OPIOIDŲ BEI OPIOIDŲ IR ADJUVANTŲ DERINIO VEIKSMINGUMO TYRIMAS GYDANT NUDEGIMO SKAUSMĄ

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

Laima Juozapavičienė

OPIOIDŲ BEI OPIOIDŲ IR

ADJUVANTŲ DERINIO

VEIKSMINGUMO TYRIMAS

GYDANT NUDEGIMO SKAUSMĄ

Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai,

medicina (06B)

Kaunas, 2015

Disertacija rengta 2007–2015 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijoje.

Mokslinis vadovas:

prof. dr. Rytis Rimdeika (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Me-dicinos akademija, biomeMe-dicinos mokslai, medicina – 06B)

Konsultantė:

doc. dr. Aurika Karbonskienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)

TURINYS

SANTRUMPOS ... 5

ĮVADAS ... 6

Temos aktualumas ... 6

Darbo tikslas ir uždaviniai ... 7

Darbo mokslinis naujumas ... 8

Praktinė darbo nauda ... 9

1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10

1.1. Nudegimo etapai ir skausmas ... 10

1.2. Nudegimo skausmo mechanizmai ir charakteristikos ... 11

1.3. Emocinės būklės įtaka nudegimo skausmui ... 14

1.4. Nudegimo skausmo gydymas ... 15

1.4.1. Opioidai ... 18

1.4.2. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) ir neopioidiniai analgetikai nudegimo skausmui gydyti ... 22

1.4.3. Adjuvantai gydant nudegimo skausmą ... 24

1.4.4. Gabapentinas ... 25

1.5. Lėtinio nudegimo skausmas ir jo įtaka gyvenimo kokybei ... 34

2. TIRIAMIEJI IR TYRIMO METODIKA ... 38

2.1. Tyrimo objektas ... 38

2.2. Tyrimo metodika ... 40

2.3. Statistinė duomenų analizė ... 47

3. TYRIMO REZULTATAI ... 50

3.1. Tyrime dalyvavusių pacientų bendra charakteristika ... 50

3.2. Ūminio nudegimo skausmo stiprumas ... 51

3.3. Morfino poreikis malšinant ūminį nudegimo skausmą ... 55

3.4. Gyvybinių organizmo funkcijų rodikliai ... 58

3.5. Šalutiniai poveikiai ... 61

3.5.1. Šalutiniai poveikiai, susiję su morfino vartojimu ... 61

3.5.2. Šalutiniai poveikiai, susiję su gabapentino vartojimu ... 63

3.6. Pasitenkinimas analgezija ... 65

3.7. Ūminio nudegimo skausmo sąsaja su nerimu ... 66

3.8. Ūminio nudegimo skausmo kokybinės charakteristikos ... 70

3.9. Lėtinio skausmo dažnumas, kokybinės charakteristikos ir jo įtaka gyvenimo kokybei ... 83

4. TYRIMO REZULTATŲ APTARIMAS ... 92

4.1. Metodologiniai aspektai ... 92

4.2. Tyrimo rezultatų aptarimas ... 93

4.2.1. Nudegimo skausmo stiprumo šoko laikotarpiu rezultatų aptarimas ... 93

4.2.2. Morfino poreikio analgezijai ir gabapentino įtakos jo suvartojimui, gydant skausmą pirmas 72 val. po nudegimo, aptarimas ... 95

4.2.3. Gyvybinių organizmo funkcijų pokyčių ir analgezijai skirtų vaistų sukeliamų šalutinių poveikių rezultatų aptarimas ... 96

4.2.4. Pasitenkinimo taikyta analgezija rezultatų aptarimas ... 98

4.2.5. Nerimo ir skausmo stiprumo ryšio bei gabapentino įtakos nerimo lygio mažinimui rezultatų aptarimas ... 99

4.2.7. Lėtinio skausmo dažnumas, kokybinės ir kiekybinės charakteristikos ir jo nulemti gyvenimo kokybės pokyčiai ... 104

5. IŠVADOS ... 108

6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 109

7. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 111

8. DISERTACIJOS TEMA PUBLIKUOTŲ DARBŲ SĄRAŠAS ... 120

PADĖKA ... 124

SANTRUMPOS

AMPR – alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-izoksazolio-4-propiono rūgštis

COG – ciklooksigenazė

GASR – gama sviesto aminorūgštis

HAD – nerimo ir depresijos skalė (ang. Hospital Axiety and

Depression)

IL – interleukinas

KD – kvėpavimo dažnis

KMI – kūno masės indeksas

LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas M-3-G – morfino 3 gliukoronidas

M-6-G – morfino 6 gliukoronidas n – tiriamųjų skaičius NAF – nervų augimo veiksnys NMDA – N-metil-D-aspartatas NO – azoto oksidas

NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo Pg – prostaglandinai

PKA – paciento kontroliuojama analgezija PKCε – proteinkinazė Cε

PSO – Pasaulio sveikatos organizacija SAS – skaitinė analogų skalė

SF-36 – medicininių baigčių tyrimo trumpoji anketa

(angl. Short Form 36 Medical outcomes Study

questionnaire)

SF-MPQ-2 – trumpasis McGill’o skausmo klausimynas (angl. Short-form McGill Pain Questionnaire)

SpO2 – prisotinimas deguoniu

ŠSD – širdies susitraukimų dažnis TNF-ά – naviko nekrozės veiksnys VAS – vaizdinė analogų skalė KPP – kūno paviršiaus plotas ŽAS – žodinė analogų skalė

ĮVADAS

Temos aktualumas

Nudegimą patyrusių pacientų pasaulyje ir Lietuvoje mažėja. Bendras sergamumas nudegimais sumažėjo nuo 237 iki 203 per metus, o stacionari-zuotų pacientų sergamumas nudegimais – nuo 58 iki 40 atvejų 100 000 gy-ventojų (2001–2010 m.) [89]. Vertinama, kad sergamumas išlieka didelis [18]. Apie 90 proc. visų dėl nudegimo hospitalizuojamų pacientų yra vaikai ir darbingo amžiaus žmonės [89, 135]. Naudojant pažangius sudėtinius gy-dymo metodus jie išgyvena ir pasveiksta. Dažnas neįgalumas, psichologiniai ir socialiniai padariniai, sukeliami nudegimų, skatina ieškoti optimalių nu-degimų gydymo metodų. Visais nudegimo traumos gydymo etapais labai svarbus paciento skausmo gydymas, nes skausmo sukeliami pokyčiai gali tiesiogiai lemti gydymo rezultatus ir paciento gyvenimo kokybę. Per mažai gydytas ūminis skausmas sukelia tiek ankstyvuosius, tiek ir vėlyvuosius pa-darinius. Ūminiu nudegimo laikotarpiu netinkamai gydytas skausmas blogi-na žaizdų gijimą, palaiko uždegiminę ir stresinę organizmo reakciją į trau-mą. Mažai gydytas ūminis skausmas yra vienas svarbiausių lėtinio skausmo atsiradimo rizikos veiksnių [128, 164, 169]. Baimė ir nerimas dėl patirtos traumos, besitęsiančio skausmo taip pat lemia lėtinio skausmo atsiradimą [169]. Su lėtiniu skausmu susiję tolimieji psichologiniai padariniai, kaip potrauminis sindromas, emocinė pertampa, depresija, savižudiškos mintys [17, 47, 57, 131]. Lėtinis skausmas dažnai lemia ir blogas funkcines baigtis: judėjimo ribojimą, darbingumo mažėjimą [154, 161, 180].

Nudegimų sukeltas skausmas yra vienas stipriausių žmogaus gyvenime patiriamų skausmų [9, 88]. Nudegimo skausmas ilgalaikis ir labai įvairialypis. Net ir ūminiu traumos laikotarpiu, be nocicepcijos ir periferinės hiperalge-zijos, nudegimų skausmui būdinga centrinė hiperalgezija ir neuropatinis skausmas [35, 65, 68, 90, 115]. Net ir pirmomis paromis po nudegimo dėl plataus ploto odos nociceptorių ir paviršinių skaidulų pažeidimo nudegę pacientai patiria ūminį neuropatinį skausmą [67]. Todėl nudegimo skausmo gydymas yra sudėtingas uždavinys gydytojui. Iki šiol opioidai išlieka aukso standartu malšinant stiprų ir nepakeliamą skausmą ir apsaugo nuo skausmo receptorių įjautrinimo ir prisukamojo wind-up fenomeno [34, 78]. Akivaizdu, kad visaverčio poveikio visoms skirtingoms skausmo atsiradimo grandims jie negali garantuoti. Norint veiksmingai malšinti skausmą, gydant ūminį nude-gimą, reikia didelių opioidų dozių. Kartu didėja neigiamų opioidų poveikių atsiradimo tikimybė, pvz., pykinimo, vėmimo, šlapimo susilaikymo, kvėpa-vimo centro slopinimo, netgi apnėjos galimybė [6]. Šie šalutiniai narkotinių

analgetikų sukelti poveikiai komplikuoja gydymo eigą ir blogina paciento savijautą, ypač pirmosiomis paromis po nudegimo. Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) vartojimas nudegusių pacientų skausmui gydyti pirmo-siomis paromis po traumos yra ribotas dėl su trauma susijusių organizmo pokyčio, hipovolemijos, karščiavimo, pablogėjusios inkstų funkcijos [80, 133].

Svarbu atsižvelgti ir į psichoemocinę paciento būklę. Manoma, stipresnį skausmą jaučia pacientai, kurių nerimo lygmuo didesnis [96, 164, 169]. Daugialypis nudegimo skausmo modelis skatina ieškoti tinkamų skausmo malšinimo metodų, siekiant maksimalios analgezijos bei mažesnių šalutinių poveikių.

Adjuvantų reikšmė nudegimo skausmo gydymui iki šiol nėra visiškai aiški. Nedidelės apimties tyrimai pateikia nevienareikšmiškus rezultatus [83, 99, 125, 167], bet jų įtraukimas į gydymo schemas leidžia tikėtis vaistų poveikio skirtingoms skausmo susidarymo grandims. Gabapentino veiks-mingumas, gydant lėtinį neuropatinį skausmą, priešoperacinę baimę ir neri-mą, įrodytas moksliniais tyrimais ir taikomas klinikinėje praktikoje [7, 103, 108, 172]. Tai leidžia daryti prielaidą, kad jo įtraukimas į nudegimo skaus-mo gydymo schemas šoko laikotarpiu būtų naudingas.

