LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS MEDICINA KARDIOLOGIJOS KLINIKA Eglė Drebickaitė
KAIRIOJO SKILVELIO DIASTOLINĖS FUNKCIJOS RODMENŲ,
MIOKARDO FIBROZĖS IR PLAUTINĖS HIPERTENZIJOS RYŠYS,
SERGANTIEMS DIDELE AORTOS VOŽTUVO STENOZE
Magistro baigiamasis darbas
Magistratūros darbas rengtas 2014–2016 metais Kardiologijos klinikoje, II-ame kardiologijos skyriuje, širdies ydų sektoriuje.
Mokslinio darbo vadovas: prof. E. Ereminienė.
Konsultantai: dokt. Birutė Gumauskienė, prof. habil. dr. Dalia Pangonytė.
TURINYS
SANTRAUKA ... 4
SUMMARY ... 5
PADĖKA ... 6
INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
SANTRUMPOS ... 7
SĄVOKOS ... 8
ĮVADAS ... 9
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
1.1 Aortos vožtuvo stenozė ... 11
1.1.1 Aortos vožtuvo stenozės sąvoka, paplitimas, priežastys ... 11
1.1.2 Aortos vožtuvo stenozės ryšys su kairiojo skilvelio struktūros ir funkcijos pokyčiais ... 12
1.2 Miokardo fibrozė ... 12
1.2.1 Miokardo fibrozės sąvoka, klasifikacija ... 12
1.2.2 Miokardo fibrozės ryšys su kairiojo skilvelio struktūros ir funkcijos pokyčiais ... 13
1.2.3 Miokardo fibrozės įvertinimo galimybės ... 13
1.3 Plautinė hipertenzija ... 13
1.3.1 Plautinės hipertenzijos sąvoka, klasifikacija ... 13
1.3.2 Aortos vožtuvo stenozės sąlygota plautinė hipertenzija ... 14
2. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 15
2.1 Tyrimo planavimas, tiriamųjų atranka ir tyrimo objektas ... 15
2.2 Tyrimo metodai ... 15
2.2.1 Standartinė echokardiografija ... 16
2.2.1.1 Kairiojo skilvelio vertinimas ... 16
2.2.1.2 Morfologinis kairiųjų širdies ertmių vertinimas ... 16
2.2.1.3 Diastolinės kairiojo skilvelio funkcijos vertinimas ... 17
2.2.1.4 Sistolinio spaudimo plaučių arterijoje vertinimas ... 17
2.2.2 Kiekybinis miokardo fibrozės vertinimas ... 18
3.3 Intersticinės miokardo fibrozės išreikštumas mikroskopiniuose vaizduose ... 21
3.4 Diastolinės kairiojo skilvelio funkcijos rodmenų ir miokardo fibrozės reikšmė plautinės hipertenzijos išsivystymui ... 23 4. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24 5. IŠVADOS ... 26 6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 27 7. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 28 8. PRIEDAI ... 31
SANTRAUKA
Darbo autorė: Eglė Drebickaitė.
Darbo pavadinimas: Kairiojo skilvelio diastolinės funkcijos rodmenų, miokardo fibrozės ir plautinės hipertenzijos ryšys, sergantiems didele aortos vožtuvo stenoze.
Tikslas: Įvertinti kairiojo skilvelio (KS) diastolinės funkcijos rodmenų ir miokardo fibrozės sąsajas su plautine hipertenzija (PH), pacientams, sergantiems didele aortos vožtuvo stenoze (AoS).
Uždaviniai: Echokardiografiškai įvertinti pacientų, sergančių didele AoS, sistolinį spaudimą plaučių arterijoje (PAS) ir KS diastolinės funkcijos rodmenis. Įvertinti ligonių, sergančių didele AoS, intersticinės miokardo fibrozės išreikštumą mikroskopiniuose vaizduose. Nustatyti KS diastolinės funkcijos ir miokardo fibrozės išreikštumo ryšį su PAS.
Metodai ir dalyviai: 2014 – 2016 m. prospektyviai tirti 33 ligoniai, kuriems dėl didelės AoS (aortos angos plotas <1cm2) atlikta aortos vožtuvo protezavimo operacija, paimta miokardo biopsija. Prieš operaciją atliktas 2D echokardiografinis tyrimas. Pagal PAS išskirtos dvi grupes: I grupė – be PH (n=12), II grupė – su PH (n=21), kai PAS>35mmHg. Duomenys analizuoti Microsoft Excel ir ,,SPSS for Windows 23.0” programomis. Taikytas Mano-Vitnio kriterijus, Spirmeno koreliacijos koeficientas, nurodyta mediana ir kvartiliai. Skirtumas laikytas statistiškai patikimu, kai reikšmingumo lygmuo p<0,05.
