Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
Medicinos akademija
Medicinos fakultetas
Akušerijos ir ginekologijos klinika
Irma Makauskienė
PRENATALINĖS DIAGNOSTIKOS PIRMAME NĖŠTUMO TRIMESTRE
VERTĖ, ATLIEKANT JĄ SU IR BE INDIKACIJŲ
Medicina
Mokslinis vadovas: Doc. dr. Regina Mačiulevičienė (Lietuvos sveikatos mokslų
universiteto Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
5. SANTRUMPOS ... 6
6. SĄVOKOS ... 7
7. ĮVADAS ... 9
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
9.1. Prenatalinės chromosomų anomalijų patikros metodų istorinė raida ... 11
9.2. Prenatalinės diagnostikos pirmajame nėštumo trečdalyje atlikimo tvarka Lietuvoje ir kitose šalyse ... 12
9.3. Naujieji prenatalinės diagnostikos metodai ... 13
9.4. Ultragarsinė patikra 11+0-13+6 nėštumo savaitę ... 14
10. TYRIMO METODIKA ... 17
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 17
12. IŠVADOS ... 21
3
SANTRAUKA
Irma Makauskienė ,,Prenatalinės diagnostikos pirmame nėštumo trimestre vertė, atliekant ją su ir be indikacijų“
Tyrimo tikslas. Palyginti, kokia yra prenatalinės diagnostikos nuo 11 nėštumo savaitės iki 13 savaitės ir 6 dienų su LR SAM įsakymu patvirtintomis indikacijomis ir be jų vertė. Uždaviniai: 1. Išsiaiškinti indikacijų prenatalinės diagnostikos tyrimams struktūrą LSMUL Kauno klinikose 2015 m. 2. Palyginti padidėjusios vaisiaus aneuploidijų rizikos nustatymo dažnį tarp moterų, konsultuotų esant LR SAM įsakymu patvirtintoms indikacijoms ir jų nesant. 3. Palyginti vaisiaus chromosomų patologijos
diagnozavimo dažnį tarp nėščiųjų, tirtų esant LR SAM įsakymu patvirtintoms indikacijoms ir be jų. 4. Palyginti vaisiaus ultragarsinio tyrimo radinius, kai prenatalinės diagnostikos tyrimai atliekami esant indikacijoms ir jų nesant. 5. Išsiaiškinti ryšį tarp vaisiaus aneuploidijos ir ultragarsinės patikros duomenų. Metodika. Retrospektyviai analizuojami 780 moterų, 2015 m. apsilankiusių LSMUL KK Perinatologijos centre dėl prenatalinės vaisiaus chromosomų anomalijų patikros, ambulatorinių asmens sveikatos priežiūros istorijų duomenys. Tiriamosios suskirstomos į dvi grupes: konsultuotos esant LR SAM įsakymu patvirtintoms indikacijoms ir be jų. Grupėse vertinama nustatyta vaisiaus chromosomų anomalijų rizika, atlikto ultragarsinio ir invazinių prenatalinės diagnostikos tyrimų rezultatai.
Rezultatai. 171 (21,9 proc.) nėščiajai prenatalinė diagnostika atlikta nesant indikacijų, o su jomis konsultuotos 609 (78,1 proc.), iš jų 70,4 proc. dėl vyresnio moters ir 17,2 proc. dėl vyro amžiaus, 11,8 proc. dėl anamnezėje buvusių ≥2 savaiminio persileidimo ar nesivystančio nėštumo atvejų, kitos indikacijos daug retesnės. Didelė aneuploidijų rizika nustatyta 44 (7,2 proc.) atvejais esant
indikacijoms, 6 (3,5 proc.) - jų nesant. (p<0,001, φc 0,152). Amniocentezė siūlyta 105 nėščiosioms, atlikta 77, normalus vaisiaus kariotipas rastas 65 (84,4 proc.), o aneuploidija – 12 (15,6 proc.) (p=1,0). Reikšmingo skirtumo tarp tiriamų grupių vertinant UG rezultatus negauta (p=0,278). Normalaus kariotipo atveju patologinis UG vaizdas stebėtas 11 (16,9 proc.), aneuploidijos – 12 (100 proc.) (p<0,001, φc 0,658), iš jų NT↑ 9 (75 proc.), NB- 8 (83,3 proc.), reversinė DV kraujotaka 7 (58,3 proc.), TV regurgitacija 9 (75 proc.), 1 papildomas žymuo – 3 (23,1 proc.), 2 - 4 (80 proc.), 3 - 5 (100 proc.) (p<0,001, φc 0,833). Išvados. 1. Daugiausia nėščiųjų konsultuota dėl vyresnio poros amžiaus. 2. Esant indikacijoms, didelė aneuploidijos rizika nustatyta dažniau. 3. Reikšmingo nustatytų
aneuploidijos atvejų skaičiaus skirtumo tarp grupių negauta. 4. Ultragarsinio tyrimo rezultatai grupėse reikšmingai nesiskyrė. 5. Ryšys tarp aneuploidijos buvimo ir UG matomo patologinio vaizdo
4
SUMMARY
Irma Makauskienė ,,The value of prenatal diagnosis with and without indications in the first trimester of pregnancy“.
Aim. Compare the value of prenatal diagnosis with and without indications approved by Ministry of Health of The Republic of Lithuania from 11+0 to 13+6 weeks of pregnancy. Goals. 1. Investigate the rate of indications of prenatal diagnosis. 2. Analyze increased risk detection rate among women who had indications for prenatal diagnosis and who had not. 3. Compare the rate of fetal chromosomal pathology between studied groups. 4. Compare results of ultrasound between studied groups. 5. Investigate relation between fetal chromosomal aneuploidy and ultrasound findings. Methods. Conducted retrospective study on 780 medical records of women, who visited perinatal center of LUHS Kaunas Clinics. Those women where divided into two groups: the first one had indications for prenatal diagnosis and the second one had not. Analyzed results of ultrasound, determined risks for fetal chromosomal abnormalities and results of invasive prenatal diagnostic tests. Results. 171 (21,9 pct.) women do not had indications for prenatal diagnosis, 609 (78,1 pct.) had those indications. 70,4 pct. of them was high woman and 17,2 pct. high man age, 11,8 pct. two or more cases of miscarriage in anamnesis, other indications were uncommon. High risk for fetal chromosomal abnormalities were founded in 44 (7,2 pct.) cases with indications and in 6 (3,5 pct.) cases without indications. (p<0,001, φc 0,152). Amniocentesis was suggested for 105 women, performed for 77, normal karyotype of fetus found for 65 (84,4 pct.) women, aneuploidy for 12 (15,6 pct.) (p=1,0). The difference of ultrasound results between groups were insignificant (p=0,278). In the cases of normal karyotype of fetus
pathologic ultrasound findings were 11 (16,9 pct.), in the cases of aneuploidy – 12 (100 pct.) (p<0,001, φc 0,658). Out of which NT↑ 9 (75 proc.), NB- 8 (83,3 proc.), reversed DV flow 7 (58,3 pct.), TV regurgitation 9 (75 pct.), one additional ultrasound marker – 3 (23,1 pct.) 2 - 4 (80 pct.), 3 - 5 (100 pct.) (p<0,001, φc 0,833). Conclusions: 1. Most of pregnant women where consulted because of high age. 2. High risk for fetal chromosomal abnormalities determined more often when women had indications. 3. The difference of aneuploidy findings between groups were insignificant. 4. The
difference of ultrasound results between groups were insignificant. 5. There was significant and strong correlation between existence of aneuploidy and pathological ultrasound findings.
