KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Regina Mačiulevičienė
Vaisiaus kraujotakos tyrimų vertė
blužnies ir vidurinėje smegenų arterijose rezus
izoimunizacijos atvejais
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (07B)
KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Regina Mačiulevičienė
Vaisiaus kraujotakos tyrimų vertė
blužnies ir vidurinėje smegenų arterijose rezus
izoimunizacijos atvejais
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (07B)
Šis perspektyvus atvejo kontrolės tyrimas atliktas Kauno medicinos universiteto Akušerijos ir ginekologijos klinikoje nuo 2001 metų sausio iki 2004 spalio mėnesio.
Disertacija ginama eksternu. MOKSLINIS KONSULTANTAS
Doc., habil. dr. Dalia Kotryna Baliutavičienė
(Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
MEDICINOS MOKSLO KRYPTIES TARYBA PIRMININKĖ
Prof. dr. Rūta Jolanta Nadišauskienė
(Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B) NARIAI
Prof. habil. dr. Reynir Tómas Geirsson
(Reikjaviko universitetas (Islandija), biomedicinos mokslai, medicina – 07 B) Doc. dr. Laima Maleckienė
(Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B) Prof. habil. dr. Albertas Skurvydas
(Lietuvos kūno kultūros akademija, biomedicinos mokslai, biologija – 01 B) Dr. Eimantas Švedas
(Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
OPONENTAI
Doc. habil dr. Renaldas Jurkevičius
(Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B) Habil. dr. Povilas Sladkevičius
(Lundo universitetas (Švedija), biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
Disertacija bus ginama viešame Medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje, kuris vyks 2005 metų gruodžio 2 dieną 12 valandą Kauno medicinos universiteto Akušerijos ir ginekologijos klinikos Didžiojoje auditorijoje.
Adresas: Eivenių 2, LT-500009 Kaunas.
Tel.: +370 7 326 871. El. paštas: ragina@takas.lt
SANTRUMPOS
BA – blužnies arterija
DK – doplerogramos deceleracijos kampas KPV – kraujo perpylimas vaisiui
PI – pulsacijos indeksas RI – rezistentiškumo indeksas TA – transabdomininė amniocentezė VAS – vaisiaus augimo sulėtėjimas VK – vidurkio kartotinis
Vmaks. – maksimalus kraujotakos greitis arterijoje sistolės metu
TURINYS
1. ĮVADAS ...6
1.1. Darbo tikslas ...8
1.2. Darbo uždaviniai ...9
1.3. Darbo mokslinis naujumas ir aktualumas ...10
2. LITERATŪROS APŽVALGA 2.1 Problemos istorinė raida ...11
2.2 AntiD imunoprofilaktikos ribotumas...13
2.3. Vaisiaus (naujagimio) anemijos ir naujagimio hemolizinės ligos sąvoka ...17
2.4. Vaisiaus anemijos priežastys ...18
2.5. Izoimunizacijos sąlygos, eiga, vaisiaus pažeidimo mechanizmas ...19
2.6. Antenatalinė izoimunizacijos diagnostika ir rezus izoimunizuotų nėščiųjų priežiūra...23
2.7. Vidurinėje smegenų arterijos (VSA) kraujotakos doplerometrinių tyrimų vertė, siekiant prognozuoti vaisiaus anemiją ...30
2.8 Blužnies arterijos kraujotakos doplerometrinių tyrimų vertė, siekiant prognozuoti vaisiaus anemiją ...36
3. PACIENTĖS IR DARBO METODAI ...38
4. DARBO REZULTATAI 4.1 Bendra tiriamosios grupės charakteristika ...45
4.2 Blužnies ir vidurinės smegenų arterijos normogramų sudarymas...52
4.3 Vidurinės smegenų arterijos kraujotakos pakitimų vertė prognozuojant vaisiaus anemiją ...58
4.4 Blužnies arterijos kraujotakos pakitimų vertė prognozuojant vaisiaus anemiją ...60
4.5 Vidurinės smegenų arterijos ir blužnies arterijos pakitimų reikšmė prognozuojant vaisiaus anemijos sunkumo laipsnį ...63
4.6 Vidurinės smegenų ir blužnies arterijos doplerometrinių indeksų, antiD antikūnų titro bei spektrofotometrinio vaisiaus vandenų tyrimo jautrumo palyginimas prognozuojant įvairaus laipsnio vaisiaus anemiją...73
4.7 Vidurinės smegenų ir blužnies arterijų doplerometrinių indeksų vertė prognozuojant naujagimių gydymą intensyvios terapijos skyriuje, Apgar balus ir nėštumo užbaigimo būdą ..78
5. REZULTATŲ APTARIMAS ...81
6. IŠVADOS ...90
7. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ...91
8. NAUDOTOS LITERATŪROS SĄRAŠAS ...92
9. DISERTACIJOS TEMA SPAUSDINTŲ DARBŲ SĄRAŠAS ...104
1.
ĮVADAS
Rezus izoimunizacija – tai rezus neigiamos moters imunizacija vaisiaus eritrocitų D antigenu. Nepaisant visuotinės antiD imunoprofilaktikos nėščiųjų rezus izoimunizacija ir naujagi-mių hemolizinė liga tebėra aktualia problema Lietuvoje. Kauno perinataliniame centre kasmet vidutiniškai prižiūrima apie 60 rezus izoimunizuotų nėščiųjų. Per metus diagnozuojama nuo 30 iki 40 naujagimių hemolizinės ligos atvejų. Perinatalinis mirštamumas esant rezus izoimunizaci-jai svyruoja nuo 1 iki 3,5 proc. Deja, dėl organizacinių antiD imunoprofilaktikos nesklandumų ir pačios imunoprofilaktikos ribotumo rezus izoimunizacijos atvejų nemažėja.
Rezus izoimunizacija diagnozuojama nustačius antiD antikūnų nėščiosios kraujyje. Vaisiaus prognozė ir perinatalinės išeitys priklauso nuo laiku diagnozuoto vaisiaus pažeidi-mo. Vyraujanti vaisiaus patologinė išraiška rezus izoimunizacijos atvejais yra vykstanti vai-siaus kraujo hemolizė ir progresuojanti anemija. Amniocentezė (gimdos ertmės) ir spektrofo-tometrinis vaisiaus vandenų tyrimas, pasiūlytas Liley 1961 metais, yra pagrindinis metodas, pagal kurio rezultatus rezus izoimunizacijos atvejais sudaromas nėščiosios priežiūros planas, nustatomas kordocentezės (virkštelės punkcijos) ir vaisiaus kraujo perpylimo laikas, numato-mas gimdymo sužadinimo terminas. Kaune, KMU Akušerijos ir ginekologijos klinikoje am-niocentezė ir vaisiaus vandenų tyrimas rezus izoimunizacijos atvejais pradėti 1967 metais (D. Baliutavičienė, 1967). Tiek kordocentezė, tiek spektrofotometrinis vaisiaus vandenų tyri-mas, atliekant amniocentezę, yra intervenciniai tyrimo metodai, sąlygojantys riziką vaisiui. Galimos komplikacijos – kraujavimas, vaisiaus bradikardija, infekcija, priešlaikinis vaisiaus vandenų nutekėjimas, vaisiaus žūtis gimdoje. Literatūros duomenimis, vaisiaus žūties dažnis, atliekant amniocentezę, svyruoja nuo 0,25 iki 1 proc., o kordocentezės metu – nuo 0,2 iki 7 proc. Abi šios intervencinės procedūros gali padidinti nėščiosios izoimunizacijos laipsnį. Be to, spektrofotometrinis vaisiaus vandenų tyrimas ne visuomet tiksliai atspindi vaisiaus būklę ir yra neinformatyvus iki 27 nėštumo savaitės.
anemiją. Yra duomenų, kad VSA Vmaks. tyrimo jautrumas ir specifiškumas didėja sunkė-jant vaisiaus anemijai.
Keliuose tyrimuose bandyta nustatyti priklausomybę tarp pagreitėjusios blužnies arterijos kraujotakos ir vaisiaus anemijos sunkumo. Blužnis yra tiesiogiai atsakinga už anti-kūnų pažeistų eritrocitų suardymą ir naujų eritrocitų gamybą. Dėl to, vystantis vaisiaus ane-mijai, blužnyje randasi hiperdinaminė kraujo cirkuliacija, kurią matuojant dopleriu nustato-ma koreliacija su vaisiaus anemijos sunkumo laipsniu. Vaisiaus blužnies arterijos kraujotaka dar labai mažai tyrinėta. Literatūroje rasti tik trys nedidelės apimties tyrimai, kurių rezultatai negali būti naudojami praktinėms rekomendacijoms.
1.1. Darbo tikslas
1.2. Darbo uždaviniai
1. Ištyrus sveikas nėščiąsias, sudaryti vaisiaus blužnies ir vidurinės smegenų arterijos doplerometrinių indeksų normogramas atitinkamai nėštumo savaitei.
2. Nustatyti vaisiaus vidurinės smegenų arterijos maksimalaus kraujotakos greičio sisto-lės metu (VSA Vmaks.) tyrimo vertę prognozuojant anemijos sunkumo laipsnį.
3. Išmatuoti vaisiaus blužnies arterijos kraujotakos (BA) doplerometrinius indeksus ir nu-statyti šių tyrimų vertę prognozuojant vaisiaus anemijos sunkumo laipsnį.
4. Palyginti vaisiaus VSA ir BA kraujotakos doplerinio tyrimo vertę.
5. Palyginti vaisiaus BA ir VSA doplerinio tyrimo vertę su antiD antikūnų titru ir spektro-fotometrinio vaisiaus vandenų tyrimu prognozuojant vaisiaus anemiją.
6. Įvertinti pakitusios BA ir VSA kraujotakos reikšmę prognozuojant perinatalines išeitis ir nėštumo baigtį.
1.3. Darbo mokslinis naujumas ir aktualumas
Pastaruoju dešimtmečiu medicinos mokslinėje literatūroje paskelbta nemažai tyrimų, kuriuos atliekant siekiama įvertinti vaisiaus vidurinės smegenų arterijos (VSA) kraujotakos pokyčius vystantis vaisiaus anemijai. Tačiau 2004 metais atliktoje VSA kraujotaką vaisiaus anemijos atvejais aprašančių straipsnių sisteminėje apžvalgoje nurodomas tik vienas I įrodymų lygį atitinkantis multicentrinis tyrimas (Segata M. ir kt., 2004). Kitų tyrimų vertė mažesnė dėl ne-gausių atvejų , tai galima paaiškinti tuo, kad išsivysčiusiose šalyse kelis dešimtmečius atlie-kant imunoprofilaktiką rezus izoimunizuotų nėščiųjų labai sumažėjo. Tai nereiškia, kad dop-lerometriniai tyrimai vaisiaus anemijai diagnozuoti nėra reikalingi ar vertingi – izoimuniza-cijos atvejų ateityje neišvengsime ne tik dėl antiD imunoprofilaktikos ribotumo, bet ir dėl ki-tų veiksnių, kurie gali būti vaisiaus anemijos priežastimi. Nustatyta daugiau nei 50 eritrociti-nių antigenų, kurie gali išprovokuoti motinos izoimunizaciją. Didelė (daugiau 150 ml) vai-siaus kraujo transfuzija motinai sukelia sunkią linkusią dekompensuotis vaivai-siaus anemiją, ta-čiau tai pasitaiko retai. Vaisiaus anemiją taip pat gali sukelti vaisiaus įgimtos fermentopati-jos, parvoviruso B19 infekcija, įgimta leukemija, mieloproliferacinės ligos.
