53 La struttura dei vari composti è stata controllata tramite spettrometria di massa ed
1
H-NMR. Degli spettri 1H-NMR e MS abbiamo riportato i particolari più rilevanti. I dati spettrali di tutti i composti sono in accordo con le strutture assegnate.
Gli spettri di risonanza magnetica nucleare sono stati ricavati utilizzando uno spettro Varian Gemini 200 MHz. Le soluzioni sono al 5% circa in CDCl3 e CD3OD-d4.
I chemical shift sono stati espressi in ppm (scala di δ).
Gli spettri di massa sono stati ricavati per mezzo di uno spettro Hewelett Packard 5988° introducendo direttamente un’energia nominale di 70 eV ad una temperatura di 350°C.
I punti di fusione sono stati determinati al microscopio di Kolfer e non sono stati corretti.
Nel nostro laboratorio di Chimica Analitica sono state eseguite le analisi elementari : la differenza,tra i valori teorici e quelli ottenuti,è compresa in un intervallo di ± . Le evaporazioni sono state eseguite in un evaporatore rotante. Le disidratazioni delle fasi organiche sono state portate a termine utilizzando Na2SO4.
Le TLC analitiche sono state eseguite per mezzo di lastre MERCK di gel di silice (G60) con indicatore di fluorescenza 20 x 20.2 mm. Le macchie sono state rilevate grazie ad una lampada UV (256nm).
Per le cromatografie su colonna è stato utilizzato gel di silice 70-230 mesch. Per la filtrazione su celite è stata utilizzata celite® 521.
54
SCHEMA 1
SINTESI DELL’N-[(E/Z)-(2-NITROFENIL)METILIDEN]ANILINA 8
NO2 N
Ad una soluzione di anilina commerciale 6 (0,39 ml; 4,31 mmoli) in EtOH (11,12 ml) è stata aggiunta la 2-nitro-benzaldeide 7 (651,6 mg; 4,31 mmoli). La miscela è stata lasciata in agitazione, a reflusso per 24 h.
Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato a p.r. fornendo il grezzo 8 contenente la miscela dei due isomeri E/Z.
Resa: 97%
1
H NMR(CDCl3): δ 7.26-7.32 (m, 3H, Ar); 7.40-7.47 (m, 2H, Ar); 7.58-7.67 (m, 1H, Ar); 7.71-7.78 (m, 1H, Ar); 8.08 (dd, J=1.1, 8.0 Hz, 1H, Ar); 8.31 (dd, J=1.5, 7.7 Hz, 1H, Ar); 8.95 (s, 1H, CH) ppm.
ANALISI ELEMENTARE:
C13H10N2O2 C H N
Calc. % 69,02 4,46 12,38
55
SINTESI DELL’N-(2-NITROBENZIL)ANILINA 9
NO2 NH
Ad una soluzione del composto 8 (949,2 mg;4,2 mmoli) in MeOH (33,4 ml) è stata addizionata una soluzione di NaBH4 (163,04 mg; 4,31 mmoli) sciolto in H2O (10,02
ml). La miscela è stata lasciata in agitazione per 3h a t.a.
Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato a p.r. e la soluzione acquosa è stata estratta con CH2Cl2. La fase organica è stata essiccata ed evaporata a p.r. Il
grezzo del composto 9 ottenuto è stato utilizzato nella reazione successiva senza ulteriori purificazioni.
Resa: 97%
1
H NMR (CDCl3): δ 4.74 (s, 2H, CH2); 6.61 (d, J=7.8 Hz, 2H, Ar); 6.75 (t, J=7.1
Hz, 1H, Ar); 7.13-7.21 (m, 2H, Ar); 7.38-7.46 (m, 1H, Ar); 7.52-7.61 (m, 1H, Ar); 7.69 (d, J=7.1 Hz, 1H, Ar); 8.07 (dd, J=1.3, 8.1 Hz, 1H, Ar) ppm.
ANALISI ELEMENTARE:
C13H12N2O2 C H N
Calc. % 68,41 5,30 12,27
56
SCHEMA 1
SINTESI DELL’N-[(2-FENILAMINO)METIL]ANILINA 10
NH2 NH
La soluzione di n-(2-nitrobenzil)anilina 9 (958,5 mg; 4,2 mmoli) in EtOHass. è stata sottoposta ad idrogenazione, utilizzando come catalizzatore Pd/C (233,28 mg; 4,2 mmoli), per 24h.
Trascorso tale perido, il catalizzatore è stato filtrato su celite e la soluzione ottenuta è stata evaporata a p.r. ottenendo il grezzo 10 che è stato utilizzato nella reazione successiva senza ulteriori purificazioni.
