KAIRIOJO SKILVELIO MORFOLOGIJOS IR FUNKCIJOS POKYČIŲ BEI BIOLOGINIŲ ŽYMENŲ VERTĖ PROGNOZUOJANT PLAUTINĖS HIPERTENZIJOS ATSIRADIMĄ ESANT DIDELEI AORTOS VOŽTUVO STENOZEI

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

Birutė Gumauskienė

KAIRIOJO SKILVELIO MORFOLOGIJOS

IR FUNKCIJOS POKYČIŲ BEI

BIOLOGINIŲ ŽYMENŲ VERTĖ

PROGNOZUOJANT PLAUTINĖS

HIPERTENZIJOS ATSIRADIMĄ ESANT

DIDELEI AORTOS VOŽTUVO STENOZEI

Daktaro disertacija Medicinos ir sveikatos mokslai,

medicina (M 001)

Disertacija rengta 2013–2020 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Kardiologijos instituto Klinikinės kardiologijos laboratorijoje.

Mokslinė vadovė

prof. dr. Eglė Ereminienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).

Konsultantė

prof. habil. dr. Jolanta Justina Vaškelytė (Lietuvos sveikatos mokslų uni-versitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).

Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos mokslo krypties taryboje:

Pirmininkė

prof. dr. Brigita Šitkauskienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).

Nariai:

doc. dr. Jonas Čeponis (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medi-cinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001);

doc. dr. Donatas Vajauskas (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001);

prof. dr. Pranas Šerpytis (Vilniaus universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001);

prof. habil. dr. Božena Sobkowicz (Bialystoko medicinos universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).

Disertacija ginama viešajame Medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje 2020 m. rugsėjo 7 d. 11 val. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų Kardiologijos klinikos prof. J. Blužo 2-oje auditorijoje.

Disertacijos gynimo vietos adresas: Eivenių g. 2, LT-50161 Kaunas, Lietuva.

LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES

Birutė Gumauskienė

IMPACT OF LEFT VENTRICULAR

MORPHOLOGY AND FUNCTION

CHANGES AND CARDIAC BIOMARKERS

ON PREDICTION OF PULMONARY

HYPERTENSION IN PATIENTS WITH

SEVERE AORTIC STENOSIS

Medical and Health Sciences, Medicine (M 001)

Dissertation has been prepared at the Laboratory of Clinical Cardiology of Institute of Cardiology in Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences, during the period of 2013–2020.

Scientific Supervisor

Prof. Dr. Eglė Ereminienė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).

Consultant

Prof. Habil. Dr. Jolanta JustinaVaškelytė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).

Dissertation is defended at the Medical Research Council of the Lithuanian University of Health Sciences:

Chairperson

Prof. Dr. Brigita Šitkauskienė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).

Members:

Assoc. Prof. Dr. Jonas Čeponis (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001);

Assoc. Prof. Dr. Donatas Vajauskas (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001);

Prof. Dr. Pranas Šerpytis (Vilnius University, Medical and Health Sciences, Medicine –M 001);

Prof. Habil. Dr. Božena Sobkowicz (Medical University of Bialystok (Poland), Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).

Dissertation will be defended at the open session of the Medical Research Council of Lithuanian University of Health Sciences on the 7th of September, 2020 at 11 a.m. in the prof. J. Blužas second auditorium, Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics, Department of Cardiology.

5

TURINYS

SANTRUMPOS ... 7

ĮVADAS... 8

1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10

2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11

2.1. Aortos vožtuvo stenozė, priežastys, paplitimas ir gydymas ... 11

2.2. Plautinės hipertenzijos paplitimas ir reikšmė esant didelei aortos vožtuvo stenozei ... 11

2.3. Plautinės hipertenzijos patofiziologija esant didelei aortos vožtuvo stenozei ... 14

2.4. Plautinės hipertenzijos atsiradimą lemiantys veiksniai esant didelei aortos vožtuvo stenozei ... 16

2.4.1. Kairiosios širdies morfologijos ir funkcijos parametrų pokyčių, įvertintų echokardiografijos metodu, įtaka plautinės hipertenzijos atsiradimui ... 16

2.4.2. Miokardo fibrozė, esant aortos vožtuvo stenozei ... 19

2.4.3. Kraujo biologinių žymenų (natriurezinio peptido ir augimo diferenciacijos faktoriaus-15) sąsajos su plautine hipertenzija ... 22

3. DARBO METODIKA ... 25

3.1. Tiriamųjų kontingentas ... 25

3.2. Dvimatės širdies echokardiografijos metodika ... 26

3.2.1. Įprastinių echokardiografinių matavimų metodika ... 26

3.2.2. Diastolinės funkcijos vertinimas ... 28

3.2.3. Sistolinio spaudimo plaučių arterijoje vertinimas ... 28

3.3. Širdies magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas ... 29

3.3.1. Širdies judesio vaizdai ... 29

3.3.2. Vėlyvojo kontrastinės medžiagos kaupimosi vaizdai ... 30

3.3.3. Miokardo kontūrų žymėjimo vertinimas ... 31

3.4. Biologiniai žymenys ... 33

3.5. Miokardo fibrozės vertinimas histologiniu metodu ... 33

3.6. Statistinė analizė ... 34

4. DARBO REZULTATAI ... 36

4.1. Tiriamųjų kontingentas ... 36

4.2. Echokardiografinių kairiojo skilvelio geometrijos ir funkcijos parametrų pokyčių vertė prognozuojant plautinės hipertenzijos atsiradimą ... 36

4.3. Širdies magnetinio rezonanso tomografijos tyrimu įvertintų kairiojo skilvelio geometrijos, funkcijos ir morfologijos pokyčių vertė prognozuojant plautinės hipertenzijos atsiradimą ... 41

6

4.4. Histologijos metodu įvertintos kairiojo skilvelio morfologijos

vertė prognozuojant PH atsiradimą ... 45

4.5. Biologinių žymenų vertė prognozuojant plautinės hipertenzijos atsiradimą ... 48 5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 50 6. IŠVADOS ... 56 7. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 57 SUMMARY ... 58 8. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 70

DISERTACIJOS TEMA SPAUSDINTI DARBAI ... 93

PRIEDAI ... 112

7

SANTRUMPOS

BNP – smegenų natiurezinis peptidas (angl. brain natriuretic peptide) DS – dešinysis skilvelis

DSG – diastolinis spaudimų gradientas

DT – deceleracijos trukmė (ankstyvojo diastolinio prisipildymo tėkmės greičio mažėjimo trukmė)

DVN – dviburio vožtuvo nesandarumas

E/A – maksimalaus ankstyvojo prisipildymo greičio (E) ir maksimalaus tėkmės greičio pro dviburį vožtuvą susitraukiant prieširdžiams (A) santykis

E/E’ – kraujotakos pro dviburį vožtuvą ankstyvojo kairiojo skilvelio prisipildymo greičio (E) ir ankstyvosios diastolinės bangos greičio (E’), užrašytos impulsiniu audinių dopleriu, santykis

ERA – efektyvioji regurgitacinė anga GDD – galinis diastolinis dydis

GDF-15 – augimo diferenciacijos faktorius (angl. growth differentiation factor-15)

GDT – galinis diastolinis tūris GFG – glomerulų filtracijos greitis GST – galinis sistolinis tūris IF – išstūmio frakcija KPr – kairysis prieširdis KS – kairysis skilvelis

KSNT – kairiojo skilvelio nutekamasis traktas MF – miokardo fibrozė

MM – miokardo masė

NŠA – Niujorko širdies asociacija

NT-proBNP – N-galinio pro-B tipo natriurezinis peptidas PH – plautinė hipertenzija

PKP – plaučių kraujagyslių pasipriešinimas PSPA – pleištinis spaudimas plaučių arterijoje SPAS – sistolinis plaučių arterijos spaudimas

ŠMRT – širdies magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas TGI – tėkmės greičio integralas

TSP – tarpskilvelinė pertvara

TVN – triburio vožtuvo nesandarumas

TVŽJA – triburio vožtuvo žiedo judesio amplitudė US – užpakalinė sienelė

8

ĮVADAS

Pokapiliarinė plautinė hipertenzija (PH), sukelta kairiojo skilvelio (KS) ir vožtuvų patologijos, yra dažniausias plautinės hipertenzijos tipas [1]. Didelė aortos vožtuvo stenozė (AS) nustatoma dvimatės echokardiografijos (2D echoKG) metodu, kuomet aortos anga išmatuojama ≤ 1 cm² [2]. Esant didelei AS, įvairaus sunkumo PH nustatoma didžiajai daliai (iki 75 proc.) pacientų [3–5]. PH buvimas yra ne tik staigiosios mirties, klinikinės būklės blogėjimo, bet ir nepriklausomas didžiųjųširdies ir kraujagyslių įvykių bei padidėjusio mirštamumo veiksnys po chirurginės aortos vožtuvo protezavimo operacijos arba po kateterinio aortos vožtuvo implantavimo [6-10]. Siekiant pagerinti pacientų išgyvenamumą ir sumažinti komplikacijų skaičių, labai svarbu nustatyti veiksnius, lemiančius PH atsiradimą.

Atliktų tyrimų duomenimis įrodyta, kad echokardiografinio tyrimo meto-du apskaičiuotas KS sistolinės funkcijos sumažėjimas, vimeto-dutinis arba didelis dviburio vožtuvo nesandarumas (DVN), diastolinės disfunkcijos rodikliai (E/E’ santykio padidėjimas, deceleracijos trukmės (DT) sumažėjimas, kai-riojo prieširdžio (KPr) tūrio padidėjimas) susiję su pokapiliarinės plautinės hipertenzijos atsiradimu [11–14]. Literatūroje pabrėžiamas širdies magneti-nio rezonanso tomografijos tyrimo (ŠMRT) pranašumas tiriant pacientus, kuriems diagnozuota AS. Šiuo metodu tiksliau už dvimatį echoKG tyrimą apskaičiuojami tūriniai širdies skilvelių parametrai, įvertinama KS funkcija bei morfologiniai miokardo pokyčiai [15, 16]. Tačiau tyrimų, analizuojančių ŠMRT įvertintų KS remodeliavimosi ir funkcijos (KS tūrio ar mechanikos) parametrų pokyčių įtaką padidėjusiam sistoliniam plaučių arterijos spaudimui (SPAS), esant didelei AS, literatūroje neradome.

Ankstyvojoje AS stadijoje stebima intersticinė, vėliau, žūvant kardiomio-citams, ir pakaitinė miokardo fibrozė (MF) [16]. MF, esant AS, turi didelę įtaką KS remodeliavimosi patogenezei [17],tačiau kol kas nėra duomenų apie MF sąsajas su PH atsiradimu.