5
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
SANTRUMPOS
AC – transabdominalinė amniocentezė
AFP (angl. Alpha-Fetoprotein) – alfa-fetoproteinas
β-hCG (angl. β-human Chorionic Gonadotropin) – β-žmogaus chorioninis gonadotropinas cfDNR (angl. Cell-free fetal DNA) – ekstraląstelinė vaisiaus DNR
CRL (angl. Crown Rump Length) – viršugalvio-sėdmenų matmuo DR (angl. Detection Rate) – aptikimo dažnis
DV (lot. Ductus venosus) – veninis latakas
fβ-hCG (angl. free β-human Chorionic Gonadotropin) – laisvas β-žmogaus chorioninis gonadotropinas FPR (False Positive Ratio) – klaidingai teigiamų rezultatų dažnis
IVF (angl. In vitro Fertilization) – apvaisinimas mėgintuvėlyje
MoM (angl. Multiple of the Median) – individualaus rodiklio nuokrypis nuo medianos NB (angl. Nasal Bone) – nosies kaulas
NT (angl. Nuchal Translucency) – sprando vaiskuma
PAPP-A (angl. Pregnancy Associated Plasma Protein-A) – su nėštumu susijęs plazmos baltymas A PPV (angl. Positive Predictive Value) – teigiama prognostinė vertė
T13 – 13-tos chromosomos trisomija, Patau sindromas T18 – 18-tos chromosomos trisomija, Edvardso sindromas T21 – 21-os chromosomos trisomija, Dauno sindromas TV – triburis vožtuvas
UG – ultragarsinis tyrimas
7
SĄVOKOS
Amniocentezė – invazinė prenatalinės vaisiaus chromosomų anomalijų diagnostikos procedūra, kai punkcine adata pro nėščiosios pilvo ir gimdos sieną kontroliuojant ultragarsu paimamas vaisiaus vandenų mėginys.
Aneuploidija – nenormalus chromosomų skaičius.
Antrojo nėštumo trečdalio ultragarsinė patikra – ultragarsinis tyrimas, kurį rekomenduojama atlikti visoms nėščiosioms 18+0
-20+0nėštumo savaitę.
Choriono gaurelių biopsija – invazinė prenatalinės vaisiaus chromosomų anomalijų diagnostikos procedūra, kai punkcine adata kontroliuojant ultragarsu paimamas choriono gaurelių mėginys. Chromosomų anomalijos – chromosomų skaičiaus ar struktūros pokyčiai.
Dvigubas testas – PAPP-A ir fβ-hCG koncentracijos nėščiosios kraujo serume tyrimas.
Invazinė prenatalinė vaisiaus chromosomų anomalijų diagnostika – invazinių tyrimų (choriono gaurelių biopsija, amniocentezė, kordocentezė), kuriais nustatoma arba paneigiama vaisiaus chromosomų anomalija ar kita genų liga, visuma.
Keturgubas testas – AFP, β-hCG, uE3 ir inhibino A koncentracijos nėščiosios kraujo serume tyrimas. Kombinuotasis testas – vaisiaus ultragarsinis tyrimas ir dvigubas testas, atliekami 11+0-13+6 nėštumo savaitę.
Pirmojo nėštumo trečdalio ultragarsinė patikra – ultragarsinis tyrimas, kurį rekomenduojama atlikti visoms nėščiosioms 11+0
-13+6 nėštumo savaitę.
Prenatalinė chromosomų anomalijų diagnostika – tyrimų, kuriais patvirtinama ar paneigiama vaisiaus chromosomų patologija, visuma.
Prenatalinė chromosomų anomalijų patikra – prenatalinės diagnostikos dalis, kuria siekiama nustatyti vaisiaus chromosomų skaičiaus ar struktūros pokyčių riziką.
Prenatalinė diagnostika – patikros ir diagnostikos priemonių visuma, skirta išaiškinti vaisiaus ligoms ir patologinėms būklėms iki gimimo.
Sprando vaiskuma (angl. Nuchal Translucency, NT) – ultragarsiniu tyrimu nustatomas žymuo, atspindintis skysčio sankaupą po vaisiaus oda sprando srityje.
8
Trigubas testas – AFP, β-hCG ir uE3 koncentracijos nėščiosios kraujo serume nustatymas. Ultragarsinė patikra – prenatalinės diagnostikos dalis, ultragarsinis tyrimas, kuriuo siekiama patikslinti, ar nėra nukrypimų nuo normalios vaisiaus raidos.
Viršugalvio sėdmenų matmuo (angl. Crown Rump Length, CRL) – ultragarsiniu tyrimu nustatomas matmuo nuo embriono ar vaisiaus viršugalvio iki sėdmenų.
9
ĮVADAS
Chromosomų anomalijos yra viena pagrindinių perinatalinio mirštamumo bei vaikų negalios priežasčių. Dažniausios aneuploidijos yra 21 chromosomos trisomija (Dauno sindromas), 18
chromosomos trisomija (Edvardso sindromas) ir 13 chromosomos trisomija (Patau sindromas). Dažnis – 1 iš 450 gyvų gimusiųjų. [2] Higienos instituto duomenimis, 2014 m. Lietuvoje diagnozuoti 175 nauji chromosomų anomalijų atvejai. [4] Jau nuo XX a. pabaigos šiuos sindromus galima įtarti ir nustatyti iki gimimo, panaudojant prenatalinės diagnostikos metodus. Per pastaruosius 4 dešimtmečius prenatalinės vaisiaus patikros praktika vystėsi nuo antrojo trimestro alfa fetoproteino (AFP) nustatymo motinos kraujo serume iki kompleksinio biofizinio profilio ir biocheminių žymenų ištyrimo.
Prenatalinė patikra vykdoma visuotinai arba remiantis didesnės rizikos veiksnių metodika. Pastarąja paremta Lietuvoje vykdoma nėščiųjų patikra dėl vaisiaus aneuploidijų. Dar neseniai dėl chromosomų anomalijų buvo tiriamos tik vyresnės nei 35 m. amžiaus, su chromosominių ligų ar vystymosi ydų anamneze arba patyrusios mutageninį poveikį nėščiosios, o pirmasis ultragarsinis tyrimas buvo atliekamas 18-20-tą nėštumo savaitę. [3] Daugėjant vyresnio amžiaus pirmą kartą gimdysiančių moterų, tobulėjant genetiniams tyrimams, didesnės rizikos metodika praranda prasmę ir daugelyje išsivysčiusių šalių chromosominių anomalijų patikra pirmame nėštumo trečdalyje yra įtraukta į nėščiųjų sveikatos priežiūros planą. Pagal šiuo metu Lietuvoje galiojančius teisės aktus visuotinė ultragarsinė patikra rekomenduojama 11+0
-13+6 nėštumo savaitę, o prenatalinės diagnostikos tyrimai apmokami iš Privalomojo sveikatos draudimo fondo, esant bent vienai iš 14 patvirtintų
indikacijų. [7, 8]
Tobulėjant prenatalinės diagnostikos metodams, didėjant jų prieinamumui, sparčiai vystantis genetikos mokslui, vis dar mažai duomenų apie vaisiaus chromosomų anomalijų patikros ir
diagnostikos skirtumus tarp nėščiųjų, kurioms šie tyrimai atliekami esant indikacijoms ir be jų, tad šio darbo tikslas - palyginti, kokia yra prenatalinės diagnostikos nuo 11 nėštumo savaitės iki 13 savaitės ir 6 dienų su LR SAM įsakymu patvirtintomis indikacijomis ir be jų vertė.
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas
Palyginti, kokia yra prenatalinės diagnostikos nuo 11 nėštumo savaitės iki 13 savaitės ir 6 dienų su LR SAM įsakymu patvirtintomis indikacijomis ir be jų vertė.
