Capitolo 2: Metodi...............................................................................pag.10 Capitolo 1: Introduzione......................................................................pag. 1 Indice

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Indice

Capitolo 1: Introduzione...pag. 1

1.1 Target, Off-Target...pag. 1 1.2 Identificazione del target...pag. 3 1.3 Strategie computazionali: stato attuale...pag. 6 1.3.1 Parallel screening...pag. 6 1.3.2 Similarity Ensemble Approach (SEA)...pag. 7 1.3.3 PROFILER...pag. 8

Capitolo 2: Metodi...pag.10

2.1 Fortran: breve introduzione...pag. 10 2.1.1 Istruzioni e struttura di un programma...pag. 10 2.1.2 Compilazione di un programma...pag. 15

2.2 ROCS...pag. 15 2.2.1 Teoria...pag. 16 2.2.2 Preparazione dei file di input...pag. 19 2.2.3 Interfaccia della Command Line...pag. 20 2.2.4 Parametri di input e output...pag. 20 2.2.5 Report file...pag. 22

2.3 PHASE...pag. 24 2.3.1 Funzionalità di PHASE...pag. 24 2.3.2 Creazione dell'ipotesi farmacoforica...pag. 26 2.3.3 Ricerca delle corrispondenze all'ipotesi...pag. 29 2.3.4 Ricerca die file con phase_gridSearch...pag. 30

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2.5 GOLD...pag. 32 2.5.1 Preparazione dei file di input...pag. 33 2.5.2 Scelta delle funzioni di fitness...pag. 36 2.5.3 Scelta delle opzioni...pag. 37 2.5.4 Inizio del calcolo...pag. 39

2.6 AMBER...pag. 39 2.6.1 Funzionalità di AMBER...pag. 40 2.6.2 Preparazione dei file per LeaP...pag. 41 2.6.3 Preparazione dei file di input con LeaP...pag. 43 2.6.4 Minimizzazione con SANDER...pag. 44 2.6.5 Simulazione di dinamica con PMEMD...pag. 45 2.6.6 Analisi della dinamica con UCSF CHIMERA...pag. 47

2.7 GLIDE...pag. 48 2.7.1 Generazione delle griglie...pag. 49 2.7.2 Refine (do not dock)...pag. 51

Capitolo 3: parte sperimentale

...pag. 53

3.1 Step preliminare...pag. 54 3.1.1 Creazione del database...pag. 55 3.1.2 Preparazione dei target...pag. 57

3.2 Realizzazione del software di Analisi delle Interazioni...pag. 58 3.2.1 Funzionamento del programma...pag. 59 3.2.2 Utilizzo del programma...pag. 63

3.3 Composti utilizzati...pag. 64

3.4 Strategia ROCS...pag. 66 3.4.1 Screening...pag. 66 3.4.2 Rifinitura...pag. 68

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3.4.3 Analisi dei risultati...pag. 69

3.5 Strategia PHASE...pag. 70 3.5.1 Creazione delle query farmacoforiche...pag.71 3.5.2 Screening pharmacophore-based...pag. 74

3.6 Analisi di docking: ScoreInPlace...pag. 76

3.7 Studio di dinamica molecolare...pag. 78

3.8 Refiniment con GLIDE...pag. 79

Capitolo 4: Conclusioni

...pag. 83

Bibliografia

...pag. 87