Šiuolaikiniai vaizdo tyrimai leidžia įvertinti ir KS mechanikos pokyčius, kurie yra jautrūs ir specifiški nustatant ankstyvosios miokardo disfunkcijos požymius [18], ankstyvąjį intersticinės MF progresavimą [19] arba progno-zuojant paciento ligos baigtis [20]. Literatūroje analizuota echokardiografine taškelių žymėjimo metodika įvertintos KS funkcijos ir mechanikos pokyčių sąsajos su intersticine [21] ir pakaitine MF [22] bei PH [11], esant didelei AS, tačiau ŠMRT kontūro žymėjimo metodu įvertintos KS mechanikos sąsajų su histologiniu metodu įvertinta intersticine MF bei PH atsiradimu literatūroje nėra aprašyta.

9

Biologiniai žymenys gali padėti įvertinti ligos sunkumą, prognozę, ligos gydymo veiksmingumą ir papildyti vaizdinių KS remodeliavimosi parametrų diagnostinę vertę [23]. Iki šiol nėra nustatyta specifinio, būdingo tik AS patologijai, žymens, todėl vis dar analizuojami skirtingi biologiniai žymenys ir klinikinė jų reikšmė gydymo taktikos apsprendimui ir prognozei [24]. Mokslininkai nustatė NT-proBNP (angl. N-terminal prohormone of brain

natriuretic peptide) sąsają su padidėjusiu SPAS [25], tačiau kokia ribinė

vertė, lemianti PH atsiradimą, iki šiol nėra aišku. GDF-15 (angl. growth

differentiation factor) yra naujas biologinis žymuo širdies ir kraujagyslių

prognozei vertinti [26, 27], tačiau atsakymo, ar jis turi įtaką PH atsirasti, kol kas nėra.

Ar yra vienas veiksnys ar kelių veiksnių derinys, galintis patikimai ir tiksliai prognozuoti PH atsiradimą, esant AS, iki šiol nenustatyta. Atlikdami šį tyrimą, analizavome jau žinomus echokardiografijos metodu įvertintus ir ieškojome naujų širdies magnetinio rezonanso tyrimu išanalizuotų KS geo-metrijos, funkcijos ir mechanikos parametrų pokyčių, lemiančių pokapi-liarinės PH atsiradimą, esant izoliuotai didelei AS. Tyrėme, ar morfologiniai KS pokyčiai (pvz. intersticinės ir pakaitinės MF buvimas) turi įtakos PH atsirasti ir kokios fibrozės sunkumo sąsajos su KS remodeliavimosi ir funkcijos duomenimis. Kartu su vaizdo ir histologinio tyrimo parametrais vertinome ir biologinių žymenų ribines vertes, svarbias spaudimo plaučių arterijoje didėjimui, esant didelei AS.

10

1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas

Nustatyti kairiojo skilvelio morfologijos ir funkcijos pokyčių bei biolo-ginių žymenų vertę prognozuojant plautinės hipertenzijos atsiradimą, esant didelei aortos vožtuvo stenozei.

Uždaviniai

1. Įvertinti prognozinę kairiojo skilvelio geometrijos ir funkcijos pokyčių vertę plautinei hipertenzijai atsirasti, esant didelei aortos vožtuvo stenozei. 2. Nustatyti kairiojo skilvelio mechanikos pokyčius, svarbius plautinei

hi-pertenzijai atsirasti, esant didelei aortos vožtuvo stenozei.

3. Įvertinti intersticinės ir pakaitinės miokardo fibrozės plotą, esant didelei aortos vožtuvo stenozei, ir nustatyti sąsajas su plautinės hipertenzijos at-siradimu bei kairiojo skilvelio geometrijos ir funkcijos pokyčiais.

4. Nustatyti ribines biologinių žymenų (NT-proBNP ir GDF-15) vertes, svar-bias spaudimo plaučių arterijoje padidėjimui, esant didelei aortos vožtuvo stenozei.

Mokslinio darbo naujumas

Plautinė hipertenzija, esant didelei aortos vožtuvo stenozei, blogina pa-cientų ligos prognozę bei chirurginio arba kateterinio aortos vožtuvo kore-gavimo rezultatus. Todėl norint išvengti pacientui nepalankios prognozės, ypač svarbu nustatyti veiksnius, lemiančius plautinės hipertenzijos atsira-dimą.

Išanalizuoti echokardiografiniai ir naujai išaiškinti širdies magnetinio re-zonanso metodu įvertinti kairiojo skilvelio geometrijos, funkcijos ir mecha-nikos bei morfologijos pokyčiai,lemiantys plautinės hipertenzijos atsiradimą. Histologijos metodu įvertintas kairiojo skilvelio miokardo intersticinės fibrozės plotas ir pirmą kartą mokslo literatūroje pateiktos kairiojo skilvelio miokardo fibrozės sąsajos su plautine hipertenzija bei koreliacijos su šiuolaikiniais vaizdo tyrimais įvertintais kairiojo skilvelio remodeliavimosi ir disfunkcijos duomenimis. Pirmą kartą nustatytos biologinių žymenų (NT-proBNP ir GDF-15) ribinės vertės, svarbios plautinei hipertenzijai at-sirasti, esant didelei aortos vožtuvo stenozei, bei išanalizuotos šiųbiologinių žymenų sąsajos su intersticine miokardo fibroze.

11

2.

LITERATŪROS APŽVALGA

2.1. Aortos vožtuvo stenozė, priežastys, paplitimas ir gydymas Aortos vožtuvo stenozė (AS) tai aortos vožtuvo susiaurėjimas, trukdan-tis kraujui tekėti iš širdies (t. y. kairiojo skilvelio) į aortą. Normali aortos anga yra 3–4 cm². Didelė AS nustatoma kuomet aortos anga išmatuojama

≤ 1 cm² [2].

AS yra dažniausia pasaulyje paplitusi širdies vožtuvų yda [3, 4, 28, 29]. Dažniausios AS priežastys – įgimta aortos vožtuvo anomalija (vienburis ar dviburis vožtuvas), aortos triburio vožtuvo kalcinozė ar reumatinės kilmės stenozė [30]. Degeneracinė didelė AS yra dažniausia yda, vyresniųjų pacientų populiacijoje nustatoma iki 12,4 proc. [28, 31, 32]. Apskaičiuota, kad Europoje ir šiaurės Amerikoje tarp vyresnių nei 75 metų amžiaus pacientų AS paplitimas siekia 7,6 milijono [32]. Ilgėjant gyvenimo trukmei tikėtina, kad ateityje AS paplitimas dar didės ir taps aktualesne problema.

Progresuojant AS, atsiranda simptomai (krūtinės angina, dusulys ar sin-kopė). Didelė AS diagnozuojama dvimatės echoKG metodu. Vadovaujantis Europos kardiologų draugijos rekomendacijomis didelė AS nustatoma, esant aortos vožtuvo angai ≤ 1 cm² arba vidutiniam gradientui per aortos vožtuvą ≥ 40 mm Hg [2]. Vienintelis AS gydymas yra aortos vožtuvo keitimas pa-sirinktu būdu, nes medikamentinis gydymas yra tik simptominis. Aortos vož-tuvo protezavimo indikacijos svarstomos atsižvelgiant į paciento simptomus, vožtuvo stenozės sunkumą ir kairiojo skilvelio (KS) sistolinės funkcijos būklę. Didelę operacijos riziką turintiems pacientams, kaip alternatyvą chi-rurginiam gydymui, galima taikyti kateterinį aortos vožtuvo implantavimą (angl. transcatheter aortic valve implantation) [33]. Sprendimą, kokį gydymo būdą (chirurginį arba perkateterinį aortos vožtuvo implantavimą) parinkti pacientui, priima Širdies komanda, atsižvelgiama į paciento amžių, gretutines ligas, operacijos riziką, anatominius ir techninius aspektus [2]. Nors aortos vožtuvo keitimo indikacijos yra nurodytos gydymo rekomendacijose, pasku-tiniu metu vis dar ieškoma naujų veiksnių, kurie padėtų parinkti optimalų aortos vožtuvo keitimo laiką ir būdą [16, 20].

2.2. Plautinės hipertenzijos paplitimas ir reikšmė esant didelei aortos vožtuvo stenozei

Kairiosios širdies ligos yra dažniausia plautinės hipertenzijos (PH) prie-žastis [34]. Pagal PSO klasifikaciją, plautinė hipertenzija, esant AS, pri-skiriama antrajai PH grupei, kurią sąlygoja kairiojo skilvelio ar vožtuvų

12

patologijos [35]. Dėl padidėjusio KS galinio diastolinio spaudimo ir/ar kai-riojo prieširdžio (KPr) spaudimo pasyviai didėja spaudimas plaučių krauja-gyslėse [36]. Pagal tokį išsivystymo mechanizmą šios grupės PH dar va-dinama pokapiliarine [37]. Pokapiliarinė PH diagnozuojama, kai vidutinis spaudimas plaučių arterijoje yra ≥ 25 mm Hg, o plaučių kapiliarų pleištinis slėgis > 15 mm Hg išmatuotas kateterizuojant dešiniąją širdį [35]. Šiuo metodu ne tik patvirtinama PH diagnozė, bet ir patikslinama jos kilmė (ikikapiliarinė ar pokapiliarinė), priimami sprendimai dėl gydymo taktikos [38]. Tačiau pirmasis neinvazinis tyrimas PH tikimybei įvertinti yra dvimatė echoKG. PH galima įtarti apskaičiuojant sistolinį plaučių arterijos spaudimą (SPAS), įvertinus triburio vožtuvo nesandarumo tėkmės (TVN) greitį bei kitus echokardiografinius PH požymius (dešiniojo skilvelio (DS) dilataciją ir disfunkciją, plautinės kraujotakos akceleracijos laiko sumažėjimą, apatinės tuščiosios venos skersmens kitimą, plautinės arterijos diametrą ir nesan-darumo tėkmės greitį) [39]. Vadovaujantis PH gydymo ir diagnostikos re-komendacijomis, PH tikimybė yra vidutinė, kuomet TVN tėkmės greitis ≤ 2,8 m/s ir yra kiti echokardiografiniai požymiai arba kuomet TVN tėkmės greitis 2,9–3,4 m/s ir nėra kitų echokardiografinių požymių. Didelė PH tikimybė nustatoma kuomet TVN tėkmės greitis siekia 2,9–3,4 m/s ir yra kiti echokardiografiniai PH požymiai, arba TVN tėkmės greitis > 3,4 m/s, nesant kitų echokardiografinių PH požymių [39].

