1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
Viktoras Rudžianskas
GALVOS IR KAKLO
PLOKŠČIALĄSTELINIO VĖŽIO
ATKRYČIO SPINDULINIO GYDYMO
VEIKSMINGUMO IR SAUGUMO TYRIMAS
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (06B)
2
Disertacija rengta 2008–2013 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijoje
Mokslinis vadovas
Prof. dr. Arturas Inčiūra (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
3
TURINYS
SANTRUMPOS ... 5
ĮVADAS ... 7
1. DARBO AKTUALUMAS ... 9
2. DARBO NAUJUMAS IR PRAKTINĖ REIKŠMĖ ... 11
3. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 12
4. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13
4.1. Pakartotinės nuotolinės trimatės konforminės spindulinės terapijos gydymo rezultatai ... 13
4.2. Pakartotinės moduliuojamo intensyvumo radioterapijos (IMRT) ir frakcionuotos stereotaksinės spindulinės terapijos (F-SBRT) gydymo rezultatai ... 18
4.3. Mažos dozės galios brachiterapijos (LDR-BRT) gydymo rezultatai ... 23
4.4. Didelės dozės galios brachiterapijos (HDR-BRT) gydymo rezultatai ... 26
5. TIRIAMŲJŲ KONTINGENTAS IR TYRIMO METODIKA ... 33
5.1. Bendroji informacija ... 33
5.2. Pacientų parinkimo kriterijai... 33
5.3. Pacientų išbraukimo kriterijai ... 34
5.4. Tyrimo nutraukimo kriterijai ... 34
5.5. Tiriamosios ir kontrolinės grupės pacientų spinduliniui gydymui naudojamos suminės spinduliuotės dozės pagrindimas ... 34
5.6. Trimatės konforminės nuotolinės spindulinės terapijos metodika taikyta kontrolinės grupės pacientams bei dozimetrinių parametrų įvertinimas ... 35
5.7. Didelės dozės galios brachiterapijos metodika taikyta tiriamosios grupės pacientams bei dozimetrinių parametrų įvertinimas ... 37
5.8. Spindulinio gydymo veiksmingumo vertinimas ... 42
5.9. Spindulinio gydymo saugumo vertinimas ... 43
5.9.1. Ankstyvųjų spindulinių reakcijų vertinimas ... 43
5.9.2. Vėlyvųjų spindulinių reakcijų vertinimas ... 43
5.10. Tiriamosios imties dydžio įvertinimas ... 43
5.11. Tyrime dalyvavusių ligonių skaičius ir charakteristika... 44
5.12. Rezultatų statistinės analizės metodai ... 47
6. REZULTATAI ... 48
6.1. Spindulinio gydymo veiksmingumo vertinimas ... 48
6.1.1. Išgyvenimo analizė ... 48
6.1.2. Lokalios kontrolės analizė ... 70
4
6.2. Spindulinio gydymo saugumo vertinimas ... 115
6.2.1. Ankstyvųjų spindulinių reakcijų analizė ... 115
6.2.1.1. Ankstyvųjų odos spindulinių reakcijų analizė ... 115
6.2.1.2. Ankstyvųjų gleivinių spindulinių reakcijų analizė ... 116
6.2.1.3. Ankstyvųjų ausų spindulinių reakcijų analizė ... 117
6.2.1.4. Ankstyvųjų seilių liaukų spindulinių reakcijų analizė ... 117
6.2.1.5. Ankstyvųjų ryklės ir stemplės spindulinių reakcijų analizė ... 118
6.2.1.6. Ankstyvųjų gerklų spindulinių reakcijų analizė ... 119
6.2.2. Vėlyvųjų spindulinių reakcijų analizė... 123
6.2.2.1. Vėlyvųjų odos spindulinių reakcijų analizė ... 123
6.2.2.2. Vėlyvųjų poodinių audinių spindulinių reakcijų analizė ... 124
6.2.2.3. Vėlyvųjų gleivinių spindulinių reakcijų analizė... 125
6.2.2.4. Vėlyvųjų seilių liaukų spindulinių reakcijų analizė ... 126
6.2.2.5. Vėlyvųjų nugaros smegenų spindulinių reakcijų analizė ... 126
6.2.2.6. Vėlyvųjų gerklų spindulinių reakcijų analizė ... 126
6.2.2.7. Vėlyvųjų ryklės ir stemplės spindulinių reakcijų analizė ... 127
6.2.2.8. Vėlyvųjų kaulų spindulinių reakcijų analizė ... 128
REZULTATŲ APTARIMAS ... 134
IŠVADOS ... 159
REKOMENDACIJOS ... 161
BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 162
PUBLIKACIJOS DISERTACIJOS TEMA ... 167
PRIEDAI ... 168
1 priedas ... 168
5
SANTRUMPOS
3D-RT – nuotolinė trimatė konforminė radioterapija (angl. three-di-mensional radiotherapy)
IMRT – moduliuojamo intensyvumo radioterapija (angl. intensity-modulated radiotherapy)
F-SBRT – frakcionuota stereotaksinė radioterapija (angl. fractionated stereotactic body radiation therapy)
LDR-BRT – mažos dozės galios brachiterapija (angl. low-dose-rate bra-chytherapy)
HDR-BRT – didelės dozės galios brachiterapija (angl. high-dose-rate brachytherapy)
Gy – grėjus – sugertos (absorbuotos) jonizuojamo spinduliavimo energijos matavimo vienetas, lygus vienam džauliui energi-jos, sugertos vieno medžiagos kilogramo
RTOG – JAV nacionalinio vėžio instituto navikų spindulinio gydy-mo tyrimus koordinuojanti organizacija (angl. Radiation Therapy Oncology Group)
EORTC – Europos vėžio tyrimų ir gydymo organizacija (angl. Euro-pean Organisation for Research and Treatment of cancer) NCI-CTC – Nacionalinio vėžio instituto bendrieji toksiškumo kriterijai
(angl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) FHX – 5-fluorouracilas ir hidroksiurea
IGRT – vaizdais kontroliuojama radioterapija (angl. image guided radiation therapy)
192Ir – radioaktyvus Iridžio-192 izotopas 125I – radioaktyvus Jodo-125 izotopas ST – nuotolinė spindulinė terapija
EQD2 – hipofrakcionuotui spinduliniui gydymui atlikti naudojama jonizuojančios spinduliuotės dozė, ekvivalentiška įprastai frakcionuoto spindulinio gydymo dozei, išreiškiama Gy α/β – radiobiologinis parametras, atspindintis audinio jautrumą
spindulinio gydymo kartinės dozės ir dozės galios poky-čiams, išreiškiamas Gy
DVH – dozės-tūrio histograma (angl. dose-volume histogram) D90 – dozė (Gy), kuria apšvitinama 90 proc. implanto tūrio
V100 – implanto tūrio dalis (proc.) apšvitinama 100 proc. paskirto-sios dozės
V150 – implanto tūrio dalis (proc.) apšvitinama 150 proc. paskirto-sios dozės
6
V200 – implanto tūrio dalis (proc.) apšvitinama 200 proc. paskirto-sios dozės
PTV – planuojamas apšvitinti taikinio tūris (angl. Planning Target Volume)
KPS – Karnofskio indeksas (angl. Karnofsky Performance Score) GTV – naviko tūris, nustatytas klinikinių ir radiologinių tyrimų
metu (angl. Gross Tumor Volume)
CTV – klinikinis švitinimo taikinio tūris (angl. Clinical Target Vo-lume)
HI – homogeniškumo indeksas (angl. homogeneity index) – taiki-nio tūrio dalis, kuriai tenka nuo 100 iki 150 proc. paskirto-sios dozės
OAR – kritiniai organai (angl. organ at risk), greta taikinio esantys organai, kurių didesnė nei leistina apšvita susijusi su spin-dulinių komplikacijų rizika
CI – apimties indeksas (angl. coverage index) – santykis tarp taikinio tūrio apšvitinamo 100 proc. ar didesne skiriamąja doze ir viso taikinio tūrio
ICRU – tarptautinis matavimo vienetų komitetas (angl. International Commission on Radiation Units)
EI – išorinio tūrio indeksas (angl. external volume index) – svei-kų audinių dalis esanti už taikinio ribų, kuri apšvitinama 100 proc. ar didesne skiriamąja doze
OI – per didelės dozės tūrio indeksas (angl. overdose volume index) – taikinio tūrio dalis apšvitinama 200 proc. ar didesne skiriamąja doze
DNR – dozės nehomogeniškumo santykis (angl. dose non-unifor-mity-ratio) – santykis tarp taikinio tūrio apšvitinamo 150 proc. ar didesne skiriamąja doze ir taikinio tūrio apšvitinamo ski-riamąja doze
TNM – navikų išplitimo vertinimo sistema T – pirminis navikas
N – sritiniai limfmazgiai
ABS – Amerikos brachiterapijos draugija (angl. American brachy-therapy society)
ESTRO – Europos spindulinės terapijos draugija (angl. European Society for Radiation Oncology)
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno kli-nikos
7
ĮVADAS
Dažniausiai galvos ir kaklo vėžys diagnozuojamas vėlyvosiose stadijose ir jų gydymui reikalinga multidisciplininė komanda – onkologas radiotera-peutas ir chemoteraradiotera-peutas, veido-kaklo srities chirurgas, plastikos chirurgas, dietologas, logopedas, psichologas [1, 2]. Apie 40 proc. pacientų, kuriems nustatytos ankstyvos galvos ir kaklo navikų stadijos (I ar II), gali būti gydo-mi chirurginiu būdu ar radikalia spinduline terapija (nuotoline spinduline terapija ar brachiterapija). Apie 60 proc. pacientų nustatomos vėlyvosios li-gos stadijos (III ar IV), jų gydymui rekomenduojamas chirurginis gydymas ir pooperacinė spindulinė terapija, o esant didelės rizikos veiksniams (ekstra-kapsuliniui limfmazgio metastazės plitimui ir/ar infiltruotiems rezekciniams kraštams) pooperacinis sutaptinis chemospindulinis gydymas platinos pre-paratais [1–3]. Pagrindinis gydymas esant nerezektabiliam navikui – sutapti-nis chemospindulisutapti-nis gydymas platinos preparatais. Taip pat gali būti tai-koma indukcinė chemoterapija (docetakselis, cisplatina ir 5-fluoruracilas), o po jos operacinis gydymas, spindulinė terapija arba chemospindulinis gydy-mas su ar be biologine terapija [1, 2].
