LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
Rasa Bukauskienė
RIZIKOS VEIKSNIŲ IR VIDURINĖS
SMEGENŲ ARTERIJOS KRAUJO TĖKMĖS
GREIČIO ĮTAKA UŽDELSTAM
NEUROPAŽINTINIŲ FUNKCIJŲ
ATSISTATYMUI PACIENTAMS,
KURIEMS ATLIEKAMOS ŠIRDIES
OPERACIJOS NAUDOJANT DIRBTINĘ
KRAUJO APYTAKĄ
Daktaro disertacijaMedicinos ir sveikatos mokslai, medicina (M 001)
Disertacija rengta 2016–2021 metais Lietuvos sveikatos mokslų universitete, Širdies, krūtinės ir kraujagyslių chirurgijos klinikoje.
Mokslinis vadovas
prof. habil. dr. Edmundas Širvinskas (Lietuvos sveikatos mokslų univer-sitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).
Konsultantas
prof. dr. Rimantas Benetis (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, me-dicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).
Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos mokslo krypties taryboje:
Pirmininkė
prof. dr. Gintarė Šakalytė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, me-dicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).
Nariai:
prof. dr. Ingrida Ulozienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, me-dicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001);
prof. dr. Antanas Vaitkus (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, me-dicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001);
doc. dr. Ieva Norkienė (Vilniaus universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001);
prof. dr. Osvaldas Pranevičius (Niujorko presbiterionų ligoninė (JAV), medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).
Disertacija ginama viešame Medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje 2021 m. balandžio 6 d. 14 val. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Širdies, krūtinės ir kraujagyslių chirurgijos klinikos konferencijų salėje.
Disertacijos gynimo vietos adresas: Eivenių g. 2, LT-50161, Kaunas, Lietuva.
LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES MEDICAL ACADEMY
Rasa Bukauskienė
INFLUENCE OF RISK FACTORS AND
MIDDLE CEREBRAL ARTERY BLOOD
FLOW VELOCITY TO THE
DEVELOPMENT OF DELAYED
NEUROCOGNITIVE RECOVERY AFTER
CARDIAC SURGERY UNDER
CARDIOPULMONARY BYPASS
Doctoral DissertationMedical and Health Sciences, Medicine (M 001)
Dissertation has been prepared at the Department of Cardiac, Thoracic and Vascular Surgery of Lithuanian University of Health Sciences during the period of the 2016–2021 year.
Scientific Supervisor
Prof. Habil. Dr. Edmundas Širvinskas (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).
Consultant
Prof. Dr. Rimantas Benetis (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).
Dissertation is defended at the Medical Research Council of Lithuanian University of Health Sciences:
Chairman:
Prof. Dr. Gintarė Šakalytė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).
Members:
Prof. Dr. Ingrida Ulozienė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001);
Prof. Dr. Antanas Vaitkus (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001);
Assoc. Prof. Dr. Ieva Norkienė (Vilnius University, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001);
Prof. Dr. Osvaldas Pranevičius (New York – Presbyterian Hospital (USA), Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).
Dissertation will be defended at the open session of the Medical Research Council of Lithuanian University of Health Sciences on the 6th of April, 2021 at 2 p.m. in the Conference Hall of Department of Cardiac, Thoracic and Vascular Surgery of Lithuanian University of Health Sciences.
5
TURINYS
SANTRUMPOS ... 7
SĄVOKOS ... 8
1. ĮVADAS... 9
1.1. Tyrimo tikslas ir uždaviniai ... 10
1.2. Tyrimo aktualumas ... 10
1.3. Tyrimo naujumas ... 11
2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
2.1. Pažintinės funkcijos ... 12
2.2. Pažintinių funkcijų ištyrimas ... 13
2.3. Uždelstas NFP atsistatymas ... 14 2.3.1. Pavadinimų pokyčiai ... 15 2.3.2. Diagnostika ... 16 2.3.3. Etiologija ... 17 2.3.4. Rizikos veiksniai... 20 2.4. Pooperacinis delyras ... 22
2.4.1. Rizikos veiksniai delyro išsivystymui ... 22
2.4.2. Diagnostika ... 23
2.5. Galvos smegenų kraujotaka ... 23
2.5.1 Anatomija ... 23
2.5.2. Galvos smegenų fiziologija ... 26
2.5.3. Transkranijinė Doplerografija ... 28
2.6. Smegenų biomarkeriai ... 30
2.6.1. Neurofilamentai ... 30
2.6.2. Glijos skaidulinis rūgštinis baltymas ... 31
3. TYRIMO METODIKA... 33
3.1. Tyrimo organizavimas ... 33
3.2. Tyrimo imtis ir tyrimo galia ... 33
3.3. Tiriamųjų kontingentas ... 33
3.4. Asmenų pakvietimo dalyvauti tyrime procedūra ... 34
3.5. Duomenų rinkimas ir tyrimo eiga ... 34
3.6. Pažintinių funkcijų įvertinimas ... 37
3.7. Transkranijinė doplerografija ... 38
3.8. Galvos smegenų pažaidos biožymenų nustatymo metodika ... 41
3.9. Anestezijos ir chirurginės intervencijos metodika ... 41
3.10. Duomenų statistinė analizė ... 42
4. REZULTATAI ... 45
4.1. Demografiniai duomenys ... 45
6
4.3. Poopercinės komplikacijos ... 46
4.4. Pažintines funkcijas vertinančių testų rezutatai ... 47
4.4.1. ACE-III testo rezultatai ... 47
4.4.2. MoCa testo rezultatai ... 52
4.4.3. Taškų jungimo testo A dalies rezultatai ... 53
4.5. Smegenų pažaidos biožymenų pokyčiai ... 55
4.5.1. GFAP pokyčiai ... 55
4.5.2. Nf-H pokyčiai ... 56
4.6. Biožymenų pokyčiai ir delyras ... 59
4.7. Vidurinės smegenų arterijos kraujo tėkmės greičio pokyčiai ... 61
4.8. Rezistentiškumas ... 62
4.9. Ryšys tarp VSA kraujo tėkmės greičio DKA metu ir rizikos faktorių ... 62
4.10. Ryšys tarp pažintines funkcijas vertinančių testų ir rizikos faktorių ... 65
5. DISKUSIJA ... 67
5.1. Pažintines funkcijas vertinantys testai ir jų rezultatai ... 67
5.1.1 Pažintinių testų vertinimas ... 68
5.2. Smegenų biožymenų pokyčiai pooperaciniu laikotarpiu ir uNPFa... 69
5.2.1. Nf-H ir neurologinės komplikacijos ... 69
5.2.2. GFAP ir neurologinės komplikacijos ... 70
5.2.3. GFAP ir Nf-H diagnostinės galimybės ... 71
5.3. VSA kraujo tėkmės greičio įtaka uNPFa išsivystymui ... 71
5.3.1. Kraujagyslių rezistentiškumas širdies operacijų metu ... 73
5.3.2. Faktoriai, darantys įtaką galvos smegenų kraujotakai ... 74
5.4. Veiksniai, darantys įtaką uNPFa ... 75
5.5. Rizikos veiksnių korekcija ... 77
6. TYRIMO TRŪKUMAI ... 80
IŠVADOS ... 81
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 82
SUMMARY ... 84
BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 109
PUBLIKUOTŲ DARBŲ SĄRAŠAS ... 133
PUBLIKUOTI STRAIPSNIAI ... 134
PRIEDAI ... 156
CURRICULUM VITAE ... 165
7
SANTRUMPOS
ACE-III ̶ Adenbruko kognityvinio tyrimo metodika BIS ̶ bispektralinis indeksas
CNS ̶ centrinė nervų sistema CO2 ̶ anglies dioksidas DKA ̶ dirbtinė kraujo apytaka
GFAP – glijos skaidulinis rūgštinis baltymas Hct ̶ hematokritas
IF ̶ širdies išmetimo frakcija ITS – intensyviosios terapijos skyrius KTG ̶ kraujo tėkmės greitis
MI – miokardo infarktas
MMSE – protinės būklės trumpas tyrimas
MoCa ̶ Monrealio pažintinių funkcijų įvertinimo testas MR ̶ magnetinis rezonansas
Nf-H – neurofilamentų sunkioji grandinė PSA ̶ priekinė smegenų arterija
PV ̶ prieširdžių virpėjimas SD ̶ standartinis nuokrypis SPS ̶ smegenų perfuzinis slėgis ŠN ̶ širdies nepakankamumas ŠSD ̶ širdies susitraukimų dažnis TKD – transkranijinė doplerografija
uNPFa – uždelstas neuropažintinių funkcijų atsistatymas USA ̶ užpakalinė smegenų arterija
VAJO ̶ vainikinių arterijų jungčių suformavimo operacija VAS ̶ vidurinis arterinis spaudimas
VB ̶ vertebrobazilinis baseinas VMA ̶ vidinė miego arterija VSA – vidurinė smegenų arterija
8
SĄVOKOS
CMRO2 ̶ smegenų deguonies metabolizmo lygis
Delyras ̶ ūminis praeinantis sąmonės ir pažinimo funkcijų sutrikimas [1]. Trankranijinė doplerografija ̶ neinvazinis, saugus, kartojamas intrakranijinę kraujotaką vertinantis tyrimas.
Pažintinės funkcijos – tai terminas, reiškiantis psichinius procesus, susijusius su žinių įgijimu, manipuliavimu informacija ir samprotavimais. Pažinimo funkcijos apima suvokimo, atminties, mokymosi, dėmesio, sprendimų priė-mimo ir kalbos gebėjimų sritis [2].
Uždelstas neuropažintinių funkcijų atsistatymas – pažintinių funkcijų sutri-kimas, atsiradęs < 30 d. po operacijos, bet nebuvęs nustatytas ikioperaciniu laikotarpiu [1].
9
1. ĮVADAS
Uždelstas neuropažintinių funkcijų atsistatymas – dažna komplikacija po operacijų, nepaisant chirurginės ir anesteziologinės technikos pažangos. Jos dažnis siekia 20–50 proc. pacientų, kuriems atliekamos širdies operacijos dirbtinės kraujo apykaitos sąlygomis [3].
Didėjantis publikacijų, nagrinėjančių uždelsto neuropažintinių funkcijų atsistatymo (uNPF) atsiradimą po širdies operacijų, kiekis rodo šios prob-lemos svarbą sveikatos ir ekonomikos srityse [4]. Įvykus šiam sutrikimui būdinga ilgesnė hospitalizacija, didesnis slaugos poreikis, prastesnė gyve-nimo kokybė bei dažnesnis sergamumas ir mirštamumas.