Manome, kad planuojant nudegusių pacientų skausmo gydymą svarbu ne tik skausmo stiprumas, bet išsamesnis požiūris į visas galimas priežastis, sukeliančias ir palaikančias nudegimo skausmą pradiniu traumos laikotarpiu. Kokybinės skausmo charakteristikos, padedančios įvertinti būdingus skausmo porūšius, emocinės būklės vertinimas, ženkliai papildytų nudegimo skausmo vaizdą ir padėtų veiksmingai gydyti skausmą bei parinkti optimaliausius vaistų derinius kiekvienu konkrečiu atveju. Išanalizavę literatūros duomenis, išsikėlėme sau tikslą kompleksiškai ištirti kiekybines ir kokybines nudegimo skausmo charakteristikas, skausmo stiprumo sąsajas su nerimu, morfino bei gabapentino veiksmingumą gydant nudegimo skausmą.

Darbo tikslas ir uždaviniai Darbo tikslas:

Ištirti nudegimo skausmo charakteristikas, morfino ir gabapentino veiksmingumą gydant nudegimo skausmą.

Darbo uždaviniai:

1. Įvertinti kokybines ir kiekybines skausmo charakteristikas nudegi-mo traunudegi-mos šoko laikotarpiu, skausnudegi-mo stiprunudegi-mo sąsajas su pažeidi-mo plotu ir psichologiniais veiksniais.

2. Ištirti opioido morfino poreikį gydant nudegimo skausmą, šalutinių poveikių dažnumą ir jų ryšį su morfino doze.

3. Ištirti adjuvanto gabapentino veiksmingumą, malšinant nudegimo skausmą morfinu.

4. Nustatyti nudegimo traumą patyrusiems pacientams lėtinio skaus-mo atsiradiskaus-mo dažnumą ir jo nulemtus gyveniskaus-mo kokybės poky-čius.

Darbo mokslinis naujumas

Nudegimus Lietuvoje kasmet patiria apie 7000 pacientų. Ligoninėse kasmet gydoma apie 6 proc. nudegusių pacientų [179]. Tai sunkiausius nu-degimus patyrę pacientai. Siekiant optimalaus pagalbos rezultato, svarbi kompleksinio gydymo plano dalis yra veiksminga analgezija. Nudegimo sukeltos pasekmės dažnai lieka ilgam, o kartais matomos ir visą paciento gyvenimą. Jos sukelia ne tik fizinį skausmą, psichologinį diskomfortą, bet yra ir negalios priežastis. Nudegimo sukeltas skausmas neretai įgauna ir lėtinę eigą, tokiu atveju jo valdymas tampa ypač sudėtingas. Lėtinis skaus-mas veikia paciento gyvenimo kokybę, pakinta sveikatos, fizinės ir emoci-nės gėrovės santykis.

Lietuvoje iki šiol nudegimo skausmas, jo vertinimas ir valdymas pla-čiau nenagrinėtas, kaip išsamiau nenagrinėti ir su nudegimo skausmu susiję psichologiniai veiksniai, lėtinio skausmo dažnumas bei jo sąlygota gyveni-mo kokybė.

Šis tyrimas – pirmasis atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas Lietuvoje, kurio metu įvertintas sisteminių nuskausminamųjų vaistų veiksmingumas, patyrusiems nudegimo traumą pacientams ankstyvuoju šoko laikotarpiu, tai yra per pirmąsias 72 val. po nudegimo. Šiame darbe siekėme ištirti kokybines nudegimo skausmo charakteristikas, jų reikšmę planuojant skausmo gydymą, taip pat nustatyti adjuvantinio vaisto gabapentino skaus-mą mažinantį poveikį, kuomet jis skiriamas derinyje su opiodais. Nudegimo skausmą vertinome ir pacientus stebėjome ūminiu nudegimo traumos laiko-tarpiu, t. y. iškart po nudegimo, stebėjimą tęsėme 3 paras, nes šiuo laikotar-piu paciento patiriamas skausmas yra pats stipriausias ir vienalytis, nepa-veiktas operacijų, infekcijos ar kitų gydymo metu. Darbų, apie kompleksinį nuskausminimo metodų vertinimą bei taikymą nudegusiems pacientams pirmosiomis paromis patyrus nudegimą pasiekiamose literatūros duomenų bazėse rasti nepavyko, kaip ir nepavyko rasti klinikinių tyrimų apie adju-vantų poveikį skausmo malšinimui, skausmo stiprumui bei kokybinėms skausmo charakteristikoms palyginti ir įvertinti. Kitų šalių mokslininkų

publikuotuose darbuose gabapentino poveikis nudegusių pacientų skausmo gydymui tirtas praėjus daugiau nei 72 val. po nudegimo arba jau išryškėjus lėtinio skausmo požymiams bei prasidėjus niežuliui. Pastebėjome, kad tokių tyrimų imtys yra itin mažos ir darome prielaidą, kad galbūt tai lemia pasau-linės nudegimų skaičiaus mažėjimo tendencijos. Dera pažymėti ir tai, kad mūsų pasirinktas nudegimą patyrusio paciento stebėjimo laikotarpis aktua-lus ir hipovolemijos, audinių perfuzijos sumažėjimo, nestabilios hemodina-mikos prasme. Tai riboja tam tikrų vaistų grupių parinkimą malšinant skausmą.

Praktinė darbo nauda

Išanalizuota ir apibendrinta pasaulinė ūminio nudegimo skausmo gydy-mo patirtis, atliktų tyrimų duomenys. Tikimės, kad šis tyrimas paskatins įdiegti į kasdieninę klinikinę praktiką kiekybinį ir kokybinį skausmo verti-nimą, nuolatinę skausmo stebėseną, skausmą mažinančių vaistų ir jų dozių parinkimą. Darbo metu įgijome patirties nustatydami nudegusio paciento skausmo pobūdį ir jo stiprumą lemiančius veiksnius (nerimas, depresija, amžius, nudegimo plotas ar vieta). Įgyta patirtis leis į skausmo gydymą žvelgti kompleksiškai, užkertant kelią proveržio ar pooperaciniams skaus-mams. Taip pat planuojame paruošti nudegimo skausmo valdymo gaires ir protokolus.

Numatydami galimo lėtinio nudegimo skausmo atsiradimo dažnumą, jo charakteristikas, stiprumą, priežastis bei poveikį gyvenimo kokybei, galime drąsiau optimizuoti šių pacientų skausmo valdymą ir skirti individualizuotą gydymą vėlesniu laikotarpiu.

1.

LITERATŪROS APŽVALGA

1.1. Nudegimo etapai ir skausmas

Skiriami trys nudegimo gydymo skirtingos trukmės etapai: 1. Nudegimo šoko laikotarpis (shock phase).

2. Žaizdų gijimo arba ūminis (acute). 3. Reabilitacijos.

Nudegimo traumos etapai neturi aiškių ribų ir kiekvieno paciento jie gali būti skirtingi [136].

Nudegimo šoko etapas prasideda iškart po nudegimo. Visas gydymas ir priežiūra skiriama intensyviai gyvybinių funkcijų stebėsenai ir garantavi-mui: skysčių terapija, kvėpavimo funkcijos garantavimas, tinkamas skaus-mo malšinimas, inkstų funkcijos stebėsena ir koregavimas. Dažniausiai tai trunka pirmąsias tris paras po nudegimo. Tačiau kiekvienam pacientui šis etapas gali užtrukti individualiai, nelygu, koks yra traumos sunkumas [77, 130].

Žaizdų gijimo, arba ūminis, etapas tęsiasi, kol sugyja paviršinių nude-gimų žaizdos arba gilių nudenude-gimų žaizdos aptraukiamos odos transplan-tatais. Šis etapas tęsiasi ilgai, pacientas patiria daug chirurginių intervencijų (nekrektomijos, odos persodinimas), slaugos procedūrų (maudymas, tvars-čių keitimai). Sėkmingo gydymo sąlyga – sudėtinis gydymas, įskaitant visavertę mitybą, skysčių koregavimą, optimalų skausmo malšinimą ne tik ramybės tarpsniu, net ir judant, atliekant procedūras [130].

Reabilitacijos etapas tam tikrais atvejais gali tęstis ilgai, iki maksima-laus reabilitacijos procedūrų poveikio, rekonstrukcinės chirurgijos rezultatų. Jei šiuo laikotarpiu atliekama daug skausmingų procedūrų ir reikalingas skausmo gydymas, tai dar viena užduotis gydančiam gydytojui. Dažniausiai susijęs skausmas su daug psichologinių problemų: depresija, gyvenimo ko-kybės pokyčiais, potrauminiu sindromu [54].

Kiekvieno etapo metu išskiriamos trys skausmo rūšys. Nuolatinis, pro-cedūrinis ir proveržio skausmas skiriasi pobūdžiu ir stiprumu, turi savo ypa-tumų kiekvieną nudegimo gydymo etapą [138, 154].

Nuolatinis skausmas – tai ilgai trunkantis, nuo pat traumos pradžios ir

tęsiasi dažnai ilgiau nei sveikimo tarpsnis [91]. Jis pacientų apibūdinamas kaip deginantis, pulsuojantis. Klinikiniai stebėjimai rodo, kad nuolatinio skausmo stiprumas nudegimo atveju gali būti įvairus ir nepriklauso nuo pa-ciento amžiaus, lyties, etninių, išsilavinimo ar socialinių skirtumų ir netgi ne visada susijęs su nudegimo plotu ir gyliu [27, 154]. Todėl analgetikai arba jų deriniai turėtų būti parinkti individualiai ir nuolat kontroliuojant skausmo

stiprumą. Tik skirtingas grandis veikiančius sisteminius analgetikus derinant tarpusavyje bei palaikant nekintamą jų koncentraciją kraujyje, į gydymą įtraukiant adjuvantus, galima tikėtis veiksmingo nuolatinio skausmo malši-nimo [79, 169].

Procedūrinis skausmas, susijęs su žaizdų tvarkymu, tvarsčių keitimu,

fizioterapijos ir kineziterapijos procedūromis ir minimas kaip stipriausias, kartu – tai sunkiausiai gydomas skausmas [22, 154]. Jis dažnai nulemia su procedūromis susijusią baimę ir nerimą nudegusiems pacientams. Būdinga sąsaja tarp nudegimo skausmo ir psichologinės pertampos.

Nudegusių pacientų proveržio skausmai susiję su kasdieniais judesiais. G. J. Summeras ir kt. autoriai nurodo, kad proveržio skausmas gali būti ir savaiminis, keičiantis skausmo mechanizmui ir pobūdžiui gydymo metu arba netinkamai gydant nuolatinį skausmą, nepalaikant optimalios nuolati-nės analgetikų dozės kraujo plazmoje [154]. Pacientai proveržio skausmą apibūdina kaip dilginantį, duriantį, šaudantį. J. Latarjetas savo tyrimuose apie nudegimo skausmą neišskiria proveržio skausmo kaip atskiros rūšies ir nurodo tik nuolatinį ir protarpinį skausmą nudegimo atveju, į kurio sąvoką įeina procedūrinis, pooperacinis ir proveržio skausmas [154].