Autoriai, atliekantys doplerometrinius tyrimus aprašančių straipsnių analizę, nurodo, kad nėra vienodos kraujotakos tyrimo metodikos ir vaisiaus anemijos diagnostikos. Tai sun-kina tyrimų palyginimą ir praktinį taikymą. Įvertinus iki šiol atliktus rezus izoimunizuotų nėščiųjų VSA kraujotakos tyrimus, daroma išvada, kad tai vertingas tyrimas vaisiaus anemi-jai diagnozuoti, tačiau reikalingi tolesni gerai suplanuoti tyrimai, siekiant rezus izoimunizuo-tas nėščiųjų priežiūroje šiuo metodu visiškai pakeisti amniocentezę, tam tikrais atvejais – ir kordocentezę.
Medline duomenų bazėje blužnies arterijos kraujotakos tyrimų esti labai mažai. Pavy-ko rasti tik 3 klinikinius tyrimus, kurių metu vertinta rezus izoimunizuotų nėščiųjų vaisiaus blužnies arterijos kraujotaka. Dėl nedidelės tyrimų apimties gauti rezultatai negalėjo būti naudojami praktinėms metodinėms rekomendacijoms sudaryti.
2. LITERATŪROS APŽVALGA
2.1. Problemos istorinė raida
Naujagimio hemolizinę ligą (NHL), pavadinęs bendrąja vaisiaus vandene, pirmą kartą aprašė Hipokratas apie 400 m. p. Kr. Kai kurių istorikų nuomone, būtent dėl rezus izoimunizacijos galimybės Katerina Aragonietė (Katharine of Aragon) negalėjo pagimdyti Anglijos karaliui Henriui VIII (Hanry VIII) sūnaus, todėl šis nusprendė su ja išsiskirti, kartu atskirdamas An-glikonų bažnyčią nuo Romos. Manoma, kad NHL buvo ženkli tų laikų perinatalinio mirtin-gumo priežastis. Tačiau apie tikrąsias rezus ligos priežastis, išsivystymo mechanizmą nebu-vo sunebu-vokta iki 20 amžiaus pradžios (Lim O. W. ir kt., 1982). Galnebu-vota, kad sunki vaisiaus anemija, kuri dažnai pasibaigdavo perinataline mirtimi, vaisiaus vandenė (hydrops fetalis), naujagimio gelta, toksinių bilirubino apykaitos produktų susikaupimas centrinėje nervų siste-moje (kernicterus) yra atskiri sutrikimai (Bowman J. M., 1988). 1932 metais L. K. Diamond įrodė, kad anksčiau minėti hydrops fetalis ir kernicterus yra dvi vienos ligos išraiškos. Ser-gant liga, kurios metu dėl vaisiaus eritrocitų hemolizės ir ekstrameduliarinės eritropoezės vystosi hepatosplenomegalija, kraujotakoje atsiranda eritrocitų blastų (erythroblastosis
feta-lis) (Diamond L. K. ir kt., 1932).
Dažniausios naujagimio (vaisiaus) hemolizinės ligos (NHL) priežasties – rezus izoimu-nizacijos – mechanizmą ištirti ir jai užkirsti kelią, taikant imunoprofilaktiką, pavyko tik 5-7 dešimtmetyje, atlikus fundamentinius imunologijos ir hematologijos mokslų bei klinikinius tyrimus (Wegmann A. ir kt., 1996). 1940 metais K. Landsteiner ir A.S. Wiener aprašė rezus faktoriaus kraujo grupių sistemą. 1941 metais P. Levine ir kt. įrodė, kad erythroblastosis
fe-talis ir vaisiaus hemolizinė liga vystosi dėl rezus neigiamos nėščiosios antikūnų, patekusių į
rezus teigiamo vaisiaus kraujotaką (Wegmann A. ir kt., 1996). 1954 metais B. Chown įrodė vaisiaus transfuzijos motinai reiškinį, kai didesnis ar mažesnis vaisiaus eritrocitų kiekis pa-tenka į nėščiosios kraujotaką, ir susiejo šį fenomeną su rezus neigiamos nėščiosios „sensibili-zacija gaminti antikūnus prieš rezus antigeną“ bei vaisiaus anemija.
Tai turėjo reikšmingą įtaką perinataliniam mirtingumui rezus konflikto atvejais: nuo 40-50 promilių perinatalinis mirtingumas sumažėjo iki 5-9 promilių (Urbaniak S. J. ir kt., 1998).
1966 metais klinikinis multicentrinis tyrimas Baltimorėje (JAV) ir Londone (D. Brita-nija) įrodė, kad rezus izoimunizaciją galima pažaboti tuoj pat po gimdymo, rezus neigia-moms gimdyvėms, pagimdžiusioms rezus teigiamą vaisių, į raumenį suleidus antiD IgG (Wegmann A. ir kt., 1996). 1969 metais šią rezus ligos postnatalinės imunoprofilaktikos tak-tiką aprobavo PSO, ir ji pradėta taikyti daugelyje Šiaurės Amerikos ir Europos ligoninių (Wegmann A. ir kt., 1996). Dėl to rezus izoimunizacijos rizika sumažėjo nuo 65-45 iki 10-15 atvejų 10 000 visų gimdymų. Epidemiologinės studijos Didžiojoje Britanijoje duomeni-mis, perinatalinis mirtingumas dėl NHL sumažėjo nuo 18,4 / 100 000 gyvų naujagimių 1977 metais iki 1,3 / 100 000 gyvų naujagimių 1992 metais (Clarke C.A. ir kt., 1994). 6-jojo de-šimtmečio pabaigoje Šiaurės Amerikoje, o 9-jame dešimtmetyje Europoje visuotinai pradėta naudoti ir antenatalinė antiD imunoprofilaktika. C. A. Crowther ir kt., atlikę sisteminę klini-kinių tyrimų apžvalgą, nurodo, kad pradėjus taikyti ir antenatalinę imunoprofilaktiką, rezus izoimunizacijos rizika sumažėjo nuo 1,5 proc. iki 0,2 proc. be jokio iki šiol žinomo šalutinio poveikio (Crowther C. A. ir kt., 2000). 1 pav. pateikiama schema, atspindinti perinatalinio mirtingumo dėl rezus izoimunizacijos mažėjimą, įdiegiant naujus diagnostikos, gydymo ir profilaktikos metodus (1 pav.).
1 pav. Perinatalinio mirtingumo (proc.) dėl rezus izoimunizacijos dinamika (pagal C.A. Clarke, 1994)
optimizuoti nėštumo priežiūrą izoimunizacijos atvejais, yra labai aktuali. Nors A. W. Liley ir kt. 1961 metais sukurtas metodas prognozuoti vaisiaus pažeidimą pagal vaisiaus vandenų, gautų amniocentezės būdu, spektrofotometrinį tyrimą iki šiol tebėra svarbus numatant nėštu-mo priežiūros planą (Liley A. W., 1961), o F. Daffos ir kt. pasiūlyta kordocentezė (Daffos F., 1985) yra vienintelis metodas tiesiogiai nustatyti vaisiaus hemoglobino koncentraciją, šie in-tervenciniai metodai dėl palyginti didelės komplikacijų rizikos neturėtų būti naudojami kaip pagrindiniai ar pirmaeiliai. Neintervenciniai tyrimo metodai, tobulėjant medicinos technolo-gijai ir didėjant šių tyrimų jautrumui ir specifiškumui, gali tapti labai svarbūs pirmiausia pa-sirenkamais tyrimo metodais, lemiančiais nėštumo priežiūros planą izoimunizacijos atvejais. Daugiau nei 20 metų tyrinėjamos ultragarso ir doplerio metodų galimybės diagno-zuoti vaisiaus anemijai. Kai kurie taikyti kriterijai diagnodiagno-zuoti vaisiaus anemijai, kaip antai: vaisiaus vandenų indeksas, placentos storis, virkštelės venos skersmuo, vaisiaus galvutės ir pilvo apimties santykis, pasirodė nepakankamai tikslūs (Oepkes D., 2003). D. Oepkes ir A. B. Roberts tyrėjų grupės įrodė, kad padidėjęs vaisiaus kepenų ilgis ir padidėjusi blužnies ap-imtis patikimai atspindi vaisiaus anemiją (Oepkes D. ir kt., 1993; Roberts A.B. ir kt., 2001). Pastaraisiais metais labai plačiai tyrinėjama dopleriu nustatomų kriterijų tikslumas ir galimy-bės prognozuoti vaisiaus anemiją. Publikuoti duomenys, kad kai kurių dopleriu nustatomų kriterijų jautrumas siekia 100 proc., specifiškumui išliekant 80-90 proc. ribose (Mari G., 2000; Oepkes D. ir kt., 1993), įgalina šiuos kriterijus toliau tyrinėti ir vis plačiau naudoti kli-nikinėje praktikoje.
2.2. AntiD imunoprofilaktikos ribotumas
2.2.1. AntiD imunoprofilaktikos taktika
iki 1,5 proc. (Oepkes D., 2003). C.A. Crowther ir bendraautorių atlikta sisteminė antenatali-nės antiD imunoprofilaktikos tyrimų apžvalga nurodo, kad 100 mkg (500 IU) antiD IgG sky-rimas kartotinai 28-tą ir 34-tą nėštumo savaitę sumažina rezus izoimunizacijos riziką nuo 1,5 proc. iki vidutiniškai 0,2 proc. (Crowther C.A ir kt., 2000;). Tačiau postnatalinės ir ypač an-tenatalinės antiD imunoprofilaktikos taktika Europos ir Šiaurės Amerikos centruose nėra vie-ninga, o atskirų tyrimų duomenys skiriasi.
1974 metais atlikta keletas klinikinių tyrimų, siekiant išsiaiškinti optimalią postnatali-nei antiD imunoprofilaktikai reikalingą antiD IgG dozę. Nustatyta, kad kiekvienam ml rezus teigiamų vaisiaus eritrocitų neutralizuoti reikia 125 IU antiD IgG. Kadangi 99,3 proc. atvejų VTM neviršija 4 ml, 500 IU turėtų pakakti ir teoriškai. Nors kai kuriose rekomendacijose, daugiausiai JAV, Kanadoje bei Skandinavijos šalyse, postnatalinei profilaktikai rekomen-duojama didesnė – 1000 ar 1500 mkg antiD Ig G dozė.
Dažniausios yra dvi skirtingos visuotinės antenatalinės antiD imunoprofilaktikos schemos. Rekomendacijos 28-tą nėštumo savaitę skirti 300 mkg arba 250 mkg antiD IgG visoms rezus neigiamoms nėščiosioms, kurioms nenustatyta antiD antikūnų, grindžiamos Kanadoje ir Skandinavijos šalyse 1970-1990 metais atliktomis klinikinėmis studijomis (Hermann M. ir kt., 1984; Trolle B., 1989). Tačiau F.R. Witter tyrėjų grupė įrodė, kad 28-tą savaitę paskirtos vienkartinės 1500 IU antiD IgG dozės gali nepakakti, siekiant efekty-viai iki gimdymo neutralizuoti rezus teigiamus eritrocitus motinos kraujotakoje, mat 50 proc. nėščiųjų antiD IgG nebeaptikta 8-29 dienos iki gimdymo (Witter F.R. ir kt., 1990). Šiuos duomenis patvirtina M.S. Kennedy tyrimas, kai suleidus 1500 IU antiD IgG 28-tą nėštumo savaitę, gimdymo metu IgG nustatyta tik 35,7 proc. atvejų grupės pacienčių (Ken-nedy M.S. ir kt., 1996).