Nors šis sindromas plačiai nagrinėjamas moksliniuose tyrimuose, tačiau patofiziologinis mechanizmas nėra visiškai aiškus. Kasdieninėje medicinos praktikoje išlieka iššūkis atrinkti pacientus, kuriems yra didelė tikimybė įvykti uNPFa, bei parengti efektyvų prevencijos planą. Naujausiai atliktos studijos nagrinėja galvos smegenų kraujotakos autoreguliacijos, uždegimo, genetikos įtaką uNPFa atsiradimui, smegenų pažeidimo biožymenų gali-mybes diagnostikai ir galimas prevencines strategijas.
Manoma, jog smegenų hipoperfuzija operacijos metu išlieka kaip vienas iš pagrindinių veiksnių, galinčių daryti įtaką uNPFa išsivystymui. Hipo-perfuzija gali išsivystyti sumažėjus kraujo tėkmei DKA metu, esant ne-stabiliai hemodinamikai, širdies nepakankamumui bei kitiems veiksniams [5]. Transkranijinė doplerografija (TKD) ̶ metodas, kuris iš karto suteikia informaciją apie kraujo tėkmės greitį vidurinėje smegenų arterijoje. Šį tyrimą galima atlikti palatoje, operacinėje ir intensyvios terapijos skyriuje. TKD padeda nustatyti hipoperfizijos epizodus, kliniškai reikšmingą mikroembo-lizaciją, kraujo tėkmės greičio pokyčius operacijos metu ir pooperaciniu lai-kotarpiu.
Ankstyvas smegenų biomarkerių nustatymas kraujyje gali būti susijęs su neurologiniais pažeidimais [6]. Nervinio audinio uždegimas ̶ vienas iš galimų etiologijos veiksnių uNPFa atsiradimui [7, 8]. Ankstyvas biožymenų koncentracijos padidėjimas kraujyje padėtų nustatyti pacientus, kuriems vystosi uNPF atsistatymas ir suteiktų galimybes ankstyvosioms prevenci-nėms ir gydymo galimybėms.
Mokslinėse studijose jau yra aprašyti išplėstinio galvos smegenų monita-ravimo ir biožymenų panaudojimo privalumai pacientų išeitims [9, 10]. Ri-zikos grupių identifikavimas, išplėstinis neuromonitoravimas ir tikslinių biožymenų panaudojimas galėtų padėti sumažinti uNPFa dažnį bei pagerinti pacientų gyvenimo kokybę.
10
1.1. Tyrimo tikslas ir uždaviniai Biomedicininio tyrimo tikslas:
Nustatyti rizikos veiksnių ir vidurinės smegenų arterijos kraujo tėkmės greičio pokyčių įtaką uždelstam neuropažintinių funkcijų atsistatymui po širdies operacijų su dirbtine kraujo apytaka (DKA).
Uždaviniai:
1. Nustatyti uždelsto neuropažintinių funkcijų atsistatymo dažnį pacientams, kuriems buvo atlikta širdies vainikinių arterijų suformavimo ir/ar vožtuvo keitimo operacija dirbinės kraujo apytakos sąlygomis.
2. Nustatyti pažintines funkcijas, kurios stipriausiai nukenčia pooperaciniu laikotarpiu.
3. Nustatyti galvos smegenų pažeidimo biožymenų ̶ glijos skaidulinio rūgš-tinio baltymo ir neurofilamentų sunkiosios grandinės koncentracijų po-kyčius pooperaciniu laikotarpiu ir įvertinti jų reikšmę uždelsto neuropa-žintinių funkcijų atsistatymo diagnostikai.
4. Įvertinti pacientų, kuriems nustatytas delyras pooperaciniu laikotarpiu, glijos skaidulinio rūgštinio baltymo ir neurofilamentų sunkiosios gran-dinės koncentracijų pokyčius ir įvertinti jų reikšmę delyro diagnostikai. 5. Įvertinti vidurinės smegenų arterijos kraujo tėkmės greitį širdies operacijų
su dirbtine kraujo apytaka metu ir nustatyti sąsajas tarp rizikos veiksnių ir kraujo tėkmės greičio.
6. Nustatyti svarbiausius veiksnius ir sąsajas uždelsto neuropažintinių funk-cijų atsistatymo atsiradimui.
1.2. Tyrimo aktualumas
Daugėjant publikacijų, nagrinėjančių uNPFa išsivystymą po širdies operacijų, rodo šios problemos svarbą sveikatos ir ekonomikos srityse [4]. Tobulėjant chirurginės technikos ir anestezijos galimybėms, uNPDa dažnis išlieka panašus [4]. Išsivysčius šiam sutrikimui būdinga ilgesnė hospi-talizacija, dažnesnis sergamumas ir mirštamumas, didesnis slaugos poreikis bei prastesnė gyvenimo kokybė.
Kraujo tėkmės greičio monitoravimas operacijos metu padeda sumažinti neurologinių komplikacijų dažnį. Transkranijinės doplerografijos naudojimas suteikia informaciją apie pagrindines šių sutrikimų priežastis: embolizacija, hipoperfuzijos epizodai, mikroembolai [11]. Hipoperfizijos metu vystosi hi-poksija, sąlygojanti anaerobinę glikolizę ir apoptozės mechanizmus. Pradeda kauptis laktatai, kalcio perteklius ląstelėse, aktyvuojasi oksidacinis stresas,
11
uždegiminis atsakas. Jautrių ir specifiškų biožymenų panaudojimas padėtų greičiau ir veiksmingiau identifikuoti pacientus, kuriems išsivystys uNPFa, ir naudoti ankstyvąsias prevencines priemones.
Šio tyrimo metu tikimasi nustatyti kraujo tėkmės pokyčius operacijos metu, šių pokyčių įtaką uNPFa atsiradimui, svarbiausius rizikos veiksnius, sąlygojančius uNPFa bei biožymenų GFAP ir Nf-H diagnostines galimybes.
1.3. Tyrimo naujumas
Uždelsto NPFa etiologijos mechanizmai nėra ištirti, nors šis sindromas aprašomas jau seniai. Naujausi tyrimai nagrinėja galvos smegenų kraujotakos autoreguliacijos, uždegimo bei kitų veiksnių įtaką uNPFa išsivystymui, sme-genų pažeidimo biožymenų galimybes diagnostikai ir galimas prevencines strategijas.
Dauguma atliktų tyrimų nagrinėja kraujotakos ir biožymenų pokyčius atskirai. Šiame moksliniame tyrime apjungėme smegenų kaujotakos moni-toravimą ir biožymenų panaudojimą kompleksiškai siekiant nustyti svarbiau-sius veiksnius hipoperfuzijos ir uNPFa išsivystymui. Be to, įtraukėme turintį potencialo ir mažai išnagrinėtą biožymenį Nf-H. Tyrimo metu siekiame ne tik nustatyti veiksnius, turinčius daugiausiai įtakos uNPFa, bei nustatyti kraujotakos pokyčius operacijos metu, bet ir pagerinti uNPFa diagnostiką.
12
2. LITERATŪROS APŽVALGA
2.1. Pažintinės funkcijosPagrindinės pažintinės funkcijos:
1. Orientacija ̶ gebėjimas, leidžiantis suvokti save ir aplinką. Klinikinėje praktikoje dažniausiai vertinama orientacija savyje, vietoje ir laike. Orientacija savyje ̶ gebėjimas integruoti informaciją apie asmeninę istoriją ir tapatybę. Orientacija vietoje – gebėjimas įvertinti informaciją apie esančią aplinką. Orientacija laike – gebėjimas suvokti dieną, laiką, mėnesį, metus, atostogas, metų laikus.
2. Dėmesys ̶ gebėjimas generuoti, nukreipti ir išlaikyti tinkamą budrumo būseną, siekiant teisingai apdoroti informaciją. Skirstomas:
a. Nuolatinis dėmesys: gebėjimas sklandžiai išlaikyti dėmesį užduočiai ar įvykiui ilgesnį laiką.
b. Pasirenkamas dėmesys: gebėjimas sutelkti dėmesį užduočiai nepai-sant dirgiklių.
c. Kintamas dėmesys: gebėjimas sklandžiai perkelti dėmesį nuo vienos užduoties į kitą.
d. Apdorojimo greitis: laikas, per kurį suvokiama ir atliekama užduotis. 3. Vykdomoji funkcija – procesai, reikalingi sąmoningai valingai elgesio
ir veiksmų kontrolei, jų stebėjimui, atrinkimui bei keitimui, siekiant apibrėžtų tikslų bei rezultatų. Vykdomosios funkcijos skirstomos į pagrindines ir aukštesniąsias. Pagrindiniai pažintiniai procesai: dėme-sio kontrolė, impulsų slopinimas bei jų kontrolė, trumpalaikė arba darbinė atmintis, kognityvinis lankstumas. Aukštesniosios vykdomo-sios funkcijos lygiagrečiai vienu metu naudoja keletą bazinių procesų, apima planavimą ir sklandų intelektą − samprotavimą ir problemų sprendimą.
4. Motorinė funkcija ̶ valingo judėjimo generavimas tam tikram veiksmui atlikti ar tikslui pasiekti.
5. Kalba – gebėjimas atpažinti, suprasti, interpretuoti bei suformuoti žo-džius, sakinius ir kalbos turinį.
6. Atmintis ̶ gebėjimas užkoduoti, kaupti ir efektyviai atgauti anksčiau išmoktą informaciją. Atmintis skirstoma į rūšis:
a. Semantinė arba bendrinių žinių.
b. Epizodinė atmintis: nurodo informaciją apie įvykius ir patirtį. c. Procedūrinė atmintis: atlikama automatiškai bei nurodo tam tikrus
13
7. Socialinės funkcijos ̶ bendri pažinimo ir emociniai procesai, kurių metu interpretuojama, analizuojama, prisimenama ir panaudojama in-formaciją apie socialinį pasaulį.
2.2. Pažintinių funkcijų ištyrimas
Pacientų pažintinių funkcijų vertinimas ̶ viena atsakingiausių užduočių tyrimuose. Ilgą laiką nebuvo konkrečių rekomendacijų pažintinių funkcijų vertinimui diagnozuojat uNPFa. Tik 2018 m. pasikeitus nomenklatūrai uNPFa nustatymui pateiktos rekomendacijos (žr. 2.3.1), tačiau konkretus testas vertinti pažintines funkcijas nėra pateiktas. Rekomenduojama rinkts testus, apimančius kuo daugiau pažintinių funkcijų.