1.2. Nudegimo skausmo mechanizmai ir charakteristikos

S. Moiniche’as 1993 m. ir H. Jungeris su bendraautoriais 2002 m. nuro-do, kad abu nudegimo skausmo mechanizmai: periferinis ir centrinis per mažai ištirti [112, 81].

Pagrindinė nudegimo skausmo priežastis – nocicepsija. Skausmas dėl nudegimo – tai uždegimo grandinės padarinys, kuris prasideda traumos pa-žeistuose audiniuose. Ši grandinė daro įtaką daug skausmą nulemiančių tar-pininkų išsiskyrimui (kalio jonams, prostaglandinams, bradikininams, kali-ninui, gamaamino sviesto rūgštis (GASR) ir kt.), kurie aktyvina Aβ, Aδ ir C skaidulas. Jų funkcija labai pakinta veikiant tarpininkams. Uždegimo tarpi-ninkų poveikis periferijoje skatina baltymų kinazių aktyvaciją – tokiu būdu šie pokyčiai mažina receptorių aktyvacijos slenkstį bei padidina jų jautrumą. Įjautrintas nociceptorius yra palanki sąlyga nežalingam dirgikliui sukelti skausmą, nes veikimo potencialo slenkstis sumažėjęs. Tikėtina, kad gali atsirasti alodinija (dėl sumažėjusio skausmo slenksčio skausmą gali sukelti buvę neskausmingi dirgikliai) ir hiperalgezija (skausmingas dirgiklis sukelia nenormaliai stiprų skausmą) [90, 106, 138]. Bandymų su gyvūnais metu buvo įrodyta, kad ryškūs (kai kada įvardijama „kritiniai“) ūminio nudegimo skausmo tarpininkai yra proteinkinazė Cε (PKCε) ir nervų augimo veiksnys (NAF) [152, 154, 171]. Jie taip svarbūs lėtinio skausmo atsiradimui: PKCε

lemia lėtinės hiperalgezijos atsiradimą jau išgydytoje vietoje, o nervų augi-mo veiksnys po nudegimo nepažeistos odos [152, 154]. Įrodytos sąsajos tarp ilgai trunkančio nudegimų sukelto skausmo bei padidėjusios citokinų (IL-1β, IL-6, IL-8), streso hormonų koncentracijos, aktyviosios renino, angiotenzino, ir aldosterono grandinės bei pasikeitusios imuninės sistemos. Daug neurofiziologinių ir neurocheminių mechanizmų lemia šių pacientų skausmui [39, 156].

Tyrimai su pacientais savanoriais ir gyvūnais (J. L. Pedersenas, 2000 m.) patvirtina, kad nudegimo skausmui būdinga ir centrinė sensitizacija. Ji gali atsirasti dėl poveikio nociceptoriams ir vėlesnės transkripcijos. Veikiant nociceptoriams išsiskyręs tarpininkas turi įtaką nugaros smegenų užpaka-linių ragų postsinapsiniams receptoriams. Centrinės sensitizacijos metu svarbūs nustatomi glutamatų receptorių pokyčiai, sutrinka AMPR (alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-izoksazolio-4-propiono rūgštis: angl. alpha-amino-

3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic-acid, AMPA) ir NMDA (N-metil-D-aspartato) receptorių potipių reguliacija. Periferinės impulsacijos

padi-dėjimas sukelia nugaros smegenų centrinių neuronų hiperjaudrumą ir nuga-ros smegenų užpakalinio rago NMDA receptorių aktyvaciją, mažėja centri-nis slopinimas. Dėl GASR (ir gliciną gaminančių ląstelių degeneracijos didėja aktyviųjų aminorūgščių glutamato ir aspartato kiekis. Ateinant skaus-mo signalui, glutamatas išsiskiria į sinapsinį tarpą tarp nociceptoriaus ir užpakalinio nugaros smegenų rago ląstelių. Ūminio skausmo metu glutama-tas aktyvina tik natrio ir kalio kanalų AMPR receptorius, o NMDA receptoriai „snaudžia“. Jei dirginimas tęsiasi, kinta ląstelių poliarizacija, pa-šalinami magnio kamščiai, aktyvinami NMDA receptoriai, kalcis eina į ląs-telę, o tuo metu kalis ir natris išeina iš ląstelės. Kalcis aktyvina proteinki-nazę C, o ji – azoto oksido sintetazę.

Pasigaminęs NO difunduoja per ląstelės membraną į nociceptorių ir skatina guanilo, uždarančio natrio ir kalio kanalus, sintezę. Opioidai veikia per natrio ir kalio kanalus, taigi jie nebeturi savo veikimo vietos ir lieka neveiklūs. NMDA receptorių aktyvinimas yra tiesioginis skausmo perėjimo į lėtinį požymis. Laikas, per kurį aktyvinami NMDA receptoriai, gana trum-pas – kelios valandos, todėl skausmą reikia pradėti gydyti nedelsiant. Vienas iš NMDA receptorių sudirginimo požymių yra prisukamasis wind up reiški-nys – įjautrintus receptorius sudirgina mažesnio stiprumo dirgiklis, suke-liantis tokio paties stiprumo atsaką [6, 49, 76, 144]. Centrinė sensitizacija trunka kelias dienas–mėnesius. Labai dažnai centrinė sensitizacija atspindi buvusios periferinės sensitizacijos požymius: hiperalgeziją ir alodiniją, o jos atsiradimas rodo prasidedantį lėtinį skausmą. Be to, NO skatina medžiagos P išsiskyrimą, nervų remodeliavimąsi ir hipersensitizaciją. Nervinės ląstelės sudaro naujas jungtis – tarsi daigus, turinčius neįprastą struktūrą. Kinta

skausmo jutimas. Jei tokios jungtys susidaro retikulinėje medžiagoje, didėja emocinis skausmo tikimybė, skausmas virsta difuziniu, sunkiai nustatomu. Todėl lėtiniam skausmui būdingas išplitęs, neatitinkamas įprastos dermato-minės kūno geografijos skausmas [140, 182]. Ilgai trunkantis glutamato srautas sudegina NMDA receptorius, skatinama ląstelių destrukcija ir apop-tozė (1.2.1 pav.)

Ląstelės membranoje išsidėstę įvairūs receptoriai, tarp jų ir opioidiniai, veikiantys per kalio jonų kanalus, AMPR (alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-izoksazolio-4-propiono rūgštis: angl.

alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic-acid, AMPA) ir NMDA

(N-metil-D-aspartato). Adaptuota pagal www.anza.edu.au

1.2.1 pav. AMPR ir NMDA receptoriai

Ypatingo mokslininkų ir gydytojų praktikų dėmesio sulaukia neuropa-tinio skausmo atsiradimas nudegimo atveju. Tarptautinės skausmo asocia-cijos neuropatinis skausmas apibūdinamas kaip „skausmas prasidedantis arba sukeltas po pirminio pažeidimo ar nervų sistemos disfunkcijos“ [68]. Dėl plataus ploto odos nociceptorių ir paviršinių skaidulų pažeidimo nudegę pacientai savo patiriamą skausmą apibūdina kaip „deginantį“, „tarsi adatė-lėmis baksnotų“, „duriantis / diegiantis“, „skausmas nuo mažiausio prisilie-timo“, „aštrų“ [27]. Šie skausmažodžiai, vertinant ir traumos mechanizmą, rodo, kad pacientas po nudegimo patiria ūminį neuropatinį skausmą [67]. Gray’as P 2011 m. atlikto tyrimo metu įrodė, kad neuropatiniam skausmui

tam tikros skausmo charakteristikos – „deginantis“, „karštas“ – aktualios jau pirmomis paromis po nudegimo. Visais nudegimo gydymo etapais dėl jam būdingų pokyčių išryškėja naujos neuropatinio skausmo charakteristikos (niežulys, varginimas), keičiasi esamų skausmų stiprumas. Klinikiniu požiū-riu šis skausmas neįvertintas kaip svarbi dalis. Antra, neuropatinio skausmo gydymas ne visada sėkmingas dėl sudėtingo jo atsiradimo ir išplitimo mechanizmo. Dažniausiai šis skausmas atsparus gydymui opioidais. Medikų patirtis ir aprašyti sėkmingi klinikiniai pavyzdžiai siūlo į gydymo schemas įtraukti gabapentiną arba pregabaliną [11, 49].

Nudegimo skausmo pokyčius bei naujų skausmo charakteristikų atsira-dimą lemia ir atliekamos odos persodinimo operacijos. R. S. Wardas su bendraautoriais 2004 m. [166] bei B. Nedelecas 2005 m. [114] paskelbė savo tyrimus apie neuronų regeneraciją persodintoje ir gyjančioje odoje po nudegimo. Jutimai duriant, šildant, liečiant, vibruojant persodintoje odoje statistiškai reikšmingai sumažėjo (visi p < 0,01–0,001). Autoriai pažymi, kad jutimų atsigavimas autotransplantate priklauso nuo skaidulų skersmens, vyrauja P medžiagą išskiriančios skaidulos, šios medžiagos kiekis yra daug daugiau, tačiau bendras skaidulų kiekis yra mažesnis. Sąsajos tarp šių duomenų ir skausmo stiprumo nenustatytos.

1.3. Emocinės būklės įtaka nudegimo skausmui

Skausmas įvardijamas kaip baimės, nerimo ir depresinių sutrikimų prie-žastis. Ir atvirkščiai, nuotaikos kitimai, nerimas, depresija turi tiesioginį po-veikį skausmo stiprumui [61].

Nudegę pacientai ypač emociškai jautri pacientų grupė, nes trauma le-mia neįgalumą, ilgai gydoma, padariniai lieka visa gyvenimą. Nudegę pa-cientai nerimą ir baimę patiria dėl kelių priežasčių: bijo, kad bus atstumti dėl fizinės išvaizdos, po traumos blogės jų integracija po traumos į bend-ruomenę, baiminasi dėl nudegimo prarasiantys kūno dalį ar ji nefunkcionuos visavertiškai [16]. Traumos pradžioje skausmo ir nerimo, baimės pradžia yra dažniausiai bendra akimirkinė, tad nenuostabu, kad jie susiję abipusiais ryšiais: stiprėjant skausmui, didėja nerimas, ir atvirkščiai [96]. Z. Loncaras ir kt. tirdami nudegimo skausmo, baimės, nerimo ir depresijos sąsajas, nu-statė, kad nerimo stiprumas tiesiogiai susijęs su nudegimo plotu. Nudegusi kūno vieta yra akivaizdžiai matoma, veidas ar rankos – nerimo stiprumui įtakos neturėjo. Tyrimo rezultatai rodė vidutinį ryšį tarp skausmo ir nerimo stiprumo (r = 0,667, p < 0,005). Skausmo balai statistiškai reikšmingai di-desni nustatyti depresijos požymius nurodžiusioje pacientų grupėje (p < 0,005) [96].