Nepaisant šių gydymo metodų taikymo apie 20–50 proc. pacientų nustatomas lokoregioninis recidyvas per pirmus dvejus metus po radikalaus gydymo [4–6]. Nustačius ligos atkrytį gydymo taktikos pasirinkimas pri-klauso nuo paciento funkcinės būklės, prieš tai taikyto gydymo, piktybinio proceso išplitimo, gretutinių susirgimų. Pagrindinis gydymas nustačius ligos atkrytį – chirurginis, tačiau jis galimas tik 15–30 proc. pacientų [1, 3, 7–9], o 5-ių metų išgyvenimas siekia 16–36 proc. [10–15]. Vis dėlto net ir po radikalios operacijos išlieka didelė lokalaus recidyvo rizika, todėl reikalin-gas papildomas gydymas [13, 16–19]. Nerezektabilių galvos ir kaklo lokore-gioninių recidyvų atvejais taikoma paliatyvi chemoterapija su ar be biolo-gine terapija [1–3], tačiau atsakas į šį gydymą nedidelis 35–40 proc., o išgy-venimo mediana siekia apie 10 mėnesių [20–22]. Pakartotinės nuotolinės spindulinės terapijos taikymo galimybes apriboja sveikų aplinkinių audinių tolerancija suminei spinduliuotės dozei [9, 23–26]. Atsiradus naujoms technologijoms – trimatei konforminiai radioterapijai (3D-RT, angl. three-dimensional radiotherapy), moduliuojamo intensyvumo radioterapijai (IMRT, angl. intensity-modulated radiotherapy), frakcionuotai stereotaksinei radio-terapijai (F-SBRT, angl. fractionated stereotactic body radiation therapy), pakartotinė nuotolinė spindulinė terapija vis dažniau taikoma galvos ir kaklo vėžio atkryčiui gydyti, kadangi galima sumažinti apšvitos lauką ir cito-toksines spinduliuotės dozes sveikiems aplinkiniams audiniams [7, 23, 24, 27, 28]. Brachiterapija taip pat gali būti taikoma lokoregioninių recidyvų
8
gydymui [25, 29, 30] ir yra pranašesnė už nuotolinę spindulinę terapiją, kadangi įmanoma skirti didesnę spinduliuotės dozę tiesiogiai į naviką, o greitas dozės mažėjimas už taikinio ribų leidžia labiau apsaugoti aplinkinius audinius ir sumažinti komplikacijų dažnį, trumpesnė bendra gydymo trukmė [8, 25]. Iki šiol daugiausiai duomenų paskelbta apie mažos dozės galios brachiterapijos (LDR-BRT, angl. low-dose-rate brachytherapy) taikymą gydant galvos ir kaklo srities navikus [31–39]. Pastaraisiais metais dėl keleto pranašumų tendencijos pasikeitė ir gydymui pradėta taikyti didelės galios brachiterapija (HDR-BRT, angl. high-dose-rate brachytherapy). HDR-BRT metu skirtingai nei taikant LDR-BRT sumažinama medicinos personalo apšvitos tikimybė per visą hospitalizacijos laiką, galima pasiekti geresnį dozės pasiskirstymą taikinio tūryje keičiant radioaktyvaus šaltinio buvimo trukmę skirtingose implantuotų kateterių pozicijose [25, 26].
9
1. DARBO AKTUALUMAS
Pasaulyje tarp vėžinių susirgimų galvos ir kaklo vėžys sudaro apie 6 proc. ir yra šeštoje vietoje pagal paplitimą. Per metus pasaulyje diagnozuojama daugiau nei 550 000 naujų susirgimų galvos ir kaklo srities vėžiu (išskyrus nosiaryklės vėžį), o Europos sąjungoje apie 90 000 naujų atvejų. Skirtingose šalyse šis rodiklis labai nevienodas. 2008 metais jis svyravo nuo 44,8 susirgimų 100 000 gyventojų Melanezijoje iki 4,7 susirgimų centrinėje Amerikoje, Lietuvoje – 26,3 susirgimai 100 000 gyventojų [40]. Nustatyta, kad rūkančių žmonių 42 proc. mirčių sudaro burnos ertmės ir ryklės vėžys, gausiai vartojančių alkoholį – 16 proc. Europoje didėjantis naujų susirgimų skaičius tarp moterų siejamas su rūkymo epidemija, ypač Vengrijoje ir Slovakijoje. Didėjantis žmogaus papilomos viruso sąlygoto vėžio (burna-ryklės, migdolų, liežuvio šaknies) susirgimų skaičius tarp jauno amžiaus žmonių Jungtinėse Amerikos Valstijose bei kai kuriose Europos šalyse siejamas su nesaugiais lytiniais santykiais. Lietuvoje 2009 metais nustatyta 612 naujų susirgimų galvos-kaklo srities vėžiu, 532 susirgimai vyrams ir 80 moterims. Sergamumas Lietuvoje 2001–2005 metais buvo apie 17,5 susirgimų 100 000 gyventojų, mirtingumas – 11,7 atvejų 100 000, nuo 2006 metų stebimas susirgimų skaičiaus didėjimas iki 26,5 susirgimų 100 0000 gyventojų, mirtingumas – 18 atvejų 100 000 gyventojų [41]. Nepaisant tobulėjančių diagnostikos metodų vis dar daugiau nei 50 proc. atvejų nustatoma III/IV ligos stadija. Apie 20–50 proc. šių pacientų po radikalaus gydymo nustatomas lokoregioninis atkrytis per pirmus dvejus metus. Taikant chemoterapiją, kai nustatomas vėžio atkrytis, pasiekiamas iki 40 proc. atsakas, todėl patobulėjus techninėms galimybėms, įdiegus trimatę konforminę radioterapiją, moduliuojamo intensyvumo radioterapiją, frakcionuotą stereotaksinę radioterapiją, didelės dozės galios brachiterapiją, pakartotinė spindulinė terapija vis dažniau taikoma galvos ir kaklo vėžio atkryčiui gydyti [4–7, 20–24, 27, 28]. Literatūroje paskelbtų retrospektyvių tyrimų rezultatai taikant pakartotinę nuotolinę trimatę konforminę spindulinę terapiją dėl galvos ir kaklo vėžio atkryčio, atsižvelgiant į 2-jų metų bendrą išgyvenimą ir toksiškumą prasti: bendras išgyvenimas siekia 15,2–40 proc., sunkių vėlyvųjų reakcijų (3 ir 4 laipsnio) dažnis siekė 1,4–47 proc., 5 laipsnio (letalių) komplikacijų dažnis siekė 7,6 proc. [23, 42–44]. Iki šiol paskelbti keli II fazės bei retrospektyvinių tyrimų rezultatai apie didelės dozės galios brachiterapijos pritaikymą gydant pacientus, sergančius galvos-kaklo srities vėžiu, aktyviai diskutuojama apie frakcionavimo režimus [6, 8, 25, 26]. Šių tyrimų metu galvos ir kaklo srities vėžio atkryčiui gydyti dažniausiai skirtos 3–4 Gy frakcijos iki 30–40 Gy suminės dozės, o
10
2-jų metų bendras išgyvenimas siekė 19–63 proc., vėlyvųjų sunkių (3 ir 4 laipsnio) spindulinių reakcijų dažnis buvo 4,0–22,2 proc. [8, 25–26, 45–47]. Nors galvos ir kaklo srities vėžio didelės dozės galios brachiterapija Europos šalyse, tarp kurių įtraukta Lietuva pagal ekonominius rodiklius, sudaro 1,2 proc., labiau išsivysčiusiuose regionuose iki 4,7 proc., tai retai taikomas gydymo metodas, tačiau vertinant rezultatus yra veiksmingas ir saugus [48]. Šioje disertacijoje analizuojami ir apibendrinami ankstyvieji (2 metų) klinikinio tyrimo rezultatai, kurio metu palyginti skirtingų spindulinio gydymo (trimatės konforminės spindulinės terapijos ir didelės dozės galios brachiterapijos) rezultatai, gydant galvos-kaklo srities vėžio atkrytį.
11
2. DARBO NAUJUMAS IR PRAKTINĖ REIKŠMĖ
Iki šiol pasaulyje neatlikta nė vieno atsitiktinių imčių tyrimo, kur būtų palyginta HDR brachiterapija su nuotoline spinduline terapija gydant galvos ir kaklo navikų recidyvus.
Įdiegus galvos ir kaklo srities vėžio didelės dozės galios brachiterapiją, Lietuvoje pirmą kartą atliktas klinikinis prospektyvus tyrimas, kuriame tir-tos dvi sergančiųjų ligonių grupės, kuriems nustatytas galvos ir kaklo srities vėžio atkrytis, taikant įprastai frakcionuotą nuotolinį trimatį konforminį spindulinį gydymą ir hipofrakcionuotą didelės dozės galios brachiterapiją, siekiant nustatyti ir palyginti šių skirtingų spindulinio gydymo metodų veiksmingumą ir saugumą, jų sąsajas su dozimetriniais parametrais.
Nors pastaruoju metu daugėja publikacijų, kuriose pateikiami pakarto-tinės nuotolinės spindulinės terapijos rezultatai bei didelės dozės galios brachiterapijos rezultatai gydant galvos ir kaklo srities vėžio atkrytį, tačiau iki šiol dar neatlikti tyrimai lyginantys nuotolinės spindulinės terapijos ir didelės dozės galios brachiterapijos gydymo veiksmingumą ir saugumą, nepateiktos galutinės rekomendacijos dėl frakcionavimo režimų taikant didelės dozės galios brachiterapiją. Diskutuojama apie galimybę sumažinti vėlyvųjų spindulinių reakcijų dažnį ir sunkumą, taikant mažesnes nei 3 Gy kartines frakcijas padidinant bendrą frakcijų skaičių, kad skiriama spindu-liuotės suminė dozė būtų biologiškai ekvivalenti kituose atliktuose tyrimuo-se skirtai suminei dozei.
Atliekant Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose (LSMUL KK) atsitiktinės atrankos klinikinį tyrimą nuo 2008 me-tų, palyginti skirtingi spindulinio gydymo metodai gydant galvos ir kaklo srities vėžio atkrytį – kontrolinei pacientų grupei taikytas įprastai frakcio-nuotas nuotolinis trimatis konforminis spindulinis gydymas (25 frakcijos po 2 Gy, suminė dozė 50 Gy), tiriamajai pacientų grupei taikyta hipofrakcio-nuota didelės dozės galios brachiterapija skiriant naują frakcionavimo režimą – po 2,5 Gy per frakciją po dvi frakcijas, tarp kurių minimalus 6 valandų intervalas, iki 30 Gy suminės dozės. Toks frakcionavimo režimas pasirinktas siekiant sumažinti spindulinių reakcijų dažnį ir sunkumo laipsnį, o suminė dozė yra biologiškai ekvivalentiška suminėms dozėms, kurios buvo naudotos ankstesniuose tyrimuose. Nors pacientų sekimo laikas nėra ilgas, atlikus duomenų analizę pateiktos konkrečios rekomendacijos dėl di-delės dozės galios brachiterapijos taikymo gydant galvos-kaklo srities vėžio atkrytį, kurios yra naudingos norint užtikrinti veiksmingą ir saugų gydymą.
12
3. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:• Atsitiktinės atrankos prospektyviniame klinikiniame tyrime įvertin-ti ir palyginįvertin-ti trimatės konforminės spindulinės terapijos ir didelės dozės galios brachiterapijos veiksmingumą ir saugumą gydant gal-vos ir kaklo srities plokščialąstelinio vėžio atkrytį.
Darbo uždaviniai:
• Įvertinti ir palyginti kontrolinės (3D-RT) trimatės konforminės spindulinės terapijos ir tiriamosios (HDR-BRT) didelės dozės galios brachiterapijos pacientų grupės gydymo veiksmingumą ver-tinant dviejų metų bendrą išgyvenimą, lokalią kontrolę ir laiką iki ligos progresavimo.