2 pav. AntiD IgG farmakodinamika suleidus 1500 IU vienkartinai ir po 500 IU 28 ir 34 nėštumo savaitę (pagal C.A. Clarke, 1994)
Daugiausia pastarąjį dešimtmetį Didžiojoje Britanijoje ir Prancūzijoje atlikti kartotinės vi-suotinės antenatalinės antiD imunoprofilaktikos metodo tyrimai, kai 500 IU (100 mkg) antiD IgG skiriama 28-tą ir 34-tą nėštumo savaitę (Thornhon J.G. ir kt., 1989; Mayne S. ir kt ., 1997; MacKenzie I.Z. ir kt., 1999). C. A. Crowther ir bendraautorių atlikta šių tyrimų siste-minė apžvalga nurodo, kad 100 mkg (500 IU) antiD IgG skyrimas kartotinai 28-tą ir 34-tą nėštumo savaitę sumažina rezus izoimunizacijos riziką nuo 1,5 proc. iki vidutiniškai 0,2 proc. be jokio nustatyto šalutinio poveikio vaisiui (Crowther C.A. ir kt., 2000).
2.2.2. Kodėl visiškai neišvengsime izoimunizacijos atvejų ateityje
Kaip jau minėta, dėl antenatalinės ir postnatalinės imunoprofilaktikos rezus izoimunizacijos riziką pavyktų sumažinti iki 0,2 proc. Nepaisant antenatalinės profilaktikos, R.G. Hughes ty-rėjų grupės duomenimis 2/3 atvejų rezus izoimunizacija įvyksta dėl VTM dar iki gimdymo (Hughes R.G. ir kt., 1994). D. Lee ir bendraautorių duomenimis, „tylioji sensibilizacija“ yra ir bus pagrindinė naujų rezus izoimunizacijos atvejų priežastimi (Lee D. ir kt., 1999). Papil-domai rezus izoimunizacijos riziką didina mažiau efektyvios antenatalinės profilaktikos me-todikos naudojimas, kai antiD IgG suleidžiamas tik 28-tą nėštumo savaitę.
duomenys atitinka S. Gosh bei J. Duguid prospektyvines studijas (Ghosh S. ir kt., 1994; Duguid J.K.M. ir kt., 1994).
Nėra žinoma, kiek rezus neigiamų nėščiųjų jau yra izoimunizuotos, todėl prognozuoti dėl izoimunizacijos komplikuotų nėštumų skaičiaus neįmanoma.
Hemolizinės ligos priežastis gali būti izoimunizacija dėl kitų vaisiaus eritrocitų anti-genų (dažniausiai c, Kell ir Fy), kurią predisponuoja konkrečių antianti-genų atžvilgiu nesuderin-to kraujo perpylimas. Šios rūšies izoimunizacijos imunoprofilaktika kol kas neįmanoma. Kai kurie autoriai prognozuoja, kad dėl žmonių migracijos ne antiD izoimunizacijos atvejų Euro-pos šalyse gali ženkliai padaugėti (Oepkes D., 2003). Jau dabar yra duomenų, kad kai kurio-se Europos šalykurio-se bendras ne antiD izoimunizacijos dažnis viršija antiD izoimunizacijos daž-nį (Oepkes D., 2003).
Lietuvoje nėštumų, komplikuotų rezus izoimunizacijos, dažnis yra didesnis už Euro-pos vidurkį ir vienas didžiausių EuroEuro-pos Sąjungoje. Lietuvoje daugiau vidutinės ir sunkios anemijos atvejų. Tai paaiškinti galime nevisaverte tiek antenataline, tiek postnataline antiD imunoprofilaktika, kai antiD IgG nepaskiriamas, skiriamas pavėluotai arba per mažas antiD IgG kiekis. Lietuvoje Kleihauer testas (testas, siekiant nustatyti vaisiaus eritrocitų kiekį moti-nos kraujotakoje dėl VTM) neatliekamas. Nors tyrimais nėra patvirtinta, tačiau pastaruosius 10 metų dažnai pasitaikydavę antiD IgG tiekimo sutrikimai galėjo turėti reikšmingos įtakos tolesniam rezus izoimunizuotų moterų skaičiaus didėjimui. Antra vertus, kol kas Lietuvoje taikome antenatalinės antiD imunoprofilaktikos metodiką, kai 1500 IU (300 mkg) antiD IgG skiriama visoms nėščioms moterims 28-tą nėštumo savaitę. Kaip jau minėta, yra duomenų, kad ši imunoprofilaktikos schema yra mažiau efektyvi, nei skiriant 500 IU antiD IgG kartoti-nai 28-tą ir 34-tą nėštumo savaitę. Nors prognozuoti beveik neįmanoma, tačiau sparčiai didė-jant Lietuvos gyventojų migracijai (tiek emigravusių į užsienį moterų, kurios neretai nėštu-mo priežiūrai ir gimdymui grįžta į Lietuvą, tiek kitų tautybių, ypač iš Azijos, imigrantų skai-čiui) galimai dažnės ne rezus kilmės imunizacijos atvejų. Kad ši tendencija yra galima, įrodė populiaciniai tyrimai Kanadoje (Oepkes D., 2003).
3 pav. AntiD izoimunizuotų nėščiųjų, gydytų KMUK 1996-2003 metais, skaičiaus dinamika
(originalūs duomenys)
2.3. Vaisiaus (naujagimio) anemijos ir naujagimio hemolizinės ligos sąvoka
Vaisiaus (naujagimio) anemija – hemoglobino koncentracijos vaisiaus (naujagimio) kraujyje sumažėjimas daugiau nei 2 standartiniais nuokrypiais nuo nustatytos hemoglobino koncen-tracijos vidurkio atitinkamu nėštumo metu (ACOG,1999). Vaisiaus hemoglobino koncentra-cija nėštumo metu reikšmingai kinta (Mari G. ir kt., 2000). Moksliniuose tyrimuose ir straipsniuose naudojamasi hemoglobino koncentracijos normograma, sudaryta,taikant kordo-centezę, ištyrus vaisiaus hemoglobino koncentraciją nėštumo eigoje. Pagal tai, kiek trūksta hemoglobino, lyginant su normogramos vidurkiu atitinkamą nėštumo savaitę, skiriama leng-va, vidutinė ir sunki vaisiaus anemija (Mari G. ir kt., 2000). Atskiruose tyrimuose vaisiaus (naujagimio) hemoglobino stokos kritinės ribos anemijos laipsniams skiriasi 10-20 g/l. Daž-nai naudojama Nicolaides pasiūlyta anemijos klasifikacija (Nicolaides K. H. ir kt., 1988), pa-gal kurią sunkios anemijos kriterijumi yra laikoma hemoglobino stoka ≥ 50 g/l atitinkamą nėštumo savaitę. Kai kurie autoriai linkę nesureikšminti hemoglobino koncentracijos kitimo po 35 nėštumo savaitės ir teigia, kad vaisiaus hemoglobino koncentracija tuomet turėtų būti apie 170 g/l. Jei suėjus 35 nėštumo savaitėms vaisiaus (naujagimio) hemoglobino koncentra-cija yra mažesnė nei 140 g/l, būklę siūloma traktuoti kaip vaisiaus anemiją (Cunningham F.G. ir kt., 2001). Toks anemijos vertinimas patogesnis naudoti klinikinėje praktikoje.vykstančios imuninės kilmės hemolizės. Šiaurės Amerikos ir Europos šalyse NHL yra daž-niausia vaisiaus (naujagimio) anemijos priežastis.
2.4. Vaisiaus anemijos priežastys
Nors izoimunizacija dėl rezus (D) antigeno ir dėl to įvykusi didesnio ar mažesnio laipsnio vaisiaus eritrocitų hemolizė yra svarbiausia anemijos priežastis, tačiau anemija išsivystyti ga-li ir dėl kitų priežasčių. Į tai svarbu atsižvelgti nagrinėjant vaisiaus anemijos diagnostikos / prognozavimo ir nėštumo priežiūros jos atvejais problemą. Derėtų suprasti, kad dėl to net esant visavertei imunoprofilaktikai pasitaikytų kliniškai reikšmingos vaisiaus anemijos atve-jų, o numanomai tinkamiausias anemijos diagnostikos ir prognozavimo metodas turėtų būti neintervencinis ir pagrįstas pačios anemijos, o ne jos priežasčių diagnostika.
Svarbiausios anemijos priežastys pateikiamos 1 lentelėje.
1 lentelė. Svarbiausios anemijos priežastys Svarbiausios anemijos priežastys
Izoimunizacija dėl eritrocitų antigenų α-talasemija
Fermentopatijos: piruvatkinazės trūkumas, gliukozės-fosfat-izomerazės trūkumas, G6PD trūkumas
Vaisiaus transfuzija motinai Intrakranijinė kraujosruva Parvoviruso B19 infekcija Blackfan-Diamond sindromas Mieloproliferacinės ligos Įgimta leukemija
baskų yra RhD teigiami) arba rečiau (nuo mažiau kaip 1 proc. Amerikos indėnų iki 10 proc. afroamerikiečių populiacijose) (Mollisson P.L. ir kt., 1993).
Nors, kaip minėta, izoimunizacija dėl RhD antigeno yra svarbiausia vaisiaus anemi-jos priežastis Šiaurės Amerikos ir Europos šalyse, tačiau esti dar bent 50 eritrocitinių anti-genų, kurie gali išprovokuoti motinos izoimunizaciją, iš kurių dažniausiai pasitaiko ir kli-niškai reikšmingi yra C, Kell, Kidd (Jk), Duffy (Fy), c, E antigenai. Teigiama, kad dėl šių vaisiaus eritrocitų antigenų įvykusi izoimunizacija yra 10 proc. visų NHL atvejų priežastis (Mollisson P.L., 1993).
Įgimtos kraujo ligos sudaro apie 10-30 proc. neimuninės kilmės anemijos priežasčių (Jauniaux E. ir kt., 1990;). Kituose pasaulio regionuose vyrauja kitos vaisiaus anemijos prie-žastys. α-talasemija sudaro 60-90 proc. vaisiaus anemijos atvejų Pietryčių Azijoje (Segata M. ir kt., 2004). Galima prognozuoti, kad, didėjant imigrantų skaičiui iš Pietryčių Azijos, Europoje ar Šiaurės Amerikoje daugės α-talasemijos sukeliamų vaisiaus anemijos atvejų (Segata M. ir kt., 2004). Didelė (daugiau 150 ml) vaisiaus transfuzija motinai sukelia sunkią linkusią dekompensuotis vaisiaus anemiją, tačiau tai pasitaiko retai (Segata M. ir kt., 2004). Vaisiaus anemiją taip pat gali sukelti vaisiaus įgimtos fermentopatijos, tačiau mūsų populia-cijoje jos retos. Parvoviruso B19 infekcija sukelia sunkią vaisiaus anemiją, lydimą ženklios generalizuotos vaisiaus vandenės (Brown K. E. ir kt., 1999). Kitos vaisiaus anemijos priežas-tys, išvardytos 1 lentelėje pasitaiko, dar rečiau.