Resa: 72% 1 H NMR (CDCl3): δ 4.22 (s, 2H, CH2); 6.67-6.83 (m, 5H, Ar); 7.01-7.26 (m, 5H, Ar) ppm. ANALISI ELEMENTARE: C13H14N2 C H N Calc. % 78,65 7,12 14,13 Trov. % 78,56 7,04 14,07
57
SINTESI DEI DERIVATI 12a,b
Ad una soluzione dell’ammina 10 (234.5 mg; 4,31 mmoli) in EtOH (8 ml) è stata aggiunta l’opportuna imidazoaldeide 11a,b (4,31 mmoli). La miscela è stata lasciata in agitazione a reflusso per 24 h.
Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato a p.r. fornendo il rispettivo grezzo 12a,b contenente la miscela dei due isomeri E/Z che è stata utilizzata nella reazione successiva senza ulteriori purificazioni.
A) N-[(E/Z)-1H-IMIDAZOL-2-ILMETILIDEN]-2-[(FENILAMINO)METIL] ANILINA 12a NH N N N H E/Z Resa: 86% 1 H NMR (CDCl3): δ 4.31 (s, 2H, CH2); 6.66-7.83 (m, 9H, Ar); 7.53-7.74 (m, 2H, Ar); 7.73 (s, 1H, CH) ppm. ANALISI ELEMENTARE: C17H16N4 C H N Calc. % 73,89 5,84 20,27 Trov. % 73,77 5,75 20,18
58 B) N-[(E/Z)-(1-METIL-1H-IMIDAZOL-2-IL)METILIDEN]-2-[(FENILAMINO)METIL] ANILINA 12b NH N N N CH3 E/Z Resa: 97% 1 H NMR (CDCl3): δ 3.73 (s, 3H, NCH3); 4.47 (s, 2H, CH2); 6.63-6.80 (m, 3H, Ar); 6.86-7.26 (m, 6H, Ar); 7.28 (s, 1H, CH) ppm. ANALISI ELEMENTARE: C18H18N4 C H N Calc. % 74,46 6,25 19,30 Trov. % 74,33 6,20 19,15
59
SINTESI DEI DERIVATI 4a,b
Ad una soluzione dell’opportuna immina 12a,b (0,8442 mmoli) in MeOH (10 ml) è stata addizionata una soluzione di NaBH4 (0,8442 mmoli) sciolto in H2O (10,00 ml).
La miscela è stata lasciata in agitazione per 3h a t.a.
Trascorso tale periodo, il MeOH è stato evaporato a p.r. e la soluzione acquosa è stata estratta con CH2Cl2. La fase organica è stata essiccata ed evaporata a p.r.
ottenendo il rispettivo grezzo 4a,b.
A) N-(1H-IMIDAZOL-2-ILMETIL)-2-[(FENILAMINO)METIL]ANILINA 4a
Il grezzo ottenuto è stato purificato tramite cromatografia su colonna, utilizzando come eluente AcOEt.
NH N H N N H Resa: 7% 1 H NMR (CD3OD): δ 4.19 (s, 2H, CH2); 4.31 (s, 2H, CH2); 6.60-6.74 (m, 5H, Ar);
6.89 (s, 1H, Ar); 7.04-7.16 (m, 4H, Ar); 7.60 (s, 1H, Ar) ppm.
ANALISI ELEMENTARE:
C17H16N4 C H N
Calc. % 73,89 5,84 20,27
60
B)N-[(1-METHYL-1H-IMIDAZOL-2-YL)METIL]-2-[(FENILAMINO)METIL] ANILINA 4b
Il grezzo ottenuto è stato purificato tramite cristallizzazione da AcOEt/n-Esano fornendo il composto desiderato 4b.
NH N H N N CH3 Resa: 20% 1 H NMR (CDCl3): δ 3.63 (s, 3H, NCH3); 4.23 (s, 2H, CH2); 4.42 (d, J=4.8 Hz,
CH2); 6.69-6.89 (m, 5H, Ar); 6.94 (s, 1H, Ar); 7.17-7.29 (s, 5H, Ar) ppm.
ANALISI ELEMENTARE:
C18H20N4 C H N
Calc. % 73,94 6,89 19,16
61
SINTESI DEI DERIVATI 15a,
Ad una soluzione della 2-[2-(3-metossifenil)etil]anilina 13 (0,8811 mmoli) in EtOH (5 ml) è stata aggiunta l’opportuna imidazoaldeide 11a,b (0,8811 mmoli). La miscela è stata lasciata in agitazione a reflusso per 24h.
Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato a p.r. fornendo il rispettivo grezzo 15a,b contenente la miscela dei due isomeri E/Z.