• Įvertinti ir palyginti kontrolinės (3D-RT) trimatės konforminės spin-dulinės terapijos ir tiriamosios (HDR-BRT) didelės dozės galios brachiterapijos pacientų grupės gydymo saugumą vertinant sunkių (3 ir 4 laipsnio) ankstyvųjų ir vėlyvųjų spindulinių reakcijų dažnį. • Įvertinti ir nustatyti klinikinių ir dozimetrinių veiksnių sąsają su
gydymo veiksmingumu kontrolinėje (3D-RT) trimatės konforminės spindulinės terapijos ir tiriamojoje (HDR-BRT) didelės dozės galios brachiterapijos pacientų grupėje.
• Įvertinti ir nustatyti klinikinių ir dozimetrinių veiksnių sąsają su sunkių (3 ir 4 laipsnio) vėlyvųjų spindulinių reakcijų dažniu kont-rolinėje (3D-RT) trimatės konforminės spindulinės terapijos ir tiria-mojoje (HDR-BRT) didelės dozės galios brachiterapijos pacientų grupėje.
13
4. LITERATŪROS APŽVALGA
4.1. Pakartotinės nuotolnės trimatės konforminėsspindulinės terapijos gydymo rezultatai
Nuotolinės trimatės konforminės spindulinės terapijos rezultatai gydant galvos-kaklo srities vėžio atkrytį pateikti 4.1.1 lentelėje.
Spencer ir bendraautoriai paskelbė II fazės RTOG 96-10 tyrimo rezul-tatus. 79 pacientams, kuriems nustatytas nerezektabilus galvos ir kaklo srities recidyvas ar antrinis navikas, taikyta pakartotinė hiperfrakcionuota nuotolinė spindulinė terapija (po 1,5 Gy per frakciją, du kartus per dieną) iki 60 Gy suminės dozės kartu su chemoterapija (5-fluorouracilu ir hidro-ksiurea) [42]. Išgyvenimo mediana buvo 8,2 mėnesiai, 1-ų, 2-ų ir 5-ių metų bendras išgyvenimas atitinkamai buvo 40,5 proc., 15,2 proc. ir 3,8 proc. Ankstyvos ir vėlyvos spindulinės reakcijos vertintos pagal RTOG (JAV nacionalinio vėžio instituto navikų spindulinio gydymo tyrimus koordinuo-janti organizacija – angl. Radiation Therapy Oncology Group) /EORTC (Europos vėžio tyrimų ir gydymo organizacija – angl. European Organi-sation for Research and Treatment of cancer) toksiškumo kriterijus. Sunkių ankstyvų spindulinių reakcijų dažnis atitinkamai buvo: 3 laipsnio – 38 proc., 4 laipsnio – 17,7 proc., 5 laipsnio (letalios) – 7,6 proc.; vėlyvųjų reakcijų dažnis: 3 laipsnio – 19,4 proc., 4 laipsnio – 3 proc. Panašius rezultatus paskelbė Langer ir bendraautoriai po II fazės RTOG 99-11 tyrimo. 99 pacientams taikyta pakartotinė hiperfrakcionuota nuotolinė spindulinė terapija (po 1,5 Gy per frakciją, du kartus per dieną) iki 60 Gy suminės dozės kartu su chemoterapija (cisplatina ir paklitakseliu) dėl nerezektabilaus galvos ir kaklo srities vėžio atkryčio ar antrinio naviko [43]. Išgyvenimo mediana buvo 12,1 mėnesių, 1-ų ir 2-ų metų bendras išgyvenimas atitinka-mai buvo 50,2 proc. ir 25,9 proc. Ankstyvosios spindulinės reakcijos vertin-tos pagal NCI-CTC (Nacionalinio vėžio instituto bendrieji toksiškumo krite-rijai – angl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) 2-os versi-jos toksiškumo kriterijus, o vėlyvos spindulinės reakciversi-jos vertintos pagal RTOG/EORTC toksiškumo skales. Ankstyvųjų spindulinių reakcijų dažnis atitinkamai buvo: 3 laipsnio – 49,5 proc., 4 laipsnio – 23,2 proc., 5 laips-nio – 5 proc.; vėlyvųjų reakcijų dažnis: 3 laipslaips-nio – 16,9 proc., 4 – laipslaips-nio 16,9 proc., 5 laipsnio – 3,6 proc. Randomizuotas III fazės RTOG 04-21 tyrimas lyginantis pakartotinės hiperfrakcionuotos spindulinės terapijos (po 1,5 Gy per frakciją, du kartus per dieną iki 60 Gy suminės dozės) kartu su chemoterapija (cisplatina ir paklitakselis) ir savarankiškos chemoterapijos (cisplatina ir 5-fluorouracilas, cisplatina ir paklitakselis arba cisplatina ir
14
docetakselis) veiksmingumą, gydant pacientų grupes, kuriems nustatytas lokalus galvos ir kaklo vėžio recidyvas po radikalios spindulinės terapijos, buvo nutrauktas dėl mažos tyrimo imties. Hoebers ir kt. paskelbė retrospek-tyvaus tyrimo rezultatus taikant pakartotinę nuoinę spindulinę terapiją 58 pacientams, kuriems nustatytas galvos ir kaklo srities vėžio atkrytis arba antrinis navikas [23]. Pirminės spindulinės terapijos metu skirtos suminės dozės mediana buvo 67 Gy (intervalas 35–70 Gy), laikotarpio iki pakarto-tinės spindulinės terapijos mediana buvo 3 metai (intervalas 0,3–43). Prieš pakartotinę spindulinę terapiją 27 (47 proc.) pacientai buvo operuoti, 30 pacientų taikyta 3D-RT ar IMRT technika, likusieji 28 gydyti standartine priešingų laukų technika, skirtos suminės dozės mediana buvo 66 Gy (inter-valas 16–70 Gy), o kumuliacinės dozės mediana buvo 119 Gy (inter(inter-valas 76–140 Gy). Sutaptinė chemoterapija cisplatinos pagrindu skirta 57 proc. pacientų. Toksinės spindulinės terapijos reakcijos vertintos pagal NCI-CTC 3-ios versijos kriterijus. Sekimo laikotarpio mediana buvo 17 mėnesių (0,5– 140 mėnesių), 2-jų ir 5-ių metų lokoregioninė kontrolė buvo 50 proc., bendras išgyvenimas atitinkamai 42 proc. ir 34 proc., laikas iki ligos progresavimo – 36 proc. ir 34 proc. Stebėtos 3 laipsnio ankstyvosios reakci-jos: 49 proc. pacientų stebėtas mukozitas, 22 proc. – dermatitas, 27 proc. dėl disfagijos buvo reikalingas enterinis maitinimas (nazogastrinis zondas arba gastrostoma). Vėlyvujų 3 ir 4 laipsnio reakcijų dažnis siekė 43 proc. (20 iš 47 likusių pacientų): 15 proc. nustatyta ryklės striktūra ar stenozė, 15 proc. – osteoradionekrozė, 10 proc. – kraujotakos sutrikimai (tranzitinė išeminė ataka, smegenų kraujotakos nepakankamumas, kraujavimas iš miego arterijos). 5 laipsnio reakcijos nustatytos 3 (6 proc.) pacientams: dviems pa-cientams stebėtas kraujavimas iš miego arterijos, vienam pacientui spindu-linės terapijos metu išsivystė aspiracinė pneumonija su kvėpavimo funkcijos nepakankamumu. Tyrimo metu nustatyti faktoriai susiję su geresne lokore-gionine kontrole: antrinis vėžys (vs. vėžio atkrytį, p = 0,036), operacinis gydymas ir spindulinė terapija (vs. savarankiška spindulinė terapija, p = 0,003), savarankiška spindulinė terapija (vs. spindulinė terapija ir sutaptinė chemoterapija, p < 0,001), laikotarpis tarp pirminės ir pakartotinės spinduli-nės terapijos >3 metai (vs. ≤3 metai, p = 0,036). Sunkių 3 ir 4 laipsnio spindulinės terapijos reakcijų dažnis statistiškai reikšmingai didesnis buvo chemospindulinio gydymo grupėje lyginant su likusiais pacientais (p = 0,032) ir didesne pakartotinės spindulinės terapijos doze ≥60 Gy vs. <60 Gy (p = 0,036). Salama ir kt. paskelbė 115 pacientų gydytų dėl galvos ir kaklo srities vėžio recidyvo ar antrinio naviko taikant nuotolinę spindulinę terapiją rezultatus [49]. Dauguma pacientų gydyti taikant dviejų priešingų laukų techniką, dalis pacientų gydyti taikant 3D-RT, IMRT netaikyta nė vienam pacientui. Tiriamieji anksčiau buvo gydyti nuotoline spinduline terapija,
15