2.5. Izoimunizacijos dažnis, priežastys, eiga, vaisiaus pažeidimo
mechanizmas
2.5.1. Izoimunizacijos priežastys
Pagrindinė motinos izoimunizacijos vaisiaus eritrocitų antigenais (svarbiausia – antiD) sąly-ga – vaisiaus eritrocitų antigenų patekimas į motinos kraujotaką.
1986). Kaip matyti, VTM dažniausiai pasireiškia trečiame nėštumo trimestre ir gimdymo metu atsidalijant placentai. Tačiau literatūroje nurodoma keletas būklių, kurių metu yra di-desnė ar mažesnė VTM rizika (Bowmann J.M. ir kt., 1986; Cunningham F.G. ir kt., 2001, ).
2 lentelė. Būklės nėštumo metu, sąlygojančios didesnę VTM riziką (pagal F.G. Cunningham ir kt. Diseases and Injuries of the Fetus and Newborn. In: Williams Obstetrics; 2001)
Būklės ir procedūros nėštumo metu, sąlygojančios didesnę VTM riziką
Rizikos laipsnis, proc.
Persileidimas, nesivystantis nėštumas 3-5
Nėštumo nutraukimas 6-20
Negimdinis nėštumas 5-8 Amniocentezė 4-11
Choriono gaurelių biopsija 8-15
Kordocentezė 30-50 Pilvo trauma, pvz., dėl automobilio saugos diržo Įvairiai
Priešlaikinis placentos atsidalinimas, kraujavimas iš genitalijų Nedidelė
Atsižvelgiant į palyginti didelį VTM dažnį nutraukiant nėštumą, būtina į tai atkreipti dėmesį vertinant rezus neigiamos nėščiosios izoimunizacijos riziką. Intervencinių diag-nostikos ir gydymo procedūrų (amniocentezės, choriono gaurelių biopsijos, kordocente-zės) sąlygojama palyginti didelė VTM, kartu ir izoimunizacijos rizika – viena svar-biausių priežasčių, dėl kurių siekiama kuo labiau riboti šių intervencinių procedūrų naudojimą prižiūrint rezus neigiamas nėščiąsias (Bowmann J.M. ir kt., 1986). Pastaruo-ju metu vis dažniau kalbama apie „tyliąją sensibilizaciją“. E.S. Sebring nurodo, kad 50 proc. visų izoimunizacijos atvejų vaisiaus eritrocitų antigenai į motinos kraujotaką pa-tenka nesant jokių rizikos veiksnių savaiminio VTM metu (Sebring E.S ir kt., 1990). Yra duomenų, kad „tyliosios sensibilizacijos“ atvejais izoimunizacijos dažnis yra reikš-mingai didesnis, imuninis atsakas intensyvesnis, dažnesni sunkios anemijos ir NHL at-vejai. Manoma, kad šiais atvejais vaisiaus eritrocitų antigenai į motinos kraujotaką pa-tenka kartotinai .
9000 gimdymų nustatė VTM didesnį nei 30 ml (Bowmann J.M. ir kt., 1985). Nors izoi-munizacijai pakanka 0,1 ml rezus teigiamų eritrocitų, tačiau esant didesniam VTM kie-kiui atsiranda rizika, kad antiD IgG, suleisto nėščiajai ar gimdyvei, nepakaks „neutrali-zuoti“ į motinos kraujotaką patekusiems vaisiaus eritrocitams (Bowmann J.M. ir kt., 1986). Tai viena iš literatūroje nurodomų rezus imunoprofilaktikos ribotumo priežasčių (Urbaniak S.J., 1998). Nėra įrodyta, kad kartais autorių nurodomos didesnio kiekio VTM priežastys (cezario pjūvis, placentos atidalinimas ranka, negyvagimis, daugiavaisis nėštu-mas) būtų patikimai susijusios su didesnio kiekio VTM ir papildomos imunoprofilaktikos poreikiu (Urbaniak S.J., 1998). Nepaisant to, praktinėse rekomendacijose į tai siūloma at-kreipti dėmesį ir, esant minėtiems rizikos veiksniams, nustatyti vaisiaus eritrocitų kiekį motinos kraujotakoje atliekant Kleihauer testą.
2.5.2. Izoimunizacijos eiga
Rezus izoimunizacijos atvejais, netaikant jokio gydymo ir nekoreguojant nėštumo priežiūros plano, 45-50 proc. naujagimių gimtų su normalia hemoglobino koncentracija ar-ba būtų nustatyta lengva anemija.. Šiems naujagimiams nereikėtų jokio gydymo ir jie iš-vengtų komplikacijų (Bowmann J.M., 1999). Kiti 25-30 proc. gimtų laiku ar netoli gimdy-mo termino esant hepatosplenomegalijai, vidutinio laipsnio anemijai ir geltai (Bowmann J.M., 1999). Negydant fototerapija ar pakaitiniais kraujo perpylimais, būtų didelė rizika iš-sivystyti branduolinei geltai (jos atveju mirtingumas siekia 70-90 proc.), atsirasti žen-kliems neurologiniams sutrikimams (kurtumui, spazminei choreoatetozei, ilgainiui – proti-niam atsilikimui) (Bowmann J.M., 1999). Likusiais 20-25 proc. atvejų vystytųsi ūmi ženkli vaisiaus vandenė (Bowmann J.M., 1999), kurios negydant gimdoje, vaisius žūtų. 50 proc. tokių atvejų vaisius žūva dar iki 34 nėštumo savaitės (Bowmann J.M., 1999). Taigi 50 proc. visų izoimunizacijos atvejų būtina speciali nėštumo ir naujagimio priežiūra. Progno-zuoti vaisiaus pažeidimo laipsniui reikalingi jautrūs, pakankamai specifiški ir saugūs, ge-riausia – neintervenciniai tyrimo metodai.
2.5.3. Vaisiaus pažeidimo mechanizmas
3 lentelė. Veiksniai, nuo kurių priklauso izoimunizuotų nėščiųjų vaisiaus pažeidimo laipsnis atvejais (pagal J. Martin. Review: hemolytic disease of the newborn. Immunohematology 1993)
Veiksniai
IgG kiekis, pereinantis placentinį barjerą Motinos antikūnų poklasis
Nėštumo laikas, kai motinos antikūnų titras pasiekia kritinę vertę Vaisiaus eritrocitų antigenų ekspozicija
Vaisiaus retikuloendotelinės sistemos pajėgumas pašalinti imuninių kompleksų pažeisiems eritrocitams
2.6. Antenatalinė izoimunizacijos diagnostika ir rezus izoimunizuotų
nėščiųjų priežiūra
Rezus izoimunizuotų nėščiųjų priežiūros esmė - laiptiniu principu, taikant neintervencinius ir intervencinius tyrimo ir gydymo metodus sumažinti perinatalinį mirtingumą, naujagimių sergamumą ir užtikrinti naujagimiui kuo geresnę gyvenimo prognozę. Prižiūrint rezus izoi-munizuotas nėščiąsias kaskart būtina nustatyti sąlygas izoimunizacijai įvykti (motinos ir tė-vo rezus statusas, tėtė-vo zigotiškumas CDE atžvilgiu, vaisiaus kraujo grupė), izoimunizacijos riziką (buvusių nėštumų eiga ir išeitys, vaisiaus transfuzijos motinai (VTM) rizika, antiD imunoprofilaktikos kokybė), konstatuoti izoimunizacijos faktą, įvertinti jos intensyvumą (nu-statyti antiD antikūnų motinos kraujyje titrą ir titro pokyčius), vertinti vaisiaus būklę (pir-miausia taikant neintervencinius, o prireikus – intervencinius vaisiaus būklės tyrimo meto-dus), nustatyti kraujo perpylimo gimdoje poreikį ar indikacijas užbaigti nėštumą.
2.6.1. Motinos ir tėvo bei vaisiaus rezus statusas
aiški-nami atvejai, kai nepaisant didelio antikūnų titro, vaisiaus vandenų spektrofotometrinis tyri-mas nerodo galimo vaisiaus pažeidimo, o vaisiaus kraujotaka tiriant dopleriu yra nepakitusi (Oepkes D., 2003).
Jei, taikant serologinius metodus, tėvo D zigotiškumą buvo galima nustatyti iki 95 proc. tikslumu, tai nustatant tėvo DNR lokusą, koduojantį D antigeną, polimerazės grandini-nės reakcijos metodu (PGR) pasiekiamas 100 proc. jautrumas (Oepkes D., 2003).
Nustačius, kad vaisiaus tėvas yra heterozigotas D antigeno atžvilgiu, buvo rekomen-duojama amniocentezės, choriono gaurelių biopsijos ar kordocentezės būdu nustatyti vai-siaus kraujo grupę pagal ABO ir CDE sistemas (ACOG, 2002). Šiuo metu dažniausiai taiko-mas sąlyginai saugesnis amniocentezės metodas (Oepkes D., 2003). 1998 metais Y. M. Lo ir bendraautoriai pasiūlė nustatyti vaisiaus kraujo grupę PGR tiriant vaisiaus laisvą DNR moti-nos kraujyje (Lo Y.M. ir kt., 1998).
2.6.2. AntiD antikūnų titro tyrimas
Lietuvoje antiD antikūnai ir jų titras tiriamas tik rezus neigiamoms nėščiosioms. Didžiojoje Britanijoje ir kitose Europos šalyse rekomenduojama dėl eritrocitų antigenų D, Kell ir c an-tikūnų (kai galima kliniškai reikšminga izoimunizacija) tirti visas nėščiąsias pirmame nėš-tumo trimestre ir 30 nėšnėš-tumo savaitę (Oepkes D., 2003). Antikūnus tirti rekomenduojama netiesiogine Kumbso reakcija. Literatūroje nurodomos kritinės antiD antikūnų titro reikš-mės svyruoja 1:8 – 1:32 ribose (ACOG, 2002), tačiau yra duomenų, kad tol, kol antiD anti-kūnų titras nepasiekia kritinės 1:64 reikšmės, vaisiaus pažeidimas ir vaisiaus anemija yra mažai tikėtina (Oepkes D. ir kt., 2001). Daugelyje Europos šalių antiD antikūnų titras iš-reiškiamas tarptautiniais vienetais – IU/ml. Nurodoma, kad vidutinė ir sunki vaisiaus ane-mija nepasitaiko, jei titras yra mažesnis nei 4 IU/ml, ir labai reta, kol titras nepasiekia 10-15 IU/ml (Oepkes D. ir kt., 2001).
2.6.3. Intervencinių vaisiaus būklės tyrimų reikšmė
Amniocentezė ir spektrofotometrinis vaisiaus vandenų tyrimas daugiau kaip 40 metų yra pa-grindinis tyrimas siekiant įvertinti vaisiaus būklę rezus izoimunizacijos atvejais ir numatyti nėštumo priežiūros planą (Mari G., 2002). Kordocentezė, pradėta taikyti prieš 18 metų, kol kas tebėra vienintelis metodas absoliučiai tiksliai nustatyti vaisiaus hemoglobino koncentra-cijai, o prireikus – atlikti kraujo perpylimą gimdoje (Mari G., 2002).