Tiriant pažintines funkcijas, testus reikėtų atlikti prieš operaciją ir anks-tyvuoju pooperaciniu laikotarpiu (7–14 dienų po operacijos) [4]. Ankstyvasis pooperacinis pažintinių funkcijų vertinimas turėtų būti atliktas praėjus ne mažiau kaip 7 dienoms po operacijos, siekiant išvengti raminamųjų ir nu-skausminamųjų medikamentų poveikio, pooperacino skausmo, miego trūkumo, paciento nuovargio ir ligoninės aplinkos poveikio testo rezultatams [12, 13]. Siekiant įvertinti vėlyvąsias pažintines funkcijas, testus reikėtų kartoti ne vėliau 6–9 mėn. po operacijos [4]. Buvo įrodyta, kad testus atliekant vėliau, rezultatai yra panašūs tarp pacientų, kuriems 5 metų laikotarpiu buvo atlikta širdies operacija, ir kontrolinės grupės [14]. Reikėtų įvertinti, jog prastesnius testų rezultatus gali lemti ir natūralus senėjimas, širdies ir kraujagyslių ligų ar smegenų kraujagyslių ligų progresavimas, demencijos ar Alzheimerio ligos išsivystymas [14, 15].
Dauguma pacientų, kuriems numatoma atlikti vainikinių jungčių sufor-mavimo operaciją, serga ateroskreroze. Aterosklerozė nėra izoliuota tik širdies arterijose, pažeidžiamos inkstų, smegenų bei kitos kraujagyslės. Šiai grupei pacientų jau prieš operaciją gali būti nustatoma pažintinės funkcijos sutrikimų. Po širdies operacijų dažniausiai sutrinka atminties, dėmesio, psi-chomotorinio greičio, [16] vykdomųjų funkcijų, įžvalgos, vertinimo ir or-ganizavimo funkcijos [17–19]. Vykdomoji funkcija ypač svarbi pooperaciniu laikotarpiu, nes jai sumažėjus pacientai gali nepakankamai laikytis gydymo rekomendacijų, padidėja slaugos poreikis, iškyla sunkumų apsitarnaujant, gali nukentėti reabilitacijos efektyvumas [20–22].
Atrinkti testai turi ne tik apimti kuo daugiau skirtingų pažintinių funkcijų bei nepersidengti, kad kuo mažiau vargintų pacientus ankstyvuoju poope-raciniu laikotarpiu. Pakartotinai sprendžiant testus, gali atsirasti mokymosi efektas, kuomet pacientai įsimena užduotis ir pakartotinai užduotis atlieka
14
geriau. Siekiant išvengti šio efekto rekomenduojama pakeisti kartojamus žodžius arba naudoti išplėstinius testus, kuriuos būtų sunku įsiminti [23].
Galiausiai literatūroje taip pat pabrėžiama, kaip svarbu standartizuotai atlikti kognityvines funkcijas vertinančius testus: tuo pačiu dienos metu ir, jei įmanoma, tame pačiame ramiame kambaryje [16, 24].
Pažintinių funkcijų įvertinimas priešoperaciniu laikotarpiu svarbus ne tik rizikos grupių uNPFa atsiradimui įvertinti. Įvertinus pažintines funkcijas galimas pacientų ir jų šeimos narių informavimas bei orientavimas į tinkamus lūkesčius.
Pagrindinė problema – pažintines funkcijas vertinančių testų yra labai daug. Dauguma tyrimų renkasi skirtingus testus ir jų kiekį. Nėra vieno geriausio testo, padedančio įvertinti pažintines funkcijas, todėl renkantis testus svarbu atkreipti dėmesį į tai, kokias funkcijas jis geriausiai įvertina.
2.3. Uždelstas NFP atsistatymas
Uždelstas NPF atsistatymas – tai pažintinių funkcijų sutrikimas po opera-cijos ir anestezijos lyginant su priešoperacine būkle. Šio sutrikimo dažnis išlieka 20–50 proc. pacientų, kuriems atliekamos širdies operacijos dirbtinės kraujo apykaitos sąlygomis [3]. Jis apima skirtingas pažintines sritis, tokias kaip dėmesys, atmintis, mokymasis, pastabumas, motoriniai įgūdžiai, vyk-domoji funkcija, pasikeitęs elgesys ar gebėjimas apsitarnauti [25, 26]. Už-delstas NPF atsistatymas svarbus paciento gydymo ir atsistatymo laikotarpiu, nes sąlygoja ilgesnę hospitalizaciją ir slaugą, didesnį sergamumą ir mirš-tamumą bei prastesnę gyvenimo kokybę.
Pažintinių funkcijų pažeidimas po anestezijos ir operacijos nagrinėjamas daugiau kaip 100 metų. Medikams gerai žinomas sutrikimas yra delyras. Jam būdinga sąmonės būklės kitimas nuo ažitacijos, dezorientacijos iki mieguis-tumo bei banguojanti eiga. Tačiau be delyro, daug tyrinėjamas pooperacinis pažintinių funkcijų sutrikimas. Tarptautinė pooperacinių pažintinių funkcijų sutrikimo draugija apibrėžė, kad pooperacinis pažintinių funkcijų sutriki-mas – tai po operacijos nustatytas vienos ar kelių pažintinių funkcijų su-trikimas: dėmesio, koncentracijos, atminties, vykdomosios funkcijos, vizua-linės atminties arba reakcijos greičio [27].
Detalesni multicentriniai tyrimai pradėti atlikti jau 1980 m. Tuomet nu-statytas trumpalaikis ir ilgalaikis pažintinių funkcijų sutrikimai. Trumpa-laikis pažintinių funkcijų sutrikimas – tai iki 6 savaičių pooperaciniu lai-kotarpiu išryškėjęs pažintinių funkcijų sutrikimas po širdies operacijų. Šio pažeidimo dažnis siekia 20–50 proc. [28]. Ilgalaikis pažintinių funkcijų su-trikimas gali atsirasti net praėjus 6 mėn po širdies operacijos, ir jo dažnis
15
sieikia 10–30 proc. [28]. Vis plačiau imta domėtis šia tema, tačiau dauguma tyrimų turėjo nemažai trūkumų: prastai įvertinamos pažintinės funkcijos prieš operaciją, naudojami skirtingi testai bei jų kiekis.
Daugelyje tyrimų buvo nevertinamas pacientų apsitarnavimas įprastinėje aplinkoje. Be to, atsirado studijų, tyrinėjančių pažintinių funkcijų sutrikimą bendroje populiacijoje. Ilgainiui augo poreikis vieningai apibrėžti pažintinių funkcijų sutrikimą ir suvienodinti diagnostiką.
Remiantis žemiau išvardintais veiksniais, sukurta nauja pooperacinių pa-žintinių funkcijų vertinimo ir diagnostikos sistema [1]:
1. Dauguma operacijų atliekama pacientams, kuriems yra > 60 metų. Šie pacientai yra rizikos pažintinių funkcijų sutrikimams išsivystyti gru-pėje.
2. Diagnostikos kriterijai nustatyti pažintinių funkcijų sutrikimą po operacijos neturėtų skirtis nuo kriterijų, taikomų diagnozuoti kitiems pažintinių funkcijų sutrikimams.
3. Terminologija turėtų būti apibrėžta, remiantis kitais pažintinių funkcijų sutrikimais, siekiant pagerinti tyrimų homogeniškumą.
4. Bendroje populiacijoje pažintinių funkcijų sutrikimas nustatytas 14 ̶ 48 proc. pacientų, kuriems > 70 metų. [29] Šių pacientų pažintinės funkcijos buvo sutrikusios jau prieš operaciją, todėl netikslinga po operacijos naudoti terminologiją ,,Pooperacinis pažintinių funkcijų sutrikimas“.
2.3.1. Pavadinimų pokyčiai
Nuo 2018 m., pasikeitus nomenklatūrai, rekomenduojama iki 30 dienų po operacijos išryškėjusį pažintinių funkcijų sutrikimą įvardinti pooperaciniu delyru arba uždelstu neuropažintinių funkcijų atsistatymu [1]. Vėlyvą pa-žintinių funkcijų sutrikimą rekomenduojama skirstyti į 2 grupes: trunkantį nuo 30 d. iki 6 mėn. apibrėžti švelniu/ryškiu pooperacinu neuropažintinių funkcijų sutrikimu, o užsitęsusį > 6 mėn – švelniu/ryškiu neuropažintinių funkcijų sutrikimu [1] (2.3.1.1 lentelė).
16
2.3.1.1 lentelė. Pooperacinių neuropažintinių funkcijų sutrikimo pavadinimų
pokyčiai 2018 m.
Senasis pavadinimas Naujasis pavadinimas
Pooperacinis delyras Pooperacinis delyras Ankstyvasis pooperacinis pažintinių
funkcijų sutrikimas Uždelstas neuropažintinių funkcijų atsistatymas (< 30 d. po operacijos) Vėlyvasis pooperacinis pažintinių
funkcijų sutrikimas • Pooperacinis neuropažintinių funkcijų sutrikimas (> 30 d. po operacijos) • Neuropažintinių funkcijų sutrikimas • (> 6 mėn. po operacijos)
2.3.2. Diagnostika
Diagnozuojant uždelstą NPF sutrikimą dabar rekomenduojama remtis DSM-5 klasifikacija.
Pagrindiniai diagnostikos kriterijai [30]:
1. Subjektyvūs nusiskundimai (paciento, artimųjų, medikų)
2. Objektyvus kognityvinių funkcijų sumažėjimas (švelnus NPF sutri-kimas lyginant su norma – nuokrypis 1–2 standartinės deviacijos (arba 3–16 procentilė, jei testų rezultatai nėra pasiskirstę pagal normalumo kriterijų) [30]. Šios normos turi būti naudojamos, kai nėra pateikiama testo vertinimo kriterijų. Jei įmanoma, reikia taikyti testo rezultatų adaptaciją pagal amžių.
3. Instrumentinis tyrimas kasdieninio apsitarnavimo įvertinimui.
Rekomenduojama vertinti testo rezultatų pokytį, siekiant išvengti neto-lygumo tarp testą atliekančių pacientų testo rezultatų. DSM-5 nėra įvardinti konkretūs testai ir jų kiekis, norint įvertinti pacientų kognityvines funkcijas. Tačiau rekomenduojama naudoti testus, kurie vertina vieną ar kelias konk-rečias pažintines funkcijas, tokias kaip sudėtingas dėmesingumas, atmintis, suvokimas [30]. Nenaudoti tokių testų kaip MMSE ar MOCA, nes jie neį-vertina konkrečių pažintinių funkcijų [30].