Skausmo ir miego sutrikimų ryšį nagrinėjo Raymondas I ir kt. (2001 m.). Tyrimo metu gauti rezultatai patvirtino hipotezę, kad nudegę pa-cientai kenčia dėl miego sutrikimų. Blogai gydomas skausmas lemia pras-tesnę nudegusių pacientų miego kokybę. Antra vertus, miego sutrikimai turi įtakos skausmo stiprumui, ypač pirmąją gydymo stacionare savaitę [131].

Ieškodami sprendimų, kaip pagerinti ūminio nudegimo skausmo gydy-mą, autoriai svarsto ir emocinės pacientų būklės optimizavimo būdus. Ankstyvas psichologų, psichiatrų įsitraukimas į gydymo procesą minimas kaip racionaliausias šios problemos sprendimas [96, 131].

1.4. Nudegimo skausmo gydymas

Iki šių dienų nudegimo skausmas lieka neišspęstas medicininė klau-simas. Skausmo atsiradimo būdai – tiesioginis traumos poveikis, žaizdos pokyčiai, antrinė reakcija aplinkiniuose audiniuose, skausmo kaip jutimo suvokimas CNS ir proceso metu susidarančios naujos anatominės struktūros (neuroplaziniai poveikiai) – lemia sudėtingą problemos sprendimą. Netgi Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) rekomenduojama pakopinė skausmo malšinimo schema šiuo atveju nėra rutiniškai pritaikoma klinikinėje prakti-koje [28, 154].

Tinkama daugiaveiksnė, lanksti dozės arba vaistų grupės analgezija, derinant skirtingas grandis veikiančius analgetikus, netgi kai kuriais etapais intensyvus skausmo gydymas, nulemtų veiksmingą poveikį.

Pasiekti laukiamą skausmo malšinimo rezultatą galima tik reguliariai stebint ir dokumentuojant nudegimo skausmo stiprumą ramybės tarpsniu ir judant. Patrickas D ir kt. 2012 metais paskelbtoje sisteminėje analizėje, apžvelgiančioje 25 nudegimo skausmo gydymo tyrimus, nagrinėjama kada, kokiais skausmo, baimės, depresijos tyrimais dažniausiai vertinamas nude-gusių pacientų skausmas. Didžiausia dalis (68 proc.) nagrinėtų tyrimų verti-no skausmo matavimus procedūrų metu arba iškart po jų, penkių (20 proc.) tyrimų metu skausmo stebėjimas atliktas tik ūminio skausmo fazėje, lėtinio skausmo stebėjimas aprašytas tik dviejuose (8 proc.) tyrimuose. Kaip daž-niausias skausmo stebėjimo priemones įvardytos VAS ir SAS skausmo ma-tavimo skalės. Vienas multicentrinis atsitiktinių imčių tyrimas nurodo, kad 72 proc. pacientų rinkosi veidukų skalę [94]. Kitose apžvalgose minima, kad 67 proc. pacientų vartota vaizdinė analogų skalė (M. Gordonas 1998). Vaizdinė analogų skalė (VAS), kuria matuojamas skausmo stiprumas 0 iki 100 mm, dažniausiai naudojama mokslo tyrimuose. Taip pat ji gali būti nau-dojama ir kitiems su skausmu susijusiems pojūčiams vertinti (nerimui, pa-ciento pasitenkinimui gydymu, nepageidaujamų poveikių stiprumui) [6].

VAS skalė įvardijama kaip „jautriausia“ skausmo stiprumo skalė, leidžianti tiksliau vertinti skausmo stiprumą esamu momentu ir gydymo veiksmingu-mą. Tačiau daugelis tyrėjų sutinka, kad praktiniame darbe skausmo stebė-senai patogiau naudoti skaičių analogų skalę ar net žodinę skausmo analogų skalę (ŽAS) („nėra skausmo“, „silpnas skausmas“, „vidutinis skausmas“, „stiprus skausmas“) [6]. Todėl kasdieninėje klinikinėje praktikoje skausmo stiprumo vertinimo skalę rekomenduojama pasirinkti individualiai, atsižvel-giant į paciento amžių, pažinimo funkciją. Šios išvardytos kiekybinio skaus-mo mataviskaus-mo prieskaus-monės, kaip VAS, SAS, ŽAS, skirtos vertinti nudegiskaus-mo skausmo stiprumui, dinamikai, analgezijos įtakai, nerodo viso nudegimo skausmo charakterio. Kai kuriose tyrimuose aprašytas išplėstinis nudegimo skausmo vertinimas, įtraukti baimės, nerimo (STAI State Trait Anxiety

inventory), kokybinių charakteristikų (McGill Questionnairre), neuropatinio

skausmo (Neuropathic pain scale), depresijos (Beck Depression inventory) klausimynai, įvertintas daugialypis skausmo žemėlapis ir individualizuotai planuotas gydymas [119]. T. H. Yango ir kt. autorių atliktame ir paskelbtame tyrime nurodoma, kad rutininė skausmo stebėsena ir skausmo gydymo protokolo įdiegimas į klinikinę praktiką reikšmingai pagerino nudegimo skausmo gydymo veiksmingumą. Tų pačių autorių nuomone, siekiant rezultato, reikalinga daugiadalykė komanda, bendradarbiavimas su psichiatrais, kineziterapeutais [75].

Dar viena svarbi grandis minima darbuose apie nudegimo skausmo ver-tinimą – tai personalo mokymas vertinti skausmą. Keletas tyrimų nurodo rezultatus, kad pacientų ir personalo vertinimas būna skirtingas ir tai gali lemti netinkamą analgeziją [29, 56].

Kiekvieno nudegusio paciento skausmo stiprumo skalė, jį lemiantys veiksniai yra skirtingi ir priklauso nuo daug priežasčių arba objektyviai susiklosčiusių veiksnių. P. Richardsonas 2009 m. visus veiksnius suskirstė į atskiras grandis, galbūt turinčius įtakos nudegimo skausmo stiprumui, pobū-džiui. Autorius nurodė, kad svarbu ne nerimą ar baimę jaučiantis pacientas, linkęs ar ne vertinti perdėtai esamą padėtį, bet ir objektyvūs veiksniai, vei-kiantys skausmo stiprumą: personalo dėmesys, patirtis, tyrimo kultūra, tvarsčių, naudojamų žaizdoms gydyti, rūšis, gydymo metu atsirandančios komplikacijos (1.4.1 pav.) [133].

Parengta pagal P. Richardsoną, L. Mustardą. The management of pain in the burns unit. Burns 2009;35:921-936.

1.4.1 pav. Veiksniai, lemiantys nudegimo skausmo suvokimą Siektina, kad kiekvienam pacientui skausmo gydymo schema būtų indi-viduali ir daugiakomponentė. Prieš pradedant analgeziją, rekomenduojama įvertinti farmakokinetines vaistų savybes, nes nudegusiems pacientams pir-mąsias 48 valandas po nudegimo būdingi traumos sukeliami patofizologi-niai pokyčiai. Dėl sumažėjusios kraujotakos ir perfuzinio slėgio parenchimi-niuose organuose lėtėja analgetikų metabolizmas ir metabolitų išsiskyrimas iš organizmo. Aktyviojo baltymo koncentracija kraujo plazmoje kinta, todėl neaiškus vaistų jungimosi su baltymais ir išsiskyrimo laikas ir vaistų vei-kimo trukmė. Tad šiuo etapu analgetikų dozės gali labai kisti. Kaip viena-reikšmiškai teisingą sprendimą, optimizuojant skausmo gydymą ūmiausiu etapu, autoriai siūlo itin dažną ir reguliarią skausmo stiprumo stebėseną [75, 77, 119, 133]. Tačiau aiškių gairių, kaip gydyti skausmą po nudegimo

mąsias 72 val., nėra. Dažniausiai nudegimo skausmas šoko laikotarpiu gy-domas vienos grupės vaistais – opioidais. Toks gydymas dėl anksčiau minė-tų priežasčių nesukelia visaverčio poveikio skirtingo skausmo susidarymo grandims. Mokslininkų dėmesys, gydant nudegimo skausmą, sutelkiamas į žaizdų gijimo laikotarpį, kai patofiziologiniai pokyčiai, atsiradę iškart po traumos, stabilizuojasi [35].

1.4.1. Opioidai

Nudegusių pacientų skausmo gydymo opioidais ypatumai

Narkotiniai analgetikai plačiausiai vartojami nudegimo skausmui gydy-ti. Daugelio mokslininkų ir praktikos gydytojų nuomone, tai pagrindiniai nudegusių pacientų skausmo malšinimo vaistai. Dar vienas teigiamas opioidų poveikis nudegimus patyrusiems pacientams – mažina potrauminio streso simptomus ankstyvuoju laikotarpiu [139].

Opioidai veikia pre- ir postsinapsiniame tarpe, aktyvina periferinius, spinalinius arba CNS mu (µ ar OP3), kappa (κ ar OP2 ), sigma δ, delta (OP) ir epsilon opioidinius receptorius. Presinapsiniame tarpe jie slopina neuro-transmiterio glutamato ir P medžiagos išskyrimą. Postsinapsiniame tarpe opioidai slopina neuronus, atidaro kalio kanalus ir sukelia ląstelės hiperpo-liarizaciją. Laiku paskirti opioidai apsaugo nuo skausmo receptorių (noci-ceptorių) sensitizacijos ir wind-up fenomeno [34, 78, 123]. Skausmui mal-šinti skiriant opioidus, tikslinga žinoti jų sukeliamus poveikius. Iki šių dienų opioidai išlieka aukso standartas, malšinant stiprų ir nepakeliamą skausmą. Opioidai malšina skausmą ir aktyvią reakciją į skausmą. Pradiniu gydymo opioidais etapu atsiranda sedacija, tačiau greit priprantama ir slopinimas la-bai sumažėja [165]. Narkotinių analgetikų sukeliami šalutiniai poveikiai veikia bendrą paciento būklę, gyvybines funkcijas arba tam tikrų organų sistemų veiklą. Galima didelė kvėpavimo centro slopinimo, netgi kvėpa-vimo sustojimo rizika [6]. Nudegimo atvejais būdingas bendros dozės didi-nimas, ilgalaikis gydymas šiais vaistais, bet ir trauma lemia ne retai komp-likuotą kvėpavimo funkciją [107]. Pykinimas, vėmimas, šlapimo susilaiky-mas – šie šalutiniai opioidų sukelti poveikiai komplikuoja gydymo eigą ir paciento savijautą. Kai kurie autoriai (G. J. Summeras, K. A. Puntillo’as ir kt., 2007), nagrinėdami nudegimą, kaip dažną ir ilgai išliekančią problemą įvardija niežulį [154]. Opioidai dėl gebėjimo atpalaiduoti histaminą, patys gali sukelti niežulį. Veikiant narkotiniams analgetikams, lėtėja skrandžio motorika, rūgščių, tulžies, kasos ir plonųjų žarnų sekrecija, todėl virškini-mas lėtėja. Kartu lėtėja ir storosios žarnos peristaltika – didelė tikimybė obstipacijoms atsirasti. Paralyžinis žarnų nepraeinamumas tam tikrais

jais gali atsirasti ir po 24 val. morfino infuzijos [46]. Didėjančios opioidų dozės nudegimo skausmui malšinti turi įtakos hemodinamikos pokyčiams – hipotenzijai atsirasti. Ūminiu nudegimo laikotarpiu didėja skysčių poreikis, kurio apimtys ir taip yra didelės ir sukelia vadinamąjį skysčių plyšį. Didelės infuzoterapijos apimtys, norint garantuoti stabilią kraujotaką ir perfuziją, neatsiejamos ir nuo ekstravazacijos ir su tuo susijusio suspaudimo sindromo bei plaučių komplikacijų [72, 151].