PH paplitimas esant AS pakankamai didelis. Skirtingų tyrimų duome-nimis, atsižvelgiant į dvimatės echoKG metodu įvertintą PH ribinę vertę, nedidelės – vidutinės PH (SPAS > 40 mm Hg) paplitimas siekia 65,3 proc., o

ženklios PH (SPAS ≥ 60 mm Hg) paplitimas svyruoja nuo 9 iki 34 proc. [40, 41]. Krūvio PH daug dažnesnė nei ramybės PH (atitinkamai 55 ir 6 proc. turintiems besimptomine AS), o jos įvertinimas galėtų parinkti tinkamą aortos vožtuvo protezavimo laiką [42]. Tikslesniu, dešiniosios širdies kateterizacijos metodu diagnozuotos PH, paplitimas sergant didele AS taip pat skiriasi priklausomai nuo slenkstinės ribos. Aprašoma, kad nedidelės PH (SPAS > 30 mm Hg) paplitimas siekia 50 proc., ženklios (> 50 mm Hg) PH siekia 15–30

proc., o labai didelės > 60 mm Hg siekia 19 proc. [13, 43–46]. Net 75 proc. didelę operacijos riziką turintiems pacientams, kuriems buvo atliktas kateterinis aortos vožtuvo implantavimas, buvo nustatyta PH, o beveik kas trečiam iš jų buvo diagnozuota ženkli PH (SPAS ≥ 60 mm Hg) [5].

Daugelis tyrimų įrodė, kad PH yra nepalankus prognozinis veiksnys esant AS. PH buvimas (nesvarbu nedidelė arba ženkli PH) sąlygoja didesnį ope-racinį mirštamumą, didesnį ankstyvųjų ir vėlyvųjų pooperacinių kompli-kacijų skaičių, mažesnį ilgalaikį išgyvenamumą [8, 10, 40, 47–53]. Moks-lininkai pastebėjo, kad PH buvimas nelemia ankstyvo (iki 30 dienų)

13

pooperacinio mirštamumo po kateterinio aortos vožtuvo implantavimo [40, 54], bet didina ankstyvą mirštamumą po chirurginio aortos protezavimo [48, 52]. Vėlyvosioms išeitims PH turi neigiamą poveikį. Klinikinai tyrimai patvirtina, kad priešoperacinės PH buvimas yra stiprus veiksnys, kuris įtakoja vėlyvąjį mirštamumą [50, 55–57]. Pacientai, kurie turėjo PH, po atliktos aortos vožtuvo protezavimo operacijos ilgiau gydėsi stacionare, jiems il-giau taikyta dirbtinė plaučių ventiliacija bei stebėtas didesnis operacinis mirštamumas nei normalų SPAS turintiems pacientams [48]. Didelė PH (SPAS > 60 mm Hg) susijusi su ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu, hospitaliniu mirštamumu ir sumažėjusiu 5 metų išgyvenamumu [10, 57]. Nors PH lemia dažnesnes komplikacijas ir nepalankias baigtis po chirurginio gydymo, neoperuotų ligonių, kurie turi PH, prognozė dar blogesnė [8, 50]. Net 80 proc. pacientų, sergančių didele AS ir sunkia PH, kuriems dėl įvairių priežasčių buvo taikomas konservatyvus gydymas, mirė per vidutinį 436 dienų stebėjimo laikotarpį [50]. Kiti tyrimai pateikia kiek mažesnį neoperuotų pacientų mirštamumo dažnį (50–70 proc.) [8, 58], bet atskleidžia, kad operacinis gydymas, esant PH, yra naudingesnis, susijęs su didesniu išgyve-namumu [58]. Be to, aprašoma širdies nepakankamumo (NŠA) funkcinės klasės pagerėjimas ir sistolinio spaudimo plaučiuose mažėjimas po aortos vožtuvo chirurginės korekcijos [40, 50, 51, 55, 59, 60]. Pacientams, kuriems buvo atliktas kateterinis aortos vožtuvo keitimas ir sumažėjo SPAS, turėjo mažesnę mirštamumo dėl visų priežasčių riziką ankstyvuoju ir vėlyvuoju pooperaciniu periodu [7]. Po aortos vožtuvo keitimo operacijos išliekanti didelė PH sąlygoja blogesnę prognozę, didesnę vienerių metų mirštamumo riziką [61, 62]. Autoriai analizavo, kas lemia PH išlikimą ir nustatė, kad labiau remodeliavęsis KS, blogesnė KS sistolinė ar/ir diastolinė funkcija ar kartu lydinti kitų vožtuvų pažaida susijusi su pooperaciniu periodu išliekančia PH [61, 63]. KS sistolinė disfunkcija (išstūmio frakcija < 30 proc.), prie-širdžių virpėjimas ar organinis dviburio vožtuvo nesandarumas (DVN) su-sijęs su išlikusia pooperacine PH [61]. Kiti tyrimai papildo, kad be prieširdžių virpėjimo ir DVN, PH išlikimui įtakos turi ir vidutinis triburio vožtuvo nesandarumas, padidėjęs kairiojo skilvelio (KS) prisipildymo spaudimas (E/A santykis) ir kairiojo prieširdžio tūrio indeksas [64].

Taigi, PHesant AS lemia nepalankią prognozę, todėl labai svarbu atrasti veiksnius, kurie lemia PH atsiradimą. Nustačius veiksnius, turinčius įtakos plautinei hipertenzijai atsirasti, būtų galima laiku taikyti tinkamą gydymo metodą ir pagerinti pacientų išgyvenamumą bei sumažinti komplikacijų skaičių.

2.3. Plautinės hipertenzijos patofiziologija esant didelei aortos vožtuvo stenozei

Plautinės hipertenzijos atsiradimą galimą apibūdinti kaip sudėtingą pa-tofiziologinį procesą (2.3.1 pav.).

2.3.1 pav. Plautinės hipertenzijos patofiziologija

esant aortos vožtuvo stenozei

Adaptuota iš Magne ir kt [65].

KS – kairysis skilvelis; KPr – kairysis prieširdis; PKP – plaučių kraujagyslių pasipriešinimas; SPAS – sistolinis plaučių arterijos spaudimas;

DS – dešinysis skilvelis.

AS sąlygoja spaudimų gradiento susidarymą tarp KS ir aortos. KS pri-sitaiko prie obstrukcijos, pradeda storėti KS sienelės, tačiau išlaikomas nor-malus KS ertmės dydis. Pradžioje KS hipertrofija yra kompensacinis me-chanizmas, siekiant sumažinti KS sienelių stresą ir užtikrinti pakankamą kontrakciją [66]. Ilgainiui adaptacija tampa neadekvati, prasideda miocitų žūtis, progresuoja miokardo fibrozė, didėja KS sienelių standumas, sutrinka atsipalaidavimas, didėja galinis diastolinis spaudimas KS ertmėje [67].

15

Tyrimai parodė, kad PH yra susijusi su padidėjusiu KS galiniu diastoliniu spaudimu [12, 43, 44, 55, 68]. Didėjant KS prisipildymui, pasyviai didėja spaudimas kairiajame prieširdyje, vėliau plaučių kraujagyslėse [69, 70]. Šioje patogenezės stadijoje nėra nustatoma plaučių kraujagyslių remodeliavimosi požymių, o pašalinus priežastį (pvz. atlikus aortos vožtuvo protezavimą) spaudimas plaučių kraujagyslėse mažėja [62, 71]. Didėjant spaudimui kai-riajame prieširdyje, didėja prieširdžio sienelių standumas, mažėja kontrak-cija, pradeda didėti spaudimas plaučių venose [72]. Toks pasyvus spaudimo didėjimas plaučių kraujagyslėse sukelia pokapiliarinę PH [36]. Šiame etape atlikus invazinį širdies ertmių spaudimų matavimą, nustatoma padidėję KPr / KS spaudimai bei pleištinis spaudimas plaučių arterijoje (PSPA), tačiau diastolinis spaudimų gradientas (DSG = skirtumas tarp vidutinio SPAS ir PSPA) ir plaučių kraujagyslių pasipriešinimas (PKP, angl. pulmonary

vas-cular resistance) yra nepadidėję, diagnozuojama izoliuota pokapiliarinė PH

[41].

Plautinę hipertenziją lemia ne tik pasyviai didėjantis spaudimas plaučių kraujagyslėse, bet ir plaučių kraujagyslių pasipriešinimas [73]. Tam įtakos turi smulkiųjų raumenų tonuso pokyčiai, kuriuos įtakoja azoto oksido ir endotelino –1 sistemų disbalansas bei kraujagyslių remodeliavimasis [74–76].

Persistuojantis padidėjęs spaudimas plaučių kraujagyslėse, sukelia histolo-ginius kraujagyslių pokyčius. Endotelis išskiria mediatorius, kurie stimu-liuoja kraujagyslių lygiųjų raumenų augimą, kolageno ir elastino sintezę. Pradeda storėti plaučių venų sienelės (angl. arteriolarization) [74]. Dėl endotelio disfunkcijos ir vazokonstrikcijos atsiranda pokyčiai smulkiosiose arterijose, dar nesant sienelės struktūrinių pokyčių. Tačiau progresuojant ligai pasikeičia tiek arterijų medijos, tiek intimos sluoksniai. Prekapiliarinių arte-riolių ir arterijų medijos sluoksnis pradeda hipertrofuoti, lygieji kraujagyslių raumenys storėja, tarsi „muskuliarizuojasi“, vėliau formuojasi intimos poky-čiai [65]. Progresuojant plaučių kraujagyslių remodeliavimuisi, didėja dias-tolinis spaudimų gradientas ir PKP (DSG ≥ 7 mm Hg ir PKP > 3 VU), tuomet PH apibūdinama kaip mišri pokapiliarinė – ikikapiliarinė [39]. Ilgalaikis

spaudimo padidėjimas kapiliaruose sukelia alveolinio–kapiliarinio barjero

pokyčius, atsiranda barjero trūkinėjimas (angl. alveolar-capillary barrier

fracture). Pradžioje pokyčiai yra grįžtami, tačiau veikiant augimo faktoriams

ir kaupiantis IV tipo kolagenui prasideda negrįžtamas alveolinio – kapiliarinio

barjero sustorėjusio ektraląstelinio matrikso (angl. extracellular matrix) vys-tosi dujų difuzijos sutrikimai.