A)N-[(E/Z)-1H-IMIDAZOL-2-ILMETILIDEN]-2-[2-(3-METOSSIFENIL) ETIL]ANILINA 15a N OMe N N H E/Z Resa: 87% 1 H NMR (CDCl3): δ 2.78-3.06 (m, 4H, CH2CH2); 3.69 (s, 3H, OCH3); 6.62-6.71 (m,
3H, Ar); 6.88-6.93 (m, 1H, Ar); 7.07-7.27 (m, 4H, Ar); 7.51 (s, 1H, Ar); 7.58 (s, 1H, Ar); 8.12 (s, 1H, CH) ppm.
ANALISI ELEMENTARE:
C19H19N3O C H N
Calc. % 74,73 6,27 13,76
62 B)2-[2-(3-METOSSIFENIL)ETIL]-N-[(E/Z)-(1-METIL-1H-IMIDAZOL-2-IL)METILIDEN]ANILINA 15b N OMe N N CH3 E/Z Resa: 99% 1 H NMR (CDCl3): δ 2.87-3.13 (m, 4H, CH2); 3.75 (s, 3H, OCH3); 4.16 (s, 3H, NCH3); 6.70-6.74 (m, 3H, Ar); 7.01-7.30 (m, 7H, Ar); 8.45 (s, 1H, CH) ppm. ANALISI ELEMENTARE: C20H21N3O C H N Calc. % 75,21 6,63 13,16 Trov. % 75,05 6,38 13,02
63
SINTESI DEI DERIVATI 5a,b
Ad una soluzione dell’opportuna immina 15a,b (0,7072 mmoli) in MeOH (6 ml) è stata addizionata una soluzione di NaBH4 (0,07072 mmoli) sciolto in H2O (15 ml).
La miscela è stata lasciata in agitazione per 3h a t.a.
Trascorso tale periodo, il MeOH è stato evaporato a p.r. e la soluzione acquosa è stata estratta con CH2Cl2. La fase organica è stata essiccata ed evaporata a p.r.
ottenendo il rispettivo grezzo 5a,b.
A) N-(1H-IMIDAZOL-2-ILMETIL)-2-[2-(3-METOSSIFENIL)ETIL]ANILINA 5a
Il grezzo ottenuto è stato purificato tramite cristallizzazione da AcOEt/n-Esano fornendo il composto desiderato 5a.
N H OMe N N H Resa: 60% 1 H NMR (CDCl3): δ 2.73-2.92 (m, 4H, CH2CH2); 3.75 (s, 3H, OCH3); 4.28(s, 2H,
CH2); 6.67-6.79 (m, 4H, Ar); 6.92 (s, 1H, Ar); 7.06-7.23 (m, 4H, Ar); 7.57 (s, 1H,
Ar) ppm.
ANALISI ELEMENTARE:
C19H21N3O C H N
Calc. % 74,24 6,89 13,67
64
SCHEMA 2
B)2-[2-(3-METOSSIPFENIL)ETIL]-N-[(1-METIL-1H-IMIDAZOL-2-IL)METIL]ANILINA 5b
Il grezzo ottenuto è stato purificato tramite cristallizzazione da AcOEt/n-Esano fornendo il composto desiderato 5b.
N H OMe N N CH3 Resa: 54% 1 H NMR (CDCl3): δ 2.81-2.90 (m, 4H, CH2CH2); 3.66 (s, 3H, OCH3); 3.79 (s, 3H, NCH3); 4.33 (s, 2H, CH2); 6.73-6.88 (m, 6H, Ar); 7.00-7.27 (m, 4H, Ar) ppm. ANALISI ELEMENTARE: C20H23N3O C H N Calc. % 74,74 7,21 13,07 Trov. % 74,56 7,14 13,01
65
SCHEMA 2
SINTESI DELLA 2-[2-(3-METOSSIFENIL)ETIL]-N-(PIRIMIDIN-2-ILMETIL)ANILINA 5c
Ad una soluzione dell’ammina 13 (92,17 mg; 0,4061 mmoli) in una piccola quantità di DMSO (2 ml) è stata aggiunta una soluzione di KOH (70,66 mg; 0,4061 mmoli) in DMSO (2 ml). La miscela risultante è stata lasciata in agitazione a t.a. per 15 min. . Dopo è stata aggiunta una soluzione di 2-(clorometil)pirimidina 14 in DMSO (2 ml). La miscela è stata lasciata in agitazione per altre 12h a t.a. Trascorso tale periodo, la soluzione è stata diluita con AcOEt e lavata con H2O e ghiaccio. La fase organica è
stata filtrata, essiccata ed evaporata a p.r.; il grezzo ottenuto è stato purificato tramite cromatografia su colonna, utilizzando come eluente n-Esano / AcOEt in rapporto 1:1.