10
Darbo uždaviniai:
1. Išsiaiškinti indikacijų 1-ojo nėštumo trimestro prenatalinės diagnostikos tyrimams struktūrą LSMUL Kauno klinikose 2015-taisiais metais.
2. Palyginti padidėjusios vaisiaus aneuploidijų rizikos nustatymo dažnį tarp moterų, konsultuotų esant LR SAM įsakymu patvirtintoms indikacijoms ir jų nesant.
3. Palyginti vaisiaus chromosomų patologijos diagnozavimo dažnį tarp nėščiųjų, tirtų esant LR SAM įsakymu patvirtintoms indikacijoms ir be jų.
4. Palyginti vaisiaus ultragarsinio tyrimo radinius, kai prenatalinės diagnostikos tyrimai atliekami esant indikacijoms ir jų nesant.
11
LITERATŪROS APŽVALGA
Prenatalinės chromosomų anomalijų patikros metodų istorinė raida
Prenatalinės vaisiaus aneuploidijų diagnostikos ištakos siekia XX a. 7-tąjį dešimtmetį, kuomet aprašyti pirmieji chromosominiai sindromai ir atrasta jų genetinė priežastis. Per paskutinius 4
dešimtmečius patikros metodai sparčiai vystosi. (1 pav.)
Pirmasis nėščiųjų atrankos vaisiaus aneuploidijų patikrai metodas, pradėtas taikyti XX a. 8-tajame dešimtmetyje, buvo motinos amžius. Į patikrą buvo įtraukiamos vyresnės nei 40 m. amžiaus nėščiosios, joms siūlyta amniocentezė. Per pastaruosius 3 dešimtmečius įsitikinus amniocentezės saugumu, imta tirti nėščiąsias, sulaukusias 35 m. Visgi motinos amžiaus kaip patikrai naudojamo požymio jautrumas yra tik 30%. [1] 9-ajame dešimtmetyje patikra papildyta biocheminiais žymenimis: α-fetoproteino (AFP), laisvo estriolio (uE3), žmogaus chorioninio gonadotropino (hCG) ir inhibino A koncentracijos nustatymu motinos kraujo serume. Tai padidino tyrimo jautrumą iki 50-70%, tačiau patikra buvo atliekama tik 16-tąją nėštumo savaitę.
11-13+6 savaičių patikra pradėta vykdyti 1990-taisiais. Taikytas kombinuotas metodas: remtasi motinos amžiumi, ultragarsiniu vaisiaus sprando vaiskumos (NT) matavimu bei biocheminių žymenų – laisvo β-hCG (f β-hCG), su nėštumu susijusio plazmos baltymo A (PAPP-A) –
koncentracijos nustatymu motinos kraujo serume. Tai patikros tikslumą padidino iki 85-90%. [20] 2001 m. pastebėjus, kad vaisiui sergant Dauno sindromu (21-osios chromosomos trisomija), 70% atvejų pirmajame nėštumo trečdalyje UG nematomas nosies kaulas (NB), šis požymis įtrauktas į aneuploidijų patikros kombinuoto testo UG tyrimo komponentus. [6] Šio kombinuoto testo jautrumas >95%. [1]
12
Prenatalinės diagnostikos pirmajame nėštumo trečdalyje atlikimo tvarka Lietuvoje ir kitose šalyse
Prenatalinė vaisiaus chromosomų anomalijų patikra gali būti visuotinė arba paremta didesnės rizikos veiksnių metodika. Daugelyje Europos šalių rekomenduojama visuotinė vaisiaus chromosomų anomalijų patikra, atliekant I nėštumo trimestro kombinuotą testą.
Amerikos bei Kanados akušerių ir ginekologų draugijos rekomenduoja pirmojo trimestro prenatalinę chromosomų anomalijų patikrą neatsižvelgiant į motinos amžių. [16,17] Europos įgimtų anomalijų stebėjimo tinklo (angl. European Surveillance of Congenital Anomalies – EUROCAT) 2010 m. duomenimis, prenatalinė aneuploidijų patikra, paremta didesnės rizikos veiksnių metodika,
atliekama Austrijoje, Švedijoje (kai kuriose dalyse prenatalinė patikra atliekama visoms nėščiosioms), Airijoje, Maltoje. Visuotinai ši patikra vykdoma Belgijoje, Danijoje, Suomijoje, Prancūzijoje, Italijoje, Olandijoje, Ispanijoje, Kroatijoje, Šveicarijoje, Didžiojoje Britanijoje, atliekant kombinuotą testą I nėštumo trečdalyje. [14] Ši valstybių politika susijusi su visuomenės sveikatos rodikliais. Perinatalinis mirštamumas didžiausias Airijoje ir Maltoje: 2,1/1000 gimusiųjų ir 3,4/1000 gimusiųjų. Šiose šalyse ir didžiausias Dauno sindromo bei nervinio vamzdelio defektų dažnis: 2,3/1000, 0,5/1000 gimusiųjų ir 2/1000, 0,8/1000 gimusiųjų. [15]
Pagal Lietuvos Sveikatos apsaugos ministro 2013-09-23 įsakymą Nr. V-900 ,,Dėl nėščiųjų, gimdyvių ir naujagimių sveikatos priežiūros tvarkos aprašo patvirtinimo“ pirmasis privalomas tyrimas ultragarsu nėščiosioms atliekamas 18-20 nėštumo savaitę. 2015-03-05 įsakymas pakeistas, pažymint, kad pirmasis tyrimas ultragarsu turėtų būti atliekamas 11-13+6
nėštumo savaitę. [8] Iki 2014-12-31 LR SAM patvirtintos vaisiaus chromosominių ligų rizikos nustatymo pirmąjį nėštumo trimestrą
indikacijos buvo nėščiosios amžius ≥ 35 m. suėjus gimdymo terminui, ankstesnių nėštumų metu nustatyta vaisiaus chromosomų patologija ir pagimdyti sergantys chromosominėmis ligomis arba su įgimtomis dauginėmis formavimosi ydomis naujagimiai, pirmos eilės giminaičių arba biologinio tėvo giminių chromosominės ligos, vaisiui ultragarsinio tyrimo metu nustatyta patologija arba
chromosominės patologijos žymenys, nėščiosios kariotipe arba biologinio tėvo kariotipe nustatytos subalansuotos chromosomų translokacijos, mutageninis ar teratogeninis poveikis nėštumo pradžioje. [3] 2014-ųjų pabaigoje įsakymas papildytas šiomis indikacijomis: vyresnis vaisiaus biologinio tėvo amžius (42 metų ir vyresnis apvaisinimo laikotarpiu), nors vienas nėštumas buvo nutrauktas dėl vaisiaus formavimosi ydų, yra buvę ne mažiau kaip du savaiminiai persileidimai ar nesivystantys nėštumai, moteris arba vaisiaus biologinis tėvas serga paveldima liga ar turi įgimtą vystymosi defektą arba yra paveldimos ligos nešiotojas, moters kraujo serume nustatomi biocheminiai chromosominių ligų ar nervinio vamzdelio defektų žymenys, moteris nėštumo metu perserga ar serga infekcine liga
13
(raudonuke, toksoplazmoze, citomegalo virusine infekcija ar kt.), nėštumas po pagalbinio apvaisinimo
in vitro (mėgintuvėlyje) procedūros, vaisiaus biologiniai tėvai yra pirmos–trečios eilės giminės. [9]
Šiuo metu pirmojo nėštumo trimestro prenatalinė diagnostika atliekama 11-13+6