Didėjant spaudimui plaučių kraujagyslėse, pradeda didėti spaudimas dešiniajame skilvelyje (DS), vystosi DS hipertrofija. Pradžioje DS adaptuo-jasi stiprindamas kontrakciją, tačiau ilgainiui didėjant sienelių įtampai,

16

progresuoja DS išemija, skilvelis plečiasi, vystosi jo nepakankamumas [77]. DS struktūros ir funkcijos pokyčiai po aortos vožtuvo protezavimo yra reikš-mingi nepalankiai pacientų prognozei [63, 78–81].

2.4. Plautinės hipertenzijos atsiradimą lemiantys veiksniai esant didelei aortos vožtuvo stenozei

2.4.1. Kairiosios širdies morfologijos ir funkcijos parametrų pokyčių, įvertintų echokardiografijos metodu, įtaka plautinės hipertenzijos atsiradimui

AS susijusi ne tik su aortos vožtuvo, bet ir su KS miokardo pokyčiais [82]. ŠMRT lyginant su dvimate echoKG turi pranašumą vertinti KS miokardo masę ir išstūmio frakciją [83], o taikant šiuolaikines technologijas, leidžia tiksliai nustatyti skilvelio mechanikos matavimus bei gali įvertinti miokardo struktūros pokyčius [84]. Mokslinių tyrimų apie širdies vaizdinių tyrimų parametrų pokyčius, lemiančius PH atsiradimą, nėra daug. Analizuota dvi-matės echoKG metodu įvertintų KS morfologijos ir funkcijos pokyčių įtaka padidėjusiam SPAS, o duomenų apie ŠMRT metodu įvertintų parametrų pokyčių sąsajas su PH atsiradimu literatūroje neradome.

Kairiojo skilvelio diastolinės funkcijos pokyčių sąsajos su plautine hipertenzija

Diastolinė kairiojo skilvelio disfunkcija yra širdies raumens atsipalai-davimo funkcijos sutrikimas [85]. Dėl sutrikusio KS atsipalaiatsipalai-davimo didėja galinis diastolinis spaudimas, vėliau spaudimas plaučių kraujagyslėse, vystosi PH [8, 55]. Jau daugiau nei prieš 30 metų įrodyta padidėjusio spaudimo kairiajame skilvelyje įtaka PH esant AS [43]. Pagrindinis tyrimas, kuriuo galima išmatuoti spaudimą kairiajame skilvelyje yra invazinis hemodi-namikos tyrimas. Patvirtinta PH sąsajos su padidėjusiu spaudimu kairiajame skilvelyje išmatuotu invaziniu metodu [44, 45, 59]. Nustatyta, kad esant AS padidėjęs E/E’ santykis ≥ 13 atitinka KS galinį diastolinį spaudimą

> 15 mm Hg išmatuotą invaziniu metodu (esant 93 proc. jautrumui ir 88 proc. specifiškumui) [86]. Esant sąsajai su invazinio tyrimo matavimais kasdie-ninėje praktikoje diastolinės disfunkcijos ir netiesioginiam padidėjusio spaudimo kairiajame skilvelyje įvertinimui naudojama dvimatis doplerinis echoKG tyrimas. Diastolinei funkcijai įvertinti dažniausiai naudojami krau-jotakos per dviburį vožtuvą tėkmės greičio kreivės parametrai [87, 88]:

– E banga – maksimalus ankstyvojo prisipildymo greitis, kuris atsiranda

17

– A banga – maksimalus tėkmės pro dviburį vožtuvą greitis susitraukiant

prieširdžiams.

– E/A santykis pacientui, kurio diastolinė funkcija normali, yra 0,75–1,5.

Blogėjant kairiojo skilvelio diastolinei funkcijai, trinkant skilvelio atsipalaidavimui, mažėja maksimalus ankstyvojo prisipildymo greitis (E) ir didėja maksimalus tėkmės pro dviburį vožtuvą greitis susitrau-kiant prieširdžiams (A), E ir A santykis nesiekia 1. Ženkliai padidėjusį kairiojo skilvelio diastolinį spaudimą atspindi didelis maksimalus ankstyvojo kairiojo skilvelio prisipildymo greitis ir E/A santykis virši-jantis 2.

– E/E’ (dviburio vožtuvo kraujotakos greičio (E) ir dviburio vožtuvo žie-do judėjimo greičio ankstyvoje diastolėje (E’)) santykis atspindi kairio-jo skilvelio prisipildymo spaudimą: jei E/E’ yra 8 ir mažesnis, kairiokairio-jo skilvelio prisipildymo spaudimas normalus, jei E/E’ – 15 ir didesnis, galima įtarti gerokai padidėjusį kairiojo skilvelio prisipildymo spau-dimą.

– DT – deceleracijos trukmė (ankstyvojo diastolinio prisipildymo tėkmės greičio mažėjimo trukmė). Hemodinamiškai trumpas DT yra susijęs su dideliu diastoliniu kairiojo skilvelio slėgiu [89].

Yra atlikta tyrimų, įrodančių echokardiografinių diastolinės disfunkcijos parametrų sąsajas su PH. Nagrinėta dviburio vožtuvo kraujotakos greičio (E) ir dviburio vožtuvo žiedo judėjimo greičio ankstyvoje diastolėje (E’) santykio pokyčio sąsajos su padidėjusiu SPAS ir įrodyta, kad šio santykio pokytis yra reikšmingas, nepriklausomas, PH lemiantis veiksnys [11, 12, 90]. Pavieniai tyrimai atlikti analizuojant kitų diastolinės funkcijos parametrų pokyčių sąsajas su PH, tačiau yra įrodymų, kad ir kiti parametrų pokyčiai turi sąsają su PH. Nustatyta E bangos greičio [12], E/A santykio [14], DT trukmės [50, 91] pokyčių sąsajos su padidėjusiu spaudimu plaučių arterijoje.

Patvirtinta, kad diastolinės disfunkcijos, bet ne AS, sunkumas koreliuoja su PH sunkumu [92]. Krūvio PH yra daug dažnesnė nei ramybės PH, o bet kokio laipsnio KS diastolinė disfunkcija ir padidėjęs KS slėgis ramybės ir/ar krūvio metu gali sukelti krūvio PH [42]. Dažnai ligoniai, kuriems diagnozuota AS, turi ir dviburio vožtuvo nesandarumą arba yra vyresnio amžiaus, kas taip pat turi įtakos diastolinės funkcijos blogėjimui ir PH atsiradimui [13, 71, 93]. Tačiau ir be šių veiksnių padidėjusio galinio KS slėgio pokyčio sąsaja su PH įrodyta tiek vadovaujantis echokardiografiniais, tiek invaziniais tyrimų metodais.

18

Kairiojo prieširdžio dydžio ir funkcijos sąsajos su plautine hipertenzija

Dar vienas veiksnys, kuris įtakoja PH atsiradimą, esant AS, tai KPr dydžio, tūrio ir funkcijos pokytis [94, 95]. KPr dydžio pokytis atspindi AS sunkumą, diastolinės disfunkcijos pažaidą, KS remodeliavimąsi bei KS prisipildymo spaudimą [96–100]. Mokslininkai išanalizavo, kad KPrdidėjimas, esant AS, yra nepalankios prognozės, tame tarpe kardiovaskulinių įvykių ir didesnio mirštamumo, žymuo [100–104]. Rusinaru ir kt. autoriai patvirtino, kad KPr tūrio padidėjimas susijęs su PH [105]. Didėjantis slėgis sąlygoja KPr pa-didėjimą, vėliau jo funkcijos sumažėjimą, o funkcijos pokytis yra svarbus prognozinis veiksnys esant AS [94, 98, 106]. Įrodyta, kad KPr kontrakcijos sumažėjimas gali sukelti ir/ar pabloginti PH [107, 108]. Yra tyrimų įrodančių KPr dydžio ir funkcijos sąsajas su PH esant dviburio vožtuvo nesandarumui [109, 110], tačiau esant AS patologijai, tokių tyrimų nėra daug.

Kairiojo skilvelio dydžio, masės ir funkcijos sąsajos su plautine hipertenzija

Nuomonės dėl KS sistolinės funkcijos pokyčių sąsajų su padidėjusiu SPAS yra prieštaringos. Vieni autoriai teigia, KS sistolinė disfunkcija nėra susijusi su PH [11, 71], kiti autoriai nustatė silpną sąsają [12, 44]. Keletas tyrimų atrado reikšmingas PH sąsajas su vidutiniškai ar ženkliai sumažėjusia KS išstūmio frakcija ir su sumažėjusiu KS išmetamu tūriu [13, 14, 46]. Bet yra įrodymų, kad PH gali atsirasti ir esant gerai KS sistolinei funkcijai [9, 12]. Aiškiai įrodyta sąsajos tarp sumažėjusios išilginės KS funkcijos ir padidėjusio SPAS [11]. Tačiau tyrimų, analizuojančių PH sąsajas su KS išilginės įtampos pokyčiais nėra daug. Mokslininkai daugiau dėmesio skyrė KS išstūmio frakcijos bei išilginės ir apsukinės įtampos prognozinei reikšmei esant AS, o ne įtakai PH atsiradimui [101, 111–115].

Duomenų apie KS dydžio pokyčius, lemiančius PH, taip pat literatūroje nėra daug. Lancellotti ir kt. nustatė, kad KS galinis diastolinis tūris yra krūvio PH įtakojantis veiksnys, pacientams, kuriems diagnozuota besimptominė AS [42].

Yra tyrimų teigiančių, kad skilvelių masės indeksas stipriai susijęs su plaučių arterijos spaudimu [116, 117]. Atlikti tik pavieniai tyrimai apie KS masės pokyčio sąsajas su PH, esant AS. Casaclang-Verzosa su bendraau-toriais nustatė, kad KS miokardo masės indekso pokytis yra susijęs su pa-didėjusiu SPAS [12].

19

2.4.2. Miokardo fibrozė, esant aortos vožtuvo stenozei

AS sukelia KS miokardo morfologinius pokyčius [118]. Esant AS didėja spaudimas kairiajame skilvelyje, progresuoja miokardo hipertrofija, kuri palaiko miokardo sienelių įtampą [119, 120]. Vėliau hipertrofuotame mio-karde prasideda miocitų degeneracija, stebima miokardo fibrozės (MF) at-siradimas [121, 122].

Skiriamos fibrozės rūšys:

– Intersticinė arba difuzinė MF – tarpląstelinio kolageno kiekio

padidė-jimas be kardiomiocitų nekrozės). AS būdingas reikšmingas intersti-cinės MF padidėjimas, stebimas ankstyvose ligos stadijose [123]. Įrodyta, kad intersticinė MF yra grįžtama, t. y. po aortos vožtuvo chi-rurginės korekcijos stebimas jos sumažėjimas [53].