Šio tyrimo metodika patvirtinta 2017 m., kai dar nebuvo išleistos naujos rekomendacijos kognityvinių funkcijų vertinimui ir diagnostikai. Metodikoje patvirtinta naudoti Adenbruko, taškų jungimo ir MOCA testus.
Adenbruko testas yra išsamus, tinkamas išplėstiniam kognityvinių funk-cijų vertinimui, apima daug kognityvinių funkfunk-cijų: dėmesį, orientaciją, at-mintį, kalbą ir jos sklandumą, vizualinius – erdvinius įgūdžius. Jis atitinka rekomenduojamus DSM-5 kriterijus. Taškų jungimo testas vertina reakcijos greitį ir papildo Adenbruko testo rezultatus. MOCA testas dažnai naudojamas kognityvinėms funkcijoms verinti ir pasirinktas palyginti savo rezultatus su
17
kitomis studijomis. Pagal tyrimo metodiką, švelnus NPF sutrikimas diagno-zuotas, jei bent vienu testu nustatytas pažintinių funkcijų sutrikimas. Visiems pacientams, kuriems uždelstas NPF sutrikimas buvo nustatytas MOCA testu, jis būdavo fiksuojamas ir ACE-III teste, todėl šio testo įtraukimas bendriems rezultatams įtakos neturėjo. Skaičiavimuose, kuriuose reikėjo įtaukti surinktų taškų kiekį, vertinami buvo tik Adenbruko ir taškų jungimo testų rezultatai.
Tyrimo metu buvo fiksuojami subjektyvūs pacientų ir medicininio perso-nalo nusiskundimai dėl pažintinių funkcijų sutrikimo.
Tyrimo metu nebuvo fiksuojamas pacientų apsitarnavimo lygis. Po širdies kraujagyslių šuntavimo ir/ar vožtuvo operacijos visų pacientų apsitarnavimo lygis gali būti sumažėjęs dėl didelės operacijos apimties. Pooperaciniu laikotarpiu reikėtų įvertinti, kada apsitarnavimo lygis sumažėjęs dėl uNPFa, o kada dėl pačios operacijos. Tačiau į tyrimo protokole nebuvo numatyta vertinti apsitarnavimo lygio ir šie duomenys nebuvo įvertinti.
2.3.3. Etiologija
Uždelsto NPF atsistatymo etiologija išlieka neaiški ir sąlygota daugelio veiksnių: genetinių, uždegiminių, neurotransmiterių, streso, anestezijos ir kitų.
Nors uNPFa nagrinėjamas jau seniai, tačiau patofiziologinis mechanizmas, sąlygojantis šio sutrikimo atsiradimą, dar nėra aiškus. Centrinės nervų sistemos veikla priklauso nuo pakankamo deguonies ir maistinių medžiagų gavimo bei nereikalingų produktų pašalinimo. Bet kas, galintis sutrikdyti šią pusiausvyrą, gali paveikti metabolinį statusą ir smegenų homeostazę bei sąlygoti tam tikrų pažintinių gebėjimų sutrikimą.
Pagrindiniai veiksniai, galintys sąlygoti uždelstą NPF sutrikimą, yra šie: 1. Smegenų kraujagyslių mikroembolai
Mikroembolų atsiradimą gali sąlygoti DKA ir chirurginė manipuliacija (krešuliai, riebalų dalelės ar oras). Dažnai mikroembolai gali atsirasti iš aterosklerotinių plokštelių operacijos metu užspaudžiant aortą. Knipp ir kt. tyrinėjo pacientų, kuriems buvo atliekamos širdies operacijos DKA sąly-gomis, pažintines funkcijas ir magnetinio rezonanso vaizdus. Šio tyrimo metu nustatyta, jog net 50 proc. pacientų aptinkami smulkūs pažeidimai MR vaizduose, galimai sąlygoti mikroembolinių infarktų [31]. Histologiniai ty-rimai taip pat patvirtino ryšį tarp širdies operacijų su DKA ir mikroembolinių infarktų [32]. Mikroembolus operacijos metu galima nustatyti transkranijinės doplerografijos pagalba. TKD tapo viena iš pagrindinių priemonių, galinčių numatyti tolimesnę strategiją ir pagerinti neurologines išeitis. Jis padeda
18
nustatyti mikroembolus, ekrane stebimus kaip aukšto intensyvumo sigalus [33]. Daugelio studijų duomenimis nėra nustatyta ryšio tarp embolo dydžio, AIS kiekio ir uždelsto NPF atsistatymo po širdies operacijų [31, 34].Tačiau nustatyta, jog oro mikroembolai yra mažiau kenksmingi nei kieti [35].
2. Uždegimas
Chirurginės traumos vietoje akyvuojamas uždegiminis atsakas, kuris yra sustiprinamas priešuždegiminių citokinų pagalba. Sužalotos ląstelės išskiria smulkias biomolekules, vadinamus uždegimo sąlygotus molekulinius mode-lius (angl. damage-associated molecular patterns, DAMP) [36, 37].Jų su-dėtyje yra baltymas HMGB1 [38]. Studijų su graužikais metu šio baltymo padidėjimas turėjo ryšį su pažintinių funkcijų sutrikimu [39]. Jungdamasis su receptoriais HMGB aktyvuoja kappa B faktorių branduolyje, pradedama priešuždegiminių citokinų transkripcija ir ekspresija [40]. Nustatytas užde-gimo mediatorių ir pažinimo funkcijų sutrikimo ryšys tyrimuose, atliktuose su gyvūnais [41, 42] ir žmonėmis [43, 44]. Išsiskyrę priešuždegiminiai media-toriai sutrikdo kraujo – smegenų barjero pralaidumą bei dėl to patenka į CNS [40]. Priešuždegiminiai mediatoriai interleukinas-1 ir TNF α sukelia cik-looksigenazės-2 (COX-2) išsiskyrimą iš neurovaskulinių endotelio ląstelių, o ji skatina prostagrandinų sintezę ir sutrikdo kraujo – smegenų barjero pra-laidumą [45]. Šie duomenys teigia, jog kraujo – smegenų barjero pažeidimas yra sąlygotas citokinų antplūdžio. Centrinei nervų sistemai specifiški bal-tymai, tokie kaip S100β, GFAP, neuronams specifinė enolazė yra nustatomi plazmoje po širdies operacijų pacientam, kuriems išsivystė uNPFa [46–48]. Esant pažeistam barjerui, iš kaulų čiulpų išsiskyrę monocitai patenka į CNS bei sustiprina neurouždegimą sąlygodami naujų citokinų išskyrimą ir mikro-glijos aktyvaciją [40]. Įprastomis sąlygomis mikroglija nėra aktyvuota, tačiau uždegimo ir kraujo – smegenų barjero pažeidimo metu gali aktyvuotis į 2 fenotipus: M1 ir M2 [49]. MI fenotipas pasižymi didelėmis fagocitinėmis ir uždegimą aktyvuojančiomis salvybėmis [50, 51], o M2 – atsakingas už audiniu rekonstrukciją ir priešuždegiminį veikimą [52]. Išsiskyrę uždegimo mediatoriai (TNFα ar lipopolisacharidai) skatina mikroglijos aktyvaciją į M1 fenotipą [53]. Aktyvuota mikroglija ir toliau reguliuoja uždegiminių citokinų raišką, taip sustiprindama neuroinfekciją ir prisidėdama prie uNPFa vys-tymosi [40].
Nustatyta, jog DKA sukelia sisteminį uždegiminį atsaką, galintį paveikti uNFPa po operacijos [54]. Kraujo komponentams kontaktuojant su DKA aparato komponentais aktyvuojamas imuninis atsakas, sąlygojantis širdies, plaučių ir inkstų pažeidimą [55, 56].Sisteminis uždegiminis atsakas aktyvuo-jamas ne tik širdies, bet ir kitų didžiųjų operacijų metu [57–59].
19 3. Oksidacinis stresas
Chirurginė trauma gali sukelti oksidacinį stresą ir išeikvoti organizmo antioksidantus [60]. Oksidaciniai procesai uždegimo fone gali prisidėti prie uNPFa atsiradimo. Pažeidimo metu išskiriamos medžiagos, kurių sudėtyje yra superoksido, kurio skilimo medžiagos gali tiesiogiai pažeisti nervinį audinį [40]. Periferinis oksidacinis stresas taip pat gali sutrikdyti kraujo – smegenų barjero veiklą [61]. Naujų tyrimų metu atskleista, kad oksidacinis stresas net ir vienas gali sąlygoti uNPFa išsivystymą [62]. Hipokampo neuronai yra metaboliškai aktyvūs ir vieni jautriausių oksidaciniam stresui. Juos pažeidus gali vystytis atminties ir erdvinio suvokimo sutrikimai [40]. Oksidacinio streso metu išskiriamo azoto oksido kiekis kraujyje turi ryšį su uždelsto NPF sutrikimo išsivystymu [40].
4. Hipoperfuzija
Hipoperfuzija – vienas pagrindinių veiksnių, galintis daryti įtaką uNPFa išsivystymui. Smegenų kraujotaką užtikrina pakankamas kraujo spaudimas ir autoreguliacijos mechanizmai. Hipoperfuzija gali išsivystyti dėl suma-žėjusios kraujo tėkmės DKA metu arba nestabilios hemodinamikos, sąlygotos širdies nepakankamumo bei kitų priežasčių [5].
Hipoperfizijos metu vystosi hipoksija, sąlygojanti anaerobinę glikolizę ir apoptozės mechanizmus [63]. Pradeda kauptis laktatai, kalcio perteklius ląstelėse, aktyvuojasi oksidacinis stresas, uždegiminis atsakas [63].
Smegenų pažeidimo reperfuzijos fazėje pagrindiniai energijos šaltiniai yra dramatiškai pakitę; metabolitų kaupimasis sukelia mitochondrijų pokyčius, tokius kaip vidinės membranos potencialo pasikeitimas, sutrinka jonų pa-siskirstymas bei atsiranda kalcio perteklius [64]. Mitochondrijų membrana pasidaro pralaidi [64]. Galima teigti, kad smegenų kraujagyslių hipoperfuzija sąlygoja mitochondrijų apoptozinį mechanizmą ir nekrozę.