Resa: 54% 1 H NMR CDCl3): δ 2.89–3.07 (m, 4H, CH2CH2); 3.76 (s, 3H, OCH3); 4.31 (s, 2H, NCH2); 6.70–6.92 (m, 5H, Ar); 7.10–7.28 (m, 4H, Ar); 8.78-8.80 (d, 2H, J = 4.8 Hz, Ar) ppm. ANALISI ELEMENTARE: C20H21N3O C H N Calc. % 75,21 6,63 13,16 Trov. % 75,07 6,47 13,03 N H OMe N N
66
SCHEMA 3
SINTESI DELLA 2-(CLOROMETIL)PIRIMIDINA 14
Una soluzione di 2-cloro-acetamidina cloridrato 19 (67,1 mg; 0,52 mmoli) e l’1,1,3,3-tetrametossipropano 20 (0,17 ml; 1,040 mmoli) in CH3CN (10 ml) è stata
lasciata in agitazione a reflusso per 12h.
Trascorso tale periodo di tempo, la miscela è stata diluita con H2O ed estratta con
CH2Cl2. La fase organica è stata seccata ed evaporata a p.r. È stato, così, ottenuto il
grezzo del composto 14 che è stato utilizzato nella reazione successiva senza ulteriori purificazioni. N N Cl Resa: 76% 1 H NMR (CDCl3): δ 4.75 (s, 2H, CH2Cl); 7.26 (t, 1H, J = 4.9 Hz, Ar); 8.76-8.79 (d, 2H, J = 4.9 Hz, Ar). ANALISI ELEMENTARE: C5H5ClN2 C H N Calc. % 46,71 3,92 21,79 Trov. % 46,44 3,66 21,60
67
SINTESI DEL 3-METOSSIBENZIL(CLORO)TRIFENILFOSFORANO 17
Ad una soluzione del 3-metossibenzilcloruro 16 (5 g, 31,96 mmoli) in CH3CN (25
ml) è a aggiunta la PPh3 (9,025 g; 33,93 mmol;). La miscela è stata lasciata in
agitazione a riflusso per 12 ore. Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato ed il residuo purificato tramite cristallizzazione da CHCl3/Et2O.
Il composto è stato utilizzato nella reazione successiva senza ulteriori purificazioni.
PPh3+ Cl
-OMe
Resa: 89%
1
H NMR (CDCl3): δ 3.53 (s, 3H, OCH3); 5.44 (d, 2H, J = 16 Hz, CH2); 6.60-6.77
68
SCHEMA 4
SINTESI DELL’1-[(E/Z)-2-(3-METOSSIFENIL)ETENIL]-2-NITROBENZENE 18
Ad una soluzione del sale 17 (8 g; 19,1063 mmoli) in CH3CN e (8 ml) sono stati
aggiunti DBU (2,14 ml) ed il composto commerciale 2-nitrobenzaldeide 7 (2,8850 g; 19,1063 mmoli). La miscela è stata lasciata in agitazione a reflusso per 12 ore.
Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato ed il residuo ripreso con AcOEt e lavato con H2O, HCl e NaCl. La soluzione organica è stata essiccata ed il solvente
evaporato a p.r., ottenendo il grezzo della miscela 18 degli isomeri E/Z che è stata utilizzata nella successiva reazione senza ulteriori purificazioni.
OMe
NO2
E/Z
Resa: 95%
1
H NMR (CDCl3) :δ 3.60 e 3.85 (s, 3H, OCH3, mix E/Z); 6.57- 7.15 (m, 3H, Ar,
CH=CH); 7.26-7.78 (m, 6H, Ar); 7.94-8.10 (m, 1H, Ar) ppm.
ANALISI ELEMENTARE:
C15H13NO3 C H N
Calc. % 70,58 5,13 5,49
69
SINTESI 2-[2-(3-METOSSIFENIL)ETIL]ANILINA 13
Una soluzione della miscela E/Z del composto 18 (4,6452 mg; 18,2165 mmoli) in EtOHass (82,16 ml) è stata sottoposta ad idrogenazione, utilizzando come catalizzatore Pd/C (312,44 mg; 18,2165 mmoli) a t.a per 12h. Trascorso tale periodo, la miscela viene filtrata su setto con celite e l’EtOH è evaporato a p.r., ottenendo il grezzo del composto 23, il quale è stato purificato attraverso una cromatografia su colonna, utilizzando come eluente CHCl3.
OMe
NH2
Resa: 0,53%
1H NMR (CDCl3): δ: 2.74- 2.97 (m, 4H, CH2CH2); 3.78 (s, 3H, OCH3); 6.66-6.83
(m, 5H, Ar); 7.02-7.09 (m, 2H, Ar); 7.20 (d, 1H, J= 7.7 Hz, Ar) ppm.
ANALISI ELEMENTARE:
C15H17NO C H N
Calc. % 79,26 7,54 6,16