2.6.3.1. Amniocentezė ir spektrofotometrinis vaisiaus vandenų tyrimo esmė
Dėl vaisiaus eritrocitų hemolizės kraujyje ir vaisiaus vandenyse daugėja hemoglobino apykaitos produktų, daugiausia bilirubino pavidalu. Bilirubino koncentracija vaisiaus vandenyse tiesiogiai priklauso nuo hemolizės masto ir todėl netiesiogiai atspindi vaisiaus anemijos laipsnį. Tuo remiantis, vaisiaus pažeidimas (tačiau ne anemijos laipsnis) prog-nozuojamas atliekant spektrofotometrinį vaisiaus vandenų, gaunamų amniocentezės bū-du, tyrimą: vaisiaus vandenų optinio tankio reikšmė, esant 450 nm bangos ilgiui vertina-ma, Liley (pasiūlyta 1961 m., vertinama esant daugiau kaip 27 savaičių nėštumui) arba Queenan (pasiūlyta 1993 m., vertinama nuo 14 nėštumo savaitės) kreivių atžvilgiu (Cun-ningham F.G. ir kt., 2001).
Daugelyje vadovėlių ir praktinių rekomendacijų nurodoma, kad vaisiaus vandenų spektrofotometrija vertinant bilirubino kiekį vaisiaus vandenyse (kai ΔOD450) ir gautą
reikš-mę, vertinant Liley kreivių schemoje, yra pagrindinis vaisiaus būklės tyrimo metodas numa-tant nėštumo priežiūros planą rezus izoimunizacijos atvejais. Nėra jokių pagrįstų duomenų, kada atlikti pirmąją amniocentezę arba kokiais intervalais ji turėtų būti atliekama (Oepkes D., 2003). K.H. Nicolaides nurodo, kad atlikti amniocentezę iki 27 nėštumo savaitės nėra „klinikinės prasmės“ (Nicolaides K.H., 1986). Remiantis ACOG rekomendacijomis vaisiaus vandenis siūloma tirti kas 10 – 14 dienų, nustačius kritinį motinos antikūnų titrą (1:16 – 1:32) (ACOG, 1999). Kiti autoriai nurodo 1-4 savaičių intervalą (Oepkes D., 2003). Kai op-tinis tankis yra virš II zonos 80 procentilės (numatoma vaisiaus Hb koncentracija 109-80 g/l) arba trečioje zonoje (numatoma vaisiaus Hb koncentracija mažiau 80 g/L), rekomenduojama skubiai užbaigti nėštumą arba atlikti kordocentezę ir perpilti kraują vaisiui (KPV) (Cunning-ham F.G. ir kt., 2001; ACOG, 1999).
pagal patvirtintą protokolą numatoma tolesnė nėštumo priežiūros taktika: po kurio laiko kar-toti tyrimą, kada atlikti kordocentezę ir perpilti vaisiui kraują, kada sužadinti gimdymą. KMU Akušerijos ir ginekologijos klinikoje tokios spektrofotometriniu vaisiaus vandenų tyri-mu paremtos taktikos laikomasi nuo 1967 metų, kai klinikoje buvo sėkmingai įdiegtas vai-siaus vandenų spektrofotometrijos metodas. V. Sadausko ir kt. atlikto tyrimo duomenimis, metodo specifiškumas siekia 90,7 proc., o vertinant kartotinio tyrimo specifiškumą numatant vaisiaus pažeidimą, tyrimo specifiškumas padidėja iki 95,4 proc. (Sadauskas V., Svygrys A.J., Baliutavičienė D.K., 1973; Sadauskas V., Svygrys A.J., Baliutavičienė D.K., 1975). 2002 metais klinikoje pradėtos atlikti kordocentezės išplėtė nėščiųjų priežiūros galimybes re-zus izoimunizacijos atvejais (Gintautas V. ir kt., 2002).
2.6.3.2. Amniocentezės ir spektrofotometrinio vaisiaus vandenų tyrimo ribotumas
Liley schemą galima taikyti tik nuo 27 nėštumo savaitės. Naudojant ekstrapoliuotas Liley schemos kreives anksčiau 27 nėštumo savaitės, ženkliai sumažėja tyrimo tikslumas (Sikkel E., 2002). Jei nėštumas mažesnis, rekomenduojama atlikti kordocentezę arba dopleriu ver-tinti vaisiaus kraujotaką (Cunningham F.G. ir kt. 2001). Bilirubino koncentracija, tiriant po pakartotinų KPV procedūrų, neatspindi anemijos laipsnio, todėl vadovautis spektrofotometri-niu tyrimu, numatant kitų KPV poreikį ir laiką, yra netikslu (Godrum L.A. ir kt., 1997).
Atskirų tyrimų duomenimis, kitų (Kell) antigenų izoimunizacijos atvejais dėl didelio Kell antikūnų afiniteto ne eritrocitams, bet jų kamieninėms ląstelėms, bilirubino koncentraci-ja vaisiaus vandenyse yra labai maža. Todėl spektrofotometrinis vaisiaus vandenų tyrimas neatspindi vaisiaus pažeidimo ir negali būti naudojamas (Segata M. ir kt., 2004).
Spektrofotometrinio vaisiaus vandenų tyrimo ribotumą sąlygoja ir intervencinė šio tyrimo prigimtis. Amniocentezės sąlygojama vaisiaus žūties rizika yra 1 proc. didesnė už bendrą populiacijos riziką (Oepkes D., 2003). Tačiau VTM ir izoimunizacijos rizika yra kur kas didesnė – 4 - 11 proc. (Cunningham F.G. ir kt., 2001).
2.6.3.3. Kordocentezės reikšmė ir ribotumas
1985; Donner C. ir kt, 1994). Kaip pirmiausia pasirenkamas metodas įvertinti vaisiaus būk-lei, kordocentezė gali būti naudojama, kai nėštumas mažesnis nei 27 savaitės (spektrofoto-metrinio tyrimo tikslumas yra per mažas) (Moise K.J., 2002) arba po 35 nėštumo savaičių, kai padidėja klaidingai teigiamų rezultatų tikimybė, doplerometriškai vertinant kraujotaką VSA (Moise K.J., 2002; T. Stefos ir kt., 2002).
Tačiau daugelis autorių sutinka, kad metodas yra per daug rizikingas naudoti jį kaip pirmaeilį visais rezus izoimunizacijos atvejais. Kordocentezės rizika žūti vaisiui yra nuo 2 proc. (jei nėra vandenės) iki 15 proc. (jei yra vandenė) (Urbaniak S.J., 1998). Kitos dažniausiai nurodomos komplikacijos yra intraamnioninė infekcija, kraujavimas, priešlai-kinis vaisiaus vandenų nutekėjimas, vaisiaus bradikardija (Daffos F., 1985). Nereikia miršti, kad tyrimai paprastai atliekami tik dideliuose centruose didelę kordocentezės pa-tirtį turinčių tyrėjų. Rizika VTM kordocentezės metu yra 30-50 proc. (Cunningham F.G. ir kt., 2001). Todėl dėl palyginti didelės komplikacijų rizikos ir 1-2 % vaisiaus žūties dažnio rekomenduojama kordocentezę taikyti kaip antraeilį vaisiaus būklės tyrimo meto-dą, kai spektrofotometriniu ir / ar doplerometriniais tyrimais įtariama vidutinė ar sunki vaisiaus anemija (ACOG, 2002). Tačiau yra duomenų, kad iki 70 proc. atvejų, kai dėl tradiciniais kriterijais – antikūnų titru ir spektrofotometrinio vaisiaus vandenų tyrimo duomenimis – prognozuotos sunkios vaisiaus anemijos buvo atliekama kordocentezė, anemijos nebuvo visai arba ji buvo lengvo laipsnio (Mari G. ir kt., 2000).
2.6.4. Neintervencinių vaisiaus būklės tyrimų reikšmė
2.6.4.1. Ultragarsiniu tyrimu nustatomi vaisiaus struktūrų pakitimai, atsiradę vystantis vaisiaus anemijai
Progresuojant vaisiaus anemijai pažeidžiama daugumos organų sistemų funkcija, išsivysto jų struktūriniai pakitimai. Generalizuota vaisiaus vandenė (hydrops fetus universalis) daugelio autorių duomenimis, yra kritinis baigčių stadijos pakitimas. Nors jos nustatymas ultragarsu yra specifinis sunkios vaisiaus anemijos požymis (Oepkes D., 2003), šis metodas negali būti vertinamas kaip tyrimas nustatyti tolimesniam nėštumo priežiūros planui dėl nepakankamo jo jautrumo (Oepkes D., 2003) ir ženkliai blogesnės prognozės vaisiui ir naujagimiui (van Kamp I.L. ir kt., 2001).
Nuo 1980 metų vaisiaus būklei vertinti plačiai imta taikyti echografijos metodus. Daug bandytų naudoti echografijos kriterijų nepasiteisino. P. W. Whitecar ir K. J. Moise, ap-žvelgę dvimate echografija pagrįstus tyrimus, nurodo, kad tokie kriterijai kaip antai placen-tos storis, vaisiaus vandenų indeksas, virkštelės venos skersmuo, vaisiaus galvutės ir pilvelio apimties santykis, kepenų ilgis, blužnies perimetras, yra nepakankamai tikslūs ir specifiški arba jų atsigaminamumas yra nepakankamas (Whitecar P.W. ir kt., 2000).
T.D. Divakaran ir bendraautorių atliktos sisteminės apžvalgos duomenimis, keletas morfometrinių kriterijų prognozuoti vaisiaus anemijai – vaisiaus vandenų indeksas, placen-tos storis, virkštelės venos skersmuo, galvutės ir pilvelio apimties santykis – nėra pakanka-mai jautrūs ir specifiški (Divakaran T.G. ir kt., 2001).
Dėl kompensacinės eritropoezės išsivysto hepatosplenomegalija, kuri yra nustatoma ultragarsu matuojant kepenų ilgį ir blužnies perimetrą. A.B. Roberts tyrėjų grupė nustatė sta-tistiškai reikšmingą koreliaciją tarp kepenų ilgio, didesnio nei 95 procentilė, ir vaisiaus ane-mijos (Roberts A.B. ir kt., 2001 ). D. Oepkes nurodo, kad šis tyrimas yra naudingas progno-zuoti vaisiaus anemijai (Oepkes D., 2003). Tačiau P. W. Whitecar pabrėžia blogą šio tyrimo rezultatų atsigaminamumą dėl to, kad kepenų ilgį tiksliai išmatuoti skiriantis vaisiaus padė-čiai yra sudėtinga (Whitecar P.W. ir kt., 2000).
D. Oepkes tyrėjų grupė nustatė, kad blužnies apimtis, didesnė nei 2SD, 94 proc. jaut-rumu nurodo sunkią vaisiaus anemiją (Oepkes D. ir kt., 1993). R. Bahado-Singh nurodo, kad blužnies apimtis jautriai (100 proc.) ir specifiškai (94,7 proc.) prognozuoja sunkią vaisiaus anemiją. Tačiau perpylus vaisiui kraują gimdoje arba esant vidutinio ar lengvo laipsnio ane-mijai, blužnies apimties tyrimo jautrumas ir specifiškumas ženkliai sumažėja (Bahado-Singh R. ir kt., 1998;).
anemiją (Dukler D. ir kt., 2003;). Didžiausias jautrumas buvo VSA Vmaks. ir VVih Vmaks. – atitinkamai 100 proc. ir 83 proc. Blužnies apimties tyrimo (66 proc.) ir kepenų ilgio tyrimo (33 proc.) jautrumas buvo nepakankamas.