Literatūroje plačiai nagrinėjamas kraujo spaudimo ir smegenų kraujotakos santykis. Williams-Russo ir kt. vertino hipotenzijos įtaką operacijos metu uNPFa išsivystymui pacientams, kuriems atliekamos ne širdies operacijos [65]. Ryšys tarp žemesnio arterinio kraujo spaudimo ir pažintinių funkcijų sutrikimo nenustatytas.
Paskutiniu metu literatūroje plačiai nagrinėjama žemo VAS nauda DKA metu. Žemas VAS sumažina kraujavimo, embolijos riziką ir siurbimo poreikį iš žaizdos [66]. Murphy ir kt. [66] Riley ir kt. [67] siūlė, jog tik didelės rizikos pacientams (išplitusi aortos aterosklerozė, hipertenzija, diabetas, vyresnis amžius) naudingas VAS > 70 mm Hg. Gairėse nenurodoma optimalaus VAS DKA metu ir rekomenduoja kiekvienam pacientui vertinti individualiai.
20
Anemija ir pakilusi smegenų temperatūra gali pagreitinti kraujo tėkmę smegenyse dėl sumažėjusio aprūpinimo deguonimi [68]. Eksperimentinės studijos atskleidė, kad smegenų kraujo tėkmė greitėja didėjant temperatūrai [69]. Todėl švelni hipotermija DKA metu išlieka viena pagrindinių neuro-apsauginių strategijų.
5. Genetinis polinkis
Manoma, kad genetinis polinkis gali paaiškinti ryškų individualų jautrumą smegenų pažeidimui po širdies operacijų, nepaisant panašios rizikos. Tardiff ir kt. pirmieji nustatė ryšį tarp uždelsto NPF atsistatymo rizikos ir apoli-poproteino E ε4 alelio [70]. Apoliapoli-poproteino E (APOE) ε4 padidina Alzhei-merio ligos riziką ir uNPFa išsivystymą po smegenų pažeidimo [71–73]. Apolipoproteiną E koduoja trys aleliai, ε2, ε3 ir ε4, kurie nustatomi ati-tinkamai 8 proc, 75 proc. ir 17 proc. europiečių [74]. Mechanizmas, kuriuo apolipoproteinas ε4 galėtų padidinti pažinimo sutrikimo riziką, nėra žinomas, tačiau gali būti sąlygotas ε4 ryšio su pažengusia ateroskleroze [75].
Nustatytas ryšys tarp genų, dalyvaujančių krešėjimo procese, ląstelių ad-hezijoje ir uždegimą reguliuojančiuose keliuose, sąlygojančių polimorfizmą ir smegenų pažeidimą operacijos metu. Groccott ir kt. nustatė C reaktyviojo baltymo alelių (CRP; 3′UTR 1846C/T) ir interleukino-6 (IL-6; IL-174G/C) derinio sąsajas su insultu po širdies operacijų [76]. Methew ir kt. ištyrė trombocitų glikoproteino IIIa PlA2 alelio sąsajas su prastesniais MMSE testo rezultatais po operacijos pacientams, kuriems atlikta širdies operacija [77].
Patvirtinus genus, atsakingus už perioperacinį smegenų pažeidimą, pa-cientus galima suskirstyti į rizikos grupes pagal genotipą ir užtikrinti įma-nomas apsaugos priemones.
2.3.4. Rizikos veiksniai
Yra nustatyta daug rizikos veiksnių, galinčių paveikti uNPFa išsivystymą. Jie gali būti susiję su pacientu, operacija, anestezija ir pooperaciniais veiks-niais [78] ( 2.3.4.1 lentelė). Nustačius svarbiausius rizikos veiksnius, galima būtų kiekvienam pacientui individualiai sudaryti ištyrimo ir gydymo planą, siekiant sumažinti uždelsto NPF sutrikimo dažnį.
21
2.3.4.1 lentelė. Rizikos veiksniai uždelsto neuropažintinių funkcijų
atsista-tymo išsivystymui
Priešoperaciniai (su pacientu
susiję) veiksniai Amžius Moteriška lytis Išsilavinimas Hipertenzija Širdies nepakankamumas Ritmo sutrikimas Cukrinis diabetas Aterosklerozė Kraujagyslių ligos
Pažinimo funkcijos sutrikimas prieš operaciją IF < 30 proc.
Intraoperaciniai veiksniai DKA naudojimas Embolizacija DKA trukmė
Aortos užspaudimo trukmė Operacijos trukmė
Hipotenzija Hiperglikemija
Masyvios kraujo transfuzijos Temperatūra
Metabolizmo pokyčiai Anemija
Hemodiliucija Anestetikai Pooperaciniai veiksniai Šokas
Prailginta DPV Hiperventiliacija
Pooperacinis nuskausminimas Inkstų nepakankamumas Kraujavimas
IF ̶ išmetimo frakcija; DKA ̶ dirbtinė kraujo apytaka; DPV ̶ dirbtinė plaučių ventiliacija.
Nustatytų rizikos veiksnių yra daug, tačiau ne visi jie vienodai svarbūs. Atliktos metanalizės duomenimis, stiprų ryšį su pažintinių funkcijų sutrikimu po širdies operacijų turėjo šie veiksniai: amžius, sutrikusios pažintinės funkcijos prieš operaciją, psichiatrinės ligos, operacijos rūšis, kraujo trans-fuzijos operacijos metu, prailginta DPV ir pooperacinis širdies ritmo su-trikimas [79].
22
2.4. Pooperacinis delyras
Vertinant pažintinių funkcijų sutrikimą, būtina paminėti pooperacinį delyrą. Pooperacinis delyras – tai delyras, kuris atsiranda hospitalizacijos metu per 1 savaitę po chirurginės procedūros ir gali tęstis iki išrašymo į namus [1].
Pooperacinio delyro dažnis po operacijos ir anestezijos priklauso nuo ste-bėjimo, diagnostikos priemonių bei personalo apmokymo. Delyro dažnis nu-statytas 3 proc. įprastinio klinikinio vertinimo po operacijos metu, 8 proc. ̶ apkausiant slaugytojus, 53 proc. – taikant patvirtintus ir validuotus algoritmus delyro diagnostikai [80]. Remiantis DSM-5 (Psichinių sutrikimų diagnostiniu ir statistiniu vadovu), delyras išsivysto 15–53 proc. vyresnių pacientų po ope-racijos ir net 70–87 proc. pacientų, gydomų ITS [81]. Terminas ,,poope-racinis“ įvardina veiksnį (operacija ir anestezija), sąlygojantį delyro išsi-vystymą.
Diagnozuojant pooperacinį delyrą, reikia atmesti kitus veiksnius, galinčius padaryti įtaką jo išsivystymui:
1. Veiksniai, galintys didinti delyro išsivystymą, pvz.: narkotikų, alko-holio vartojimas; demencija, anksčiau nustatytas delyras.
2. Nuolatinis narkotikų poveikis.
3. Fiziologinės būklės pokyčiai: metabolizmo, elektrolitų sutrikimas, hipoksija, infekcija.
Delyrui būdinga banguojanti eiga, dažnai stebimas sutrikęs miego – būd-ravimo ciklas. Jis pasireiškia mieguistumu dieną ir ažitacija nakties metu [30]. Miego – būdravimo ciklo sutrikimas vertinamas kaip vienas pagrindinių de-lyro diagnostikos kriterijų [30]. Pacientams, sergantiems delyru, dažnai pa-sireiškia emocinis nestabilumas ir platus emocinis spektras: nerimas, baimė, depresija, pyktis, euforija, apatija. Būdinga staigi ir nenuspėjama emocijų kaita. Sutrikusi emocinė būsena taip pat pasireikšti šaukimu, keikimusi, mur-mėjimu ar dejavimu. Šis elgesys dažniausiai stebimas nakties metu, kai nėra dirginimo ir trūksta veiksnių aplinkai įvertinti [30].
2.4.1. Rizikos veiksniai delyro atsiradimui
Rizikos veiksniai gali būti klasifikuojami pagal delyro atsiradimo laiką: priešoperaciniai, intra– ir pooperaciniai veiksniai [82] (2.4.1.1 lentelė). Taip pat galima išskirti kategorijas: demografiniai rodikliai, gretutinės ligos, chi-rurgija ir anestezija. Rizikos veiksnių įvertinimas priešoperaciniu laikotarpiu leidžia identifikuoti pacientus, kuriems labai galimas delyro atsiradimas.
23
2.4.1.1. lentelė. Pagrindiniai rizikos faktoriai delyro išsivystymui [82] Priešoperaciniai veiksniai Amžius
Neurologinės ligos (Alzheimerio, Parkinsono ligos ir kt) Psichiatrinės ligos (depresija, šizoafektiniai sutrikimai ir kt.) Piknaudžiavimas narkotinėmis medžiagomis
Operaciniai veiksniai Operacijos sudėtingumas DKA trukmė
Pakankamos perfuzijos užtikrinimas (VAS, temperatūra, hematokritas ir kt)
Pooperaciniai veiksniai Medikamentai (benzodiazepinai, steroidai ir kt.) Miego trūkimas
Ligos sunkumas (žemas širdies minutinis tūris, reikalaujantis mechaninio palaikymo, arba ilgalaikis inotropų/vazopresorių poreikis)
Užsitęsusi mechaninė plaučių ventiliacija Užsitęsęs gydymas ITS
VAS – vidurinis kraujo spaudimas; ITS – intensyvios terapijos skyrius.
2.4.2. Diagnostika
Delyro diagnostika ženkliai pagerėjo, pritaikius standartizuotus klausi-mynus ITS gydomiems pacietams. Delyro diagnostikai galima naudoti keletą klausimynų, kai kurie iš jų pritaikyti intubuotiems pacientams. Tačiau jautriausi ir specifiškiausi delyro diagnostikai yra šie [83]:
1. Sumišimo vertinimo metodas intensyvioje terapijoje (CAM). 2. Delyro atrankos klausimynas intensyvioje terapijoje (ICDSC).
Nors delyro nustatymas ir diagnostika yra pagerėjusi, tačiau išlieka dažna patologija širdies chirurgijoje ir didina sergamumą, hospitalizaciją bei mirš-tamumą.
2.5. Galvos smegenų kraujotaka 2.5.1. Anatomija
Normali centrinės nervų sistemos funkcija priklauso nuo pastovaus ir pa-kankamo aprūpinimo deguonimi, gliukoze bei nenutrūkstamos kraujotakos. Galvos smegenys gali labai greitai prisitaikyti prie nuolat kintančių hemo-dinaminių aplinkybių dėl autoreguliacinių mechanizmų ir kraujotakos cent-ralizacijos. Šių mechanizmų dėka, jos yra gerai apsaugotos nuo išeminio arba hiperperfuzinio pažeidimo.