savaitę taikant kombinuotą testą, kurį sudaro UG tyrimas ir dvigubas testas (laisvo β-hCG ir PAPP-A koncentracijos nėščiosios kraujo serume nustatymas). Naudojant kompiuterines programas apskaičiuojama aneuploidijų (Dauno sindromo (T21), Edvardso sindromo – 18 chromosomos trisomijos (T18), Patau sindromo – 13 chromosomos trisomijos (T13), Ternerio sindromo – X monosomijos) ir nervinio vamzdelio defektų rizika. Rizika skirstoma į didelę (≥1:250), vidutinę (1:251-1000) ir mažą (<1:1000). Nuo jos priklauso tolesnė taktika: esant mažai rizikai,
rekomenduojamas 18-20-tos savaitės UG tyrimas, esant vidutinei rizikai, rekomenduojama antrojo nėštumo trečdalio UG ir biocheminių žymenų patikra, nustačius didelę riziką, rekomenduojama invazinė prenatalinė chromosominių vaisiaus anomalijų diagnostika – choriono gaurelių biopsija, atliekama 11-13+6 sav., arba amniocentezė, dažniausiai atliekama 16-18-tą sav. [5]
Naujieji prenatalinės diagnostikos metodai
Šiuo metu naujausias ir moderniausias metodas – laisvos vaisiaus DNR motinos kraujyje nustatymas. Laisva vaisiaus DNR – tai vaisiaus genomo atkarpos, kurios atspindi pilną vaisiaus genomą. Jos šaltinis – placenta. Pakankamas DNR kiekis motinos kraujo plazmoje būna jau I nėštumo trimestrą. Norint, kad tyrimas būtų patikimas, vaisiaus frakcija, t.y. vaisiaus DNR dalis moters laisvos DNR atžvilgiu, turi būti bent 4%. Daugeliu atvejų tokia koncentracija pasiekiama devintą nėštumo savaitę, todėl tyrimą rekomenduojama atlikti nuo 9-10 nėštumo sav. Ištiriama, ar nėra 21, 18, 13 chromosomų trisomijos, monosomijos, triploidijos, lytinių chromosomų anomalijų, nustatomos
mikrodelecijos, monogeninės ligos ir vaisiaus lytis. Tyrimas visiškai saugus vaisiui, nes tereikia paimti kraujo iš motinos venos. Nors negalima pasiekti invazinių tyrimų tikslumo, chromosomų trisomijų išaiškinimo galimybės laisvos vaisiaus DNR tyrimu labai didelės – jautrumas ir specifiškumas 99%. [18] Publikuota 13 studijų, kuriose esant didelei aneuploidijų rizikai motinos kraujo mėginys paimtas prieš invazinį tyrimą. Metaanalizė parodė, kad tokiu atveju aptikimo dažnis 99,3%, o klaidingai teigiamų rezultatų buvo 0,11%.[19] Kombinuoto ir pirminio cfDNR testų jautrumas palygintas 1 lentelėje.
1 lentelė. Kombinuoto testo ir cfDNR tyrimo jautrumo, nustatant Dauno, Edvardso ar Patau sindromą, jautrumas
Protokolas T21 T18 T13
14 Tradicinis Kombinuotas testas 84.5% 5.0% 2.2% 85.0% 0.0% 0.0% 96.2% 0.0% 0.0% Kombinuotas testas su NB matavimu 92.8% 5.0% 2.4% 90.8% 0.0% 0.0% 95.1% 0.0% 0.0% cfNDR Pirminis 99.3% 0.11% 54% 96.9% 0.09% 15% 87.3% 0.23% 3.5% Kontingentinis (20% didžiausios rizikos nėštumų atlikta cfNDR) 93.6% 0.02% 85% 90.3% 0.02% 45% 86.6% 0.05% 15%
Tyrimas ypač rekomenduotinas didelės chromosominių anomalijų rizikos grupės moterims. Dabartine kaina cfDNR naudoti visoms nėščiosioms kaip pirminį patikros metodą būtų per brangu. [21] Tikimasi, kad laikui bėgant tyrimo kaina sumažės. Kai kur svarstoma, kad jis galėtų išstumti NT matavimą ir biocheminių žymenų tyrimą, tačiau UG tyrimo atlikimas turi ir kitų privalumų: matuojant CRL tiksliausiai nustatomas gestacinis amžius, sužinomas vaisių skaičius ir chorioniškumas
daugiavaisio nėštumo atveju, matuojant NT ir dopleriu vertinant kraujotaką, galima įtarti didžiąsias vaisiaus širdies ydas. AFP, fβ-hCG, PAPP-A be panaudojimo aneuploidijų patikroje turi ir kitų pliusų: AFP ir fβ-hCG kartu su UG išmatuotu BPD gali būti naudojami diagnozuojant spina bifida, PAPP-A ir placentos augimo faktorius (PIGF) kartu su bendru arteriniu spaudimu (MAP) ir gimdos arterijų
pulsacijos indeksu gali aptikti ankstyvą preeklampsiją ir vaisiaus augimo sulėtėjimą. Taip pat UG ir biocheminiai žymenys reikalingi paaiškinti kai kuriuos cfDNR rezultatus.
Ultragarsinė patikra 11+0
-13+6 nėštumo savaitę
Tiriant nėščiąją ultragarsu pirmąjį nėštumo trimestrą, nustatomas vaisių skaičius,
implantacijos vieta, chorioniškumas ir amnioniškumas daugiavaisio nėštumo atveju, CRL, vaisiaus širdies susitraukimų dažnis, dėl didžiųjų raidos ydų ištiriama vaisiaus anatomija, apžiūrima gimda ir jos priedai, įvertinami chromosomų anomalijų žymenys: NT, NB, kraujotaka per triburį vožtuvą (TV) ir veninį lataką (DV). Esant aneuploidiniam vaisiaus kariotipui, bent vienas žymuo randamas 83,5-97,3% atvejų. [10, 56, 57]. Ultragarsinio tyrimo jautrumas didėja priklausomai nuo tiriamų žymenų skaičiaus: nuo 80-86,8% be NT papildomai tiriant vieną žymenį iki 94-95,6% papildomai tiriant visus tris žymenis. [10, 58]
Anglų gydytojas Langdonas Daunas, aprašęs jo vardu pavadintą 21-os chromosomos trisomiją, pažymėjo, kad sergantieji sprando srityje turi odos perteklių. Vėliau išaiškinta, kad šis
15
perteklius susijęs su skysčio sankaupomis kakle po vaisiaus oda. Šios sankaupos matomos kaip NT tiriant ultragarsu. Per didelis sprando vaiskumos matmuo gali būti dėl širdies ydos, vaisiaus anemijos, hipoproteinemijos, infekcijos, sutrikusio limfos nutekėjimo, tačiau išmatavus NT≥2,5 mm dėl didesnės chromosomų anomalijų rizikos nėščiajai siūloma I trimestro prenatalinė diagnostika. [5] Atlikti tyrimai parodė, kad NT padidėjimo jautrumas nustatant T21 yra 76,9%, esant 3,55% klaidingai teigiamo rezultato dažniui. (2 lentelė)
2 lentelė. NT matmens padidėjimo jautrumas, prognozuojant Dauno sindromą
Tyrimas Imtis (N) FPR (%) Jautrumas
Pandya et al. [22] 1763 3,4 3/4 (75%) Szabo et al. [34] 3380 1,6 27/30 (90%) Taipale et al. [35] 6939 0,7 4/6 (66,7%) Economides et al. [39] 2256 0,4 6/8 (75%) Pajkrt et al. [36] 3614 4,2 32/46 (69,6%) Snijders et al. [27] 96127 4,4 234/326 (71,8%) Theodoropoulos et al. [28] 3550 2,3 10/11 (90,9%) Schwarzler et al. [23] 4523 2,7 8/12 (66,7%) Whitlow et al. [40] 5947 0,7 15/23 (65,2%) Panburana et al. [26] 2067 2,9 2/2 (100%) Acacio et al. [41] 230 5 9/12 (75%) Audibert et al. [37] 4130 1,7 7/12 (58,3%) Brizot et al. [31] 2492 6,4 7/10 (70%) Gasiorek-Wiens et al. [30] 21959 8,0 174/210 (82,9%) Schuchter et al. [24] 9342 2,1 11/19 (57,9%) Wayda et al. [25] 6841 4,1 17/17 (100%) Zoppi et al. [29] 10111 5,1 52/64 (81,3%) Comas et al. [32] 7345 4,9 38/38 (100%) Rosenberg et al. [38] 6234 2,8 13/21 (61,9%) Chasen et al. [33] 2248 3,4 9/12 (75%) Stenhouse et al. [43] 5084 5,9 14/15 (93%) Has et al. [42] 4598 4,7 14/19 (73,6%) Chanprapaph et al. [13] 280 4,14 10/14 (71,43%) Iš viso: 211060 3,55 716/931 (76,9%)