Ilgą laiką dėl anemijos sunkiai vaisiaus būklei vertinti naudoti kriterijai, kai sumažė-ja ar išnyksta vaisiaus judesiai, kardiotokograma tampa sinusoidinio tipo, atspindi vaisiaus būklę jau išeičių fazėje, todėl jų vertė prižiūrint rezus izoimunizuotas nėščiąsias yra menka (ACOG, 2002; Oepkes D. ir kt., 2003).
2.6.4.2. Doplerometriniai tyrimai
Doplerometriniai vaisiaus kraujotakos tyrimai pagrįsti reiškiniu, kuomet izoimunizacijos atvejais dėl progresuojančios vaisiaus anemijos didėja vaisiaus kraujotakos greitis. Ekspe-rimentiniai tyrimai parodė, kad anemijos atveju dėl sumenkusios kraujo funkcijos pernešti deguonį, sutrikus audinių oksigenacijai, kaip kompensacinis mechanizmas padidėja širdies minutinis tūris. Širdies minutinio tūrio padidėjimas tiesiogiai siejamas su periferinių krau-jagyslių išsiplėtimu ir mažesniu kraujo klampumu. Dėl anemijos sumažėjus hematokritui ir kraujo klampumui, padidėja į širdį grįžtančio veninio kraujo kiekis, taip didėjant prieškrū-viui. Lygia greta vykstant kraujotakos centralizacijai, dėl sumažėjusio periferinių krauja-gyslių rezistentiškumo pagerėja sąlygos centrinius organus – smegenis, širdį ir antinksčius – aprūpinti deguonimi (Tekay A. ir kt., 2000). Tačiau gyvūnų eksperimentiniuose mode-liuose stebima vazodilatacija neatsispindi matuojant vaisiaus kraujotakos pulsacijos indek-sus (Hecher K. ir kt., 1995).
Sunkėjant vaisiaus anemijai, esti hemoglobino koncentracijos kritinė riba, kurią pasiekus mi-nimalūs hemoglobino koncentracijos pokyčiai sukelia ženklų kraujotakos pagreitėjimą (Detti L. ir kt, 2003). Vaisiaus anemijai tapus kritiškai sunkiai, atsiranda generalizuota vaisiaus vandenė, ir širdies minutinis tūris nebedidėja. Tuo aiškinamas reiškinys, kad, esant sunkiai vaisiaus anemijai, nepaisant to, yra ar nėra generalizuotos edemos, kraujotakos greičio po-kyčiai tampa nesvarbūs (Detti L. ir kt, 2003).
Nors kraujo tėkmė pagreitėja visose vaisiaus kraujagyslėse, tiriama lengviausiai vi-zualizuojamų, arčiausiai paviršiaus esančių, patogiausių tirti (pagrindinė tikslaus tyrimo sąly-ga – 0 laipsnio insonacijos kampas) kraujagyslių kraujotaka. Daugiausia tyrimų atlikta tiriant vidurinės smegenų arterijos (VSA) kraujotaką. Perspektyvūs tyrimai (Mari G., 2000; Zim-merman R. ir kt., 2002) ir sisteminės T. G. Divakaran (Divakaran T.G. ir kt., 2001) ir M. Se-gata (SeSe-gata M. ir kt., 2004) tyrimų apžvalgos nurodo didelį VSA Vmaks. tyrimo jautrumą ir specifiškumą.
Mažiau atlikta virkštelės venos (Copel ir kt., 1988; Oepkes D. ir kt., 1994), krūtini-nio aortos segmento (Copel ir kt., 1988; Nicolaides ir kt., 1990; Oepkes D. ir kt., 1994; He-cher ir kt., 1995) ir bendrosios miego arterijoje kraujotakos tyrimų (Bilardo C.M., 1989). Dėl mažesnio jautrumo ir specifiškumo, blogesnio atsigaminamumo šie doplerometrinio tyrimo metodai nelaikomi perspektyviais (Divakaran T.G., 2001; Oepkes D. 2003).
Pastaraisiais metais keletas tyrėjų grupių nustatė statistiškai reikšmingą koreliaciją tarp vaisiaus hemoglobino koncentracijos ir kraujotakos pakitimų blužnies arterijoje (BA) (Bahado-Singh R. O. ir kt., 1999; Bahado-Singh R. O. ir kt., 2000).
2.7. Doplerometrinių vidurinės smegenų arterijos kraujotakos tyrimų
ver-tė, siekiant prognozuoti vaisiaus anemiją
2.7.1. Vidurinės smegenų arterijos pulsacijos indeksas
2.7.2. Maksimalus kraujotakos greitis vidurinėje smegenų arterijoje
sistolės metu
2.7.2.1. Maksimalaus vidurinės smegenų arterijos kraujotakos greičio sistolės metu ir vaisiaus anemijos ryšys
Šiame G. Mari ir bendraautoriais atliktame daugiacentriame tyrime nustatyta, kad VSA Vmaks. jautrumas prognozuoti vidutinei ir sunkiai vaisiaus anemijai siekia 100 proc., o klai-dingai teigiamų atvejų dažnis buvo atitinkamai 12 proc. ir 15 proc., kai pasirinktos >1,50 ir >1,55 vidurkio kartotinio atitinkamai nėštumo savaitei (VK) VSA Vmaks. kritinės reikšmės (Mari G. ir kt., 2000). Autoriai pateikia išvadą, kad, prognozuojant vaisiaus anemijos laipsnį pagal VSA Vmaks., būtų galima nustatyti visus vidutinės ir sunkios vaisiaus anemijos atve-jus. O numatant amniocentezės, kordocentezės ir kraujo perpylimo vaisiui indikacijas pagal VSA Vmaks., būtų galima išvengti 70 proc. intervencinių procedūrų (Mari G. ir kt., 2000).
Keletas kitų tyrėjų grupių mažesnės apimties perspektyviuose tapataus arba panašaus dizaino tyrimuose (Delle Chiaiae L.D. ir kt., 2001; Teixeira J.M. ir kt., 2000; Deren O. ir kt., 2002; Abdel-Fattah S.A. ir kt., 2002) nustatė didelį VSA Vmaks. tyrimo prognozuoti vai-siaus anemijai jautrumą ir specifiškumą. O. Deren ir kt. atliktame tapataus dizaino, bet ne-daugiacentriame tyrime (52 tiriamosios grupės nėščiosios) VSA Vmaks. jautrumas progno-zuoti sunkiai vaisiaus anemijai (kai hemoglobino koncentracija < 0,6 vidurkio kartotinio ati-tinkamai nėštumo savaitei) buvo 100 proc., o klaidingai teigiamų atvejų dažnis siekė 18 proc. (kai pasirinkta VSA Vmaks. kritinė reikšmė >1,35 VK atitinkamai nėštumo savaitei) (Deren O ir kt., 2002). O. Deren ir kt. atkreipė dėmesį, kad kraujo perpylimas vaisiui gali lemti pokyčius VSA Vmaks., ir atskirai įvertino VSA Vmaks. tyrimo jautrumą ir specifišku-mą vaisių grupėje, kuriems kraujas nebuvo perpiltas ir grupėje vaisių, kuriems iki tyrimo bu-vo vienąkart ir daugiau perpiltas kraujas. VSA Vmaks. kritinė reikšmė prognozuoti sunkiai vaisiaus anemijai buvo didesnė toje grupėje vaisių, kuriems buvo atlikta kraujo perpylimų (1,45 VK palyginti su 1,35 VK). Tai atitiktų teorinę prielaidą, kad, perpilant vaisiui koncen-truotą kraują, jo kraujo klampumas ir kraujotakos greitis ženkliai padidėja. Pasirinkus dides-nę kritidides-nę reikšmę, O. Deren ir kt. tyrimo duomenimis, VSA Vmaks. jautriai atspindi sunkią vaisiaus anemiją, nepaisant anamnezėje buvusių kraujo perpylimo procedūrų (Deren O. ir kt., 2002).
Taigi, anot J.M.A. Teixeira ir bendraautorių tyrimo, VSA Vmaks. tyrimo jautrumas juo didesnis, juo sunkesnio laipsnio anemiją siekiame prognozuoti (Texeira J.M.A. ir kt., 2000).
Delle Chiaie ir bendraautorių tyrimas patvirtino atvirkštinę priklausomybę tarp VSA Vmaks. reikšmių ir hemoglobino koncentracijos, nustatytos momentiškai atliekant kordocen-tezę. Tačiau Delle Chiaie ir bendraautorių pasirinktos imties vaisių anemijos priežastis buvo ne tik izoimunizacija dėl vaisiaus eritrocitų antikūnų, bet ir parvoviruso B19 infekcija. Šis ty-rimas patvirtino teorines prielaidas, kad VSA Vmaks. atspindi ne tik imunologinės, bet ir ki-tos kilmės anemiją (Delle Chiaie L.D. ir kt., 2001).
Dauguma tyrimų atlikta prognozuojant vaisiaus anemijos sunkumo laipsnį – nėra anemijos, lengva, vidutinė ir sunki anemija arba ženkli ir nereikšminga anemija (vartojant „ženklios anemijos“ sąvoką paprastai į vieną suliejamos vidutinės ir sunkios anemijos sąvo-kos). Be to, lyginant tyrimų rezultatus, būtina atkreipti dėmesį, kad dažniausiai atskiros tyrė-jų grupės, apibrėždamos anemijos sunkumo sąvokas, taiko skirtingus kriterijus.
2002 metais G. Mari tyrėjų grupė atliko tyrimą, siekdami pagal VSA Vmaks. reikš-mes prognozuoti absoliučią hemoglobino koncentraciją (Mari G, 2002). Atlikę hemoglobino vidurkio kartotinio (VK) atitinkamai nėštumo savaitei ir procentinio skirtumo tarp tikėtinos (apskaičiuotos pagal VSA Vmaks.) ir realiai nustatytos Hb koncentracijos regresinę analizę, tyrėjai nustatė, kad mažėjant Hb VK reikšmei, skirtumas tarp nustatyto ir tikėtino Hb mažė-ja. Tai yra, kuo anemija sunkesnė, tuo, remiantis VSA Vmaks., galime tiksliau apskaičiuoti Hb absoliučią vertę (Mari G. ir kt., 2002). Tai patvirtina teorinius teiginius, kad saiki anemija tik neženkliai padidina kraujo klampumą ir širdies sistolinį tūrį.
2.7.2.2. Maksimalaus vidurinės smegenų arterijos kraujotakos greičio sistolės metu ir spektrofotometrinio vaisiaus vandenų tyrimo vaisiaus anemijai prognozuoti palygini-mas
Maksimalaus vidurinės smegenų arterijos kraujotakos greičio sistolės metu (VSA Vmaks.) tyrimas pirmiausia būtų vertintinas kaip potencialiai galintis pakeisti intervencinį spektrofo-tometrinį vaisiaus vandenų tyrimą. Todėl šių tyrimų palyginimas yra labai svarbus. Remian-tis atliktų tyrimų duomenimis, VSA Vmaks. visavertiškai galima naudoti esant mažesniam kaip 27 savaičių nėštumui.