– Pakaitinė MF – tai fibrozė, atsiradusi po kardiomiocitų žūties. Šiai MF

būdingas židininis lokalus fibrozės išsidėstymas po kardiomiocitų ne-tekimo. Pastaroji atsiranda vėlesnėse AS stadijose ir yra negrįžtama [16, 124, 125].

Progresuojant MF, dalyvauja ir įvairūs mediatoriai (renino-angiotenzino sistema, TGF-ß, metaloproteinazių sistema), kurie įtakoja ne tik pačios MF, bet ir KS remodeliavimosi pokyčius: progresuojančią KS diastolinę dis-funkciją, vėliau KS dilataciją bei sistolinę disfunkciją [118, 126–130] (2.4.2.1 pav.). MF yra padidėjusio KS ir KPr standumo priežastis, ko pasekoje vystosi PH [131], tačiau studijų apie miokardo fibrozės (nei intersticinės, nei pakaitinės) įtaką PH atsiradimui literatūroje nėra.

Histologinis MF įvertinimas laikomas tiksliausiu, tačiau dėl didelės komplikacijų rizikos, jis nėra rutininis tyrimas. Be to, lokalus bioptato paėmi-mas gali nesuteikti reikiamos informacijos, bei neparodo fibrozės pasi-skirstymo visoje širdyje. Dažniausiai histologiniu metodu vertintos MF tyrimai yra nedidelės apimties, tačiau nepaisant šių trūkumų, tyrimų rezultatai rodo, kad histologinis MF ištyrimas suteikia svarbios informacijos progno-zuojant pacientų, kuriems diagnozuota AS, išeitis [126, 127]. Nauji tyrimai įrodė, kad šiuolaikinės ŠMRT metodikos gali puikiai neinvaziškai įvertinti MF [128, 129]. Tikėtina, kad ateityje ŠMRT pakeis histologinį MF vertinimą, nes šiuo metodu įvertinta MF gerai koreliuoja su histologinio MF tyrimo duomenimis [19, 130].

20

2.4.2.1 pav. Kairiojo skilvelio remodeliavimasis ir miokardo fibrozės

progresavimas, esant aortos vožtuvo stenozei

Adaptuota iš Bing ir kt [16].

Manoma, kad šiuo metu ŠMRT yra perspektyviausias tyrimas turintiems AS, nes gali ne tik tiksliai įvertinti miokardo pokyčius, bet ir nustatyti MF [131]. MF vertinimui naudojamos skirtingos ŠMRT metodikos. Intersticinė MF, susijusi su tarpląstelinio kolageno padidėjimu, vertinama naudojant ŠMRT T1 žemėlapius (angl. maps) [130]. T1 žemėlapių analizavimas yra vie-nintelis grįžtamosios intersticinės MF vertinimas. Skiriamos trys T1 žemė-lapio metodikos:

1) Natyvinių T1sekų (angl. native T1 maps) vertinimas yra puikus būdas vertinti intersticinei MF nenaudojant kontrastinių medžiagų. Tyrimai parodė, kad šio metodo vertinimo rezultatai ne tik gerai koreliuoja su histologiniu MF įvertinimu, bet jie yra ir blogos prognozės veiksnys [132, 133]. Intersticinė MF esant besimptominei AS įvertinta natyviniu T1 sekų metodu koreliuoja su ikiklinikiniais anatominiais ir funkciniais KS re-modeliavimosi pokyčiais [132]. Todėl šis metodas puikiai tinkamas įver-tinti miokardo pokyčius dar ankstyvoje ligos stadijoje. Sergant kitomis ligomis natyvinių T1 sekų metodas jau yra ekspertų standartizuotas, tačiau esant AS jo vaidmuo kol kas reikalauja papildomų tyrimų [16].

21

2) Pokontrastinės T1 sekos (angl. post-contrast T1 maps) nėra plačiai nau-dojamos, nes dėl gausių gadolino kontrastinių medžiagų kinetikos va-riacijų trūksta standartizuotų normaliųjų verčių [16].

3) Tarpląstelinio tūrio frakcijos (angl. extracellular volume fraction) arba indeksuoto tarpląstelinio tūrio (angl. indexed extracellular volume) verti-nimas tai kol kas daugiausia informacijos apie intersticinę MF suteikiantis metodas esant AS. Įrodyta, kad šiuo metodu įvertinta MF gerai koreliuoja su histologine MF, atspindi KS remodeliavimąsi ir yra blogos prognozės veiksnys [130, 134].

Vėlyvojo gadolinio kaupimosi (angl. late gadolinium enhancement) meto-dika naudojama pakaitinei MF vertinti. Šis metodas yra nejautrus intersticinės fibrozės nustatymui [16]. Pastarasis metodas, naudojant gadolino kontrastines medžiagas, esant AS, yra plačiausiai ištyrinėtas. Jis yra specifinis, aprašomas kaip neinfarkto arba vėlyvo gadolinio kaupimasis viduryje sienelės (angl.

noninfarct (or mid-wall) pattern of late gadolinium enhancement) (tuo jis

ski-riasi nuo miokardo infarktui būdingo (angl. infarct pattern) kaupimosi, kuris yra subendokardėse skaidulose ir lokalizuojasi pagal vainikinės arterijos baseiną) [16]. Aprašoma, kad pakaitinė MF stebima dviems iš trijų pacientų, kuriems diagnozuota didelė AS ir vienam iš trijų esant vidutinei AS [130]. Vėlyvojo gadolinio kaupimasis yra KS dekompensacijos žymuo, atspindintis KS funkciją ir klinikinius simptomus [130]. Daugelis tyrimų parodė, kad vėlyvo gadolinio kaupimasis viduryje sienelės yra nepalankus prognozinis veiksnys esant AS, lemiantis blogesnes išeitis po aortos vožtuvo protezavimo [121, 135–138]. Sergant AS šios fibrozės buvimas 8 kartus padidina miršta-mumo dėl visų priežasčių riziką [136]. Pakaitinė MF yra nepriklausomas padidėjusios operacinės rizikos ir mirštamumo prognozinis veiksnys pacien-tams, sergantiems AS, kuriems atliekama chirurginė aortos vožtuvo keitimo operacija [121]. Vėlyvojo gadolinio kaupimosi metodu galima greitai ir nesudėtingai įvertinti MF, tačiau ji yra nustatoma jau vėlyvoje ligos stadijoje.

KS sienelę sudaro endokardo, miokardo ir epikardo skaidulos, kurios kartu lemia KS susitraukimą ir atsipalaidavimą [139]. Progresuojant AS, anks-čiausiai MF atsiranda subendokardinėse skaidulose, todėl ankstyvas KS išilginės funkcijos pažaidos nustatymas gali parodyti ankstyvą MF pro-gresavimą [140]. Tai atspindi ne tik biologiniai žymenys [141], bet ir sąsajos su intersticinės ar pakaitinės MF plotu, įvertintu ŠMRT ar histologiniu metodu [141], bet ir sąsajos su intersticine ar pakaitine MF, įvertinta ŠMRT ar histologiniu metodu [22, 132, 139]. Atlikti tyrimai įrodė, kad sumažėjusi KS išilginė įtampa > –15 proc. buvo susijusi su didesnio nei 30 proc. his-tologiškai įvertinto difuzinės MF plotu [67]. Hoffmann’as kartu su kolegomis nustatė, kad 2D echoKG tyrimu įvertinta sumažėjusi išilginė KS įtampa

22

(> –11,6 proc.) yra susijusi su vėlyvo gadolino metodu apskaičiuotu didesniu nei 10 proc. MF plotu (esant 65 proc. jautrumui ir 75 proc. specifiškumui) [22]. Apsukinės ir spindulinės įtampos vertinimas rodo miokardo vidurio sienelės (angl. midwall) funkciją ir geriau atspindi pakaitinės MF buvimą [142], tačiau apsukinės įtampos mažėjimas rodo jau įsisenėjusią ligą ir nepalankią prognozę [143].

MF yra svarbus veiksnys, lemiantis miokardo funkcijos pokyčius ir blogą paciento prognozę. Tyrimai parodė, kad pacientų, turinčių didesnį MF plotą, blogesnis išgyvenamumas prieš ir po aortos vožtuvo operacijos nei mažesnio išreikštumo MF turinčių pacientų [134, 137, 139, 144, 145]. Paskutiniu metu daug dėmesio skiriama analizuojant MF svarbą parenkant optimalų aortos vožtuvo protezavimo laiką ir tikėtina, kad ateityje MF bus vienas iš veiksnių, į kurį bus atsižvelgiama svarstant aortos vožtuvo operacijos laiką ir indikacijas [16]. MF lemia KS struktūros ir funkcijos pokyčius, todėl ji galėtų būti vienas iš svarbių veiksnių, prognozuojančių PH.

2.4.3. Kraujo biologinių žymenų (natriurezinio peptido ir augimo diferenciacijos faktoriaus –15) sąsajos su plautine hipertenzija

Kol kas nėra atrasta tik AS ar PH susirgimui specifinių kraujo žymenų. Mokslininkai tyrinėja ir bando pritaikyti įvairius kraujo biologinius žymenis ne tik kardiomiocitų pažaidai ar gydymo efektyvumui vertinti, bet ir ligos prognozei numatyti. Biologiniai žymenys gali papildyti klinikinius ir vaiz-dinių tyrimų duomenis ir padėti stratifikuoti ligonius, parenkant optimalų aortos vožtuvo operacijos laiką [146]. Duomenų apie biologinių žymenų pokyčių sąsajas su PH literatūroje nėra daug.

Natriureziniai peptidai

Natriurezinius peptidus (angl. brain natriuretic peptide (BNP) išskiria širdies skilvelių arba prieširdžių miocitai, atsakydami į slėgio ar tūrio perkrovą [147, 148]. Natriureziniai petidai išskiriami kaip prohormonai (proBNP), kurie vėliau skyla į biologiškai aktyvius hormonus (BNP) ir bio-logiškai neaktyvius N-terminalinius fragmentus (angl. N-terminal-proBNP [NT-proBNP]), kuriuos galima išmatuoti kraujo plazmoje [147]. Padidėjęs šių peptidų kiekis stebimas esant simptominiam ar besimptominiam KS ne-pakankamumui bei kitoms būklėms, kurias sąlygoja padidėjęs spaudimas kairiajame skilvelyje (pvz. hipertrofinė kardiomiopatija, miokardo infarktas) [149]. Šis žymuo nėra specifinis sergant kairiosios ar dešiniosios širdies ligomis. Įrodyta, kad jis yra blogos prognozės žymuo, sergant širdies ne-pakankamumu, išemine širdies liga ar plautine hipertenzija [150, 151].