skirtos suminės dozės mediana buvo 67,5 Gy. 49 pacientai buvo operuoti, skirtų chemoterapijos kursų skaičiaus mediana – 4, likusiems 66 pacientams skirtų chemoterapijos kursų mediana – 5, taikyti skirtingos chemoterapijos schemos: 5-fluorouracilas ir hidroksiurea (FHX) (n=14), cisplatina ir FHX (n=23), paklitakselis ir FHX (n=42), gemcitabinas plius paklitakselis ir 5-fluorouracilas (n=26), irinotekanas ir FHX (10). Pakartotinės spindulinės terapijos suminės dozės mediana buvo 64,8 Gy (intervalas 7,2–75,2 Gy), kumuliacinės dozės mediana – 130,9 Gy (intervalas 57,2–173,4 Gy). 3-jų metų bendras išgyvenimas, laikas iki ligos progresavimo ir lokoregioninė kontrolė atitinkamai buvo 22 proc., 33 proc. ir 51 proc. 4 ir 5 laipsnio komplikacijos nustatytos 21 pacientui, 19 (16,5 proc.) iš jų 5 laipsnio. 9 pacientai mirė sutaptinės chemoterapijos ir spindulinės terapijos metu: 4 nuo sepsio, 3 – dėl kvėpavimo nepakankamumo, 1 – dėl kraujavimo iš miego arterijos ir 1 – dėl plaučių embolijos. 10 pacientų mirė po gydymo: 4 – dėl kraujavimo iš miego arterijos, 1 – dėl masyvaus kraujavimo iš nosies, 1 –dėl komplikacijų po minkštųjų audinių nekrozės ir fistulės susiformavimo, 1 – po trachėjos perforacijos atstatymo, 1 – dėl veido edemos ir neuropatijos, kiti mirė dėl neaiškių priežasčių netrukus po gydymo. Šios studijos metu nustatyti statistiškai reikšmingai įtakojantys bendrą išgyvenimą veiksniai: pakartotinės spindulinės terapijos suminė dozė (<58 Gy vs. ≥58) (p = <0,00001), chemoterapijos schemos su cisplatina, gemcitabinu ir paklitakseliu (p = 0,009), chirurginis gydymas prieš (chemo)spindulinį gydymą (p = 0,0005). Šie faktoriai taip pat statistiškai reikšmingai įtakojo laiką iki ligos progresavimo ir lokoregioninę kontrolę. Tanvetyanon ir bendraautoriai paskelbė 103 pacientų gydymo rezultatus taikant pakartotinę spindulinę terapiją dėl galvos ir kaklo srities vėžio atkryčio [44]. Į tyrimą įtraukti pacientai anksčiau buvo gydyti spinduline terapija, skirtos suminės dozės mediana buvo 64 Gy (intervalas 10–76,8 Gy), o vėžio atkrytis nustatytas anksčiau spinduliuotoje srityje. Toksinės spindulinės terapijos reakcijos vertintos pagal NCI-CTC 3-ios versijos kriterijus. Laikotarpio tarp spindulinės terapijos procedūrų mediana 35,9 mėnesiai (intervalas 2–504 mėnesiai). 46 (47 proc.) pacientai prieš pakartotinę spindulinę terapiją buvo operuoti, 72 (69,9 proc.) pacientams skirta sutaptinė chemoterapija (cispla-tina, karbopla(cispla-tina, taksanais), 10 iš jų skirta biologinė terapija cetuksimabu. Pakartotinės spindulinės terapijos suminės dozės mediana buvo 60 Gy (intervalas 60–75,6 Gy), 48 (48 proc.) pacientams taikyta IMRT. Bendro išgyvenimo mediana buvo 19,3 mėnesiai (intervalas 13,9–29,9 mėnesiai), 1-ų ir 2-jų metų bendras išgyvenimas buvo 64,8 proc. ir 40 proc., laiko iki ligos progresavimo mediana buvo 12,1 mėnuo (intervalas 9,7–16,6 mėne-siai). Ankstyvosios 3 ir 4 laipsnio reakcijos nustatytos 45 (43,7 proc.) pacientams: 41 (39,8 proc.) pasireiškė mukozitas ar rijimo sutrikimai; 3 (2,9
16
proc.) dermatitas ir 1 proc. pacientų nustatytas hematologinis toksiškumas. Vėlyvųjų 3 ir 4 laipsnio reakcijų dažnis buvo 45,7 proc.: 28 pacientams po 6 mėnesių nuo spindulinės terapijos pabaigos buvo reikalingas enterinis maitinimas; 9 pacientams nustatytas trizmas; 8 – gerklų pažeidimas; 6 – odos reakcijos; 6 – apatinio žandikalio lūžis ar nekrozė ir 5 pacientams išsivystė fistulės. 5 laipsnio reakcijos nustatytos 2 (2 proc.). Statistiškai reikšmingai įtakojantys bendrą išgyvenimą veiksniai nustatyti šios studijos metu buvo: laikas nuo pirminės iki pakartotinės spindulinės terapijos (p = 0,008), vėžio atkryčio stadija pagal TNM (p = 0,0007), vėžio atkryčio tūris (p < 0,0001) ir pakartotinės spindulinės terapijos suminė dozė (≤50 Gy vs. >50 Gy, p = 0,002). Janssen ir kt. atliko retrospektyvią 75 pacientų analizę, kurie gydyti dėl galvos ir kaklo srities vėžio atkryčio taikant pakartotinę spindulinę terapiją [50]. Pirminės spindulinės terapijos suminės dozės mediana buvo 60 Gy (intervalas 26,9–70,6 Gy), laikotarpio nuo pirminės iki pakartotinės spindulinės terapijos mediana 19,4 mėnesiai (intervalas 4,8– 198,9 mėnesiai). Taikant gydymą dėl recidyvo – 29 pacientai gydyti savarankiška spinduline terapija, 26 kartu skirta sutaptinė chemoterapija, 20 pacientų taikytas chirurginis gydymas su ar be chemoterapijos. Iš viso 33 pacientams skirta chemoterapija: 10 skirta cisplatina, 10 – karboplatina ir taksoliai, 7 – cetuksimabas, 4 skirta cisplatina ir 5-fluorouracilas, 1 pacien-tui skirtas 5-fluorouracilas smūgine doze ir 1 – gemcitabinas. Pakartotinės spindulinės terapijos suminės dozės mediana 46 Gy (intervalas 20-75 Gy), kumuliacinės dozės mediana – 106,8 Gy (intervalas 70,1-138,4 Gy). 1-ų ir 2-jų metų bendras išgyvenimas, lokali kontrolė ir laikas iki tolimųjų metastazių nustatymo atitinkamai buvo – 41 proc. ir 23 proc., 35 proc. ir 24 proc., 90 proc. ir 77 proc. Ankstyvosios 2 ir 3 laipsnio reakcijos nustatytos: 27 (36 proc.) pacientams dermatitas ir 7 (9 proc.) – mukozitas, 4 laipsnio ūmių reakcijų nestebėta. 1 (1,4 proc.) nustatyta vėlyva 4 laipsnio komplika-cija – osteoradionekrozė. Šios studijos metu nustatyta, kad pakartotinės spindulinės terapijos suminė dozė (≤46 Gy vs. >46 Gy) statistiškai reikšmingai įtakoja bendrą išgyvenimą (p = 0,018). Tokie veiksniai kaip chirurginis gydymas prieš pakartotinę spindulinę terapiją, sutaptinė chemo-terapija ar laikas tarp pirminės ir pakartotinės spindulinės terapijos neįtakojo nei bendro išgyvenimo, nei lokalios kontrolės ar laiko iki ligos progre-savimo.
17
4.1.1 lentelė. Pakartotinės nuotolinės trimatės konforminės spindulinės terapijos rezultatai, gydant galvos-kaklo
srities navikų atkrytį
Tyrimas N Pakartotinės
ST dozė Chemoterapija aknstyvųjų ST 3–4 laipsnio
reakcijų dažnis 3–4 laipsnio vėlyvųjų ST reakcijų dažnis Rezultatai RTOG 96-10 [42] 79 60 Gy
(po 1,5 Gy × 2 k./d.) 5-FU+HX 55,7 proc. 5 laipsnio – 7,6 proc. 22,4 proc. 1 m. BI – 40,5 proc. 2 m. BI – 15,2 proc. RTOG 99-11 [43] 99 60 Gy
(po 1,5 Gy × 2 k./d.) CIS+PX 72,7 proc. 5 laipsnio – 5 proc. 33,8 proc. 5 laipsnio – 3,6 proc. 1 m. BI – 50,2 proc. 2 m. BI – 25,9 proc. Hoebers ir kt.
[23] 58 16–70 Gy (mediana 66 Gy) Kai kurie gydyti IMRT
CIS pagrindu
33pts. 49 proc. 5 laipsnio – 2 proc. 43 proc. 5 laipsnio – 4 proc. 2 m. BI – 42 proc. 2 m. LKR – 50 proc. 2 m. LBP – 36 proc. Salama ir kt. [49] 115 7,2–75,2 Gy
(mediana 64,8 Gy) 66 pts. 5-FU+HX pagrindu 4 laipsnio – 2 proc. 5 laipsnio – 16,5 proc. ND 3 m. BI – 22 proc. 3 m. LKR – 51 proc. Tanvetyanon ir kt. [44] 103 60–75,6 Gy (mediana 60 Gy) 48 pts. taikyta IMRT 40 pts. – CIS 12 pts. –KBP 10 pts. – TX 1 pts. – HX 9 pts. – CTX 43,7 proc. 45,7 proc.
5 laipsnio – 2 proc. 1 m. BI – 64,8 proc. 2 m. BI – 40 proc.
Janssen ir kt. [50] 75 20–75 Gy
(mediana 46 Gy) 10 pts. – CIS 10 pts. – KB+TX 4pts. – CIS+5-FU 1pts. – 5-FU bolus 1 pts. – GMT 7pts. – CTX
2–3 laipsnio – 45 proc.
4 laipsnio – nebuvo 4 laipsnio – 1,4 proc. 1 m. BI – 41 proc. 2 m. BI – 23 proc. 1 m. LKR – 35 proc. 2 m. LKR – 24 proc. Paaiškinimai: pts. – pacientai; ST – spindulinė terapija; IMRT – moduliuojamo intensyvumo radioterapija; 5 – FU-5-fluorouracilas; HX – hidroksiurea; CIS – cisplatina; PX – paklitakselis, KB – karboplatina; TX – taksanai, CTX – cetuksimabas, GMT – gemcitabinas; BI – bendras išgyvenimas; LKR – lokoregioninė kontrolė; LBP – laikas iki ligos progresavimo; m. – metai; ND – nėra duomenų.