Vienas iš Dauno sindromui būdingų požymių – plokščia nosis, kurios priežastis – nosies kaulo hipoplazija ar nebuvimas. Šis požymis matomas tiriant vaisiaus anatomiją UG. Atlikti tyrimai parodė, kad NB nebuvimo jautrumas, diagnozuojant T21, yra 60,1%, esant 1,4% klaidingai teigiamo rezultato dažniui. (3 lentelė)
3 lentelė. Nematomo NB jautrumas, prognozuojant Dauno sindromą
Tyrimas Imtis (N) FPR (%) Jautrumas
Orlandi et al. [44] 1089 1 10/15 (66,7%)
Masihi et al. [45] 2314 0,3 3/3 (100%)
Mazzoni et al. [46] 507 0,9 12/23 (52,2%)
Kagan et al. [47] 19614 2,6 73/122 (59,8%)
16 Has et al. [49] 1807 4,5 7/9 (77,8%) Cicero et al. [6, 51] 21006 0,6 130/199 (65,3%) Kazlowski et al. [52] 2973 0,1 5/18 (27,8%) Ramos-Corpas et al. [53] 1800 1,06 2/7 (28,57%) Orlandi et al. [54] 2411 0,4 8/15 (53,3%) Otano et al. [55] 194 0,6 3/5 (60%) Kagan et al. [56] 19800 2,6 73/122 (59,8%) Iš viso: 81440 1,4 339/564 (60,1%)
17
TYRIMO METODIKA
Retrospektyviai analizuojami vieno vaisiaus besilaukusių moterų, 2015 m. apsilankiusių Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Akušerijos ir
ginekologijos klinikos Perinatologijos centre dėl chromosominių vaisiaus anomalijų patikros pirmąjį nėštumo trimestrą, t.y.nuo 11 nėštumo savaitės iki 13 savaitės ir 6 dienų, ambulatorinių asmens sveikatos priežiūros istorijų duomenys. Tiriamosios suskirstomos į dvi grupes: konsultuotos esant LR SAM įsakymu patvirtintoms indikacijoms ir jų nesant. Kiekvienoje grupėje vertinami ultragarsinio tyrimo rezultatai, nustatyta vaisiaus chromosomų anomalijų rizika, pasitvirtinus padidėjusiai rizikai – atliktų invazinių prenatalinės diagnostikos tyrimų rezultatai.
Tyrimo objektas – nėščiosios, pirmąjį trimestrą konsultuotos LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikos Perinatologijos centre dėl vaisiaus aneuploidijos. Iš visų 2015 m. dėl vaisiaus chromosomų anomalijų konsultuotų moterų, atsitiktinai parinktos 780. Į tyrimą neįtrauktos tos nėščiosios, kurių nėštumas buvo daugiavaisis, taip pat tos, kurių ambulatorinėse asmens sveikatos priežiūros istorijose trūko tyrimui reikalingų duomenų.
Kokybiniai duomenys pateikti absoliučiąja verte (N) ir procentais (%). Kokybinių požymių ryšiui nustatyti naudotas Chi kvadrato (χ2) kriterijus ir Fišerio tikslusis testas. Ryšio tarp duomenų stiprumas vertintas Kramerio V koeficientu. Duomenų statistinė analizė buvo atlikta „SPSS 23.0“ (angl. Statistical Package for the Social Sciences) programinės įrangos paketu. Skirtumas laikytas statistiškai reikšmingu, kai p < 0,05.
REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Iš 780 tiriamųjų 171 (21,9%) atveju prenatalinė diagnostika atlikta nesant LR SAM 2015-03-05 įsakymu Nr. V-900 patvirtintų indikacijų, o su šiomis indikacijomis konsultuotos 609 (78,1%) nėščiosios, iš kurių 460 (75,53%) turėjo vieną indikaciją, 131 (21,51%) – dvi, 17 (2,79%) – tris, 1 (0,16%) – keturias indikacijas prenatalinei diagnostikai.
Daugiausia nėščiųjų konsultuota dėl vyresnio poros amžiaus (vieno ar abiejų) ir anamnezėje buvusių bent dviejų savaiminių persileidimų ar nesivystančio nėštumo atvejų. Mažiausia dalis moterų tirtos dėl vieno iš poros mozaikinio kariotipo ar subalansuotos Robertsono translokacijos, ankstesnių
18
nėštumų metu nustatytų vaisiaus chromosomų anomalijų bei anamnezėje buvusio bent vieno nėštumo nutraukimo dėl vaisiaus ydų. (4 lentelė)
4 lentelė. Indikacijų, dėl kurių moterims atlikta prenatalinė diagnostika, struktūra
Indikacija Nėščiųjų, turėjusių indikaciją, skaičius (N) Nėščiųjų, konsultuotų dėl šios indikacijos dalis (%) 1. Moteris yra vyresnio amžiaus (35 metų ir vyresnė
suėjus gimdymo terminui)
429 70,4
2. Vaisiaus biologinis tėvas yra vyresnio amžiaus (42 metų ir vyresnis apvaisinimo laikotarpiu)
105 17,2
3. Ankstesnių nėštumų metu nustatyti vaisiaus chromosomų skaičiaus ar struktūros pokyčiai
5 0,8
4. Moteris yra pagimdžiusi vaiką, sergantį chromosomine ar genine liga, arba vaiką, kuriam nustatytos dauginės formavimosi ydos
31 5,1
5. Nors vienas nėštumas buvo nutrauktas dėl vaisiaus formavimosi ydų (pagal anamnezę)
8 1,3
6. Yra buvę ne mažiau kaip du savaiminiai persileidimai ar nesivystantys nėštumai (pagal anamnezę)
72 11,8
7. Moteris arba vaisiaus biologinis tėvas serga paveldima liga ar turi įgimtą vystymosi defektą, ar yra paveldimos ligos nešiotojas
9 1,5
8. Moters arba vyro (vaisiaus biologinio tėvo) pirmos eilės giminės serga paveldima liga arba turi įgimtą vystymosi defektą
31 5,1
9. Moteriai arba vaisiaus biologiniam tėvui nustatomi subalansuoti chromosomų persitvarkymai arba mozaikinis kariotipas
2 0,3
10. Ultragarsiniu tyrimu nustatoma vaisiaus ir (ar) nėštumo patologija arba chromosominės patologijos žymenys
12 2
12. Moteris nėštumo metu perserga ar serga infekcine liga (raudonuke, toksoplazmoze, citomegalo virusine infekcija ar kt.), ar yra paveikiama žalingų cheminių ir (ar) fizinių veiksnių (radiacijos, chemoterapijos, aukštos temperatūros ar vaistų, galinčių turėti teratogeninį poveikį)
59 9,7
13. Nėštumas po pagalbinio apvaisinimo in vitro (mėgintuvėlyje) procedūros
17 2,8
Siekiant tiriamųjų grupėse palyginti padidėjusios aneuploidijų rizikos nustatymo dažnį, naudotas Chi kvadrato (χ2) kriterijus. Rizika laikyta didele, kai apskaičiuota bendra ar biocheminė rizika ≥1:250, vidutine - 1:251-1000 ir maža - <1:1000. [5] Ryšio stiprumui vertinti naudotas Kramerio V koeficientas.