23

Esant AS perkrova slėgiu sąlygoja padidėjusį natriurezinių peptidų išskyrimą [152–154]. Šių peptidų koncentracijos pokyčiai koreliuoja su anatominiais KS ir aortos vožtuvo pokyčiais esant AS. Atlikti tyrimai įrodė šių peptidų kiekio didėjimą progresuojant KS hipertrofijai [25, 155–158]. Tačiau dar didesni natriurezinių peptidų koncentracijos pokyčiai stebimi prasidedant KS remodeliacijos pokyčiams, esant AS [156]. Taip pat stebima natriurezinių peptidų sąsajos su KS sistoline ir diastoline disfunkcija esant AS [25, 157, 159]. AS sergantiems pacientams NT-proBNP koreliuoja ne tik su anatominiais ir funkciniais KS pokyčiais, bet ir su aortos vožtuvo funkcijos pokyčiais (vožtuvo angos plotu ar vidutiniu spaudimo gradientu per aortos vožtuvą) [25, 160–162]. Taip pat šiems pacientams nustatyta natriurezinio peptido sąsajos su kairiojo prieširdžio ertmės bei spaudimo jame padidėjimu ir padidėjusiu SPAS [25]. Atliktų tyrimų duomenimis įrodyta, kad nat-riurezinių peptidų koncentracija atspindi klinikinius simptomus (didesnės žymenų koncentracijos stebimos esant didesnei NŠA funkcinei klasei), siejasi su perioperacinėmis komplikacijomis bei blogesne išeitimi tiek operuotiems, tiek neoperuotiems ligoniams [25, 163–172]. Šių peptidų padidėjimas yra nepriklausomas blogos pooperacinės prognozės žymuo [160, 173–177]. Kadangi natriurezinių peptidų padidėjimas yra stiprus prognozinis veiksnys, šis rodiklis naudingas nustatant optimalų besimptominių AS sergančių pa-cientų intervencijos laiką [2]. Kol kas trūksta duomenų apie tikslias šio žymens vertes, kurios padėtų apsisprendžiant dėl tolesnės gydymo taktikos. Apibendrinant galima teigti, kad plazmos natriureziniai peptidai esant AS, atspindi padidėjusio spaudimo sukeltus morfologinius ir klinikinius pokyčius, todėl galėtų turėti sąsajas su padidėjusiu spaudimu plaučių arterijoje, tačiau tyrimų apie NT-proBNP sąsają su PH trūksta. Šio peptido matavimai gali ne tik papildyti klinikinį ir echokardiografinį AS sergančio pacientų ištyrimą, kad būtų galima įvertinti paciento riziką, numatyti tolimąsias išeitis ir PH atsiradimą.

Augimo diferenciacijos faktorius-15

Augimo diferenciacijos faktorius-15 (angl. growth differentiation factor

(GDF)-15) yra transformuojančių augimo faktorių (angl. transforming

growth factor) citokinų šeimos narys, dar žinomas kaip makrofagus

slopi-nantis citokinas (angl. macrophage inhibitory cytokine) [178]. Transfor-muojantys augimo faktoriai dalyvauja širdies remodeliavimosi procese [179, 180]. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad savo priešuždegiminėmis, priešhi-pertrofinėmis ir priešapoptozinėmis savybėmis GDF-15 yra kardioprotek-cinis citokinas [181–183]. Sveikos širdies miocitai šio citokino neišskiria, tačiau įtakojant oksidaciniam stresui, išemijai ar mechaniniam poveikiui

24

(perkrovai tūriu ar slėgiu) stebimas padidėjęs šio biologinio žymens iš-skyrimas [181, 182, 184]. Didesnės GFD-15 koncentracijos stebimos esant ženklesniems morfologiniams ir funkciniams KS pokyčiams. Padidėjęs GDF-15 kiekis stebimas esant ženklesnei KS hipertrofijai bei miokardo fibrozei [185–187]. Nustatyta sąsajos ne tik su KS masės padidėjimu, remodelia-vimusi, bet ir su funkciniais KS pokyčiais (diastoline ir sistoline disfunkcija) [184, 188–191]. Kokie GDF-15 pokyčiai gali sąlygoti plautinės hipertenzijos atsiradimą esant AS tyrimų nėra. Daugiausiai atlikta tyrimų apie prognozinę šio žymens reikšmę. Padidėjusi GDF-15 koncentracija sąlygoja didesnį mirštamumą sergant išemine širdies liga, širdies nepakankamumu, prieširdžių virpėjimu, plautine hipertenzija ar plaučių embolija [192–199]. GDF-15 pa-didėjimas yra nepalankias išeitis įtakojantis veiksnys po širdies operacijų, aortos vožtuvo chirurginės ar kateterinės operacijos [200–202]. Mokslininkai tyrinėjo ir įrodė keleto biologinių žymenų (įskaitant GDF-15) kombinacijos prognozinę reikšmę esant AS [203]. Krau ir kt. autoriai teigia, kad GDF-15 yra pranašesnis prognozinis žymuo nei natriurezinis peptidas ar troponinas, pacientams, kuriems atliekama širdies operacija arba kateterinis aortos vožtuvo implantavimas [27]. Taigi GDF-15 yra naujas biologinis žymuo, kuris dar intensyviai tyrinėjamas. Nustatytos šio biologinio žymens sąsajos su morfologiniais ir funkciniais KS pokyčiais, todėl tikėtina, kad jis gali būti susijęs su padidėjusiu SPAS esant aortos vožtuvo stenozei.

25

3. DARBO METODIKA

3.1. Tiriamųjų kontingentas

Klinikinis perspektyvusis tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų uni-versiteto ligoninės Kauno klinikų Kardiologijos bei Širdies ir kraujagyslių chirurgijos klinikose, gavus Kauno regioninio biomedicinių tyrimų etikos komiteto leidimą (Nr. BE-2-8/ 2015). Tiriamieji, išsamiai susipažinę su ty-rimu, pasirašė asmens informavimo ir sutikimo formą (prieduose).

Tiriamųjų kontingentą sudarė 60 pacientų, kuriems diagnozuota simpto-minė didelė aortos vožtuvo stenozė (aortos vožtuvo anga ≤ 1 cm²). Didelės aortos vožtuvo stenozės diagnozė ir indikacijos protezavimo operacijai buvo nustatomos vadovaujantis Europos kardiologų draugijos širdies vožtuvų ligų gydymo rekomendacijomis [2].

Pacientų įtraukimo kriterijai:

– Pacientai, kuriems buvo planuojama atlikti aortos vožtuvo protezavimo operaciją, esant simptominei didelei aortos vožtuvo stenozei (aortos anga ≤ 1 cm²).

– Pacientai, sutinkantys dalyvauti tyrime.

Pacientai, kuriems buvo nustatyta vienas iš žemiau išvardintų kriterijų, buvo neįtraukti į tyrimą:

– Hemodinamiškai reikšmingi vainikinių arterijų susiaurėjimai (> 50 proc.).

– Vidutinis arba didelis dviburio vožtuvo nesandarumas. – Prieširdžių virpėjimas.

– Lėtinės plaučių arba plaučių kraujagyslių ligos.

Visiems į tyrimą įtrauktiems, pacientams buvo atlikta dvimatė echoKG (2D echoKG). Pagal dvimatės echoKG plautinės hipertenzijos nustatymo kriterijus [39] tiriamieji buvo suskirstyti į dvi grupes:

1) tiriamieji, kurių sistolinis plaučių arterijos spaudimas (SPAS) < 45 mm Hg. Iš 60 pacientų imties jų buvo 47 (78,3 proc.);

2) tiriamieji, turintys PH, kurių SPAS ≥ 45 mm Hg, jų buvo 13 (21,7 proc.).

Visiems pacientams buvo paimti kraujo tyrimai (biologiniams žymenims NT-proBNP ir GDF-15 ištirti), pusei iš jų atlikta ŠMRT ir 34 pacientams operacijos metu atliktas miokardo biopsijos tyrimas (3.1.1 pav.)

26

3.1.1 pav. Pacientų ištyrimo schema

AS – aortos vožtuvo stenozė; 2DechoKG – dvimatė echokardiografija; PH – plautinė hipertenzija; NT-proBNP – natiurezinis peptidas; GDF-15 – augimo diferenciacijos

faktorius; ŠMRT – širdies magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas.

3.2. Dvimatės širdies echokardiografijos metodika

Dvimatė echoKG buvo atlikta Vivid 7 (General Electric-Vingmed

Ultra-sound AS N-3190, Hortenas, Norvegija) aparatu ir M4S 4.0 MHz davikliu.

Tyrimas buvo atliktas prieš aortos vožtuvo protezavimo operaciją. Echokar-diografiniai vaizdai įrašyti registruojant 40–90 kadrų per sekundę greičiu. Po

tyrimo išsaugoti vaizdai analizuoti programa EchoPac (V.6.0.0 GE Vingmed). Matavimai vertinti trijuose širdies cikluose ir apskaičiuotas jų vidurkis. Analizuojant vaizdus, buvo atlikti matavimai:

1. Įprastiniai echokardiografiniai matavimai. 2. Diastolinės funkcijos vertinimas.

3. Sistolinio spaudimo plaučių arterijoje vertinimas.

3.2.1. Įprastinių echokardiografinių matavimų metodika

Įprastiniai echikardiografiniai matavimai atlikti vadovaujantis 2015 m. Amerikos echokardiografijos draugijos parengtomis širdies ertmių matavimo rekomendacijomis [204].

Prekrūtinkaulinės ilgosios KS ašies vaizduose matuoti rodikliai: – KS galinis diastolinis dydis (KS GDD), mm.

– KS galinio diastolinio dydžio indeksas (KS GDDi), mm/m² (apskai-čiuotas KSGDD / kūno paviršiaus ploto).

27

– Tarpskilvelinės pertvaros (TSP) ir užpakalinės sienelės (US) storis diastolėje, mm.

– KS miokardo masė (MM) apskaičiuota pagal formulę:

MM = 1,04 [ (TSP + US + KSGDD)³ – KS GDD³] × 0,8 + 0,6.

– KS miokardo masės indeksas (MMi), g/m² (apskaičiuotas MM / kūno paviršiaus ploto).

– Kairiojo prieširdžio (KPr) priekinis – užpakalinis skersmuo sistolės

pabaigoje, mm.