18
4.2. Pakartotinės moduliuojamo intensyvumo radioterapijos (IMRT) ir frakcionuotos stereotaksinės spindulinės terapijos (F-SBRT) gydymo
rezultatai
Lyginant IMRT ir F-SBRT su 3D-RT technika, IMRT ir F-SBRT metu galima realizuoti didesnę spinduliuotės dozę, geriau apsaugoti gretimus audinius bei pasiekiamas geresnis dozės homogeniškumas. Šių technikų gy-dymo rezultatai pateikti 4.2.1 lentelėje. Lee ir kt. paskelbė 105 pacientų rezultatus, kurie gydyti nuotoline spinduline terapija dėl galvos ir kaklo srities vėžio atkryčio [51]. 74 (70 proc.) pacientai gydyti taikant IMRT, 16 (15 proc.) pacientų taikyta konforminė trimatė spindulinė terapija ir 15 (15 proc.) – dvimatė spindulinė terapija. 36 (34 proc.) prieš pakartotinę spindu-linę terapiją taikytas chirurginis gydymas, 75 (71 proc.) pacientams skirta chemoterapija dauguma atveju platinos pagrindu, iš jų 45 (43 proc.) kartu su spinduline terapija. Pakartotinės spindulinės terapijos dozės mediana buvo 59,4 Gy (intervalas 30–70 Gy), kumuliacinės dozės mediana – 121,4 Gy (intervalas 88–137 Gy). 1-ų ir 2-jų metų bendras išgyvenimas buvo 56 proc. ir 37 proc., lokoregioninė kontrolė – 48 proc. ir 42 proc. Ankstyvų ir vėlyvų spindulinės terapijos 3 ir 4 laipsnio reakcijų dažnis atitinkamai buvo 23 proc. ir 15 proc. Sulman ir bendraautoriai atliko 74 pacientų retrospektyvią analizę, kurie buvo gydyti dėl galvos ir kaklo srities vėžio atkryčio ar antrinio vėžio, taikant IMRT į anksčiau spinduliuotą sritį [28]. 20 (27 proc.) pacientų prieš pakartotinę spindulinę terapiją buvo išoperuoti, 36 (48,6 proc.) pacientams skirta chemoterapija: 23 pacientams kartu su spinduline terapija, 4 (11,1 proc.) skirta indukcinė chemoterapija, 1 (2,8 proc.) – adju-vantinė chemoterapija, 7 (19,4 proc.) – indukcinė ir sutaptinė chemoterapija ir 1 pacientui – sutaptinė ir adjuvantinė chemoterapija. 9 (25 proc.) chemo-terapija skirta platinos pagrindu, 23 (64 proc.) kombinuota chemochemo-terapija platina ir taksanais, 3 (8,3 proc.) – platina ir 5-fluorouracilu ir 1 pacientui – platina su taksanais ir lonafarnibas (farneziltransferazės inhibitorius). Išgy-venimo mediana buvo 27,6 mėnesiai, 2-jų metų bendras išgyvenimas ir lo-koregioninė kontrolė atitinkamai buvo 58 proc. ir 64 proc. Sunkios vėlyvo-sios pakartotinės spindulinės terapijos reakcijos stebėtos 15 (20 proc.) pacientų, 1 pacientas mirė (5 laipsnio toksinė reakcija). Duprez ir kt. paskel-bė 84 pacientų, gydytų dėl galvos ir kaklo vėžio recidyvo ar antrinio vėžio, gydymo rezultatus taikant IMRT [52]. 17 (20 proc.) pacientų kartu skirta chemoterapija platinos pagrindu, 19 buvo taikytas operacinis gydymas ir IMRT. IMRT skirtos dozės mediana 69 Gy, kumuliacinės dozės mediana – 130 Gy (intervalas 71–138 Gy). Išgyvenimo mediana buvo 13,4 mėnesiai, 1-ų, 2-jų ir 5-ių metų bendras išgyvenimas atitinkamai buvo 54 proc., 35 proc. ir 20 proc., laikas iki ligos progresavimo atitinkamai – 58 proc., 42
19
proc. ir 29 proc. Sunkios 3 ir 4 laipsnio ankstyvosios reakcijos nustatytos 26 (31 proc.) pacientams, vėlyvos reakcijos stebėtos 52 (62 proc.) pacientams, 11 (13,1 proc.) pacientų – 3 ir 4 laipsnio. Vėlyvosios 5 laipsnio reakcijos stebėtos 2 (2,4 proc.) pacientams. Šio tyrimo metu nustatyta, kad T4 (p = 0,013), laiko tarpas >2 metai tarp pirminės ir pakartotinės spindulinės terapijos (p = 0,011) ir gerklaryklės vėžys (p = 0,013) yra statistiškai reikš-mingai nepalankūs veiksniai įtakojantys bendrą išgyvenimą, o kartu skiria-ma chemoterapija (p = 0,0009) susijusi su didesniu sunkių komplikacijų dažniu (3 ir 4 laipsnio). Chen ir kt. atliko prospektyvų tyrimą, kuriame daly-vavo 21 pacientas [53]. Visiems buvo nustatytas galvos ir kaklo vėžio reci-dyvas ar antrinis navikas ir taikyta IMRT kartu su vaizdais kontroliuojama radioterapija – IGRT (angl. IGRT – image guided radiation therapy). 1-ų ir 2-jų metų bendras išgyvenimas atitinkamai buvo 65 proc. ir 40 proc. Autoriai nurodė sunkių ūmių spindulinių reakcijų dažnius: odos deskvama-cija 12 (57 proc.) pacientų, disfagija 9 (42 proc.), mukozitas 5 (23 proc.). Vėlyvosios reakcijos: 2 pacientams nustatytas trizmas, 1 – brachialinė plek-sopatija, 12 (57 proc.) pacientų suformuota gastrostoma dėl rijimo sutrikimo po spindulinės terapijos. Panašūs rezultatai paskelbti ir taikant frakcionuotą stereotaksinę spindulinę terapiją (F-SBRT). Roh ir kt. gydė 36 pacientus (44 sritis), kuriems nustatytas galvos ir kaklo vėžio atkrytis [29]. Skirtos dozės mediana buvo 30 Gy (intervalas 18–40 Gy), skiriama per 3-5 frakcijas per 3–5 dienas į 65–85 proc. izodozę. 1-ų ir 2-jų metų laikas iki ligos progre-savimo atitinkamai buvo 61 proc. ir 52,2 proc., o bendras 1-ių metų išgy-venimas 52,1 proc., 2-jų metų – 30,9 proc. Ankstyvos 3 laipsnio reakcijos nustatytos 13 pacientų, vėlyvos 3 ir 4 laipsnio komplikacijos – 3 (8,6 proc.) pacientams. Cengiz ir bendraautoriai F-SBRT taikė 46 pacientams, kuriems buvo nustatytas neoperabilus galvos ir kaklo vėžio recidyvas [24]. Skirtos dozės mediana 30 Gy (intervalas 18–35 Gy) dažniausiai per 5 frakcijas (intervalas 1–5 frakcijos). 1-ų metų bendras išgyvenimas ir išgyvenimas iki ligos progresavimo atitinkamai buvo 47 proc. ir 41 proc. Ankstyvųjų spindulinių reakcijų dažnis buvo 4,4 proc.: 1 pacientui nustatytas 3 laipsnio dermatitas ir 1–3 laipsnio mukozitas pagal RTOG kriterijus, 5 laipsnio komplikacijų dažnis – 4,4 proc. Vėlyvosios reakcjos stebėtos 6 (13,3 proc.) pacientams: 2 pacientams nustatyta mikštųjų audinių nekrozė, 2 – apatinio žandikaulio osteonekrozė, dar 2 pacientams nustatyta 2 laipsnio disfagija. 5 (11 proc.) pacientai mirė dėl kraujavimo iš miego arterijos. Siddiqui ir bendraautoriai stereotaksinę spindulinę terapiją taikė 44 pacientams (55 sritys), iš kurių 21 pacientui (29 atvejais) su nustatytu galvos ir kaklo srities vėžio atkryčiu pirminio naviko vietoje ar gretimoje srityje. Pacientai, kuriems nustatytas atkrytis sritiniuose kaklo limfmazgiuose į šią grupę nebuvo įtraukti [27]. Skirta suminė dozė 36 Gy per 6 frakcijas arba 48 Gy
20
per 8 frakcijas po 2–3 frakcijas per savaitę, arba 16 ar 18 Gy vienkartinė frakcija. Šios grupės pacientų 1-ų ir 2-jų metų bendras išgyvenimas atitinkamai buvo 38,1 proc. ir 14,3 proc., lokali kontrolė – 60,6 proc. ir 40,4 proc. Ankstyva 3 laipsnio komplikacija nustatyta 1 pacientui, 4 laipsnio komplikacijos – 3 pacientams.
Apibendrinant galima konstatuoti, kad pakartotinės nuotolinės spindu-linės terapijos galvos ir kaklo vėžio atkryčio gydymo rezultatai atsižvelgiant į 2-jų metų bendrą išgyvenamumą, lokoregioninę kontrolę ir toksiškumą prasti: taikant dviejų priešingų laukų techniką ir 3D-RT bendras išgyveni-mas siekia 15,2–42 proc., lokoregioninė kontrolė – 24-50 proc., laikas iki ligos proresavimo – 36 proc., sunkių (3 ir 4 laipsnio) vėlyvųjų reakcijų dažnis siekia 1,4 proc. – 45,7 proc., 5 laipsnio komplikacijų dažnis 2-16,5 proc. [23, 42, 43, 49, 50]. Panašūs rezultatai paskelbti ir taikant IMRT – 2-jų metų bendras išgyvenimas buvo 35–58 proc., lokoregioninė kontrolė 42-64 proc., 2-jų metų laikas iki ligos progresavimo siekia 42 proc., o 3 ir 4 laipsnio spindulinių reakcijų dažnis buvo 13,1–20 proc., 5 laipsnio spindulinių reakcijų dažnis iki 2,8 proc. [21, 51, 74, 84]. F-SBRT studijų rezultatai: 2-jų metų bendras išgyvenimas buvo 14,3–40 proc., lokali kontrolė 40,4 proc., laikas iki ligos progresavimo – 52,2 proc., vėlyvųjų sunkių komplikacijų dažnis 8,6–14 proc., 5 laipsnio komplikacijų dažnis buvo 2,8–14 proc. [21, 27, 36, 46]. Daugumos šių studijų metu nustatyti prognostiniai veiksniai įtakojantys bendrą išgyvenimą, lokoregioninę kont-rolę ir laiką iki ligos progresavimo buvo – ilgesnis laikotarpis tarp pirminės ir pakartotinės spindulinės terapijos, kartu su pakartotine spinduline terapija skiriama chemoterapija, pakartotinės spindulinės terapijos suminė dozė ≥46 Gy bei chirurginis gydymas prieš pakartotinę spindulinę terapiją. Sunkių spindulinių reakcijų (3 ir didesnio laipsnio) dažnis statistiškai reikšmingai priklausė nuo šių veiksnių: kartu su pakartotine spinduline terapija skiriama chemoterapija ir pakartotinės spindulinės terapijos suminė dozė ≥60 Gy [23, 44, 50, 52].
21
4.2.1 lentelė. Pakartotinės nuotolinės spindulinės terapijos rezultatai taikant IMRT ir F-SBRT, gydant galvos-kaklo
srities navikų atkrytį
Tyrimas N Pakartotinės ST technika ir dozė 3–4 laipsnio
ankstvųjų ST reakcijų dažnis 3–4 laipsnio vėlyvųjų ST reakcijų dažnis Rezultatai Lee ir kt. [51] 105 a) IMRT / (n = 74) b) 3D-RT / (n = 16) c) 2D-RT / (n = 15)
75 pts. skirta CHT platinos pagrindu Dozės mediana 59,4 Gy (30–70 Gy)
23 proc. 15 proc. 1 m. BI – 56 proc. 2 m. BI – 37 proc. 1 m. LKR – 48 proc. 2 m. LKR – 42 proc. Sulman ir kt. [28] 74 a) OP+IMRT / (n = 20) b) IMRT+CHT / (n = 36) c) IMRT/ (n = 48)
Dozės mediana 63 Gy (48,8–70 Gy)
ND 20 proc.
5 laipsnio – 2,8 proc. 2 m. BI – 58 proc. 2 m. LKR – 64 proc. Duprez ir kt.
[52] 84 a) OP+IMRT / (n = 19) b) IMRT+CHT / (n = 17) c) IMRT/ (n = 48) Dozės mediana 69 Gy
31 proc. 13,1 proc.
5 laipsnio – 2,4 proc. 1 m. BI – 54 proc. 2 m. BI – 35 proc. 5 m. BI – 20 proc. 1 m. LBP – 58 proc. 2 m. LBP – 42 proc. 5 m. LBP – 29 proc. Chen ir kt. [53] 21 IMRT+IGRT, dozės mediana 66 Gy
(60–70 Gy) odos deskvamacija – 57 proc. disfagija – 42 proc. mukozitas – 23 proc. disfagija – 57 proc. trizmas – 9,5 proc. brachialinė pleksopatija – 4,8 proc. 1 m. BI – 65 proc. 2 m. BI – 40 proc.
22 4.2.1 lentelės tęsinys
Tyrimas N Pakartotinės ST technika ir dozė 3–4 laipsnio
ankstvųjų ST reakcijų dažnis 3–4 laipsnio vėlyvųjų ST reakcijų dažnis Rezultatai Roh ir kt. [29] 36 F-SRBT, dozės mediana 30 Gy
(18–40 Gy), skiriama į 65–85 proc. izodozę
3 laipsnio – 36 proc. 8,6 proc.;
5 laipsnio – 2,8 proc. 1 m. BI – 52,1 proc. 2 m. BI – 30,9 proc. 1 m. LKR – 61 proc. 2 m. LKR – 52,2 proc. Cenzig ir kt.
[24] 46 F-SBRT, dozės mediana 30 Gy (18–35 Gy) 4,4 proc. 5 laipsnio – 4,4 proc. 13,3 proc.; 5 laipsnio – 11 proc. 1 m. BI – 47 proc. 1 m. LBP – 41 proc. Siddiqui ir kt.