Arterinis kraujas į galvos smegenis patenka per 4 pagrindines magistra-lines ekstrakranijines kraujagysles: 2 vidines miego arterijas, a. carotis
24
kraujotaka skiriama į dešinįjį ir kairįjį karotidinius baseinus (priekinė cir-kuliacija) ir vertebrobazilinį baseiną (užpakalinė circir-kuliacija) [84].
Vidinė miego arterija kyla aukštyn, per smilkinkaulio miego kanalą pa-tenka į kaukolės vidų ir ten skyla į intrakranijines šakas, aprūpinančias di-džiąją galvos smegenų dalį (žievę, požievinę baltąją medžiagą, pamato maz-gus, vidinę kapsulę, regos nervus bei kryžmę ir kt.), iš kurių svarbiausios – akinė arterija (a. ophthalmica), priekinė gyslinio rezginio arterija (a.
cho-rioidea anterior), vidurinė smegenų arterija (a. cerebri media) ir priekinė
smegenų arterija (a. cerebri anterior) [84].
Smegenų arterinis (Vilizijaus) ratas jungia abu karotidinius baseinus ir VB baseiną į bendrą susisiekiančią sistemą. Jis susidaro priekinei jungiančiajai arterijai (a. communicans anterior) sujungiant tarpusavyje priekines smegenų arterijas (abu karotidinius baseinus), ir dviem užpakalinėms jungiančiosioms arterijoms (a. communicans posterior) sujungiant užpakalines smegenų arterijas su VMA (VB baseiną su karotidiniais baseinais) [84]. Vilizijaus ratas sudaro galimybę išsivystyti kolateralinei kraujotakai. Esant nepakankam kraujo pritekėjimui per vieną ar net kelias ekstrakranijines arterijas kraujo kiekis gali būti kompensuojamas suintensyvėjant kitų arterijų kraujotakai. (2.5.1.1 pav.)
25
26
2.5.2. Galvos smegenų fiziologija
Įprastomis sąlygomis galvos smegenyse vyrauja aerobinis metabolizmas. Jo metu smegenyse iš vienos gliukozės molekulės susidaro 36 molekulės adenozino trifosfato (ATF) [86]. ATF – universalus energijos šaltinis. Pa-stovus ATF kiekis neuronams yra būtinas transmembraniniam kalio, natrio, kalcio jonų koncentracijos gradientui ir struktūriniam vientisumui palaikyti. Neuronai neturi energetinių atsargų, todėl yra visiškai priklausomi nuo pa-stovaus ir pakankamo aprūpinimo deguonimi ir gliukoze, kurį užtikrina ne-nutrūkstanti smegenų kraujotaka. Sveikų suaugusių žmonių bendroji sme-genų kraujotaka sudaro apie 50–55 ml/100 g smesme-genų masės per minutę. [86] Vyresniame amžiuje (> 60 m.) smegenų kraujotakos apimtis mažėja.
Trūkstant deguonies ir vyraujant anaerobinei glikolizei vietoj 36 ATF molekulių susidaro tik 2 ATF molekulės. Anaerobinėmis sąlygomis ląstelių viduje ir išorėje kaupiasi pieno rūgštis, mitochondrijos praranda sugebėjimą surišti kalcį, ir didėja intraląstelinio kalcio kiekis.
Smegenys – daugiausia energijos suvartojantis organas. Bendras deguo-nies sunaudojimas galvos smegenyse vadinamas smegenų deguodeguo-nies meta-bolizmo lygiu (CMRO2), siekia 3,3–3,5 ml/100 g smegenų masės per minutę (45 ml deguonies per minutę) – tai sudaro > 20 proc. viso žmogaus organizmo sunaudojamo deguonies ramybės sąlygomis [87]. Deguonies dalis, pasisa-vinama neuronų iš pratekančio kapiliarinio kraujo, vadinama deguonies ekstrakcijos frakcija (OEF) [87]. Esant reikšmingam smegenų kraujotakos sumažėjimui (iki 20–25 ml/100 g smegenų masės per minutę), neuronai iš kraujo ima pasisavinti daugiau deguonies CMRO2 palaikyti – OEF padidėja [87].
Ramybės sąlygomis ir esant pastoviam smegenų perfuziniam spaudimui, regioninė smegenų kraujotaka atskirose smegenų srityse yra nevienoda ir atitinka jų metabolinius poreikius. Pilkoji medžiaga pasižymi aukštu meta-bolizmo lygiu ir intensyvesne kraujotaka nei baltoji medžiaga, kurios me-tabolizmas mažesnis [87]. Nors kraujotaka skirtingose smegenų srityse skiriasi, tačiau kraujotakos ir metabolizmo santykis visose smegenų srityse yra panašus. Skirtingų smegenų regionų neuronai iš kraujo pasisavina vie-nodą deguonies (apie 1/3) ir gliukozės (apie 10 proc.) kiekį [87]. Esant padidėjusiam metaboliniam aktyvumui dirbančiuose smegenų regionuose (pvz., priešingo pusrutulio motorinėje žievės zonoje, atliekant valingus rankos judesius) vyksta lokali arteriolių vazodilatacija, sumažinanti rezistentiškumą ir padidinanti regioninę smegenų kraujotaką, tuo tarpu OEF ir gliukozės ekstrakcijos frakcija nesikeičia. Sumažėjusio metabolinio aktyvumo zonose, (pvz., smegenų infarkto ar atrofijos vietoje), registruojama
27
žema kraujotaka. Smegenų kraujotakos ir smegenų metabolizmo bei funk-cijos ryšys pastebėtas seniai. Manoma, jog metaboliškai aktyviose smegenų vietose išskiriami vazodilatuojantys metabolitai arba keičiasi rezistentinių arteriolių nervinė reguliacija.
Smegenų perfuzinis slėgis – tai vidutinio arterinio kraujo spaudimo ir vidinio kaukolės slėgio skirtumas [88]. Smegenų kraujotaka išlieka pastovi gana plačiose SPS svyravimų ribose. Esant pastoviai smegenų kraujotakai pagrindinę reikšmę turi greitai kintantis pasipriešinimas [88]. Mažėjant SPS, mažėja smegenų kraujagyslių rezistentiškumas, o didėjant SPS rezistentiš-kumas didėja. Mažėjant vidutiniams arteriniam spaudimui (hipovolemijos, šoko, širdies veiklos sutrikimų atvejais) arba progresuojant intrakranijinei hipertenzijai ir vystantis smegenų edemai, SPS mažėja.
Iš rezistentiškumą veikiančių faktorių greitai keistis ir moduliuoti rezis-tentiškumą gali tik kraujagyslės diametras. Rezistentiškumui daugiausia reikšmės turi smulkiosios galvos smegenų arterijos ir arteriolės, kurių va-zokonstrikcija arba vazodilatacija koreguoja SPS pokyčius ir palaiko pastovią smegenų kraujotaką.
Pagrindinis autoreguliacijos mechanizmas – smulkiųjų arteriolių spindžio kitimai (dilatacija ir konstrikcija). Tačiau yra nemažai faktorių, galinčių są-lygoti kraujagyslių autoreguliaciją.
Faktoriai, reguliuojantys kraujotaką:
• Cheminiai veiksniai. Tai įvairios medžiagos, patenkančios į žmogaus organizmą. Reikšminga vazodilatacija išsivysto bendrosios anestezijos metu dėl daugelio anestezijai naudojamų preparatų tiesioginio atpalai-duojančio poveikio kraujagyslių lygiesiems raumenims. Esant vazodi-latacijai smegenų audinys tampa labai jautrus VAS svyravimams ope-racijos metu ir pooperaciniame periode. Medikamentinės komos metu bendra smegenų kraujotaka sumažėja dėl smegenų metabolizmo slo-pinimo.
• Metaboliniai veiksniai. Metabolinis mechanizmas vyksta smulkiosiose kraujagyslėse. Anglies dioksidas keičia vazomotorinį atsaką: padidėjus PaCO2 1 mm Hg, smegenų kraujotaka pagreitėja maždaug 4 proc. [89]. Kaupiantis anglies dioksido koncentracijai sukeliama kraujagyslių va-zodilatacija. Kartu esanti hipotenzija žemiau apatinės autoreguliacinės ribos sąlygoja audinių hipoperfuziją ir anaerobinį kvėpavimą [90]. Esant sumažėjusiai anglies dioksido koncentracijai, priešingai, vystosi hiperperfuzija [90]. Kita hipotezė, jog vazomotorinis atsakas yra regu-liuojamas smegenų kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse susidarančios protonų koncentracijos [91]. Šią koncentraciją reguliuoja fermentas anglies anhidrazė. Esant hipokapnijai, vystosi alkalozė ir padidėja
28
anglies anhidrazės aktyvumas [91]. Smegenų kraujotaka taip pat pa-greitėja pO2 koncentracijai sumažėjus iki 50 mm Hg arba gliukozės koncentracijai < 2 mmol/l [90].
• Miogeniniai veiksniai. Tai arteriolių ir mažųjų arterijų lygiųjų raumenų ląstelių susitraukimas reaguojant į slėgio pokyčius. Miogeninis tonas atpalaiduoja kraujagysles reaguodamas į sumažėjusį slėgį. Esant di-deliam slėgiui arteriolių sienelės yra ištempiamos, todėl jos susitraukia. Slėgio pokyčiai arteriolėse aktyvuoja jonų kanalus ir baltymus jų sienelėje. Membranos depoliarizacija atveria kalcio kanalus ir kalcio katijonai gali patekti į lygiųjų raumenų ląstelę [92]. Kalcis suaktyvina miozino lengvosios grandinės kinazę, kuri fosforilizuoja mioziną fosforilinant [92]. Fosforiluotas miozinas padidina aktino ir miozino sąveiką, sukeldamas raumenų ląstelių susitraukimą ir kraujagyslių susiaurėjimą.
