 6.93 14.72