[27] 21* F-SRBT / (n = 10): a) 36 Gy/6 fr. b) 48 Gy/8 fr. S-SBRT / (n = 11):
16Gy ar 18 Gy vienkartinė fr.
3 laipsnio – 5 proc. 4 laipsnio – 14 proc. 1 m. BI – 38,1 proc. 2 m. BI – 14,3 proc. 1 m. LK – 60,6 proc. 2 m. LK – 40,4 proc. Paaiškinimai: * – tyrime dalyvavo 44 pacientai, tačiau rezultatai pateikti tik 21 paciento, kurie gydyti dėl ligos atkryčio; pts. – pacientai; 3D-RT – trimatė konforminė spindulinė terapija; 2D-RT – dvimatė nuotolinė spindulinė terapija; IMRT-moduliuojamo intensyvumo radioterapija; IGRT – vaizdais kontroliuojama radioterapija; CHT – chemoterapija; F-SRBT – frakcionuota stereotaksinė spindulinė terapija; S-SBRT – radiochirurgija; BI – bendras išgyvenimas; LKR – lokoregioninė kontrolė; LBP – laikas iki ligos progresavimo; m. – metai; LK – lokali kontrolė; ND – nėra duomenų.
23
4.3. Mažos dozės galios brachiterapijos (LDR-BRT) gydymo rezultatai
Literatūroje daugiausiai duomenų pateikta apie mažos galios brachite-rapijos (LDR-BRT) pritaikymą gydant pacientus, kuriems nustatytas galvos ir kaklo srities vėžio atkrytis arba antrinis navikas, po anksčiau taikytos radikalios spindulinės terapijos [31–39, 54]. paskelbtų rezultatų duomenys pateikti 4.3.1 lentelėje. Kupferman ir bendraautoriai paskelbė 22 pacientų, kuriems nustatytas galvos ir kaklo srities vėžio atkrytis, chirurginio gydymo kartu su 192Ir-LDR-BRT (192Ir – iridis 192) gydymo rezultatus [31]. Šie
pa-cientai anksčiau buvo gydyti nuotoline spinduline terapija, skiriant vidutinę 65 Gy (intervalas 50–72 Gy) suminę dozę. Nustačius ligos atkrytį visiems buvo atlikta limfonodektomija (selektyvi, modifikuota radikali ar radikali), skirtos dozės mediana į naviko ložę 60 Gy (intervalas 20–60 Gy). 1-ų, 2-jų ir 5-ių metų bendras išgyvenimas atitinkamai buvo 82 proc., 57 proc. ir 46 proc., 2-jų metų lokoregioninė kontrolė – 67 proc. Ankstyvos 3 ir 4 laipsnio komplikacijos pagal NCI-CTC nustatytos 3 (13,5 proc.), vėlyvos 3 (13,5 proc.) pacientams. Cornes ir kt. paskelbė 39 pacientų, sergančių galvos ir kaklo srities vėžio atkryčiu, gydymo rezultatus [32]. Visiems pacientams buvo tai-kyta radikali nuotolinė spindulinė terapija, skiriant vidutinę 53,4 Gy (inter-valas 40–76 Gy) suminę dozę, nustačius atkrytį buvo atlikta dalinė naviko rezekcija ir taikyta 192Ir-LDR-BRT skiriant vidutinę 49,6 Gy dozę. 1-ų metų
lokali kontrolė buvo 63 proc., 2-jų metų bendras išgyvenimas – 38 proc. Spindulinės vėlyvos reakcijos vertintos remiantis RTOG/EORTC toksišku-mo kriterijais. 3 ir 4 laipsnio reakcijų dažnis buvo 23 proc., 5 laipsnio reakcijų nestebėta. Zelefsky ir bendraautoriai 100 pacientų su nustatytomis metastazėmis kaklo limfmazgiuose taikė chirurginį gydymą ir 192Ir-/125
I-LDR-BRT (125I – jodas 125) [33]. 1-ų ir 2-jų metų bendras išgyvenimas atitinkamai buvo 44 proc. ir 20 proc., lokoregioninė kontrolė – 65 proc. ir 26 proc. Ankstyvos 3 ir 4 laipsnio komplikacijos pagal NCI-CTC nustatytos 3 (14 proc.), vėlyvos 5 (23 proc.) pacientams. 7 pacientams nustatytos sun-kaus laipsnio komplikacijus, 3 iš jų kraujavimas iš miego arterijos. Nutting ir kt. paskelbė 72 pacientų gydymo rezultatus, kurie buvo gydyti 192
Ir-LDR-BRT dėl galvos ir kaklo srities vėžio atkryčio [34]. 6 pacientams taikyta savarankiška brachiterapija, likusiems taikytas chirurginis gydymas ir LDR-BRT, skiriant 60 Gy į 85 proc. izodozę. 1-ų metų bendras išgyvenimas ir lokoregioninė kontrolė atitinkamai buvo 31 proc. ir 37 proc., 5-ių metų – 23 proc. ir 23 proc. Bendras sunkių komplikacijų dažnis 15 proc.: 7 pacientams išsivystė fistulės (9 proc.), 3 (4 proc.) stebėtas kraujavimas ir 6 (8 proc.) sutrikęs žaizdų gijimas ar infekcija. Bollet ir kt. paskelbė 84 pacientų, kuriems nustatytas izoliuotas galvos ir kaklo vėžio atkrytis kaklo
limfmaz-24
giuose, gydymo rezultatus [35]. 72 pacientams taikyta savarankiška 192
Ir-BRT skiriant vidutinę suminę 56,5 Gy dozę, 12 pacientų taikyta LDR-BRT skiriant vidutinę 38 Gy dozę kartu su nuotoline spinduline terapija, skiriant vidutinę 41 Gy sumine dozę. Bendras išgyvenimas 1-ų ir 2-jų metų atitinkamai buvo 33 proc. ir 13 proc., lokali kontrolė 49 proc. ir 31 proc. Sunkaus laipsnio komplikacijų dažnis buvo 35 proc. (7 proc. letalios komp-likacijos). Housset ir bendraautoriai paskelbė 23 pacientų, gydytų dėl galvos ir kaklo srities vėžio izoliuoto atkryčio, gydymo rezultatus [36]. Pacientai gydyti skiriant du 192Ir-LDR-BRT kursus tarp kurių buvo 1 mėnesio
pert-rauka: pirmo kurso metu skirta 35 Gy, antro kurso 30 Gy suminė dozė. 1-ų ir 2-jų metų bendras išgyvenimas buvo 26 proc. ir 13 proc. Sunkių reakcijų dažnis buvo 36,5 proc., 5 laipsnio reakcijų dažnis 4 proc. Choo ir kt. paskel-bė 20 pacientų, kuriems nustatytas galvos ir kaklo srities vėžio atkrytis, gydymo rezultatus [37]. 9 pacientams atlikta limfonodektomija ir taikyta
192Ir-LDR-BRT skiriant 40–60 Gy suminę dozę, 3 kartu skirta nuotolinė
spindulinė terapija, likusieji 8 gydyti savarankiška LDR-BRT skiriant vidu-tinę 57 Gy dozę (intervalas 50–60 Gy). Savarankiškos LDR-BRT grupėje 25 proc. išgyveno 9 mėnesius, o sunkių komplikacijų dažnis siekė 25 proc. Pa-cientų grupėje, kurie buvo operuoti 33 proc. išgyveno 10 mėnesių, 3 ir 4 laipsnio komplikacijų dažnis buvo 11 proc. Puthawala ir bendraautoriai 220 pacientų taikė 192I-LDR-BRT dėl galvos ir kaklo srities vėžio recidyvo ar
antrinio naviko, išsivyščiusio anksčiau apšvitintoje srityje [54]. 40 proc. pa-cientų skirta sutaptinė chemoterapija 5-fluorouracilu 500–1000 mg/m2 per
24 valandas į veną, 60 proc. pacientų kartu taikyta hipertermija, skirtos LDR-BRT dozės mediana 53 Gy (intervalas 35–65 Gy). 2-jų ir 5-ių metų bendras išgyvenimas buvo 43 proc. ir 20 proc., lokali kontrolė atitinkamai 69 proc. ir 51 proc. Vidutinio ir sunkaus laipsnio komplikacijų dažnis siekė 27 proc.
Vertinant LDR-BRT atliktų tyrimų rezultatus 2-jų metų bendras išgyve-nimas siekia 13–57 proc., lokali kontrolė 31–69 proc., sunkių komplikacijų dažnis šiose studijose buvo 13,5–36 proc., 5 laipsnio komplikacijų dažnis – 4–7 proc. ir lyginat su nuotolinės spindulinės terapijos skirtingomis techni-komis (3D-RT, IMRT, F-SBRT) galima teigti, jog LDR-BRT nėra prana-šesnis gydymo metodas vertinant veiksmingumą ir saugumą[31-36, 54].
25
4.3.1 lentelė. Mažos dozės galios brachiterapijos rezultatai, gydant galvos
ir kaklo srities navikų atkrytį
Tyrimas N Gydymas 3–4 laipsnio
vėlyvųjų spindulinių reakcijų dažnis Rezultatai Kupferman ir
kt. [31] 22 OP + 192Ir-LDR-BRT Dozės mediana 60 Gy (20–60 Gy)
13,5 proc. 1 m. BI – 82 proc. 2 m. BI – 57 proc. 2 m. LK – 67 proc. Cornes ir kt.
[32] 39 OP + 192Ir-LDR-BRT Vidutinė dozė 49,6 Gy 23 proc. 2 m. BI – 38 proc. 1 m. LK – 63 proc. Zelefsky ir
kt. [33] 100 OP+192Ir- / 125I-LDR-BRT Vidutinė dozė 40 Gy 23 proc. 1 m. BI – 44 proc. 2 m. BI – 20 proc. 1 m. LK – 65 proc. 2 m. LK – 26 proc. Nutting ir kt.
[34] 72 a) 192Ir-LDR-BRT / (n = 6) b) OP+192Ir-LDR-BRT / (n = 12)
Skirta 60 Gy į 85 proc. izodozę
15 proc. 1 m. BI – 31 proc. 5 m. BI – 23 proc. 1 m. LKR – 37 proc. 5 m. LKR – 23 proc. Bollet ir kt.
[35] 84 a) 192Ir-LDR-BRT Vidutinė dozė 56,5 Gy (range 30–112 Gy) / (n = 72) b) 192Ir-LDR-BRT + ST Vidutinė dozė 41 Gy (23,6–50 Gy) / (n = 12) 35 proc. 5 laipsnio – 7 proc. 1 m. BI – 33 proc. 2 m. BI – 13 proc. 1 m. LK – 49 proc. 2 m. LK – 31 proc. Housset ir kt.
[36] 23 192Ir-LDR-BRT 65 Gy per 2 kursus su 1 mėn. pertrauka (35 Gy+30 Gy) 36 proc. 5 laipsnio – 4 proc. 1 m. BI – 26 proc. 2 m. BI – 13 proc. Puthawala kt.