Ilgalaikis morfino (dažniausiai vartojamo opioido nudegimo skausmui gydyti) vartojimas susijęs dar su viena kliniškai svarbia problema. Vaistas skaidomas kepenyse ir išskiria pro inkstus. Metabolizmo metu susidaro morfino-3-glukoronidas (M-3-G) ir morfino-6-glukoronidas (M-6-G). Būtent M-6-G išlaiko analgetinį poveikį. Jis yra stipresnis už morfiną ir turi ilgesnę eliminacijos pusėjimo trukmę. Sutrikus inkstų funkcijai, šis metabolitas kaupiasi ir dėl ilgesnio morfino poveikio pavojingas kvėpavimo slopinimui. M-3-G yra µ receptorių antagonistas. Dėl ilgalaikio vaisto skyrimo M-3-G kaupiasi organizme ir slopina M-6-G [86, 118]. Tai vienas iš opioidų sukeliamų hiperalgezijos mechanizmų. Hiperalgezijai atsirasti svarbūs ir kiti būdai: didėjančios opioidų dozės sukelia pronocicepsinę sistemą, t. y. desensitizuoti receptoriai, aktyvinta adenilatciklazė (cAMP) bei NMDA receptoriai, išsiskyriančios antiopioidinių savybių turinčios medžiagos [1, 87]. Opioidų, veikiančių skirtingus opioidinius receptorius, kaita sumažina opioidų sukeliamos hiperalgezijos ir pripratimo mechanizmus (pvz.: oksikodonas yra κ receptorių agonistas) [82]. Vargu, ar tai visiškai garan-tuotų optimalią analgeziją, nes visi opioidai veikia vieną skausmo susida-rymo grandį. Todėl atradus optimalų analgetikų derinį, veikiantį skirtingas skausmo susidarymo grandis. Būtų sukeliama ne tik veiksminga analgezija, bet ir užkirstų kelią atsirandančiai periferinei ir centrinei sensitizacijai.

Imuniteto nusilpimą nudegimo atveju neišvengiamai blogina ilgalaikis ar didelių dozių gydymas opioidais. Dėl traumos sukeltas sisteminis uždegi-mo atsakas ir sutrikęs ląstelinis ir humoralinis imunitetas. Todėl nudegę pacientai yra viena lengviausiai infekcijos pažeidžiamų pacientų grupė [32, 141]. Opioidai savo ruožtu prisideda prie imunosupresijos, didindami inter-leukinų IL-4, IL-10 koncentraciją ir mažindami IL-2, IFN γ bei slopindami makrofagų funkciją. Taip sudaromos sąlygos žaizdų infekcijai [71, 116, 137, 142] ir sisteminėms infekcijų komplikacijoms atsirasti [137].

Opioidų skyrimo būdai

Skiriant į veną, dozė turėtų būti titruojama. Švirkščiamasis opioidas yra saugus ir veiksmingas vaistas, ypač siekiant didžiausio rezultato: nudegęs didelis KPP, reikalinga greita ir veiksminga analgezija, pacientas negali

vartoti geriamųjų vaistų. Į veną sušvirštas opioidas sukelia greitą ir veiks-mingą poveikį. Nuolatinis nudegimo skausmo malšinimas pasiekiamas pa-laikant reikalingą vaisto koncentraciją kraujo plazmoje. Šiam tikslui pasiekti geriausia pasirinkti nuolatinę infuziją.

Nuolatinę infuziją nurungė naujesnis vaisto skyrimo būdas – tai paciento kontroliuojama analgezija (PKA). PKA metodas leidžia garantuoti individualius paciento poreikius, skausmui gydyti suvartojama mažiau opioidų, nors skausmo gydymo poveikis greitesnis [5, 30, 70, 97].

K. J. Austinas ir kt. 1980 m. išaiškino svarbiausią PKA paradigmą – farmakologinį principą. Švirkščiant opioidus į veną PKA būdu ir matuojant jų koncentraciją kraujo plazmoje, pastebėta, kad vaisto koncentraciją padidi-nus minimaliai (3–5 proc.), skausmo stiprumo balai greitai ir labai mažėja, tarsi plazmoje būtų sudaryta didžiausioji opioido koncentracija. Taigi, PKA į v leidžia sudaryti mažiausią opioidų koncentraciją, gydančią skausmą – tai mažiausioji – veiksminga analgetiko koncentracija (MVAK). Ši mažiausioji veiksminga koncentracija yra individuali kiekvienam žmogui (1.4.1.1 pav.) [5].

Didžiausioji skausmo koncentracija (DSK) – didžiausioji opioidų koncentracija, susijusi su stipriu skausmu. Mažiausioji veiksminga analgetiko koncentracija (MVAK) – mažiausia opioidų koncentracija, veiskmingiausiai gydanti skausmą.

Paruošta pagal KJ Austiną, JV Stapletaną, LE Matherį. Relationship between blood meperi-dine concentrations and analgesic response: a preliminary report. Anesthesiology 1980; 53:460-6.

1.4.1.1 pav. Paciento kontroliuojamos analgezijos metodo paradigma

Skiriant vaistą PKA metodika, aktyviai į gydymo procesą įtraukiamas pats pacientas. Galėdamas papildomai susišvirkšti nedidelę dozę vaisto, jis užkerta kelią savo skausmų proveržiams arba pasirengia skausmingiems judesiams. P. E. Macintyre’as teigia, kad PKA metodika saugus ir veiksmin-gas analgezijos būdas, tinkantis ne tik pooperaciniam skausmui gydyti, bet ir kitos genezės skausmams malšinti: kaulų čiulpų transplantacijos metu, onkologiniams skausmams gydyti [97]. Veiksmingo nudegimo skausmo gydymo morfinu PKA metodika paskelbė ir M. Choiniere’as su mokslinin-kų grupe, atlikę dvigubai aklą tyrimą [30]. 2008 m. J. Hadcova su kolego-mis Cochrano grupės metaanalizėje paskelbė rezultatus. Jie apibendrino tyrimų, kuriuose dalyvavo 2023 pacientai, gydyti PKA metodika ir 1838 pacientai, kuriems skausmas malšintas nuolatinės infuzijos būdu, duomenis. Reikšmingai veiksmingesnė analgezija, didesnis pacientų pasitenkinimas gydymo metodu, retesni šalutiniai poveikiai, išskyrus niežulį, buvo nustatyti PKA grupėje. Morfino dozės reikalingos veiksmingai analgezijai pasiekti, tarp grupių rezultatai kontraversiški, nes paciento kontroliuojamos analge-zijos grupėje statistiškai reikšmingai opioido suvartota daugiau iki 8 mg per 24 val., bet morfino sukeliamų šalutinių poveikių dažnumas reikšmingai nesiskyrė [70].

Taikant šį opioidų skyrimo būdą, iškyla diskusinis klausimas: skirti vaisą nuolatine infuzija ar be jos? Tyrimuose, nagrinėjančiuose poopera-cinio skausmo gydymą taikant PKA, nenustatyta, kad nuolatinė infuzija pagerina analgeziją, taip pat nesiskyrė papildomos smūginės dozės. Nenu-statyta reikšmingų skirtumų, kad skiriant nuolatinę infuziją, dažniau atsi-rastų kvėpavimo slopinimas [101, 117]. Patikrinus daug pacientų įrodyta, kad kvėpavimo depresijos rizika padidėja, jei skausmui gydyti PKA meto-dika, vartojama nuolatinė infuzija [146, 145]. 2009 metais Ch. W. Cheun-gas, apibendrinęs dešimties metų patirtį, išanalizavęs 5137 pacientus, ku-riems buvo taikyta PKA, nustatė, kad mažėjo morfino suvartojimas pir-mąją–trečiąją pooperacinėmis dienomis (nuo 26,1 iki 19,1, nuo 18,1 iki 8,6; nuo 19 iki 4,5 μg/kg/val. retrospektyviai), reikalingų papildomų dozių skai-čius (1,35–1,76 palyginti su 2,4–2,8) ir kvėpavimo slopinimo reiškinių (0,06 proc. palygti su 2 proc.). Šie pokyčiai statistiškai reikšmingi (p < 0,001), bet nepagerino analgezijos. Nors morfino dozės sumažėjo, pacientai dažniau skundėsi pykinimu ir vėmimu. Dauguma pacientų įvertino metodą kaip gerą, bet duomenys skatina ieškoti kitos grupės analgetiko ir į v morfino PKA metodika derinio. Akivaizdu, kad vienvaistis gydymas opioidais opti-malaus poveikio nepasiekia [25].

Į raumenis švirkščiamų vaistų injekcijų būdas nusileidžia į veną leidimo būdui ne tik dėl patogumo ir saugumo pacientui. Laikomasi nuomonės, kad dozė, kuri absorbuojais, neaiški. Be to, nenuspėjamas vaisto pradžios laikas

ir trukmė. Viduraumeninės injekcijos nudegusiam pacientui vengiama dėl traumos sukeltų homeostazės pokyčių ir nenuspėjamos absorbcijos krauja-gyslėse [120]. Be to, gydant skausmą viduraumeninėmis injekcijomis „kai reikia“ ar net ir skiriant juos numatytomis valandomis, pacientas patiria ryš-kius stipraus skausmo tarpsnius. Šis vaisto skyrimo būdas nepadeda palai-kyti nuolatinės mažiausios veiksmingos opioidų koncentracijos. Svyruojanti opioidų koncentracija didina jų šalutinių poveikių atsiradimo riziką [64].

Geriamasis vaistų vartojimas – kaip pasirenkamasis būdas – tinka ilgam nuolatiniam skausmui gydyti, dažniausiai praėjus ūminiam etapui arba jei pacientas nudegęs nedidelį KPP. Idealu, kad pirmomis gydymo stacionare dienomis pacientui taikoma opioidų infuzija, o vėliau, perskaičiavus ekviva-lentinę opioido dozę, skiriamos tabletės. 1 mg į v suvartoto morfino atitinka 2–3 mg geriamojo morfino, [133].