1997 metais G. Mari ir bendraautoriai palygino VSA Vmaks. ir spektrofotometrinį tyrimą prognozuoti vidutinei ir sunkiai vaisiaus anemijai. Šio tyrimo duomenimis, VSA Vmaks. tyrimas yra ne mažiau tikslus metodas prognozuoti vaisiaus anemijai nei spektrofo-tometrinis vaisiaus vandenų tyrimas, tačiau neintervencinis ir pigesnis (vertinant JAV svei-katos priežiūros įkainiais) (Mari G ir kt., 1997). Analogiškas išvadas pateikia E.N. Nishie ir bendraautoriai, atlikę panašiai suplanuotą tyrimą 2003 metais (Nishie E.N ir kt., 2003). L. Pereira tyrėjų grupės atlikto tyrimo duomenimis, VSA Vmaks. tyrimo teigiama prognozinė vertė yra statistiškai reikšmingai didesnė nei spektrofotometrinio vaisiaus vandenų tyrimo (Pereira L., 2003). Šio tyrimo duomenimis, spektrofotometrinio vaisiaus vandenų tyrimo jautrumas ir specifiškumas prognozuoti vidutinei ir sunkiai vaisiaus anemijai buvo 80 proc. ir 44 proc., o VSA Vmaks. atitinkamai 100 proc. ir 71 proc.
D. Oepkes su bendraautoriais atliko perspektyvų daugiacentrį tyrimą, kurio duomeni-mis VSA Vmaks. tyrimo jautrumas ir specifiškumas yra geresni nei spektrofotometrinio vai-siaus vandenų tyrimo (Oepkes D. ir kt., 2004). R. Bullock ir bendraautoriai ištyrę vaivai-siaus VSA kraujotaką ir atlikę amniocentezę 38 nėščiosioms, nurodo panašų šių metodų tikslumą vaisiaus anemijai prognozuoti (Bullock R. ir kt., 2005).
2.7.2.3. Maksimalaus vidurinės smegenų arterijos kraujotakos greičio sistolės metu ver-tė numatant nėštumo priežiūros taktiką
smegenų arterijoje ir remdamiesi šio tyrimo rezultatais rezus izoimunizuotų nėščiųjų priežiū-roje, galėtume apie 70 proc. atvejų išvengti intervencinių procedūrų ir rizikos vaisiui, kurią sąlygoja amniocentezė ir kordocentezė (Zimmermann R. ir kt., 2002). Šio tyrimo duomeni-mis, po 35 nėštumo savaitės klaidingai teigiamų atvejų tikimybė yra statistiškai reikšmingai didesnė (Zimmermann R. ir kt., 2002).
L. Detti ir bendraautorių duomenimis, pagal VSA Vmaks. galima ne tik prognozuoti vaisiaus anemiją tuo metu, kai atliekamas tyrimas, tačiau galima patikimai nustatyti vaisiaus būklės kitimo tendencijas bei numatyti sekančių doplerometrinių tyrimų ir kordocentezės lai-ką (Detti L., 2002). Šių tyrėjų duomenimis, klaidingai teigiamų rezultatų dažnis sunkios, vi-dutinės ir lengvos anemijos grupėse buvo atitinkamai 6, 37 ir 70 proc. (Detti L. ir kt., 2001). Jau ankstesnių tyrimų duomenimis (Oepkes D., 1994; Mari G., 2000; Mari G. ir kt., 2001), buvo įrodyta, kad jei nustatyta VSA Vmaks. reikšmė yra mažesnė už normogramos vidurkį, vaisiui sunki anemija neišsivystys.
VSA Vmaks. matavimas gali būti naudojamas, kai reikia įvertinti pakartotinių KPV poreikį ir laiką (Stefos T. ir kt., 2002). Pasiūlyta formulė apskaičiuoti Hb koncen-tracijai pagal VSA Vmaks. (Detti L. ir kt., 2001). Pagal ją apskaičiuota Hb koncentracija statistiškai patikimai nesiskyrė nuo tiesiogiai nustatytos, esant vidutinei ar sunkiai anemi-jai (Detti L. ir kt., 2001).
2.8. Doplerometrinių blužnies arterijos kraujotakos tyrimų vertė, siekiant
prognozuoti vaisiaus anemiją
Doplerometrijos metodu nustatytas vaisiaus kraujotakos pagreitėjimas daugelyje centrinių vaisiaus kraujagyslių (Copel J.A. ir kt. 1989; Nicolaides K.H. ir kt., 1990) įgalino iškelti prielaidą, kad kraujotaka pagreitėja ir blužnies kraujagyslėse. R. Bahado-Singh darė prielai-dą, kad kraujotakos pakitimai blužnies arterijoje turėtų būti ypač specifiniai vaisiaus anemi-jos mastui, nes blužnis yra centrinis kraujodaros organas, kuriame rezus izoimunizacianemi-jos at-veju itin suaktyvėja eritropoezė ir kraujo kūnelių irimas (Bahado-Singh R. ir kt., 2000). R. Bahad-Singh rėmėsi duomenimis, kad naujagimio hemolizinės ligos atvejais naujagimio blužnis ženkliai ir statistiškai reikšmingai padidėja (Phibbs R.H ir kt., 1974; Oepkes D., 1993; Bahado-Singh R., 1998).
Suaugusiųjų doplerometriniai blužnies arterijos kraujotakos tyrimai splenomegalijjos atvejais rodo, kad esant splenomegalijai ir kepenų pažeidimui statistiškai reikšmingai padidė-ja blužnies arterijos rezistentiškumo indeksas (BA RI) (Piscaglia F. ir kt., 2002).
R. Bahado-Singh tyrėjų grupė pabandė nustatyti, kaip pakinta vaisiaus kraujota-kos BA RI sunkios anemijos atvejais. Tai pirmasis publikuotas tyrimas apie vaisiaus kraujotakos pokyčius blužnies arterijoje rezus izoimunizacijos atvejais (Bahado-Singh R. ir kt., 1995). R. Bahado-Singh nurodo esant statistiškai reikšmingą priklausomybę tarp hemoglobino stokos ir BA RI: didėjant Hb stokai (= sunkėjant vaisiaus anemijai), BA RI didėja (Bahado-Singh R. ir kt., 1995). Deja, šiame tyrime nebuvo kontrolinės grupės, ne-tirti BA RI pokyčiai lengvos ir vidutinės anemijos atvejais, maža tyrimo imtis. Įvertinus šiuos trūkumus, tyrimo išvadas sunku pritaikyti praktiniam naudojimui. Nors daugiau publikuotų tyrimų apie BA RI nepavyko rasti, BA RI tyrimai vaisiaus augimo sulėtėjimo (VAS) atvejais parodė, kad BA RI atvirkščiai proporcingas vaisiaus būklės sunkumui (Abuhamad A. Z., 1995; Caponi A. ir kt., 1997).
ane-mijos ir padidėjusio BA Vmaks. (Bahado-Singh R. ir kt., 2000). Pasirinkus kritinę BA Vmaks. VK reikšmę > 1,30, tyrimo jautrumas prognozuoti sunkią vaisiaus anemiją buvo 100 proc., o klaidingai teigiamų rezultatų dažnis – 22,7 proc. (R. Bahado-Singh ir kt., 2000).
Ta pati tyrėjų grupė vaisiaus anemijai prognozuoti pabandė naudoti kitą dopleromet-rinį indeksą – blužnies arterijos doplerogramos deceleracijos kampą (BA DK) (R. Bahado-Singh ir kt., 1999). Nustatyta statistiškai reikšminga priklausomybė tarp BA DK ir hemoglo-bino stokos > 20 g/l (bet kurio laipsnio anemija) bei > 50 g/l (sunki anemija, n = 7). Kitaip nei BA Vmaks. tyrimas, pastarasis R. Bahado-Singh ir bendraautorių atliktas tyrimas nustatė, kad BA DK rodo ne tik sunkią, bet ir bet kurio laipsnio vaisiaus anemiją (R. Bahado-Singh ir kt., 1999). Pasirinkus kritinę BA DK VK reikšmę < 0,90, tyrimo jautrumas ir specifiškumas prognozuoti bet kurio laipsnio vaisiaus anemijai buvo atitinkamai 90,5 proc., ir 70 proc. Pa-sirinkus kritinę BA DK VK reikšmę < 0,60 MoM, tyrimo jautrumas ir specifiškumas progno-zuoti sunkiai vaisiaus anemijai buvo atitinkamai 100 proc., ir 91,2 proc. (R. Bahado-Singh ir kt., 1999). Tai prilygsta VSA Vmaks. tyrimo jautrumui ir specifiškumui.
3. PACIENTĖS IR DARBO METODIKA
Šis perspektyvus atvejo kontrolės tyrimas buvo atliktas nuo 2001 m. sausio iki 2004 m. spa-lio mėnesio KMUK Akušerijos ir ginekologijos klinikoje. Buvo tirtos pacientės, hospitali-zuotos nėštumo užbaigimui dėl rezus izoimunizacijos į Akušerijos skyrių ar, išsivysčius ne-reguliariems gimdos apsitraukimams, į Gimdymo skyrių. Jų vaisiams grėsė pavojus sirgti anemija, nes motinoms nėštumo metu buvo diagnozuota rezus izoimunizacija, t. y. nustatyti antiD antikūnai kraujo serume. Nėštumo metu šios pacientės buvo stacionarizuotos 2 arba 3 kartus į KMUK Akušerijos skyrių transabdomininei amniocentezei (TA) - gimdos ertmės punkcijai, kurios metu paimti vaisiaus vandenys buvo ištirti spektrofotometriškai ir, įvertinus bilirubininio piko (Δ OD450) reikšmę pagal Liley schemą, nustatytas arba nenustatytas
vai-siaus pažeidimas bei nurodytas gimdymo sužadinimo terminas. Kiekvieną kartą prieš atlie-kant TA, buvo atliktas blužnies ir vidurinės smegenų arterijos kraujotakos doplerinis tyrimas. Apie jo rezultatus buvo informuojamas gydantis gydytojas, ir tai turėjo tam tikrą įtaką pri-imant sprendimus dėl tolesnės nėštumo priežiūros taktikos ir gimdymo sužadinimo laiko. Paskutinis doplerinis blužnies ir vidurinės smegenų arterijos kraujotakos tyrimas vaisiams buvo atliktas 1-3 dienos prieš gimdymą. Statistiškai analizuoti paskutinių tyrimų rezultatai.
Visa tiriamoji grupė (rezus izoimunizuotos nėščiosios) buvo suskirstyta į 2 dalis: atvejų grupę ir kontrolinę grupę. Atvejų grupę sudarė moterys, pagimdžiusios naujagimius, kuriems buvo nustatyta anemija. Priklausomai nuo to, kokio laipsnio anemija buvo nustatyta naujagimiui, atvejų grupė skirta į tris pogrupius. Pirmasis atvejų pogrupis (toliau – grupė) – nėščiosios, pagimdžiusios lengva anemija sergančius naujagimius, antrasis atvejų pogrupis (toliau – grupė) – nėščiosios, kurių naujagimiams nustatyta vidutinė anemija, trečiasis atvejų pogrupis (toliau – grupė) – sunkia anemija sergančius naujagimius pagimdžiusios pacientės.