• Neurogeniniai veiksniai. Šiuo būdu reguliuojamas smulkiųjų ir vidu-tinio dydžio kraujagyslių reaktyvumas. Neuronai ir kitos ląstelės (pvz.: astrocitai ir mikroglija) išskiria vazoaktyviųjų savybių turinčius neuro-mediatorius: acetilcholinas ir azoto oksidas yra gana stiprūs krauja-gysles plečiantys vaistai, o serotoninas ir neuropeptidas Y skatina krau-jagyslių susiaurėjimą [93]. Stebint didesniu mastu, simpatinė inervacija yra tankesnė priekinėje smegenų kraujotakos dalyje nei užpakalinėje. Priekinę kraujotakos dalį daugiausia kontroliuoja adrenerginiai sim-patiniai signalai iš kaklinio rezginio, jam įnervuojant miego arterijas [88]. Užpakalinės kraujagyslės priklausomos nuo simpatinių signalų, inervuojančių vertebrobasilarines arterijas [90].
• Endotelis. Endotelis siunčia signalus, galinčius paveikti arteriolių to-nusą. Jis išskiria vazodilatatorius, pvz. azoto oksidą (NO) ir vazokons-triktorius, pvz. tromboksaną A2 ir endoteliną-1. Statinai taip pat gali veikti autoreguliaciją. Jie gali reguliuoti azoto oksido sintezę, kuri sukelia arteriolių vazodilataciją ir pagreitina tėkmės greitį [94, 95].
2.5.3. Transkranijinė doplerografija
Nepakankama galvos smegenų kraujagyslių perfuzija operacijos metu – vienas iš pagrindinių etiologinių veiksnių uždelsto NPF atsistatymo išsi-vystymui [27, 96–98].TKD metodą galima apibūdinti kaip gydytojo smegenų stetoskopą. Šis metodas pirmą kartą pristatytas daktaro Rune Aaslid 1982 m. ir tapo diagnostine, stebėjimo ir terapine priemone [99].
TKD padeda įvertinti kraujo tėkmę didelėse smegenų arterijose ir venose. TKD nesuteikia informacijos apie tiesioginę kraujo tėkmę, nes raudonųjų
29
kraujo kūnelių tekėjimo greitis yra veikiamas kraujagyslių skersmens. Tačiau TKD metodu išmatuojamas greičio pokytis atspindi kraujo tėkmės pokyčius. Nustatyta reikšminga koreliacija tarp smegenų kraujotakos pokyčių (nau-dojant 133Xe klirensą) ir VSA greičio pokyčių [100].
Oro burbuliukai ir kietosios dalelės atspindi bangas geriau nei raudonieji kraujo kūneliai. Todėl TKD gali aptikti embolinius procesus, didelio in-tensyvumo trumpalaikius signalus, nustatyti jų dydį ir eigą. Smegenų mikro-embolų aptikimas ir kraujo tėkmės įvertinimas yra naudingas individualiam paciento gydymui ir perfuzijos metodo tobulinimui [101].
Retrospektyvus dviejų klinikinių ligoninių tyrimas, kurio imtis buvo 1058 pacientai, laukiantys miego arterijų operacijos, nustatė, jog pažintinių funk-cijų sutrikimą sąlygojo embolizacija kraujagyslės dalinimo ir užsiuvimo metu, VSA kraujo tėkmės greičio sumažėjimas > 90 proc. kraujagyslės už-spaudimo metu, pulsacijos indekso padidėjimas > 100 proc. spaustuko nuė-mimo metu [102]. TKD yra naudinga vertinant smegenų kraujotaką vaikams DKA metu, suteikiant informaciją apie perfuziją smegenų kraujagyslėse [103, 104]. Nustatytas stiprus ryšys tarp smegenų kraujo tėkmės ir VSA greičio pokyčių [103, 104].
Atliekant TKD ir vertinant smegenų kraujotaką, šis metodas gali padėti: • Nustatyti hemodinamiškai reikšmingas intrakranijines stenozes
smege-nų pamato arterijose.
• Įvertinti intrakranijinės kraujotakos pokyčius ir kolaterales.
• Nustatyti bei įvertinti vazospazmą po subarachnoidinės kraujosruvos bei jo pokyčius dinamikoje.
• Nustatyti arteriovenines malformacijas bei maitinančias kraujagysles ir įvertinti gydymo efektyvumą.
• Įvertinti intrakranijinę kraujotaką esant galvos smegenų traumai, intra-kranijinei hipertenzijai, smegenų mirčiai.
• Monitoriuoti intrakranijinę kraujotaką atliekant karotidinę endarterek-tomiją ir kitas smegenų ekstrakranijinių kraujagyslių operacijas, trom-bolizę, nustatant mikroembolinius signalus smegenų kraujagyslėse, hemodinamikos pokyčius funkcinių testų metu.
• Įvertinti megenų kraujagyslių vazomotorinį reaktyvumą.
• Diagnozuoti šuntines sroves, dažniausiai ovalinės angos, atliekant TKD tyrimą su kontrastu (k-TKD).
• Nustatyti intrakranijinę vaskulopatiją sergant pjautuvinių eritrocitų (angl. sickle-cell) anemija.
Kontraindikacijų atlikti TKD nėra. Pagrindiniai TKD trūkumai, jog 5– 37 proc. pacientų neturi temporalinio lango, per kurį būtų galima identifikuoti
30
kraujagyslę. TKD gali būti sunku pakartoti esant lėtai kaujo tėkmei hipoter-minės DKA metu dėl signalo sumažėjimo [105, 106].
Dauguma pagrindinių medicininės įrangos gamintojų yra pristatę trans-kranijinės doplerografijos aparatus. Šio tyrimo metu buvo naudotas Sonara transkranijinės doplerografijos aparatas (6.5.3.1 pav.).
6.5.3.1 pav. Transkranijinės Doplerografijos aparatas Sonara,
naudojamas tyrimo metu 2.6. Smegenų biomarkeriai 2.6.1. Neurofilamentai
Ankstyvas smegenų biomarkerių nustatymas kraujyje gali būti susijęs su neurologiniais pažeidimais [6]. Nervinio audinio uždegimas – vienas iš ga-limų etiologijos veiksnių uždelsto NPF sutrikimo atsiradimui [7, 8].
Neurofilamentai – tai baltymai polimerai, randami neuronų citoplazmoje ir galėtų būti naudojami aksonų pažeidimui nustatyti. Tai plačiai naudojami markeriai diagnozuojant amiotrofinę lateralinę sklerozę, išsėtinę sklerozę, Huntingtono, Parkinsono ligas, sepsio sukeltą encefalopatiją [107]. Padi-dėjusi neurofilamentų koncentracija taip pat nustatoma esant ūmiam smegenų
31
pažeidimui (pvz.: insultas), trauminei smegenų ligai, kaklinės kraujagyslės disekacijai, nugaros smegenų pažeidimui.
Neurofilamentai yra grupė baltymų, sudarančių neuronų aksonų skeletą ir susidedančių iš 3 subvienetų: [108]
• L – lengvosios grandinės • M – vidutinės grandinės • H – sunkiosios grandinės
Šie polimerai tęsiasi per visą aksonų ilgį sąveikaudami su aplinkinėmis struktūromis ir kitais polimerais [109]. Nf-H gali dalyvauti postatranslia-ciniame modifikavime – kovalentinėje ir fermentinėje baltymų modifika-cijoje po biosintezės. Tai padidina Nf-H atsparumą proteazėms ir gali pa-lengvinti jo aptikimą kraujyje ir panaudojimą [108].
Singh ir kt. nustatė reikšmingą Nf-H padidėjimą pacientams, sergantiems ūmiu išeminiu insultu. Nf-H koncentracija kraujyje koreliavo su klinikiniu sunkumu, išemijos apimtimi ir išeitimis po 3 savaičių [110]. Yra įrodymų, jog Nf-H gali būti naudingas nustatant smegenų išemijos pradžią. Sellneris ir kt. nustatė Nf-H padidėjimą po 6 val. pacientams, kuriems buvo įvykęs išeminis insultas [111]. Jansen ir kt. tyrinėjo biožymens kaitą paršeliams, kuriems buvo taikoma 60 minučių hipoksija [112]. Padidėjusi Nf-H koncentracija nustatyta jau po 30 min. hipoksijos. Kardiochirurgijoje šis žymuo dar tik pradedamas tyrinėti, ir jo ryšis su uNPFa dar nėra aiškus.
2.6.2. Glijos skaidulinis rūgštinis baltymas
Glijos skaidulinis rūgštinis baltymas – tai monomerinis baltymas, ran-damas glijos griaučiuose ir yra specifinis markeris smegenų audinio pažei-dimui [113]. Tai specifinis baltymas, randamas astrocituose, ir yra svarbus regeneracijos, sinapsių plastiškumo ir glijos atsake į pažeidimą ir nervinio audinio apsaugos ir atstatymo procesuose [114].
GFAP koncentracijos padidėjimas kraujo serume nustatomas suaugu-siems pacientams, patyrusuaugu-siems galvos traumą, insultą, klinikinę mirtį [115]. Kardiochirurgijoje šis žymuo yra naudojamas įvertinti uNPFa bei kitus neu-rologinius pažeidimus.
Smegenų išemijos ir neurotoksinio pažeidimo tyrimų su graužikais metu nustatyta, jog GFAP didėja astrogiozės metu [116]. Vykstant astrogliozei ženkliai padidėja astrocitų kiekis dėl centrinės nervų sistemos neuronų pa-žeidimo. Šis procesas leidžia GFAP naudoti kaip jautrų žymenį.
Herrmann ir kt. atliko pirmąją sisteminę studiją, tiriančią išeminį insultą patyrusių pacientų GFAP padidėjimą kraujyje [117]. Studijos metu nustatyta
32
GFAP didėjimas nuo 24 val. iki 72 val., didžiausia koncentracija nustatyta esant 48 val. po pažeidimo.
Iš pradžių buvo manoma, kad GFAP – tai tarpinės gijos, randamos tiktai astrocituose [109]. Vėliau imunocitocheminių reakcijų metu buvo nustatyta su GFAP susijusių molekulių periferinėje nervų sistemoje ir Schwann ląstelėse [118, 119]. Feinstein ir kt. iškėlė hipotezę, jog centrinės ir periferinės sistemų GFAP turi antigenų ir stuktūrinių skirtumų [119]. Šio tyrimo metu nustatyta trumpesnė PNS GFAP molekulė, kuriai trūko pirmojo metionino peptido, bei pateikta versija, kad iniciacijos vieta RNR gali skirtis, todėl įvyksta dvi transkripcijos versijos: α tipas – CNS ir β tipas – PNS [120]. Hainfellner ir kt. toliau nagrinėjo GFAP imunoreaktyvumą ir aptiko jo bu-vimą mioepitelinėse ląstelėse, chondrocituose, fibroblastuose ir širdies vož-tuvuose [121]. Šie rezultatai atskleidė, jog šiose ląstelėse esantis GFAP skiriasi savo antigenais nuo α tipo GFAP. Tiriant dažytą širdies raumenį nenustatyta kitų tipų naudotų antikūnų. Tai svarbus atradimas kardiochi-rurgijoje, kadangi įrodyta, jog CNS tipo GFAP žymuo nepadidės esant pe-riferiniam pažeidimui.