1.4.2. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) ir neopioidiniai analgetikai nudegimo skausmui gydyti

NVNU ir nudegimo skausmas

Periferinį uždegimą mažinantys vaistai, slopindami prostaglandinų sin-tezę, slopina abi ciklooksigenazes (COG-1 ir COG-2). Tokiu būdu galima išvengti skausmo receptorių sensitizacijos. Tačiau analgetinis jų poveikis yra per mažas, kad vienvaistis gydymas būtų racionalus, malšinant stiprų ir nepakeliamą nudegimo skausmą. Juolab kad sunku titruoti jų dozę, gydant negalima viršyti didžiausiųjų leidžiamųjų dozių. Jei nudegimo nuolatinis skausmas nestiprus, tai NVNU tikslinga skirti proveržio skausmams slopinti [94].

Kraujavimas iš virškinimo sistemos, trombocitų agregacijos pokyčiai, alerginės reakcijos gali komplikuoti gydymo eigą. Dėl ryškios hipovole-mijos iš pradžių ir dėl sutrikusios inkstų funkcijos nudegusiems pacientams šių vaistų turi būti skiriama įvertinus paciento ir jo organų būklę, nuolatos stebint inkstų funkciją [80, 133]. Kai kurių autorių nuomone, NVNU reikėtų skirti ūminiam nudegimo skausmui gydyti tik jauniems pacientams, patyrusiems nedidelio kūno paviršiaus nudegimą, kuris nelemia volemijos pokyčių ir neturi įtakos inkstų funkcijai. Skiriant NVNU rekomenduojama atidžiai stebėti paciento būklę dėl gastrointestinalinių sutrikimų, o kartais – net reikalinga ir rutininė profilaktika. Manoma, kad vaistų nuo uždegimo vartojimas gali sukelti didesnį kraujavimą, atliekant chirurgines procedūras: nekrektomijas, autodermoplastikas. Tačiau mokslo tyrimais pagrįstų įrodymų neradome [133]. Tyrimo apie nudegusių pacientų karščiavimo ir skausmo gydymą ibufenu, rezultatai parodė, kad 800 mg kas šešias valandas

yra saugi dozė, sukelianti veiksmingą antipiretinį ir analgetinį poveikį. Šio tyrimo metu minėtų šalutinių poveikių reikšmingų skirtumų tarp ibufeno grupių ir placebo nenustatyta [127].

Nudegimų skausmo gydymas tęsiamas ilgai, gydomųjų vaistų dozių, norint pasiekti analgetinį poveikį, reikėtų kasdien. Tad iškyla dar vienas pavojus pacientams, gydomiems NVNU ir neopioidiniais analgetikais. At-likti didelių imčių tyrimai su pacientais, vartojančiais NVNU ir paracetamo-lį. Nustatyta, jog dažnesnis nei 2 kartus per savaitę vaistų nuo uždegimo vartojimas vyrams ir moterims padidina riziką atsirasti klausos sutrikimams. 2010 m. publikuotame tyrime analizuoti vyrų klausos sutrikimai, sukelti NVNU, paracetamolio ir aspirino vartojimo. 2012 m. paskelbti duomenys apie šių vaistų poveikį moterims [36, 37]. Tyrimo rezultatai apžvelgti 1.4.2.1 lentelėje. Rizika didėja šiuos vaistus vartojant reguliariai ir ilgą lai-ką. Dažniau pažeidžiami jauni vyrai. Duomenys lyginti su tyrimo, kurio metu tiriamieji NVNU ir paracetamolį vartojo mažiau nei 2 kartus per savaitę, duomenimis. NVNU slopindami ciklooksigenazę ir prostaglandinų sintezę, mažina sraigės kraujo tėkmę. Be to, jie tiesiogiai gali pažeisti sraigę ir klausos nervą, mažina spiralinio organo juntamųjų plaukelių funkciją [36, 37].

1.4.2.1 lentelė. Ilgalaikio nesteroidinių vaistų nuo uždegimo vartojimo įtaka

klausos sutrikimams

Tiriamieji Vaistas Vartojimo

dažnumas GS (95 proc. PI) Rezultatas p reikšmė

Vyrai 40–76 m. amžiaus (n = 26 917) NVNU ≥ 2 k./sav. 1,21 (1,11–1,33) < 0,000 Klausos sutrikimai (n = 3 488) Acetaminofenas (paracetamolis) ≥ 2 k./sav. 1,22 (1,12–1,39) < 0,000 Moterys 31–48 m. amžiaus (n = 62 261) NVNU ≥ 2 k./sav. 1,13 (1,06–1,19) < 0,0001 4–5 k./sav. 1,21 (1,11–1,32) ≥ 6 k./sav. 1,24 (1,14–1,35) Klausos sutrikimai (n = 10 012) Acetaminofenas (paracetamolis) ≥ 2 k./sav. 1,11 (1,02–1,19) < 0,0007 4–5 k./sav. 1,21 (1,07–1,37) ≥ 6 k./sav. 1,08 (0,95–1,22) 23

Neopioidiniai analgetikai nudegimo skausmui gydyti

Acetaminofeno (paracetamolio, perfalgano) veikimo mechanizmas nėra visai aiškus: slopina centrinėje nervų sistemoje prostaglandinus (per COG-2 ir 3 slopinimą) ir taip veikia analgetiškai. Be to, skatina serotininerginių (5-TH) nusileidžiančių takų aktyvumą ir taip slopina nocicepsinių signalų transmisiją [12, 77]. Uždegimo slopinamasis veikimas periferijoje silpnas. C. Remy’as, E. Marretas sisteminėje 2005 m. atliko apžvalgą (7 klinikinių atsitiktinės imties tyrimą, kuriame dalyvavo 481 pacientas). Tyrimo metu acetaminofeno buvo nagrinėjama įtaka morfino suvartojimui ir jo šalutinių poveikių dažnumui po didelės apimties chirurginių operacijų. Tyrėjai nuro-dė, kad acetaminofenas sumažino suminę morfino dozę, reikalingą veiks-mingai analgezijai pasiekti, tačiau morfino šalutinių poveikių dažniui įtakos neturėjo [132]. Tai patvirtina faktą, kad daugiakomponentėje skausmo gy-dymo schemoje vaistas užima svarbią vietą. Šis neopioidinis analgetikas turi didžiausiąją dozę, kurios viršijamas gali sukelti ūminį kepenų nepakanka-mumą (vienkartinė 7,5 g suaugusiajam arba 140 mg/kg). Didžiausioji gydo-moji suaugusio paciento dozė yra 4 g. Nudegusiam pacientui, kuriam buvo diagnozuotas kepenų nepakankamumas, yra kontraindikacija skirti šį vaistą. Atsargiai skirti arba mažinti dozes lėtinio alkoholizmo ar netinkamos mity-bos atveju, galima vartoti nėštumo ar laktacijos laikotarpiu. Acetaminofenas mažina apsauginį barjerą tarp sraigės ir nosies dėl glutationo išnaudojimo [36, 37].

1.4.3. Adjuvantai gydant nudegimo skausmą Ketaminas

N-metil, D-aspartato (NMDA) receptorių antagonistas. Ketaminas –

fenil-piperidino derivatas, pirmą kartą sintetintas 1960 m. Daug metų varto-tas saugiai anestezijai sukelti nudegusiems suaugusiems pacientams ir vai-kams trumpalaikių procedūrų, tvarsčių keitimo metu [14, 99]. Remiantis pastarųjų metų tyrimų duomenimis, šis vaistas yra veiksmingas adjuvantas ūminiam ir lėtiniams skausmui malšinti. Mažos arba subanestezinės keta-mino dozės (< 1 mg/kg), slopinadamos centrinius NMDA receptorius, slopi-na skausmą, mažislopi-na opioidų suvartojimą, pripratimo simptomus, saugo nuo lėtinio skausmo atsiradimo [83, 125, 144]. RF Bello, JB Dahlo 2006 m. me-taanalizėje (27 tyrimai, 2240 pacientų) nagrinėjo ketamino įtaką ūminiam pooperaciniam skausmui, pykinimui ir vėmimui. Autoriai nurodė, kad su-mažėjo morfino suvartojimas, skausmo stiprumas, o pykinimo ir vėmimo dažnis buvo mažesnis. B. Beilinas, Y. Rusabrovas 2007 m. paskelbė įdomius duomenis apie ketamino, skiriamo mažesnėmis nei terapinėmis dozėmis

(0,15 mg/kg), įtaką priešuždegiminių citokinų IL-6 ir TNF gamybai. Tiriamojoje grupėje statistiškai reikšmingai sumažėjo IL-6 (p < 0,01), o TNF koncentracija padidėjo kontrolinės grupės tiriamiesiems (p < 0,05) [11]. Visi ketamine poveikiai, analizuoti ir įrodyti gydant ūminį ir lėtinį skausmą, lemia šio vaisto kliniškai reikšmingą vietą, gydant ūminį nudegimo sukeltą skausmą. Tačiau net ir mažos dozės, skiriamos ilgą laiką gali sukelti psichomimetinius šalutinius poveikius[151], ribojančius rutininį šio vaisto skyrimą nudegusiems pacientams.

Lidokainas

Vietinis amidų grupės anestetikas lidokainas per pastaruosius dešimt-mečius sistemiškai buvo vartojamas kaip antiaritmijos preparatas. Sistemiš-kai veikiančio lidoSistemiš-kaino skausmo slopinimo poveikio mechanizmai yra keli, veikiantys nudegimo žaizdą periferijoje ir centrinėje nervų sistemoje. Švirkščiamas į veną vaistas aferentiniuose nociceptoriuose slopina transduk-ciją, transmisiją užpakalinėje šaknelėje nugaros smegenyse ir keičia skaus-mo suvokimą centrinėje nervų sisteskaus-moje [4, 167]. Sėkmingus klinikinius gydymo lidokainu atvejus aprašė U. Mattssonas 2000, J. Cassuto 2003 ir kt. [24, 104], pažymėjęs veiksmingą analgezinį vaisto poveikį. Tačiau nesant atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų į veną skiriamo lidokaino klinikinė reikšmė nudegimo skausmo gydymui yra diskutuotina. Sistemiškai vartoja-mo lidokaino gydomosios ir nuodingos dozės riba yra siaura, diskutuotina dėl paciento, gydomo bendroje palatoje, saugumo ir stebėsenos apimties [167].