[54] 220 192Ir-LDR-BRT, dozes mediana 53 Gy (35–65 Gy) 40 proc. pts. kartu skirtas 5-FU
27 proc. 2 m. BI – 43 proc. 2 m. LK – 69 proc. Paaiškinimai: OP – chirurginis gydymas; 192Ir – iridis 192;
125I – jodas 125; LDR-BRT – mažos dozės galios brachiterapija; 5-FU – 5-fluorouracilas; ST – nuotolinė spindulinė terapija; BI – bendras išgyvenimas; LK – lokali kontrolė; LKR – lokoregioninė kontrolė; m. – metai.
26
4.4. Didelės dozės galios brachiterapijos (HDR-BRT) gydymo rezultatai
Galvos ir kaklo srities vėžio atkrytis yra labiau rezistentiškas spinduli-nei terapijai lyginant su pirminiu, anksčiau spinduline terapija negydytu šios srities naviku [55–57]. Todėl reikalinga pakankamai didelė suminė dozė no-rint užtikno-rinti lokalią kontrolę. Deja, net su pažangiausiomis technologijo-mis, tokiomis kaip IMRT lig šiol sunku išvengti aplinkinių sveikų audinių apšvitos. Brachiterapijos metu įmanoma tiesiogiai apšvitinti naviką pakan-kama doze ir tuo pačiu sumažinti sunkių komplikacijų dažnį, tokių kaip trizmas ar sunkaus laipsnio kserostomija [55, 56, 58, 59]. Literatūroje pa-teiktose studijose pacientų, kuriems nustatytas galvos ir kaklo vėžio atkrytis, gydymui taikant HDR-BRT pasirinkti skirtingi gydymo režimai. Norint tarpusavyje palyginti šių studijų gydymo veiksmingumą ir toksiškumą, buvo naudota ekvivalentiškos įprastai frakcionuotui spinduliniui gydymui dozės (EQD2) formulė, kai naviko ir ankstyvųjų spindulinių reakcijų α/β = 10,
vėlyvųjų spindulinių reakcijų α/β = 3 (α/β – radiobiologinis parametras, atspindintis audinio jautrumą spindulinio gydymo frakcijos dozės ir dozės galios pokyčiams, išreiškiamas Gy) [60, 61]. HDR-BRT studijų rezultatai gydant galvos-kaklo vėžio atkrytį pateikti 4.4.1 lentelėje.
Kolotas ir bendraautoriai paskelbė hipofrakcinės pagreitintos 192
Ir-HDR-BRT rezultatus gydant galvos ir kaklo vėžio atkrytį, nustatytą anks-čiau švitintoje srityje [45]. Visi 49 pacientai jau buvo gydyti nuotoline spinduline terapija skiriant vidutinę suminę 54 Gy dozę (intervalas 45– 80 Gy), 73 proc. prieš tai buvo operuoti, 53 proc. kartu skirta chemoterapija. Laiko mediana iki ligos atkryčio buvo 16,5 mėnesių (intervalas 3-241 mėnuo). Taikant 192Ir-HDR-BRT visiems pacientams skirta po dvi frakcijas
per dieną su minimaliu 6 valandų intervalu, vienos frakcijos dozė – 3 Gy. 37 (75 proc.) pacientams skirta suminė 30 Gy dozė, 12 (25 proc.) – 36 Gy. Naviko atkryčio tūrio mediana buvo 57 cm3 (intervalas 15–452 cm3). Dozės
pasiskirstymas vertintas pagal dozės-tūrio histogramą – DVH (angl. dose-volume histogram) atsižvelgiant į D90 (dozė, kuria apšvitinama 90 proc. implanto tūrio), dozės heterogeniškumas vertintas pagal: V100 (implanto tūris, apšvitinamas visa (100 proc.) doze), V150 (implanto tūris, apšvitina-mas 150 proc. doze) ir V200 (implanto tūris, apšvitinaapšvitina-mas 200 proc. doze). Šioje studijoje vidutinis D90 = 2,81 Gy (intervalas 2,3–3,0 Gy) = 93,7 proc. skirtos 3 Gy dozės; V100 = 89,52 proc. (intervalas 81–79 proc.); V150 = 58,83 proc. (intervalas 50–82 proc.) ir V200 = 42,59 proc. (intervalas 32-73 proc.). Išgyvenimo mediana po HDR-BRT buvo 14 mėnesių, o 1-ų, 2-jų ir 3-jų metų bendras išgyvenimas atitinkamai buvo 52 proc., 31 proc. ir 6 proc. Sekimo trukmės mediana buvo 19 mėnesių, o lokali kontrolė siekė 69 proc.
27
Šio tyrimo metu suskirsčius pacientus pagal naviko atkryčio tūrį nustatytas statistiškai reikšmingas bendro išgyvenimo medianos skirtumas tarp pacientų grupės, kurių naviko tūris ≤57 cm3 ir pacientų grupės, kurių navikų
tūris >57 cm3 (19 mėnesių vs. 7 mėnesius, p = 0,002), lyginant lokalią kont-rolę statistiškai reikšmingas skirtumas nenustatytas. Visiems pacientams stebėta vietinė odos reakcija, 6 (13 proc.) 2 laipsnio ir 2 (4 proc.) 3 laipsnio pagal RTOG kriterijus odos reakcija. Nė vienam pacientui nenustatyta vėlyva komplikacija. Hepel ir kt. paskelbė 30 pacientų, kuriems nustatytas galvos ir kaklo vėžio atkrytis, gydymo rezultatus taikant 192I-HDR-BRT
[25]. Visi pacientai buvo gydyti nuotoline spinduline terapija skiriant vidu-tinę 59 Gy dozę (intervalas 23–75 Gy), o minimalus sekimo laikotarpis buvo 1 metai. 43 proc. pacientų skirta adjuvantinė chemoterapija, 36 proc. hipertermija. Taikant HDR-BRT skirta po dvi frakcijas per dieną, tarp kurių buvo minimalus 6 valandų laiko tarpas. Pacientams, kurių implanto tūris siejosi su gleivinėmis, skirta po 3 Gy per frakciją, kitiems pacientams po 4 Gy per frakciją. Vidutinė skirta suminė dozė 34 Gy (intervalas 18–48 Gy), vidutinis implanto tūris buvo 85 cm3 (intervalas 34–265 cm3). Dozės pasi-skirstymas vertintas pagal DVH atsižvelgiant į tai, kad implanto tūris apšvitinamas 200 proc. skiriamosios dozės (V200) neviršytų 10 proc. PTV. 1-ų ir 2-jų metų bendras išgyvenimas atitinkamai buvo 56 proc. ir 37 proc., lokali kontrolė – 69 proc. ir 67 proc., laikas iki ligos progresavimo – 54 proc. ir 45 proc. Daugumai pacientų stebėtas vidutinio laipsnio mukozitas, vėlyvųjų 3 ir 4 laipsnio reakcijos nustatytos 5 (16 proc.) pacientams: dviems konstatuota minkštųjų audinių nekrozė, vienam ryklės-odos fistulė, vienam apatinio žandikaulio nekrozė ir vienam pacientui nustatyta liežuvio atrofija ir fibrozė kartu su kalbėjimo sutrikimu. 5 laispnio komplikacijų nestebėta. Tselis ir kt. hipofrakcinę pagreitintą 192Ir-HDR-BRT taikė 74 pacientams, kuriems nustatytas izoliuotas galvos ir kaklo srities vėžio atkrytis kaklo limfmazgiuose [8]. Pacientams anksčiau buvo taikyta spindulinė terapija arba chemospindulinis gydymas, skirtos suminės dozės mediana buvo 60 Gy (intervalas 22–72 Gy). 43 (58 proc.) pacientams dėl pirminio naviko tai-kytas operacinis gydymas, iš jų 33 (45 proc.) kartu atlikta limfonodektomija. Laiko mediana po pirminio gydymo iki izoliuoto atkryčio buvo 12 mėnesių (intervalas 3–207 mėnesiai). Naviko recidyvo tūrio mediana buvo 64,7 cm3
(intervalas 6,4–622 cm3). Prieš HDR-BRT 9 (12 proc.) pacientai gydyti
nuo-toline spinduline terapija, skirtos dozės mediana 40 Gy (intervalas 20–70 Gy), 48 (65 proc.) taikyta chemoterapija, 5 (8 proc.) pacientai operuoti. Lai-kotarpio mediana tarp pakartotinės nuotolinės spindulinės terapijos, pasku-tinio paliatyvios chemoterapijos kurso ar operacijos ir HDR-BRT pradžios atitinkamai buvo 221 diena (intervalas 68–476 dienos), 53 dienos (intervalas 22–819 dienų) ir 149 dienos (intervalas 94–251 diena). 12 (16 proc.)