33
3. TYRIMO METODIKA
3.1. Tyrimo organizavimasTai prospektyvinis stebimasis tyrimas, kuris buvo atliktas LSMU KK Širdies, krūtinės ir kraujagyslių chirurgijos klinikoje 2018 04–2019 04. Tyri-mui atlikti gautas Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas Nr.: BE-2-3 (žr.: Priedai). Klinikinis tyrimas užregistruotas https:// clinicaltrials.gov/, registracijos numeris NCT03641833. Tyrimo metu taikyti standartizuoti diagnostikos ir ligų gydymo metodai.
3.2. Tyrimo imtis ir tyrimo galia
Tyrimo imtis paskaičiuota remiantis ankstesnių tyrimų duomenimis. Remiantis tyrimais, kurių metu TKD pagalba matuojamas VSA kraujo tėk-mės greitis širdies operacijų su DKA metu, paskaičiuotas tūris remiantis VSA kraujo tėkmės greičio vidurkiu prieš ir po operacijos [122–124]. Imties tūris, tenkinantis statistiškai reikšmingus skirtumus, esant reikšmingumo lygmeniui alfa 0,05, o statistinei jėgai 0,8 yra po 48 pacientus uždelsto ir normalaus NPF atsistatymo grupėse. Taip pat apskaičiuotas imties tūris remiantis GFAP ir Nf-H žymens pokyčiais prieš ir po operacijos, kurių metu naudojama DKA [107, 125]. Remiantis Nf vidurkio pokyčiais prieš ir 24 val. po operacijos, reikėtų ištirti 18 pacientų, remiantis GFAP vidurkio pokyčiais – 50 pacientų. Įvertinant, jog dalis pacientų gali atkristi, studijoje dalyvauti pakviesti 140 pacientų.
Tyrimo pabaigoje, atkritus daliai pacientų, apskaičiuota tyrimo galia pagal uNPFa dažnį. Uždelstas NPF atsistatymas nustatytas 40 proc. pacientų. Imties tūriui esant 101 pacientui su I tipo klaida 0,05, tyrimo galia paskaičiuota 0,984.
3.3. Tiriamųjų kontingentas
Dalyvauti tyrime pakviesti tyrimo kriterijus atitinkantys (3.3.1 lentelė) asmenys, stacionarizuoti į Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų Širdies, krūtinės ir kraujagyslių chirurgijos kliniką ir laukiantys širdies operacijos, neturintys atmetimo kriterijų (3.3.2 lentelė). Visi pacientai buvo supažindinti su biomedicininio tyrimo eiga ir pasirašė sutikimą daly-vauti tyrime.
34
3.3.1 lentelė. Įtraukimo į studiją kriterijai
Numatoma atlikti planinę širdies operaciją, kurios metu bus naudojama dirbtinė kraujo apytaka
Amžius > 18 metų
Sutikimas dalyvauti tyrime, pasirašant asmens sutikimo formą 3.3.2 lentelė. Neįtraukimo į studiją kriterijai
Asmenys, sergantys ligomis, galinčiomis paveikti pažintines funkcijas: epilepsija, galvos smegenų kraujotakos sutrikimas ir kiti
Asmenys, vartojantys medikamentus, kurie veikia centrinę nervų sistemą Skubi arba pakartotinė operacija
Dauginis organų nepakankamumo sindromas
Miego arterijos aterosklerozė, siaurinanti arterijos diametrą 50 proc. ir daugiau Asmenys, tyrimo eigoje atsisakę tęsti dalyvavimą
3.4. Asmenų pakvietimo dalyvauti tyrime procedūra
Pacientai stacionarizuoti į LSMU Kauno klinikų Širdies, krūtinės ir krau-jagyslių chirurgijos kliniką bei laukiantys širdies operacijos ir atitikę įtrauk-timo į tyrimą kriterijus aplantyti prieš operaciją. Pacientams paaiškinti tyrimo tikslai, metodika, paprašyta dalyvauti tyrime. Pateikta Regioninio etikos ko-miteto aprobuota informuoto asmens sutikimo forma su tyrimo aprašymu ir palikta laiko apsispręsti dėl dalyvavimo biomedicininiame tyrime. Pacientas pateiktoje formoje nurodydavo savo vardą, pavardę, parašą, datą bei laiką. Tiriamieji informuoti, jog bet kuriuo metu gali atsisakyti dalyvauti tyrime nenurodant priežasties.
Paciento asmeniniai duomenys koduojami ir viešai nebuvo skelbiami.
3.5. Duomenų rinkimas ir tyrimo eiga
Detalus duomenų rinkimas paremtas schemoje įvardintais etapais (3.5.1 pav). Pacientų duomenys rinkti užpildant tyrimo protokolą (žr: Priedai). Pacientams, atitikusiems įtraukimo kriterijus ir sutikusiems dalyvauti tyrime, dieną prieš operaciją buvo atlikti pažinimo funkcijas vertinantys testai ir TKD įvertinta VSA kraujo tėkmė. Operacijos dieną, po anestezijos indukcijos, paimtas kraujo tyrimas galvos smegenų pažeidimo biožymenų įvertinimui iš įvesto centrinės venos kateterio bei atlikta TKD VSA kraujotakos vertinimui.
35
TKD kartotas DKA pradžioje, viduryje bei pabaigoje. Taip pat apskaičiuotas vidutinis kraujo tėkmės greitis DKA metu. Po operacijos pacientai toli-mesniam gydymui perkeliami į Širdies chirurgijos intensyvios terapijos skyrių. VSA kaujotaka pakartotinai vertinama ITS, 4–6 val. po operacijos. Kraujo tyrimai smegenų pažeidimo biožymenų koncentracijai nustatyti kartojami po operacijos praėjus 24 ir 48 val. Pažintinę būklę atspindintys testai kartojami 7–10 d. po operacijos atsižvelgiant į paciento būklę.
Papildomų duomenų registravimas:
• Demografiniai duomenys: amžius, lytis, išsilavinimas
• Surinkti duomenys apie gretutines ligas: širdies ir kraujagyslių, kvėpa-vimo, virškinimo, kepenų, tulžies latakų, kraujo, vidinės sekrecijos, nervų, šlapimą išskiriančių organų, odos
• Žalingi įpročiai: alkoholio vartojimas, rūkymas • Vartojami medikamentai
• Širdies echoskopijos prieš operaciją duomenys • Aortos užspaudimo ir DKA trukmė
• CO2, Hct, laktatų ir gliukozės koncentracija kraujyje DKA metu • DKA tėkmės greitis operacijos metu
• Pooperacinės komplikacijos: kraujavimas, ritmo sutrikimai, šokas, KFN, IFN
• Kiti duomenys, galintys turėti įtakos uždelsto neuropažintinių funkcijų sutrikimo atsiradimui.
36
3.5.1 pav. Duomenų rinkimo etapai
ACE-III – Adenbruko testas, MoCa – Montrealio testas, CAM – testas delyro įvertinimui, VSA – vidurinė smegenų arterija, DKA – dirbtinė kraujo apytaka
37
3.6. Pažintinių funkcijų įvertinimas
Pažintinių funkcijų įvertinimas atliktas 1 diena prieš operaciją ir 7–10 die-nos po operacijos, prieš reabilitaciją. Pasirinkti testai, kuo plačiau vertinantys pažintines funkcijas (žr.: Priedai):
1. Adenbruko testas (ACE-III) 2. Taškų jungimo testas, A dalis
3. Montrealio pažintinio įvertinimo testas
4. Sumišimo įvertinimo metodas intensyvioje terapijoje (CAM) 1. Tai išsamus testas pažintinėms funkcijoms įvertinti. Jis susideda iš 5
dalių: dėmesio ir orientacijos, atminties, kalbos, žodinio sklandumo ir erdvinio suvokimo vertinimo. Maksimalus rezultatas – 100 taškų, di-desnis rezutatas atspindi geresnes pažintines funkcijas. Testas jautrus vertinant pažintines funkcijas ir demenciją. Demencija nustatoma, kuo-met pacientas surenka 82 taškus ir mažiau. Pažintinių funkcijų sutri-kimas diagnozuojamas surinkus mažiau nei 88 taškus. Tyrimo metu atskaitos taškas pasirinktas 88 taškai. Testo metu kiekvieną iš pažintinių funkcijų galima įvertinti atskirai. Maksimali taškų suma iš kiekvienos testo dalies: dėmesys ir orientacija – 18 t., atmintis – 26 t., sklandumas – 14 t.; kalba – 26 t., erdvinis suvokimas – 16 t. Testas adaptuotas lietuvių kalba 2013 m. R. Margevičiūtės, A. Bagdono, K. Butkaus, J. Kuz-mickienės, A. Vaitkevičiaus, G. F. Kaubrio, T.H. Bak [126].
2. Suteikia informaciją apie apdorojimo greitį ir dėmesingumą. Tikslas – kuo greičiau sujungti 25 taškus nuo mažiausios vertės iki didžiausios. Vertinama sekundėmis. Vidutinis laikas, per kurį pacientas turėtų su-jungti taškus – 29 sek. [127, 128]. Deficitas laikomas, kada taškai sujungiami per > 78 sek. [127, 128].
3. Naudojamas pažintinėms funkcijoms įvertinti vietoj trumpojo protinės būklės testo (MMSE) [129]. Jis vertina trumpalaikę atmintį, vizualinius erdvinius gebėjimus, kalbos sklandumą, vykdomąją funkciją, dėmesį, orientaciją. Maksimalus rezultatas 30 taškų. Surinkus 25 taškus ir ma-žiau, nustatomas pažintinių funkcijų sutrikimas.
4. Testas, naudojamas intensyviojoje terapijoje nustatyti delyrui. Verina-mas psichinės būklės pasikeitiVerina-mas, dėmesio koncentracija, mąstymo nuoseklumas, sąmonės lygio pokyčiai, dezorientacija, atminties sutri-kimas, suvokimo sutrikimai, psichomotorinis sujaudinimas ar slopi-nimas, pakitęs miego – būdravimo ciklas. Remiantis išvardintais kri-terijais, nustatoma delyro buvimas arba nebuvimas.