1.4.4. Gabapentinas

Gabapentino veikimo mechanizmas

Gabapentinas, gama sviesto aminorūgštis (GASR), klinikinėje praktiko-je kaip antikonvulsantas ir veiksmingas analgetinis vaistas neuropatiniam ir uždegimo sukeltam skausmui gydyti jau daug metų naudojamas [21, 26, 172]. Iki 2005 m. gerai buvo žinomos šio vaisto veiksmingumas lėtiniam, neuropatiniam skausmui gydyti. Būtent 2005 m. buvo lemtingi klinikiniam vaisto pritaikymui: daug tyrimų, įrodančių vaisto veiksmingumą malšinant ūminį skausmą, skatina ieškoti platesnio gabapentino vartojimo. European

Society of Regional Anaesthesia and Pain Therapy (ESRA) organizacijos

praktinėse rekomendacijose 2006 m. gabapentinas įtrauktas į ūminio skaus-mo gydyskaus-mo laiptinę schemą [126]. Gabapentinas selektyviai aktyvina GASR receptorius, keičia NMDA receptorių veikimą GASR’erginiuose interneuro-nuose, slopina AMPR receptorių transmisiją nugaros smegenyse, slopina

L-α-aminorūgšties pernašą, aktyvina K+jonų kanalus, moduliuoja nuo

pos priklausančią Ca2+_{jonų tėkmę. Dėl pagalbinių α2δ (alfa-2-delta)}

subvie-netų, kuriais ši veikli medžiaga jungiasi prie naujų jungimosi vietų smege-nyse, slopinami nugaros smegenų presinapsiniai nuo įtampos priklausantys Ca2+ jonų kanalai (1.4.4.1 pav.). Mažėja Ca2+ jonų srautas, todėl iš pirmojo aferentinio nervo galūnėlių mažiau išsiskiria neurotransmiterių (glutamato, P medžiagos, norepinefrino) ir sužadinami nugaros smegenų neuronai, atsa-kingi už skausmą [26, 55, 143, 157, 158]. Tai paaiškina gabapentino įtaką hiperalgezijos ir centrinės sensitizacijos profilaktikai.

Klinikinį gabapentino pritaikymą nudegusiems pacientams pagrindžia ir farmakokinetinės vaisto savybės: gabapentinas nesijungia su plazmos balty-mais, nėra reikšmingų sąveikų su kitais vaistais ir neskaidomas, tai ypač svarbu pirmomis nudegimo paromis. Vaistas išsiskiria per inkstus, todėl prieš skiriant gydymą naudinga įvertinti inkstų kamuolėlių filtracijos greitį ir stebėti inkstų funkciją gydymo laikotarpiu [35, 42].

Parengta pagal H. Khosrowani, GW. Zamponi. Physiol Review 2006. 1.4.4.1 pav. Gabapentino jungimosi vieta presinapsinėje membranoje

Gabapentinas gydant ūminį ir lėtinį skausmą

Apie tikėtiną gabapentino poveikį ūminio ir lėtinio nudegimo skausmo gydymui galima svarstyti, įvertinus traumos sukeliamo skausmo ypatumus, antinocicepcinį gabapentino veikimą ir sisteminių apžvalgų ar metaanalizių duomenis apie jo veiksmingumą, gydant kitos genezės, panašios į nudegi-mą, skausmą.

Suminės opioidų dozės ir skausmo stiprumas

K.Y. Ho’no, T. J. Gano 2006 m. sisteminėje apžvalgoje (16 atsitiktinių imčių tyrimų), nagrinėjo priešoperacinį gabapentino skyrimą ir jo įtaką opioidų suvartojimui 24 valandas po operacijos, skausmo stiprumo pokyčius

ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu ir šalutinių poveikių dažnį. Vienkartinė 1200 mg ar mažesnė gabapentino dozė reikšmingai sumažino narkotinių analgetikų sumines dozes bei skausmo stiprumą pirmąją poope-racinę parą. Statistiškai reikšmingai ilgesnė laiko trukmė iki pirmosios analgetikų dozės poreikio [73]. Sinergistinis morfino ir gabapentino veiki-mas leidžia sumažinti pooperacinį morfino suvartojimą, užkirsti kelią narko-tinių analgetikų priklausomybei [62, 63], opioidų sukeliamai hiperalgezijai [87] bei ląstelinio ir humoralinio imuniteto supresijai atsirasti [19].

R. W. Hurley’as ir bendraautoriai 2007 m. išnagrinėjo dvylika atsitikti-nių imčių klinikiatsitikti-nių tyrimų, kuriose dalyvavo 896 pacientai, patyrę įvairias chirurgines intervencijas ir valandą ar dvi prieš operaciją gavę vienkartinę 300–1200 mg gabapentino dozę. Gabapentiną vartojančių grupėje statistiš-kai reikšmingai sumažėjo kitų analgetikų poreikis pooperaciniu laikotarpiu (GS = –17,84; PI nuo –23,50 iki –12,18). Skausmo stiprumas VAS nuo 4 iki 24 valandų po operacijos buvo reikšmingai mažesnis gabapentino grupėje [74].

E. M. Tiippana’as ir bendraautorių atliktoje sisteminėje analizėje, į ku-rią įtraukė 22 atsitiktinių imčių tyrimus (tyrime dalyvavo 1909 tiriamųjų, 786 pacientams skirtas gabapentinas, 99 – pregabalinas), taip pat nagrinėjo gabapentinoidų įtaką pooperacinio skausmo gydymo veiksmingumui. Skirta analogiška anksčiau minėtų tyrimų praktikoje taikyta medikamento dozė (1200 mg) vieną–dvi valandas prieš operaciją. Gabapentinas sumažino morfino suvartojimą pirmąsias 24 valandas po operacijos 30 ± 4 mg (vid ± 95 proc. PI). Metaregresinė analizė parodė, kad reikšmingo ryšio tarp bend-ros suvartotos morfino dozės ir gabapentino dozės nėra, tačiau mažesnis skausmo stiprumas stebėtas gabapentino ir pregabalino grupėse [159].

2007 metais P. W. Pengo, D. N. Wijeysundera ir kt. meta-analizės duo-menimis: gabapentinas 35 proc. sumažina opioidų suvartojimą pirmąsias 24 valandas po operacijos (vidurkių skirtumas 0,65, 95 proc. PI 0,59–0,72), reikšmingai apsaugo nuo pooperacinio skausmo ramybės tarpsniu pirmąją parą ir judant (praėjus 2 val., 4 val. ir 12 val. po intervencijos). Pacientus re-čiau vargina vėmimas (GS 0,73; 95 proc. PI 0,56–0,95) ir niežulys ( GS 0,33; 95 proc. PI 0,13–0,70). [124].

Šalutinių poveikių dažnumas

K. Y. Ho’as ir bendrautoriai nurodė, kad gabapentino grupės tiriamie-siems retesni su opioidų vartojimu susiję šalutiniai poveikiai: vėmimas (GS 0,58; 95 proc. PI 0,39–0,86), niežulys (GS 0,27; 95proc. PI 0,10–0,74), pa-lyginti su kontroline grupe. Pastaraisiais metais tyrėjus domina gabapentino gydomosios savybės, gydant niežulį: nuo cholestazės [13], onkologinės

tologijos [95]. Atsitiktinės imties placebo kontroliuojamųjų tyrimų rezultatai daug žadantys: gabapentinas statistiškai reikšmingai mažina niežulį gaba-pentino grupės tiriamiesiems. Ši gydomoji vaisto savybė galėtų būti panau-dota nudegusių pacientų niežuliui gydyti. Niežulio dažnis tarp šios grupės pacientų ypač didelis: 60–80 proc. pacientų, patyrus nudegimą, nurodo išliekamąjį (15 proc.) arba protarpinį (44 proc.) niežulį [154, 174]. E. M. Tiip-pana taip pat pažymi, kad gabapentino grupės tiriamųjų mažesni nuo opioidų priklausomi šalutiniai poveikiai: kvėpavimo slopinimas, pykinimas, vėmimas, šlapimo susilaikymas. Panašius rezultatus pateikia R. W. Hurley’as ir kiti tyrimo [74] autoriai. Gabapentino sukeliami šalutiniai poveikiai: sedacija, galvos svaigimas. Pagal R. W. Hurley’ą gabapentino skyrimas susijęs su sedacija (GS 3,28; 95 proc. PI, 1,21–8.87). K.Y. Ho’o analizuotų darbų, vertinamų šalutinį poveikį, statistinė analizė (GS 3,86; 95 proc. PI 2,50–5,94) nurodo didesnę jos atsiradimo riziką. H. J. McQuay’as, K. H. Poonas ir kt. darbų bendrautoriai (2008 m.) savo darbuose taip pat skelbia išvadą, kad gabapentino grupės tiriamiesiems dažniau atsirado sedacija ir galvos svaigimas, palyginti su kontroline [110].

Baimės, nerimo, skausmo katastrofizavimo mažinimas

Mokslo duomenų bazėse paskelbti tyrimai, nagrinėjantys kitas pacientui palankias vaisto savybes: nerimo, baimės, skausmo katastrofizavimo lygio mažinimas [33, 103, 108]. Kanadiečių mokslininkų darbe (H. Clarke ir kt., 2013) nagrinėjama gabapentino įtaka nerimo ir skausmo katastrofizavimo ryškumui mažinti prieš didžiąją chirurgiją. Tyrime naudotos įvairiapusės priemonės, tiriančios ryšį tarp skausmo, baimės, katastrofizavimo: skausmo stiprumo(SAS skalė), nerimo ir baimės lygio matavimo skalė (SAS skalėje),

McGill skausmo klausimynas, baimės simptomų patikros skalė (STAI),

skausmo baimės simptomų skalė, (PASS-20), skausmo katastrofizavimo skalė. Tyrimo rezultatai parodė, kad 1200 mg gabapentino 2 val. iki aneste-zijos, sumažina nerimą ir baimę (SAS skalė), bet sukelia mieguistumą ope-racinėje ir vieną valandą po operacijos. Teigiamas rezultatas gautas, palygi-nus placebo ir gabapentino grupės pacientų rezultatų skausmo katastrofiza-vimo vertinimą: poveikio grupės tiriamųjų katastrofizakatastrofiza-vimo lygis buvo reikšmingai mažesnis. Tačiau mieguistumas ir sedacija yra pagrindinės kliūtys, trukdančios naudoti gabapentiną ambulatorinėje anesteziologijoje, nes ilgina buvimo stacionare laiką [33].

Lėtinio skausmo profilaktika

Nė vienoje minėtoje sisteminėje apžvalgoje ar metaanalizėje šis klausi-mas nebuvo nuodugniai nagrinėtas. Ši aktuali skausmo gydymo problema analizuota A. Fassoulaki ir kt. autorių tyrime apie skausmą po krūties vėžio operacijos. Lėtinio skausmo atvejų skaičius reikšmingai mažesnis po trijų mėnesių gabapentino grupėje, tačiau, praėjus šešiems mėnesiams po opera-cijos skirtumo tarp grupių jau nestebėta [54].