– Aortos žiedo matmuo (ties burių prisitvirtinimo pagrindu, taikant nuo krašto iki krašto metodiką), mm.

Prekrūtinkauliniamės trumposios ašies vaizduose matuota:

– Plaučių arterijos kraujotakos akceleracijos trukmė (įvertintas pulsiniu dopleriu registruojant kraujotaką per plaučių arterijos vožtuvą), ms; – Plaučių arterijos matmuo, mm;

Viršūninių KS keturių, penkių ir dviejų ertmių vaizdų matavimai:

– Kairiojo skilvelio išstūmio frakcija (IF), proc. (taikant Simpsono diskų sumos metodą, įvertinus KS galinį diastolinį tūrį (KS GDT) ir KS galinį sistolinį tūrį (KS GST) pagal formulę apskaičiuojant KS IF = (KSGDT

– KSGST) / KSGDT × 100 proc.

– KPr tūris, ml (taikant modifikuotą Simpsono metodą, išmatuotas KPr tūris sistolės pabaigoje iš keturių ir dviejų ertmių vaizdų).

– Dviburio vožtuvo nesandarumo (DVN) dydis buvo nustatytas vadovau-jantis Amerikos echokardiografijos draugijos vožtuvų nesandarumo vertinimo rekomendacijomis [205]. Nesandarumo laipsnis buvo nusta-tomas, apskaičiuojant efektyvią regurgitacinę angą (ERA) artimosios vienodo greičio tėkmės paviršiaus ploto metodu (angl. proximal

isove-locity surface are). Vidutinis DVN nustatytas, jei ERA 20–39 mm², o

regurgitacijos tūris 30–59 ml.

– DS pamatinis matmuo matuotas diastolės pabaigoje (1–2 cm virš

tri-burio vožtuvo žiedo), mm;

– Triburio vožtuvo žiedo judesio amplitudės (TVŽJA) kreivė, registruota vienmatės echokardiografijos metodu, kontrolinį tūrį dedant ties DS laisvosios sienelės baziniu segmentu. Matuotas TVŽJA aukštis;

– Pastovios bangos dopleriu išmatuotas triburio vožtuvo nesandarumo tėkmės (TVN, t. y. grįžtamosios tėkmės iš dešiniojo skilvelio į dešinį prieširdį) greitis, m/s;

– Aortos vožtuvo stenozės laipsnis buvo vertinta penkių ertmių vaizde (esant blogai vaizdo kokybei – dešiniajame prekrūtinkauliniame

28

vaizde), išmatuojant didžiausią kraujotakos greitį (m/s) per aortos vožtuvą ir apskaičiuojant vidutinį gradientą (mmHg). Aortos vožtuvo anga buvo apskaičiuota pagal nenutrūkstamos tėkmės lygtį, cm². Ao A = (A KSNT × TGI KSNT) / TGI Ao, kur A – anga, TGI – tėkmės greičio integralas, KSNT – kairiojo skilvelio nutekamasis traktas.

3.2.2. Diastolinės funkcijos vertinimas

Diastolinės funkcijos vertinimas buvo atliktas pagal 2016 m. Amerikos echokardiografijos draugijos parengtas diastolinės funkcijos vertinimo reko-mendacijas [88], matuojant kraujotaką per dviburį vožtuvą (DV). Diastolinės funkcijos sutrikimą lemia sulėtėjęs kairiojo skilvelio atsipalaidavimas ir didėjantis diastolinis prisipildymo spaudimas.

Taikant pulsinio doplerio metodą, buvo įvertinti diastolinės funkcijos parametrai:

1) Didžiausias ankstyvojo KS diastolinio prisipildymo tėkmės (E) greitis, cm/s.

2) Didžiausias vėlyvojo KS diastolinio prisipildymo tėkmės (A) greitis, cm/s.;

3) Deceleracijos trukmė (DT – ankstyvojo diastolinio prisipildymo tėkmės greičio mažėjimo trukmė), ms.

Taikant audinių pulsinio doplerio metodą įvertinti šoninės ir pertvarinės KS sienelės DV žiedo judesio matavimai:

1) ankstyvojo KS diastolinio prisipildymo (E’) greitis, cm/s; 2) vėlyvojo KS diastolinio prisipildymo (A’) greitis, cm/s;

Pamatavus anksčiau minėtus parametrus ir įvertinus šių parametų santykį, gauta informacija apie KS prisipildymo spaudimą:

– E/A santykis: E/A < 0,8 normalus KS prisipildymo spaudimas, o E/A ≥ 2 ženkliai sutrikęs KS prisipildymas.

– E/E’ santykis: E/E’ santykis < 8 rodo normalų, o > 14 padidėjusį spaudimą kairiajame skilvelyje.

3.2.3. Sistolinio spaudimo plaučių arterijoje vertinimas

Sistolinio plaučių arterijos spaudimo (SPAS) matavimas buvo atliktas pagal plautinės hipertenzijos gydymo ir diagnostikos rekomendacijas [39]. Naudojant pastovios bangos doplerinį tyrimą, pamatuotas triburio vožtuvo

29

nesandarumo (TVN) tėkmės greitis. Įvertinti papildomi echokardiografiniai parametrai: DS dydis ir funkcija, plaučių arterijos akceleracijos laikas, plautinės arterijos skersmuo, apatinės tuščiosios venos skersmens kitimas. Mūsų tyrime PH buvo diagnozuota, kuomet SPAS buvo ≥ 45 mm Hg, apskaičiavus didesnį nei 3,0 m/s TV regurgitacijos greitį ir radus bent vieną iš papildomų echokardiografinių PH požymių: DS dilataciją (> 41 mm) ar disfunkciją (TVŽJA < 17 mm), plaučių arterijos kraujotakos akceleracijos laiko sumažėjimą (< 105 ms), plaučių arterijos išsiplėtimą (> 25 mm), apatinės tuščiosios venos išsiplėtimą (> 21 mm) ir sumažėjusį skersmens kitimą kvėpuojant (< 50 proc.) [39].

3.3. Širdies magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas

Įtrauktiems į tyrimą (nesant kontraindikacijų) pacientams, prieš aortos vožtuvo protezavimo operaciją, atliktas širdies magnetinio rezonanso to-mografijos tyrimas (ŠMRT). Tyrimo metu naudojama kontrastinė medžiaga, todėl įvertinti inkstų funkcijai, prieš tyrimą buvo apskaičiuotas GFG (pagal kreatinino tyrimą naudojant formulę) [206]. Į periferinę alkūninę veną buvo įvestas 18G diametro kateteris. Pacientas buvo supažindintas su ŠMRT, pasirašė standartinę sutikimo formą.

ŠMRT atliktas 1,5 teslų Siemens Aera aparatu (Siemens Aera, Siemens

Medical Solutions; Erlangenas, Vokietija) skenavimą sinchronizuojant su

elektrokardiograma. Pacientui buvo uždėtos ausinės, kuriomis jis girdėjo jam sakomus paliepimus, buvo prašoma įkvėpti, iškvėpti arba sulaikyti kvė-pavimą. Kvėpavimo sulaikymas dažniausiai trunka apie 7–15 sekundžių,

priklausomai nuo skenavimo sekų. Skenavimas atliktas dvejomis sekomis: judesio vaizdų (angl. cine imaging) ir vėlyvojo kontrastinės medžiagos kau-pimosi sekos (angl. delayed contrast enhancement). AS sergančio paciento ŠMRT, priklausomai nuo paciento bendros būklės ir bendradarbiavimo tyrimo metu, truko apie 45–60 minučių.

ŠMRT analizuoti vaizdai: 1. Širdies judesio vaizdai,

2. Vėlyvo gadolinio kaupimosi vaizdai, 3. Miokardo kontūro žymėjimo vertinimas. 3.3.1. Širdies judesio vaizdai

Širdies anatomijai ir miokardo funkcijai vertinti, skenuoti trumposios bei ilgosios širdies ašių vaizdai.

30

1) Trumposios širdies ašies vaizdai gauti skenuojant lygiagrečiai dviburio ir triburio vožtuvo plokštumai. Skenavimo laukas turėjo pilnai apimti abu skilvelius (nuo bazinės skilvelio dalies iki viršūnės).

2) Ilgosios širdies ašyse skenuoti keturių, trijų, dviejų ertmių vaizdai:

– Keturių ertmių vaizdas (kuriame matomi abu skilveliai ir prieširdžiai, o negali patekti aortos šaknis) skenuotas statmenai tarpskilvelinės per-tvaros vidurinei daliai.

– Trijų ertmių vaizdas gautas skenavimo liniją projektuojant trumpojoje ašyje statmenai mitraliniam vožtuvui ir ilgosios ašies dviejų ertmių vaizde, kur plokštumos linija turėjo kirsti kairiojo skilvelio viršūnę. – Dviejų ertmių vaizdai gauti iš kairiųjų širdies ertmių, kai skenavimo

plokštuma brėžiama statmentai dviburiui vožtuvui.

Taikant judesio vaizdų seką gauti širdies judesio vaizdai pasirinktose plokštumose širdies ciklo (sistolės ir diastolės) metu. Vaizdų analizei naudota programinė įranga (syngo.via; Siemens Healthcare). Judesio vaizdų rėžimu atliktuose vaizduose analizuota:

– KS tūriai (diastolėje, sistolėje) ir bendroji sistolinė funkcija. Jų ap-skaičiavimui endokardo ribos žymėtos pusiau automatiniu būdu. Esant neatitikimui, ribų žymėjimas pakoreguotas ranka. Ribų žymėjimas atliktas trumpojoje širdies ašyje pažymėjus endokardo ribas diastolės pabaigoje ir maksimalios sistolės (maksimalus ir minimalus ertmių plotas) metu, tuomet sistema apskaičiavo KS galinį diastolinį ir galinį sistolinį tūrį (ml) bei KS išstūmio frakciją (proc.).

– Skilvelių masės apskaičiavimui analogiškai pažymėtos epikardo ir endokardo ribos.

– Skilvelių tūrių (ml/m²) ir masės (g/m²) indeksai apskaičiuoti pagal kūno paviršiaus plotą.

3.3.2. Vėlyvojo kontrastinės medžiagos kaupimosi vaizdai

Vėlyvojo kontrastinės medžiagos kaupimosi vaizdai, analizuoti pakaitinės fibrozės išplitimui miokarde vertinti. Į periferinę veną buvo švirkščiama 0,2 mmol/kg gadolinio pagrindu pagamintos kontrastinės medžiagos dozė. 10 minučių po sušvirkšimo atlikti visų širdies ašių vėlyvojo kontrastinės medžia-gos kaupimosi vaizdų skenavimai.