Moterims, kurioms prenatalinė diagnostika atlikta esant indikacijoms, didelė vaisiaus
19
(p<0,001). (5 lentelė) Vidutinė rizika taip pat dažniau nustatyta tiriamųjų su indikacijomis grupėje (p<0,001), iš jų 21 moteriai (29,2%) vėliau atlikus trigubą testą rasta maža, 3 (4,2%) – vidutinė, 21 (29,2%) – didelė rizika, 27 (37,5%) trigubas testas neatliktas. Vidutinės rizikos be indikacijų grupėje trigubas testas neatliktas 2 (50%) nėščiosioms, o kitoms 2 nustatyta maža ir didelė rizika. Gautas silpnas ryšys tarp indikacijos buvimo ir pirmojo trimestro kombinuotu testu nustatytos vaisiaus aneuploidijų rizikos (Kramerio V koeficientas 0,152).
5 lentelė. Mažos, vidutinės ir didelės rizikos nustatymo priklausomybė nuo indikacijos patikrai buvimo
Indikacijos buvimas Rizika
Maža Vidutinė Didelė
Nėra 161 (94,2%) 4 (2,3%) 6 (3,5%)
Yra 493 (81%) 72 (11,8%) 44 (7,2%)
Jei kombinuotu testu nėščiajai nustatyta didelė bendra ar biocheminė aneuploidijos rizika arba nustačius vidutinę ir atlikus trigubą testą rasta didelė rizika, nėščiajai rekomenduotas vaisiaus vandenų tyrimas. Amniocentezė siūlyta 105 nėščiosioms, iš jų 5 (4,76%) iki tyrimo įvyko savaiminis
persileidimas, 21 (20%) kariotipo nustatymo atsisakė, 2 atliktas ekstraląstelinės vaisiaus DNR tyrimas ir nustačius mažą riziką nuo invazinio tyrimo susilaikyta. Iš 77 nėščiųjų, kurioms atlikus amniocentezę ištirtas vaisiaus chromosomų rinkinys, normalus vaisiaus kariotipas rastas 65 (84,4%), o aneuploidija – 12 (15,6%).
Norint palyginti vaisiaus kariotipo nustatymo esant padidėjusiai chromosominių anomalijų rizikai rezultatus prenatalinės diagnostikos tyrimų su indikacijomis ir be jų grupėse, vienam tikėtinam stebėjimų skaičiui esant <5, naudotas Fišerio tikslusis testas. Normalus vaisiaus kariotipas rastas 6 (85,7%) tirtoms be indikacijų moterims ir 59 (84,3%) - su indikacijomis, aneuploidija rasta atitinkamai 1 (14,3%) ir 11 (15,7%) nėščiųjų, tačiau skirtumai nėra statistiškai reikšmingi (p=1,0).
Ultragarsinio tyrimo rezultatai tiriamųjų su ir be indikacijų grupėse palyginti naudojant Chi kvadrato (χ2) kriterijų. Prenatalinę diagnostiką atliekant esant indikacijoms, normalus UG vaizdas rastas 553 (91%), patologinis – 55 (9%) nėščiosioms, be indikacijų - atitinkamai 160 (93,6%) ir 11 (6,4%) nėščiųjų, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo negauta (p=0,278). UG tyrimo rezultatų ir vaisiaus aneuploidijos nustatymo ryšys vertintas naudojant Fišerio tikslųjį testą. UG patologinis vaizdas matomas statistiškai reikšmingai dažniau esant vaisiaus kariotipo pokyčiams nei euploidiniam chromosomų rinkiniui (p<0,001). (6 lentelė) Tarp kintamųjų gautas stiprus ryšys (Kramerio V
koeficientas 0,658)
6 lentelė. Normalių ir patologinių vaisiaus UG tyrimo radinių dažnis, esant normaliam vaisiaus kariotipui ir aneuploidijai
20
Norma 54 (83,1%) 0 (0%)
Patologija 11 (16,9%) 12 (100%)
Lyginant gautus rezultatus su kitų autorių didesnių imčių tyrimais, kuriuose bent vienas patologinis žymuo tiriant UG nustatytas 83,5% [10], 71,5% [11], 97,3% [12] vaisių su aneuploidiniu chromosomų rinkiniu, matoma, kad mūsų nustatytas dažnis ir gautas ryšys tarp patologinių UG tyrimo radinių ir vaisiaus aneuploidijos atitinka pateikiamą literatūroje.
Atskirai įvertintas kiekvieno ultragarsinio žymens nustatymo dažnio ir vaisiaus chromosomų patologijos ryšys. Priklausomybė nustatyta taikant Fišerio tikslųjį testą, ryšio stiprumas – Kramerio V koeficientą. Visi ultragarsiniai žymenys statistiškai reikšmingai dažniau randami vaisiui, kurio
kariotipas aneuploidinis. Tarp NT matmens padidėjimo, nematomo NB, reversinės DV kraujotakos ir vaisiaus kariotipo rastas teigiamas vidutiniškai stiprus ryšys, o tarp TV regurgitacijos ir vaisiaus chromosomų anomalijos – stiprus teigiamas ryšys. (7 lentelė)
7 lentelė. Ryšys tarp ultragarsinių chromosomų anomalijų žymenų ir vaisiaus aneuploidijos UG žymuo Dažnis, esant
normaliam kariotipui Dažnis, esant aneuploidijai P Kramerio V koeficientas NT↑ 5 (7,7%) 9 (75%) <0,001 0,633 Nematomas NB 5 (7,7%) 8 (83,3%) <0,001 0,693 Reversinė DV kraujotaka 5 (7,7%) 7 (58,3%) <0,001 0,506 TV regurgitacija 0 (0%) 9 (75%) <0,001 0,847
Lyginant su kitų autorių tyrimų duomenimis, kuriuose NT matmens padidėjimo dažnis vaisiaus chromosomų anomalijų atveju buvo 76,9%, NB, TV regurgitacijos ir DV kraujotakos žymenys buvo patologiniai 1,4%, 0,7%, 2,2% euploidinio kariotipo ir 60,1%, 34,1%, 68,1% aneuploidinio kariotipo vaisių [10], matoma, kad mūsų tyrime dažniau nei literatūroje aprašytais atvejais tiriant nenormalų chromosomų rinkinį turintį vaisių nustatytas nematomas nosies kaulas ir reversinė veninio latako kraujotaka.