Gabapentinas gydant nudegimo skausmą

M. U. Wernerio ir jo kolegų 2001 m. atliktas atstiktinių imčių dvigubai aklas tyrimas su savanoriais (n = 22), kuriems medicininiais tikslais sukeltas I–III° nudegimo pažeidimas. Tris valandas prieš bandomąjį pažeidimą sava-noriams buvo skiriama 1200 mg gabapentino. Preemty analgezijos modelis nagrinėtas per kitus tyrimus norint įrodyti analgetikų veiksmingumą [122]. M. U. Wernerio ir kt. tyrimo rezultatai parodė, kad nudegimas statistiškai reikšmingai (p < 0,0001) sukelia pirminę ir antrinę hiperalgeziją. Minėta gabapentino dozė sumažina skausmo slenkstį pažeistame plote (p = 0,04) ir antrinę hiperalgeziją, tačiau tai nėra statistiškai reikšminga (p = 0,06). Įver-tinę, kad skirta vaisto dozė sumažino mechaninę alodiniją nudegimo plote, autoriai rekomenduoja įtraukti gabapentiną į ūminio nudegimo skausmo gydymą [168].

Gabapentino, remifentanilio arba abiejų vaistų derinio veiksmingumas nagrinėtas malšinant skausmą ir hiperalgeziją eksperimentiniu būdu sukėlus odos nudegimą ultravioletine spinduliuote. Atsitiktinių imčių, dvigubai – aklo tyrimo rezultatai nurodė, kad 600 mg gabapentino vienvaistis gydymas neturi įtakos ūminio skausmo stiprumui [69]. Tyrimo autoriai pažymi, kad savo eksperimentu negalėjo pademonstruoti ir gabapentino įtakos opioidų dozės kitimams. Jų gauti rezultatai neatitiko lauktųjų, kuriuos įvardija K. Eckardtas, S. Ammonas ir kt. savo darbuose [42].

Išsamiausią tyrimą apie gabapentino veiksmingumą ūminiam skausmui malšinti, įtaką lėtinio skausmo profilaktikai ir opioidų suvartojimui sunkaus nudegimo atveju 2007 metais paskelbtė belgų mokslininkai O. Cuinetas, J. Pirsonas ir kt. [35]. Šio tyrimo metu skirta iki šiol tyrimuose minima didžiausia toleruojama gabapentino dozė – 2400 mg parai. Nudegusių pa-cientų gydymas gabapentinu pradėtas trečiąją nudegimo parą (po šoko laikotarpio), įvertinus skausmo stiprumą vaizdine analoginų skale (VAS). Minėta vaisto dozė skirta 21 parą. Paciento būklė ir gydymo poveikiai vertinti visą gydymo laikotarpį ir po 21 paros, baigus gydymą. Gydant vartotų opioidų: sufentanilio (perioperaciniu laikotarpiu), geriamojo mor-fino ir tramadolio (nuolatiniam skausmui malšinti) dozės perskaičiuotos į

švirkščiamojo morfino ekvivalentines dozes pagal nurodytas rekomenda-cijas [35, 40].

Gabapentino grupės tiriamiesiems nustatytas mažesnio stiprumo skaus-mas: VAS 1–4 balai gabapentino grupės, o kontrolinės – 4–7,5 balo. Mažes-nis skausmo stiprumas stebėtas ir laikotarpiu, kai gydymas skausmą malšinančiais vaistais buvo baigtas. Šio tyrimo metu buvo vertinti ir šalu-tiniai gydymo sukeliami poveikiai. Dažniausi šalušalu-tiniai poveikiai, daugiau-sia nulemti gabapentino, buvo sedacija ir galvos svaigimas. Opioidų suke-liamas pykinimas ir vėmimas dažniau nustatyti kontrolinės grupės tiriamie-siems (keturi ir vienas pacientas, p < 0,05) [35].

2012 m. S. Rimazis ir kt. paskelbė tyrimo rezultatus apie gabapentino įtaką nudegusių pacientų morfino suvartojimui, analgezijos kokybei bei šalutinių poveikių dažniui pirmąją parą po chirurginių žaizdų gydymo. Ištirta 50 nudegusių pacientų, kuriems nudegimo žaizdos gydytos chirurgi-niškai, taikant bendrinę nejautrą. 1200 mg vienkartinė dozė 2 val. prieš nejautrą leido sumažinti suminę opioidų paros dozę poveikio grupės tiria-miesiems beveik 19 mg (52,45 ± 10,4 placebo grupė, palyginti su poveikio grupe 33,8 ± 18; p < 0,05). Analgezija ramybės tarpsniu ir judant taip pat statistiškai reikšmingai skyrėsi, mažesnius skausmo stiprumo balus nurodė gabapentino grupės pacientai. Sedaciją, kaip šalutinį poveikį, patyrė abiejų grupių pacientai, jis nebuvo dažnesnis tarp poveikio grupės pacientų. Pykinimas ir vėmimas įvardytas kaip dažniausias nustatytas šalutinis povei-kis, tačiau jis statistiškai reikšmingai tarp tirtųjų grupių pacientų nesiskyrė (8 gabapentino grupės pacientai ir 9 placebo grupės pacientai; p > 0,05) [134].

Visai priešingus savo tyrimų rezultatus paskelbė amerikiečių moksli-ninkai 2014 m. Tyrime dalyvavo 53 nudegę pacientai, kurių nudegimo plo-tas > 5 proc. KPP ir pateko į ligoninę ūmiuoju laikotarpiu bei gydyti stacio-nare 48 val. Pacientų skausmo gydymas planuotas pagal ligoninėje numaty-tą protokolą. Pacientams skirtos skirtingos gabapentino dozės: 1-ąją tyrimo dieną 1200 mg, 2–3 dienomis 300 mg × 3 kartus per dieną (900 mg), 4–7 d. 600 mg × 3 kartus per dieną (1800 mg), 8–11 d. 800 mg × 3 kartus per dieną (2400 mg), 12 d. – 1200 mg × 3 kartus per dieną (3600 mg), vėliau dozė pamažu pagal numatytą schemą mažinta. Tyrimas tęsėsi 2 savaites. Statis-tiškai reikšmingo skirtumo tarp kontrolinės ir tiriamųjų grupių nebuvo verti-nant nuolatinio ir procedūrų sukelto skausmui gydyti suvartotų opioidų dozes. Skausmo stiprumas taip pat nesiskyrė tarp tiriamų grupių pacientų. Neuropatinio skausmo dažnumas reikšmingai nesiskyrė: 38 proc. kontrolinės grupės tiriamiesiems ir 39 proc. tiriamosios grupės pacientams nustatytas neuropatinio skausmo komponentas. Tyrėjų nuomone,

nas nemažina nudegusių pacientų opioidų suvartojimo, negerina analgezijos ir nemažina neuropatinio skausmo dažnumo [170].

Taigi, nagrinėjamų tyrimų duomenys ne visada atitiko laukiamus rezultatus. Prieštaringus rezultatus galėjo lemti nedidelis klinikinių tyrimų skaičius, mažos tiriamųjų imtys ir per maža vienkartinė gabapentino dozė, vartota vieną kartą. Be to, tyrimų pagrindiniai tikslai buvo skirtingi: belgų mokslininkų iškeltas uždavinys – įvertinti gabapentino įtaką morfino suvar-tojimui, analgezijos veiksmingumui ir skausmo stiprumui vertinti praėjus 21 dienai po gydymo. Irano mokslininkų analizė apima siaurą tyrimo laiko-tarpį, vieną pooperacinę parą, tyrimo uždavinys (morfino suvartojimas, skausmo balai, šalutiniai poveikiai) atspindi daugiau pooperacinio skausmo gydymo koncepsiją. Amerikiečių mokslininkų tyrimo objektas – nudegimo skausmo (nuolatinio, procedūrų sukelto) stiprumas, opioidų suvartojimas, tačiau nenustatyta apibrėžta stebėjimo trukmė. Šio tyrimo platesnis spektras: tirtos skausmo kokybinės charakteristikos, neuropatinio skausmo požymiai, baimė ir nerimas. Tik dviejų tyrimų metu analizuoti šalutiniai sisteminės analgezijos sukeliami poveikiai: pykinimas, vėmimas, niežulys, galvos svaigimas, sedacija ir kt. [35, 134].

Gabapentino veiksmingumą, gydant ūminį neuropatinį skausmą, kaip klinikinius atvejus pristatė P. Gray’as su kolegomis (2008 m.). Ūminio neu-ropatinio skausmo požymiai aprašomi jau 1–7 traumos paromis. Tai skaus-mas, sunkiai valdomas opioidais, neopioidiniais analgetikais arba nesteroi-diniais vaistais nuo uždegimo. Sėkmingas gabapentino įtraukimas į nu-skausminimo schemas padėjo sumažinti neuropatiniam skausmui būdingus simptomus arba jų stiprumą [65].

Detalesniam gabapentino įtakos nudegimo skausmo gydymui reikia didesnės imties tyrimų. Nudegimo traumos gydymas yra ilgalaikis, skausmo stiprumas ir pobūdis keičiasi, todėl verta svarstyti apie etapinius skausmo gydymo tyrimus. Būtina tikslinti, kuriuo etapu gabapentinas būtų naudingas analgezijos komponentas. Kartu reikia įvertinti nuskausminimui vartojimui sistemiškai veikiančių vaistų profilaktikos įtaką lėtiniam skausmui atsirasti.

1.4.4.1 lentelė. Tyrimai apie gabapentino įtaką nudegimo skausmui gydyti

Tyrimas Tiriamieji Gabapentino

dozė Pagrindinis tyrimo kriterijus tyrimo tikslai Antriniai p reikšmė

Werner MU, et all. Effects of gaba-pentin in acute inflammatory pain in humans, 2001

Dvigubai aklas, atsitiktinės imties, placebo kontroliuojamasis 11/11 1200 mg (3 val. prieš tyrimą) Gabapentino įtaka terminio pažeidimo sukeltam alodinijos laipsniui ir VAS

Sedacija Sumažino mechani-nę alodiniją, VAS nesiskyrė p = 0,04 p = 0,06 Gustorff B., et all. The effects of

remifentanil and gabapentin on hyperalgesia in a new extended inflammatory skin pain model in healthy volunteers, 2004

Dvigubai aklas, atsitiktinių imčių

Iš viso: 16 Placebo/placebo Placebo + gaba (GP) Placebo + remifen (RF) Gaba + remifen (GP+RF) 600 mg Skausmo stiprumas, hiperalgezija, vienvaistis gydymas – hiperalgezijos lygis p = 0,02 GP p > 0,05 RF p < 0,01 GP + RF p < 0,01

Cuignet O., et all. Effects of gaba-pentin on morphine consumption and pain in severely burned patients, 2007

Stebėjimo palyginamasis tyrimas

13/12 2400 mg/d Morfino suminė

dozė VAS, šalutiniai poveikiai

Dozės skirtumas

p < 0,005;

VAS gydymo metu

p <0 ,05;

VAS po 21 d.

p < 0,005.