pa-28
cientų po pirminio gydymo iki HDR-BRT procedūrų papildomai negydyti. Karnofskio indekso – KPS (angl. Karnofsky Performance Score) mediana HDR-BRT metu buvo 80 (intervalas 60-100). HDR-BRT metu 71 (96 proc.) pacientui skirta po dvi frakcijas per dieną su minimalia 6 valandų pertrauka, o skirtos vienos frakcijos dozės mediana buvo 3 Gy (intervalas 2–5 Gy). Likusiems 3 (4 proc.) pacientams skirtos vienos frakcijos dozės mediana buvo 6 Gy (intervalas 6–10 Gy), skiriant po vieną frakciją per dieną. Vi-siems pacientams skirtos suminės dozės mediana buvo 30 Gy (intervalas 10–36 Gy). 69 (93 proc.) pacientams taikyta savarankiška HDR-BRT, 5 (7 proc.) kartu su nuotoline spinduline terapija, o skirtos dozės mediana buvo 30,6 Gy (intervalas 20–45 Gy). Dozės pasiskirstymas vertintas pagal DVH atsižvelgiant į D90, dozės heterogeniškumas vertintas pagal V100, V150 ir V200. 60 (81 proc.) pacientų, kuriems skirtos vienos frakcijos dozė 3 Gy vertinti dozimetriniai parametrai buvo: D90 = 2,9 Gy (intervalas 2,1– 3,7 Gy) = 96,7 proc. skirtos dozės. Visų pacientų kartu dozimetrinių parametrų rezultatai: D90 mediana – 97,7 proc. (intervalas 70–123,3 proc.) ; V100 = 88,8 proc. (intervalas 68,8–96,9 proc.); V150 = 58 proc. (intervalas 42-76 proc.) ir V200 = 38 proc. (intervalas 21–58 proc.). Spindulinės terapijos toksiškumas vertintas pagal RTOG/EORTC kriterijus. Bendro išgyvenimo mediana buvo 42 savaitės, o 1-ų, 2-jų ir 3-jų metų bendras išgy-venimas atitinkamai siekė 42 proc., 19 proc. ir 6 proc. 1-ų metų lokali kont-rolė buvo 67 proc., 2-jų metų 67 proc. ir 3-jų metų 67 proc., laikas iki ligos progresavimo 1-ų, 2-jų ir 3-jų metų atitinkamai buvo 42 proc., 37 proc. ir 19 proc. Įvertinus, kad atkryčio tūrio mediana ~65 cm3, pacientai buvo suskirs-tyti į dvi grupes ir nustatyta, kad pacientų, kurių atkryčio tūris <65 cm3,
išgyvenimas siekė 13 mėnesių, o pacientų, kurių atkryčio tūris ≥65 cm3,
išgyvenimas siekė 6 mėnesius (p = 0,0001). Pacientų išgyvenimo mediana, kurių gydymui skirta dozė apskaičiavus EQD2 gauta <32,5 Gy, buvo 9
mėnesiai, o pacientų grupės, kurioje atitinkamai gauta EQD2 ≥ 32,5 Gy – 13
mėnesių (p = 0,098). Šios studijos metu nenustatyta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp išgyvenimo ir pirminio naviko lokalizacijos, histologinio naviko tipo, pirminio naviko T ir N stadijų. Taip pat nenustatyta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp lokalios kontrolės ir pirminio naviko lokalizacijos, histologinio naviko tipo, pirminio naviko T ir N stadijų, naviko atkryčio tūrio, KPS ar skirtos dozės. Ūmios 3 ir 4 laipsnio reakcijos nustatytos 5 proc. pacientams, vėlyvųjų 3 ir 4 laipsnio komplikacijų dažnis siekė 8 proc., iš kurių 3 išsivystė fistulės. 5 laipsnio komplikacijų nestebėta. Narayana ir kt. HDR-BRT taikė 30 pacientų, kuriems nustatytas galvos ir kaklo srities recidyvas [26]. 77 proc. pacientų lokalus ar regioninis atkrytis buvo nustaty-tas anksčiau spinduliuotoje srityje. 18 pacientų prieš HDR-BRT buvo ope-ruoti, jiems skirta 34 Gy suminė dozė skiriant po dvi 3,4 Gy frakcijas per
29
dieną. 9 pacientams taikyta savarankiška HDR-BRT, skirta 40 Gy suminė dozė, per dieną skiriant dvi 4 Gy frakcijas. Likusiems 3 skirta nuotolinė spindulinė terapija 40–50 Gy ir HDR-BRT 20 Gy, skiriant po dvi 4 Gy frakcijas per dieną. Toksiškumas vertintas pagal RTOG ir NCI-CTC 3-ios versijos toksiškumo kriterijus. 2-jų metų bendras išgyvenimas ir lokali kont-rolė atitinkamai buvo 63 proc. ir 71 proc. Pacientų grupės, kuriems taikytas chirurginis gydymas ir HDR-BRT, 2-jų metų lokali kontrolė buvo geresnė lyginant su likusiais pacientais (88 proc. vs. 40 proc., p = 0,05), tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas, lyginant bendrą išgyvenimą tarp šių grupių, nenustatytas (70 proc. vs. 43 proc., p = 0,66). Ankstyvos 3 ir 4 laips-nio komplikacijos nustatytos 4 pacientams, 6 (20 proc.) pacientams nu-statytos vėlyvosios 2 laipsnio komplikacijos, 4 (13 proc.) – 3 laipsnio komp-likacijos: dviem atvejais stebėta minkštųjų audinių fibrozė, vienam pacientui nustatytas trizmas ir vienam pacientui konstatuotas stiprus, nuolatinis skaus-mas, kuriam numalšinti buvo reikalingos nervo blokados. 4 ir 5 laipsnio toksinių reakcijų nestebėta. Pellizzon ir kt. paskelbė retrospektyvaus tyrimo rezultatus, į kurį buvo įtrauktas 21 pacientas su nustatytu galvos ir kaklo srities vėžio atkryčiu kaklo limfmazgiuose [46]. 15 pacientų (71,4 proc.) anksčiau buvo gydyti nuotoline spinduline terapija, skirtos suminės dozės mediana buvo 52 Gy (intervalas 30–66 Gy). Laiko mediana nuo pirminio gydymo iki pakartotinio buvo 32 mėnesiai (intervalas 14-86 mėnesiai). Visi pacientai buvo operuoti, laiko mediana tarp operacijos ir HDR-BRT buvo 5 dienos (intervalas 4–12 dienų). 192Ir-HDR-BRT gydymo planavimas ir
opti-mizavimas atliktas pagal Paryžiaus sistemos principus, atsižvelgiant, kad „karšti“ taškai ketvirtadalyje PTV neviršytų 135 proc. skiriamosios dozės, o dozė tenkanti odai neviršytų 60 proc. skiriamosios dozės. Skiriamos suminės dozės mediana buvo 35 Gy (intervalas 12–48 Gy), frakcijų skaičius buvo 3–16 (mediana 8 frakcijos). Po HDR-BRT pacientams taikyta nuoto-linė spindunuoto-linė terapija, laiko mediana tarp šių gydymo etapų buvo 7 dienos (intervalas 1–37 dienos). Skirtos suminės dozės mediana buvo 45 Gy (intervalas 30–66 Gy), o pacientams, kurie jau buvo gydyti nuotoline spinduline terapija dozės mediana buvo 30 Gy (intervalas 25–50 Gy). 5-ių ir 8-ių metų bendras išgyvenimas atitinkamai buvo 50 proc. ir 42,9 proc., laikotarpis be ligos – 42,5 proc. ir 28,6 proc. Šios studijos metu nustatytas vienintelis statistiškai reikšmingai įtakojantis bendrą išgyvenimą (p = 0,0002) ir laiką iki ligos progresavimo (p = 0,0007) prognostinis faktorius – rezekcinio krašto būklė (rezekcinis kraštas be ar su navikine infiltracija). 4 (19,4 proc.) pacientams nustatytos ankstyvos spindulinės reakcijos ir 4 pacientams sunkios vėlyvosios komplikacijos: 3 nustatytos lokalios, negy-jančios žaizdos, 1 pacientui plati kaklo audinių fibrozė. Minkštųjų audinių nekrozės atvejų nestebėta. Schiefke ir bendraautoriai 18 pacientų, kuriems
30
nustatytas išplitęs galvos ir kaklo srities vėžys, gydė atliekant naviko rezekciją ir skiriant 192Ir-HDR-BRT [47]. 5 pacientai gydyti dėl pirminio
galvos ir kaklo vėžio, 13 pacientų dėl ligos atkryčio. 10 pacientų iš 13, kuriems nustatytas ligos recidyvas, pirminio gydymo metu atlikta radikali naviko rezekcija, 8 iš jų kartu atlikta limfonodektomija, po operacijos skirta nuotolinė spindulinė terapija skiriant 59,4–69,9 Gy suminę dozę, 1 pacientui taikyta adjuvantinė chemoterapija. Visi pacientai šioje studijoje buvo operuoti atliekant dalinę naviko rezekciją ir implantuojant brachiterapijos kateterius, užtikrinant, kad pooperacinė ložė su 5 mm riba būtų apimta 100 proc. izodozės. Laiko mediana tarp operacijos ir HDR-BRT buvo 6 dienos (intervalas 4–41 diena), suminės dozės mediana buvo 30 Gy (intervalas 15– 44,8 Gy), skirtos vienos frakcijos dozės mediana buvo 3 Gy (1,5–3,5 Gy), skirta po dvi frakcijas per dieną su minimalia 8 valandų pertrauka tarp jų. PTV tūrio mediana buvo 103,1 cm3 (intervalas 25,4–220 cm3). 8 pacientams papildomai skirta nuotolinė spindulinė terapija skiriant 6–49,6 Gy suminę dozę (mediana 45 Gy), 7 pacientams taikyta chemoterapija. Pacientų, gydy-tų dėl ligos atkryčio, išgyvenimo vidurkis buvo 22,8 mėnesiai (intervalas 2,4-43,8 mėnesiai), 2-jų metų bendras išgyvenimas ir laikas iki ligos progresavimo atitinkamai buvo 59,8 proc. ir 64,8 proc. Laiko iki ligos progresavimo vidurkis 12,8 mėnesiai (intervalas 4–27 mėnesiai). Sunkios vėlyvosios komplikacijos nustatytos 4 (22,2 proc.) pacientams: 1 pacientui stebėtas kraujavimas iš miego arterijos, 1 stebėtas sutrikęs operacinių žaizdų gyjimas ir fistulė, 2 nustatyta osteonekrozė.
Paskelbtose studijose taikant HDR-BRT galvos ir kaklo srities vėžio atkryčiui gydyti skirtos 3 Gy frakcijos iki 30 Gy suminės dozės arba 4 Gy frakcijos iki suminės 40 Gy dozės [8, 25, 26, 59–61]. Šiais atvejais apskai-čiavus EQD2 navikui ir ankstyvosioms reakcijoms (α/β = 10) atitinkamai buvo 32,5 Gy ir 46,7 Gy, o vėlyvosioms reakcijoms (α/β = 3) –36 Gy ir 56 Gy. 2-jų metų bendras išgyvenimas taikant šiuos gydymo režimus buvo 19– 63 proc., lokali kontrolė – 67–71 proc., laikas iki ligos progresavimo 37– 64,8 proc., o vėlyvųjų 3 ir 4 laipsnio spindulinių reakcijų dažnis 8–22,2 proc. 5 laipsnio reakcijų nestebėta. Lyginant LDR-BRT su HDR-BRT, pastarosios atvejais pasiekti geresni bendro išgyvenimo, lokalios kontrolės rezultatai, buvo mažesnis sunkių vėlyvųjų komplikacijų dažnis, o letalių komplikacijų nebuvo [8, 25, 26, 45-47].
31
4.4.1 lentelė. Didelės dozės galios brachiterapijos rezulatatai gydant galvos ir kaklo srities vėžio atkrytį
Tyrimas N EQD2* (Gy)
(α/β=10) EQD(α/β =3) 2* (Gy) Gydymas 3–4 laipsnio vėly-vųjų spindulinių
reakcijų dažnis
Rezultatai Hepel ir kt. [25] 22 1) 35,8**
2) 42 1) 39,6** 2) 50,4 192Ir-HDR-BRT vidutinė dozė 34 Gy (18–48 Gy) / 3–4 Gy/fr. 16 proc. 1 m. BI – 56 proc. 2 m. BI – 37 proc. 1 m. LBP – 54 proc. 2 m. LBP – 45 proc. Narayana ir kt. [26] 39 a) 38 b) 46,7 c) 69,3 a) 39,2 b) 56 c) 74 a) OP + 192Ir-HDR-BRT 34 Gy / (n=18) b) 192Ir-HDR-BRT 40 Gy / (n=9) c) ST 40–50 Gy + 192Ir-HDR-BRT 20 Gy / (n=3) 13 proc. 4 laipsnio reakcijų nebuvo 2 m. BI – 63 proc. 2 m. LK – 71 proc. Tselis ir kt. [8] 100 a) 32,5 b) 62,5 a) 36 b) 66
a) 192Ir-HDR-BRT, dozės mediana 30 Gy (30–36 Gy) / (n=69) b) 192Ir-HDR-BRT + ST, dozės mediana 30,6 Gy (20–45 Gy) / (n=5) 8 proc. 1 m. BI – 42 proc. 2 m. BI – 19 proc. 3 m. BI – 6 proc. 1 m. LK – 67 proc. 2 m. LK – 67 proc. 3 m. LK – 67 proc. 1 m. LBP – 42 proc. 2 m. LBP – 37 proc. 3 m. LBP – 19 proc. Kolotas ir kt.
[45] 72 35,8 39,6 192Ir-HDR-BRT vidutinė dozė 31,5 Gy (30–36 Gy) 4 proc. 4 laipsnio reakcijų nebuvo
1 m. BI – 52 proc. 2 m. BI – 31 proc. 3 m. BI – 6 proc.