31

3.3.2 pav. Pakaitinės miokardo fibrozės vertinimas vėlyvojo gadolino

kaupimosi metodu kairiojo skilvelio trumposios ašies vaizde

Neinfarkto (angl. noninfarct pattern) vėlyvojo gadolinio kaupimasis stebėtas skilvelių jungties taškuose bei tarpskilvelinės pertvaros viduriniame miokardo sluoksnyje (3.2.2.1 pav). Padidėjęs signalo intensyvumas, vertintas kaip vėlyvasis gadolinio susikaupimas, kuomet matytas bent dviejuose iš eilės trumposios ašies vaizduose. Kaupimasis vertintas kiekybiniu būdu, kuomet padidėjusio signalo intensyvumo plotai žymėti rankiniu būdu, visuose matomuose pjūviuose ir apskaičiuotas bendras plotas (proc.).

3.3.3. Miokardo kontūrų žymėjimo vertinimas

ŠMR tyrimo kontūro žymėjimas (angl. cardiac magnetic resonance

fea-ture tracking)naudojamas miokardo įtampos vertinimui. Ilgosios ašies širdies ertmių bei trumposios ašies judesio vaizdai perkelti į specialią duomenų apdorojimo sistemą (Medis Suite QStrain 2.0; Medis Medical Imaging

Systems bv), kur toliau buvo analizuota KS išilginė įtampa (angl. longitudinal strain) bei KS trumposios ašies apsukinė įtampa (angl. circumferential strain). Analizė atlikta pusiau automatiniu būdu (endokardo ribos žymėtos

pusiau automatiniu būdu, o esant neatitikimui, ribų žymėjimas pakoreguotas rankiniu būdu). KS bendroji išilginė įtampa apskaičiuota išvedant visų ilgųjų ašių (dviejų, trijų ir keturių ertmių) parametrų vidurkį (3.3.3.1 pav). KS bendroji apsukinė trumposios ašies įtampa apskaičiuota išvedant KS trum-posios ašies trijų lygių (pamatinio, vidurinio ir viršūninio) parametrų vidurkį (3.3.3.2 pav.).

32

3.3.3.1 pav. Kairiojo skilvelio šoninės sienelės ir apatinės

pertvaros išilginės įtampos matavimai keturių ertmių vaizde

3.3.3.2 pav. Kairiojo skilvelio sienelės segmentų apsukinė įtampa,

33

3.4. Biologiniai žymenys

24 val. prieš aortos vožtuvo protezavimo operaciją buvo paimti kraujo tyrimai NT-proBNP ir GDF-15 koncentracijai ištirti. Iš alkūninės venos į vakuminius mėgintuvėlius paimtas kraujas nuneštas į LSMU Kauno klinikų Laboratorinės medicinos kliniką. Ten kraujo mėginiai buvo centrifuguojami, o plazmos mėginiai užšaldyti –80 °C temperatūros šaldiklyje. Surinkus visus kraujo mėginius, jie buvo ištirti imunoelektrochemoliuminescencijos metodu (ELISE), naudojant automatinį „PATHFAST“ analizatorių (Mitsubishi

Che-mical Medience Corporation, Tokijas, Japonija). Mažiausia „PATHFAST“ analizatoriumi nustatoma NT-proBNP koncentracija buvo 15 ng/l, o GDF-15-22 pg/ml.

Inkstų funkcija buvo vertinta apskaičiuojant glomerulų filtracijos greitį (GFG) [206]. Apskaičiuojant GFG pagal formulę naudotas kreatinino kiekio kraujyje rodiklis, kuris buvo paimtas prieš aorto vožtuvo protezavimo ope-raciją.

3.5. Miokardo fibrozės vertinimas histologiniu metodu

Aortos vožtuvo protezavimo metu iš tarpskilvelinės pertvaros paimti 1–2 biopsinio audinio gabalėliai. Bioptatai fiksuoti 10 proc. neutraliu buferiniu formalino tirpalu. Preaparatai paruošti LSMU Kardiologijos instituto Kar-dialinės patologijos laboratorijoje, įlieti į parafiną bei mikrotomu supjaustyti 4 μm storio pjūviais. Preparatai dažyti Pikro-Sirijaus raudonoju metodu: intersticinio fibrilinio kolageno tinklo skaidulos – raudona spalva, kardio-miocitai – geltona spalva. Paruošti mikropreparatai nuskenuoti mikroskopu (Olympus Soft imaging Solutions, GmbH, Miunsteris, Vokietija). Analizuoti

skersinių pjūvių vaizdai. Atliekant matavimus apibrėžtas visas nuskenuoto mikropreparato laukas padalintas į smulkesnes 3–8 dalis, pašalinant sritis su arteriolėmis ir perivaskuliniu audiniu. Juoda spalva pažymėta intersticinio kolageno plotas (3.5.1 pav.). Tuomet apskaičiuota santykinė miokardo in-tersticiumo fibrozė, t. y. kokią dalį (procentais) mikropreparate pažymėto ploto (1 mm²) sudaro miokardo intersticiumo fibrozinis audinys. Matavimus analizavo du tyrėjai. Tyrimo standartizavimui matavimai kartoti 3 kartus, gauta mažiau 5 procentų paklaida.

34

A B

3.5.1 pav. Miokardo fibrozės vertinimo eiga

A –apibrėžtas bendras plotas nuskenuotame mikropreparate; B – pradėtas intersticinio fibrozinio audinio žymėjimas.

3.6. Statistinė analizė

Mūsų tiriamųjų imtį sudarė 60 pacientų, todėl imties tūrio pagrindimui paskaičiavome tyrimo galią (teisingas skirtumo radimas tarp grupių, pagrįstai atmetant nulinę (H0) hipotezę), kai I rūšies klaida α = 0,05 (3.6.1 lentelė). Atlikus tyrimą gavome, kad E/E’ santykis, KPr tūris, DT, NT-proBNT reikšmingai skyrėsi tarp grupių, o tyrimo galia – 0,9. Taigi galutinio tyrimo rezultatai įrodė, kad pagrįstai atmetėme H0 hipotezę, gaudami atitinkamas tyrimo galias.

3.6.1 lentelė. Imties tūrio pagrindimas

Parametrai SPAS < 45 mm Hg (n = 47) SPAS ≥ 45 mm Hg (n = 13) Galia

proc.

E/E’ santykis > 14 33,3 75,0 0,9

KPr tūris > 100 ml 36,2 84,6 > 0,9

DT ≤ 180 ms 8,5 46,2 > 0,9

NT-proBNP > 4060 ng/l 6,7 58,3 0,9

E/E’ – kraujotakos pro dviburį vožtuvą ankstyvojo KS prisipildymo greičio ir ankstyvosios diastolinės bangos greičio, užrašyto audinių dopleriu, santykis; KPr – kairysis prieširdis; DT – deceleracijos trukmė; NT-proBNP – natriurezinis peptidas.

35

Statistinė duomenų analizė buvo atliekama taikant programinį paketą, SPSS 21.0 (Statistical Package for social Science v.21.0; Inc, Čikaga, Ili-nojus, JAV).

Duomenims aprašyti taikyta aprašomoji statistika: kokybiniams kintamie-siems – procentai (proc.), kiekybiniai kintamieji pateikti medianomissu 25– 75 procentilėmis. Kiekybinių dydžių normalumui tikrinti naudota Šapiro-Vilko (angl. Shapiro-Wilk) testas.

Dviejų nepriklausomų grupių duomenų vidurkiams lyginti taikytas Stju-dento t (angl. Student) kriterijus bei Mano-Vitnio (angl. Mann-Whitney) tes-tas. Kokybinių duomenų tarpusavio priklausomybė vertinta chi kvadratu (χ²).

Požymių tarpusavio ryšiui nustatyti buvo apskaičiuoti koreliacijos koe-ficientai. Kiekybiniams kintamiesiems – Pirsono (angl. Pearson), o kokybių kintamųjų – Spirmeno (angl. Spearman) koreliacijos koeficientų analizės.

PH (SPAS ≥ 45mm Hg) prognozuoti naudota ROC (angl. Receiving

Operating Characteristic) ir logistinės regresijos analizės.

36

4. DARBO REZULTATAI

4.1. Tiriamųjų kontingentas

Tyrime dalyvavusių tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 69 ± 9 metai. Am-žius, lytis, kūno masės indeksas ir Niujorko širdies asociacijos (NŠA) funk-cinė klasė abiejų tiriamųjų grupėse nesiskyrė. Gretutinių ligų (arterinės hi-pertenzijos, cukrinio diabeto ir inkstų funkcijos nepakankamumo) skirstinys abiejose grupėse taip pat buvo panašus (4.1.1 lentelė).

4.1.1 lentelė. Demografinių ir klinikinių duomenų palyginimas tiriamosiose

grupėse

Parametrai (n = 60) Imtis SPAS < 45 mm Hg (n = 47) SPAS ≥ 45 mm Hg (n = 13) p vertė n (proc.) / Mediana [25–75 proc.]

Amžius, metai 71 [63– 76] 69 [62–76] 75 [71–77] ns Lytis: vyrai/moterys 30 (50,0) / 30 (50,0) 22 (46,8) / 25 (53,2) 8 (61,5) / 5 (38,5) ns Kūno masės indeksas, kg/m² 27,5 [25,0–31,8] [25,0–32,0] 28,0 [25,0–31,0] 27,0 ns NŠA funkcinė klasė 2–3 26 (43,3) 19 (40,5) 7 (53,9) ns Glomerulų filt-racijos greitis, ml/min/1,732 77,5 [64,3–101,0] [65,0–106,0] 83,0 [58,5–82,0] 73,0 ns Arterinė hipertenzija 48 (80,0) 38 (80,9) 10 (76,9) ns Cukrinis diabetas 5 (8,3) 5 (10,6) 0 ns

n – atvejų skaičius; ns – nereikšmingas skirtumas;

SPAS – sistolinis plaučių arterijos spaudimas; NŠA – Niujorko širdies asociacija.

4.2. Echokardiografinių kairiojo skilvelio geometrijos ir funkcijos parametrų pokyčių vertė prognozuojant plautinės hipertenzijos

atsiradimą

Echokardiografinių KS geometrijos ir funkcijos matavimų duomenys pa-teikiami 4.2.1 lentelėje. Skirtumo tarp aortos angos ploto, KS MMi ir KS IF tiriamųjų grupėse nenustatyta, tačiau PH turintys pacientai turėjo didesnį KS galinio diastolinio dydžio indeksą ir blogesnius diastolinės disfunkcijos