Kadangi nustatyta, kad vaisiaus aneuploidijos ryšys tiek su bent vieno ultragarsinio žymens radimu, tiek su kiekvieno žymens nustatymo dažniu yra reikšmingas, patikrinta, ar toks ryšys yra ir tarp vaisiaus kariotipo ir tiriamų papildomų - NB nebuvimo, DV reversinės kraujotakos, TV
regurgitacijos - žymenų pasireiškimo dažnio. Rastas stiprus teigiamas (Kramerio V koeficientas 0,833) statistiškai reikšmingas (p<0,001) ryšys. (8 lentelė)
8 lentelė. Papildomų ultragarsinių žymenų kiekis ir jų nustatymo dažnis vaisiaus aneuploidijos bei normalaus kariotipo atveju
Papildomų žymenų kiekis Dažnis aneuploidijos Dažnis normalaus kariotipo atveju p Kramerio V koeficientas
21 atveju Vienas 3 (23,1%) 10 (76,9%) <0,001 0,833 Du 4 (80%) 1 (20%) Trys 5 (100%) 0
Gauti rezultatai neprieštarauja literatūroje pateikiamai UG randamų žymenų kiekio ir aneuploidijos nustatymo dažnio sąsajai. [10, 52]
IŠVADOS
1. 2015 m. LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikos Perinatologijos centre daugiausia nėščiųjų konsultuota dėl vyresnio poros amžiaus ir anamnezėje buvusių bent dviejų savaiminių persileidimų ar nesivystančio nėštumo atvejų.
2. Moterims, kurioms prenatalinė diagnostika atlikta esant indikacijoms, didelė vaisiaus aneuploidijos rizika nustatyta dažniau nei toms, kurios tirtos indikacijų nesant.
3. Vaisiaus chromosomų patologijos nustatymo dažnis tarp moterų, konsultuotų esant indikacijoms ir jų nesant, nesiskyrė.
4. Ultragarsinio tyrimo rezultatai tiriamųjų su ir be indikacijų grupėse reikšmingai nesiskyrė. 5. Tarp vaisiaus kariotipo pokyčių ir ultragarsinių aneuploidijos žymenų rastas stiprus teigiamas
22
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Nicolaides KH. The 11–13+6 weeks scan. Fetal Medicine Foundation, London 2004
2. Gintautas V. Neinvazinė chromosominių anomalijų patikra panaudojant ekstraląstelinę vaisiaus DNR. Lietuvos akušerija ir ginekologija. 2015, t. 18, Nr. 3. p. 208-209
3. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2005 m. birželio 23 d. įsakymas Nr. V-522 ,,Dėl žmogaus genetikos paslaugų, apmokamų iš privalomojo sveikatos draudimo fondo biudžeto, sąrašo ir jų bazinių kainų patvirtinimo“
4. Higienos institutas. Naujai susirgusių asmenų skaičius pagal diagnozių grupes. 2014. Available from: http://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=131
5. Abraitis V, Arlauskienė A, Bagušytė L, Barčaitė E, Bartkevičienė D, Biržietis T ir kt. Prenatalinė diagnostika. Akušerinė metodika. 2014
6. Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study. Lancet. 2001 Nov 17;358(9294):1665-7.
7. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2013 m. rugsėjo 23 d. įsakymas Nr. V-900 ,,Nėščiųjų, gimdyvių ir naujagimių sveikatos priežiūros tvarkos aprašas“
8. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2015 m. kovo 5 d. įsakymas Nr. V-323 ,,Dėl Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2013 m. rugsėjo 23 d. įsakymo Nr. V-900 „Dėl nėščiųjų, gimdyvių ir naujagimių sveikatos priežiūros tvarkos aprašo patvirtinimo“ pakeitimo“ 9. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2014 m. gruodžio 31 d. įsakymas Nr. V-1458 ,,Dėl genetikos asmens sveikatos priežiūros paslaugų teikimo indikacijų ir šių paslaugų išlaidų apmokėjimo privalomojo sveikatos draudimo fondo biudžeto lėšomis tvarkos aprašo patvirtinimo“ 10. Wagner P, Sonek J, Hoopmann M, Abele H, Kagan KO. First-trimester screening for trisomy 18, 13, triploidy and Turner syndrome by a detailed early anomaly scan. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015 11. Wiechec M, Knafel A, Nocun A, Matyszkiewicz A, Juszczak M, Wiercinska E, Latała E. How Effective Is First-Trimester Screening for Trisomy 21 Based on Ultrasound Only? Fetal Diagn Ther. 2016;39(2):105-12
12. Wiechec M, Knafel A, Nocun A, Matyszkiewicz A, Wiercinska E, Latała E. How effective is ultrasound-based screening for trisomy 18 without the addition of biochemistry at the time of late first trimester? J Perinat Med. 2016 Mar 1;44(2):149-59
13. Chanprapaph P, Dulyakasem C, Phattanchindakun B. Sensitivity of multiple first trimester sonomarkers in fetal aneuploidy detection. J Perinat Med. 2015 May;43(3):359-65.
14. Eurocat. Special Report: Prenatal Screening Policies in Europe. 2010. Available from: http://www.eurocat-network.eu/content/Special-Report-Prenatal-Screening-Policies.pdf
23
15. Eurocat. Special Report: Geographic Inequalities in Public Health Indicators Related to Congenital Anomalies. 2014. Available from:
http://www.eurocat-network.eu/content/Special-Report-Geographical-Inequalities.pdf
16. ACOG Practice Bulletin No. 77: screening for fetal chromosomal abnormalities. Obstet Gynecol. 2007 Jan;109(1):217-27.
17. Langlois S, Wilson RD, Chitayat D et al. Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada Clinical Practice Guidelines No 261. Prenatal Screening for Fetal Aneuploidy in Singleton
Pregnancies. 2011 Available from: http://sogc.org/wp-content/uploads/2013/01/gui261CPG1107E.pdf 18. Machtejevienė E, Serapinas D. Vaisiaus DNR tyrimas iš motinos kraujo. Ką turime žinoti?
Lietuvos akušerija ir ginekologija. 2015, t. 18, Nr. 4. p. 264-271.