Anemijos sunkumo laipsnis nustatytas pagal K.H. Nicolaides (žr. p. 44). Retrospekty-viai buvo sudaryta kontrolinė grupė – tai nėščiosios, kurioms gimė sveiki naujagimiai. Jiems nebuvo diagnozuota anemija ir naujagimių hemolizinė liga (NHL).
Tiriamosios grupės pacienčių parinkimo kriterijai :
1. Diagnozuota nėščiųjų rezus izoimunizacija, nustačius anti D antikūnus kraujo serume. 2. Nėštumo dydis >/= 22 nėštumo savaitės.
3. Vienvaisis nėštumas.
Tiriamosios grupės pacienčių neįtraukimo į tyrimą kriterijai :
1. Ligos ir būklės, galinčios turėti įtakos vaisiaus kraujotakai: a) cukrinis diabetas;
b) neaiškios kilmės karščiavimas; c) aktyvus priešlaikinis gimdymas; d) virusinė infekcija;
e) ūmus ir paūmėjęs pielonefritas. 2. Aktyvi gimdymo veikla.
3. Nutekėję vaisiaus vandenys. 4. Vaisiaus augimo sulėtėjimas.
5. Chromosominės ir struktūrinės vaisiaus anomalijos. 6. Per mažas vaisiaus vandenų kiekis.
7. Nors vieno iš vaisiaus vandenės požymių (skystis pilvo, krūtinės ląstos ar perikardo ertmėje, poodžio edema) buvimas.
Kadangi blužnies (BA) ir vidurinės smegenų arterijos (VSA) kraujotakos greitis kinta pri-klausomai nuo nėštumo dydžio, sudarytos BA ir VSA normogramos pagal nėštumo dydį. Tuo tikslu buvo ištirta grupė atsitiktinai parinktų sveikų nėščiųjų, kurios lankė KMUK Kon-sultacinę moterų polikliniką. Jos neturėjo jokių rizikos veiksnių, galinčių turėti įtakos BA ir VSA kraujotakos greičiui, ir pagimdė sveikus naujagimius. Šioms nėščiosioms buvo matuo-jamas vidurinės smegenų arterijos kraujotakos maksimalus greitis sistolės metu (VSA Vmaks.)
ir pulsacijos indeksas (VSA PI) bei blužnies arterijos kraujotakos maksimalus greitis (BA
Vmaks.) ir deceleracijos kampas (BA DK). Normogramos naudotos BA bei VSA
dopleromet-rinių rodiklių reikšmių įvertinimui tiriamojoje grupėje.
3.1. Tiriamosios grupės tyrimo metodika
pagal J. Iskaros ir bendradarbių nustatytus kriterijus (Iskaros J. ir kt., 1998). Ji vertinta 3 laipsniais: maža, vidutinė ir didelė.
1. Didelė rizika komplikacijoms atsirasti dėl rezus izoimunizacijos yra tuomet, jei pra-eityje moteriai buvo atliktas kraujo perpylimas vaisiui, pakeičiamasis kraujo perpyli-mas naujagimiui, kuris gimė, kai nėštuperpyli-mas buvo 34 savaitės, vaisiaus žūtis dėl ben-drosios vandenės.
2. Vidutinė rizika būna tuomet, kai nėščiajai prieš laiką buvo sužadintas gimdymas dėl rezus izoimunizacijos, naujagimiui skirtas konservatyvus gydymas ar pakei-čiamasis kraujo perpylimas po 34 nėštumo savaičių, po paskutinio gimdymo yra buvę nėštumo nutraukimų ar / ir savaiminių persileidimų, po kurių neatlikta an-tiD imunoprofilaktika.
3. Maža rizika vaisiui nustatoma, kai ankstesnių nėštumų metu motinai buvo nustatyta rezus izoimunizacija, tačiau dėl to prieš laiką sužadinti gimdymo nereikėjo ir gimė sveiki naujagimiai. Šiai grupei taip pat buvo priskirtos moterys, kurioms buvusio nėš-tumo metu nebuvo nustatyti antiD antikūnai ir neatlikta antiD imunoprofilaktika. Re-miantis nėščiosios priežiūros medicinine dokumentacija (F 111 ir/ar F 113 ), nustaty-tas tikslus nėštumo dydis gimdymo metu, buvusių nėštumų skaičius, antiD antikūnų titro didžiausia reikšmė ir nėštumo dydis, kai pirmą kartą buvo susekti antikūnai nėš-čiosios kraujo serume.
Įvertinti spektrofotometrinio vaisiaus vandenų tyrimo duomenys, gauti dviejų ar trijų amnio-centezių metu, ir galimas vaisiaus pažeidimas dėl rezus izoimunizacijos nustatytas pagal Li-ley shemą ( žr. p. 25).
Kiekvienai moteriai buvo atliekama tipinė ultragarsinė fetometrija: išmatuojamas bi-parietalinis skersmuo, šlaunikaulio ilgis ir galvutės bei pilvuko apimtis bei numatomas vai-siaus svoris, naudojant Haedlock 4 programą. Taip pat įvertinamas vaivai-siaus vandenų kiekis (matuojant keturiuose kvadrantuose), placentos storis, nustatoma, ar nėra vaisiaus vandenės požymių.
3.2. Ultragarsinė aparatūra ir kraujotakos tyrimo metodika
Doplerometrija buvo atliekama TOSHIBA ECCOCEE SSA-340 aparatu, naudojant 3,7 Mhz konusinį daviklį. Kraujotaka buvo tiriama naudojant spalvotąją ir pulsinių bangų doplero-metriją kartu su realaus laiko vaizdu. Naudotas 100 mW/cm2 triukšmo filtras. Pulsinių ban-gų vartų dydis buvo pasirenkamas atitinkamai tiriamosios kraujagyslės skersmeniui. Tyri-mai atlikti tuo laiku, kai vaisius nejudėjo ir nekvėpavo. Pacientės tyrimo metu gulėjo ant nu-garos arba pusiau ant šono.
3.3. Vidurinės smegenų arterijos doplerometrija
Tiriant vidurinės smegenų arterijos kraujotaką, buvo nustatomas skersinis vaisiaus galvutės ultragarsinis pjūvis, kuriame stebimos smegenų kojytės, t. y. kiek žemiau to pjūvio, kuria-me matuojamas biparietalinis matmuo, ir matomas gumburas bei skaidriųjų pertvarų ertmė. Tiriant spalvotąja doplerometrija, nustatytas vidurinės smegenų arterijos atsišakojimas nuo smegenų arterijų (Willis) žiedo. Pulsinių Doplerio bangų vartai buvo dedami ties vidine iš-orinio šios arterijos trečdalio riba (4 pav.). Ši metodika nurodoma kaip tiksliausiai atspin-dinti vidurinės smegenų arterijos kraujotakos maksimalaus greičio pokyčius sistolės metu (Mari G., 2005). Tyrimas laikytas kokybišku, jei kampas tarp ultragarso bangų ir vidurinės smegenų arterijos buvo artimas 0o (ne didesnis nei 15o). Matuotas maksimalus sistolinis kraujo tėkmės greitis m/s (Vmaks.) ir pulsacijos indeksas (PI). PI reikšmė skaičiuota pagal
Gossling R., 1975. Skaičiuotos vidutinės mažiausiai trijų spektrogramos bangų Vmaks ir PI
reikšmės (4 pav.).
Remiantis anksčiau atliktų tyrimų duomenimis, nustatyta, kad kraujotakos greitis vi-durinėje smegenų arterijoje didėja augant vaisiui. Sudarėme doplerometrinių rodiklių reikš-mių normogramas pagal nėštumo savaites (žr. p. 52). Vertinant gautus rezultatus atvejų ir kontrolinėje grupėje, buvo skaičiuojama, kiek kartų nustatytoji reikšmė skiriasi nuo vidurkio atitinkamą nėštumo savaitę. Tuo tikslu nustatytas Vmaks. vidurkio kartotinis (Vmaks VK .)
Iš normogramos (žr. p. 58) sužinome, kad VSA Vmaks. vidurkio reikšmė 34 nėštumo
savaitę yra 52 cm/s. Padaliję 72 iš 52, gauname santykinį dydį – vidurkio kartotinį (VK), ku-ris yra lygus 1,4. Tai reiškia, kad kraujotakos greitis, nustatytas rezus izoimunizuotos nėščio-sios vaisiui, yra 1,4 karto didesnis už normogramos vidurkį.
Vidurkio kartotinis yra santykinis dydis, nepriklausomas nuo nėštumo trukmės. Didė-janti VSA Vmaks. VK reikšmė rodo vaisiaus anemijos progresavimą.
3.4. Blužnies arterijos doplerometrija
Blužnies arterijos kraujotaka tirta pagal A. Z. Abuhamad ir bendradarbių aprašytą metodiką (Abuhamad A.Z. ir kt., 1995). Atliekant spalvotą doplerografiją, skersiniame vaisiaus pilve-lio pjūvyje buvo randama blužnies arterija. Doplerinio analizatoriaus vartai uždėti ant tiesaus blužnies arterijos segmento prieš blužnies vartus taip, kad kampas tarp išspinduliuotų ultra-garso bangų ir kraujagyslėje judančių kraujo kūnelių krypties būtų artimas nuliui. Kraujagys-lės vieta patikslinta pulsiniu dopleriu. Blužnies arterija nuo kitų kraujagyslių atskirta pagal būdingą kraujo tėkmės greičio spektro kreivę (doplerogramą). Matuotas naujas dopleromet-rijos indeksas – deceleracijos kampas (DK) pagal R.Bahado-Sigh ir kt. (Bahado – Singh R. Ir kt., 1999). DK – tai kampas tarp didžiausią greitį sistolės metu (Vmaks) ir diastolės
pabai-gos greitį (Vmin) žyminčius taškus jungiančios linijos ir vertikalios ašies (5 pav.).
Deceleraci-jos kampas standartizuotas pagal doplerio greičio skalę vertikalioje ašyje ir doplerogramos judėjimo greitį horizontalia ašimi (100 mm/s). Kraujotakos greičio padidėjimas blužnies ar-terijoje vaisiaus anemijos atvejais yra tiesiogiai susijęs su BA Vmaks. padidėjimu ir diastolinės
fazės sutrumpėjimu, todėl DK esti mažesnis. Kraujo tėkmės greitis blužnies arterijoje taip pat priklauso nuo nėštumo dydžio, todėl doplerogramos DK dydis tiriamojoje grupėje buvo skaičiuojamas nustatant, kiek kartų jis skiriasi nuo normogramos vidurkio atitinkamą nėštu-mo savaitę ir išreikštas deceleracijos kampo vidurkio kartotiniu (DK VK). Deceleracijos kampo vidurkio kartotinis (DK VK ) buvo apskaičiuojamas padalijus išmatuotą DK reikšmę tiriamojoje grupėje iš normogramos DK reikšmės vidurkio atitinkamą nėštumo savaitę.
Atliekant blužnies arterijos kraujotakos doplerinį tyrimą, taip pat matuotas maksima-lus sistolinis greitis (BA Vmaks.) (5 pav.), kurio skaitinė reikšmė, kaip ir apskaičiuojant VSA
blužnies arterijos Vmaks. normograma. Tirtas ryšys tarp blužnies arterijos doplerometrinių
ro-diklių dydžių ir vaisiaus anemijos laipsnio.
4 pav. Maksimalaus kraujotakos greičio sistolės metu matavimas vidurinėje smegenų arterijoje