19. Cuckle HS, Pergament E, Benn P. Cell-free DNA screening for aneuploidy as a clinical service. Clin Biochem. 2015;48(15):932–941
20. Benn P, Cuckle H, Pergament E. Non-invasive prenatal testing for aneuploidy: current status and future prospects. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013; 42(1); 15-33
21. Cuckle H, Benn P, Pergament E. Maternal cfDNA screening for Down’s syndrome—a cost sensitivity analysis. Prenat Diagn. 2013;33(7):636–642
22. Pandya, P.P., Goldberg, H., Walton, B., Riddle, A., Shelley, S., Snijders, R.J.M. et al. The implementation of first-trimester scanning at 10-13 weeks' gestation and the measurement of fetal nuchal translucency thickness in two maternity units. Ultrasound Obstet Gynecol. 1995; 5: 20–25 23. Schwarzler, P., Carvalho, J.S., Senat, M.V., Masroor, T., Campbell, S., and Ville, Y. Screening for fetal aneuploidies and fetal cardiac abnormalities by nuchal translucency thickness measurement at 10-14 weeks of gestation as part of routine antenatal care in an unselected population. BJOG. 1999; 106: 1029–1034
24. Schuchter, K., Hafner, E., Stangl, G., Ogris, E., and Philipp, K. Sequential screening for trisomy 21 by nuchal translucency measurement in the first trimester and maternal serum biochemistry in the second trimester in a low-risk population. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001; 18: 23–25
25. Wayda, K., Kereszturi, A., Orvos, H., Horvath, E., Pal, A., Kovacs, L. et al. Four years experience of first-trimester nuchal translucency screening for fetal aneuploidies with increasing regional
availability. Acta Obstet Gynecol Scand. 2001; 80: 1104–1109
26. Panburana, P., Ajjimakorn, S., and Tungkajiwangoon, P. First trimester Down syndrome screening by nuchal translucency in a Thai population. Int J Gynaecol Obstet. 2001; 75: 311–312
27. Snijders, R.J.M., Noble, P., Sebire, N., Souka, A., and Nicolaides, K.H. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Lancet. 1998; 351: 343–346
28. Theodoropoulos, P., Lolis, D., Papageorgiou, C., Papaioannou, S., Plachouras, N., and
Makrydimas, G. Evaluation of first-trimester screening by fetal nuchal translucency and maternal age. Prenat Diagn. 1998; 18: 133–137
24
29. Zoppi, M.A., Ibba, R.M., Floris, M., and Monni, G. Fetal nuchal translucency screening in 12 495 pregnancies in Sardinia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001; 18: 649–651
30. Gasiorek-Wiens, A., Tercanli, S., Kozlowski, P., Kossakiewicz, A., Minderer, S., Meyberg, H. et al. Screening for trisomy 21 by fetal nuchal translucency and maternal age: a multicenter project in Germany, Austria and Switzerland. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001; 18: 645–648
31. Brizot, M.L., Carvalho, M.H.B., Liao, A.W., Reis, S.V., Armbruster-Moraes, E., and Zugaib, M. First-trimester screening for chromosomal abnormalities by fetal nuchal translucency in a Brazilian population. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001; 18: 652–655
32. Comas, C., Torrents, M., Munoz, A., Antolin, E., Figueras, F., and Echevarria, M. Measurement of nuchal translucency as a single strategy in trisomy 21 screening: Should we use any other marker?. Obstet Gynecol. 2002; 100: 648–654
33. Chasen, S.T., Sharma, G., Kalish, R.B., and Chervenak, F.A. First-trimester screening for
aneuploidy with fetal nuchal translucency in a United States population. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003; 22: 149–151
34. Szabo, J., Gellen, J., and Szemere, G. First-trimester ultrasound screening for fetal aneuploidies in women over 35 and under 35 years of age. Ultrasound Obstet Gynecol. 1995; 5: 161–163
35. Taipale, P., Hiilesmaa, V., Salonen, R., and Ylostalo, P. Increased nuchal translucency as a marker for fetal chromosomal defects. N Engl J Med. 1997; 337: 1654–1658
36. Pajkrt, E., van Lith, J.M.M., Mol, B.W.J., Bleker, O.P., and Bilardo, C.M. Screening for Down's syndrome by fetal nuchal translucency measurement in a general obstetric population. Ultrasound Obstet Gynecol. 1998; 12: 163–169
37. Audibert, F., Dommergues, M., Benattar, C., Taieb, J., Thalabard, J.C., and Frydman, R. Screening for Down syndrome using first-trimester ultrasound and second-trimester maternal serum markers in a low-risk population: a prospective longitudinal study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001; 18: 26–31 38. Rozenberg, P., Malagrida, L., Cuckle, H., Durand-Zaleski, I., Nisand, I., Audibert, F. et al. Down's syndrome screening with nuchal translucency at 12(+0)-14(+0) weeks and maternal serum markers at 14(+1)-17(+0) weeks: a prospective study. Hum Reprod. 2002; 17: 1093–1098
39. Economides, D.L., Whitlow, B.J., Kadir, R., Lazanakis, M., and Verdin, S.M. First trimester sonographic detection of chromosomal abnormalities in an unselected population. BJOG. 1998; 105: 58–62
40. Whitlow, B.J., Chatzipapas, I.K., Lazanakis, M.L., Kadir, R.A., and Economides, D.L. The value of sonography in early pregnancy for the detection of fetal abnormalities in an unselected population. BJOG. 1999; 106: 929–936
41. Acácio GL, Barini R, Pinto Júnior W, Ximenes RL, Pettersen H, Faria M. Nuchal translucency: an ultrasound marker for fetal chromosomal abnormalities. Sao Paulo Med J. 2001 Jan 4;119(1):19-23.
25
42. Has R, Kalelioglu I, Ermis H, Ibrahimoglu L, Yuksel A, Yildirim A, Basaran S. Screening for fetal chromosomal abnormalities with nuchal translucency measurement in the first trimester. Fetal Diagn Ther. 2006;21(4):355-9.
43. Stenhouse EJ, Crossley JA, Aitken DA, Brogan K, Cameron AD, Connor JM. First-trimester combined ultrasound and biochemical screening for Down syndrome in routine clinical practice. Prenat Diagn. 2004 Oct;24(10):774-80.
44. Orlandi F, Bilardo CM, Campogrande M, Krantz D, Hallahan T, Rossi C, Viora E. Measurement of nasal bone length at 11-14 weeks of pregnancy and its potential role in Down syndrome risk assessment. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003 Jul;22(1):36-9.
45. Masihi S, Barati M, Mohamadjafari R, Hashemi M. Assessemnt of nasal bone in first trimester screening for chromosomal abnormalities in Khuzestan. Iran J Reprod Med. 2014 May;12(5):321-6. 46. Mazzoni GT, Cabral AC, de Lima Faria MM, Castro MJ, de Carvalho Pires M, Johnson DS, Pettersen HN. Ultrasound evaluation of the fetal nasal bone: what is the most appropriate first-trimester cut-off point for aneuploidy screening? Arch Gynecol Obstet. 2012 May;285(5):1263-70. 47. Kagan KO, Cicero S, Staboulidou I, Wright D, Nicolaides KH. Fetal nasal bone in screening for trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome at 11-13 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009 Mar;33(3):259-64.
48. Leung TY, Sahota D, Chan LW, Law LW, Fung TY, Lau TK. Fetal nasal bone status in Chinese women undergoing first-trimester screening for trisomy 21. Am J Obstet Gynecol. 2008
Nov;199(5):521-5.
49. Has R, Kalelioglu I, Yuksel A, Ibrahimoglu L, Ermis H, Yildirim A. Fetal nasal bone assessment in first trimester down syndrome screening. Fetal Diagn Ther. 2008;24(1):61-6.
50. Cicero S, Avgidou K, Rembouskos G, Kagan KO, Nicolaides KH. Nasal bone in first-trimester screening for trisomy 21. Am J Obstet Gynecol. 2006 Jul;195(1):109-14.
51. Kozlowski P, Knippel AJ, Froehlich S, Stressig R. Additional performance of nasal bone in first trimester screening. Ultraschall Med. 2006 Aug;27(4):336-9.
52. Ramos-Corpas D, Santiago JC, Montoya F. Ultrasonographic evaluation of fetal nasal bone in a low-risk population at 11-13 + 6 gestational weeks. Prenat Diagn. 2006 Feb;26(2):112-7.
53. Orlandi F, Rossi C, Orlandi E, Jakil MC, Hallahan TW, Macri VJ, Krantz DA. First-trimester screening for trisomy-21 using a simplified method to assess the presence or absence of the fetal nasal bone. Am J Obstet Gynecol. 2005 Apr;192(4):1107-11.
54. Otaño L, Aiello H, Igarzábal L, Matayoshi T, Gadow EC. Association between first trimester absence of fetal nasal bone on ultrasound and Down syndrome. Prenat Diagn. 2002 Oct;22(10):930-2. 55. Wiechec M, Knafel A, Nocun A, Matyszkiewicz A, Juszczak M, Wiercinska E, Latała E. How Effective Is First-Trimester Screening for Trisomy 21 Based on Ultrasound Only? Fetal Diagn Ther. 2016;39(2):105-12
26
56. Wiechec M, Knafel A, Nocun A, Matyszkiewicz A, Wiercinska E, Latała E. How effective is ultrasound-based screening for trisomy 18 without the addition of biochemistry at the time of late first trimester? J Perinat Med. 2016 Mar 1;44(2):149-59.
57. Abele H, Wagner P, Sonek J, Hoopmann M, Brucker S, Artunc-Ulkumen B, Kagan KO. First trimester ultrasound screening for Down syndrome based on maternal age, fetal nuchal translucency and different combinations of the additional markers nasal bone, tricuspid and ductus venosus flow. Prenat Diagn. 2015 Dec;35(12):1182-6.