Rezultatai: AoS laipsnis tarp grupių pacientų (pts) patikimai nesiskyrė (p>0,05). Ligoniams, kuriems diagnozuoti PH požymiai, nustatytas didesnis KS galinis diastolinis dydžio indeksas (KSGDDi) (26 vs. 22 mm/m2, p=0,001), KS miokardo masės indeksas (KSMMi) (137 vs. 95,8 g/m2, p=0,006). KS išmetimo frakcija tarp grupių esminiai nesiskyrė (p>0,05). II grupės pts E/E‘ santykis (13,8 vs. 10,2, p=0,02) ir miokardo fibrozės išreikštumas skersiniuose pjūviuose (19,3 proc. vs. 8,5 proc., p=0,005) buvo patikimai didesnis. Intersticinė miokardo fibrozė skersiniuose pjūviuose statistiškai reikšmingai koreliuoja su KSGDDi (R=0,497, p=0,004), KSMMi (R=0,533, p=0,003), KPr dydžiu (R=0,378, p=0,036), E/E’ santykiu (R=0,497, p=0,004) bei PAS (R=0,377, p=0,037).
Išvados: Pacientams, sergantiems sunkia AoS ir PH, nustatyta didesnė KS ertmė, ryškesnė KS hipertrofija, didesnis E/E‘ santykis. II grupės (su PH) ligoniams miokardo fibrozės išreikštumas skersiniuose pjūviuose buvo patikimai didesnis. Intersticinė miokardo fibrozė skersiniuose pjūviuose statistiškai reikšmingai koreliuoja su KS diastolinės funkcijos rodikliais (E/E’, KPr ) bei PAS (R=0,377, p=0,037).
Rekomendacijos: Ligoniams, sergantiems AoS, stebėti KS diastolinės funkcijos rodiklius, kurių blogėjimas leistų prognozuoti miokardo fibrozės išsivystymą ir plautinės hipertenzijos progresavimą.
SUMMARY
The author of thesis: Eglė Drebickaitė.
The title of thesis: Left ventricular diastolic function and myocardial fibrosis value to the development
of pulmonary hypertension in patients with severe aortic stenosis.
Aim: To evaluate left ventricular (LV) diastolic function and myocardial fibrosis value for pulmonary hypertension (PH) development in patients with severe aortic stenosis (AS).
Objectives: To evaluate LV diastolic function and systolic pulmonary artery pressure (PAPs) by 2D-echocardiography for patients with severe AS. To analyze interstitial myocardial fibrosis in microscopic images for patients with severe AS. To assess LV diastolic function and myocardial fibrosis correlation with PAPs.
Patients and methods: During 2014-2016 years prospective study we evaluated 33 patients, who
underwent aortic valve replacement, because of severe AS and myocardial biopsy was taken. 2D-echocardiography was performed before surgery. Patients were divided into two groups by PSP: group I - without PH (n = 12), group II – with PH (n = 21), (PAPs>35mmHg). Statistical analysis was performed using Microsoft Excel and ,,SPSS for Windows 23.0” programs. We used Mann-Whitney test, Spearman correlation coefficient. The estimated median and quartiles. The difference was significant when p <0.05.
Results: AS degree between the groups did not differ (p>0,05). Patients with PH had higher left ventricle
end-diastolic diameter index (LVEDDi) (26 vs. 22 mm/m2, p=0.001), left ventricular mass index
(LVMMi) (137 vs. 95,8 g/m2, p=0.006). Left ventricular ejection fraction (LVEF) between the groups did not differ (p>0.05).E/E‘ratio (13.8 vs. 10.2, p=0.02) and myocardial fibrosis in cross sections (19.3% vs. 8.5%, p = 0.005) was significantly higher in pts with PH. Interstitial myocardial fibrosis in cross sections correlated with LVEDDi (R= 0.497, p = 0.004), LVMMi (R= 0.533, p = 0.003), E/E' (R= 0.497, p = 0.004), left atrial (LA) diameter (R=0,378, p=0,036) and systolic PAPs (R = 0.377, p = 0.037).
Conclusion: LV atrium was more dilated, also, LV mass index and E/E’ ratio was higer in pts with
severe AoS and PH. In group II myocardial fibrosis expression was higher in cross sections. Expression of interstitial myocardial fibrosis in cross sections correlated with diastolic function parameters (E/E' ratio, LA diameter) and systolic PAPs (R = 0.377, p = 0.037).
Recommendations: LV diastolic function monitoring would allow to predict the development of
myocardial fibrosis and pulmonary hypertension progression, in patients with AS.
PADĖKA
Dėkoju vadovei prof. E. Ereminienei už pagalbą organizuojant darbą, taip pat konsultantams - dokt. B. Gumauskienei ir prof. habil. dr. D. Pangonytei už suteiktą galimybę vykdyti prospektyvinį tyrimą, dirbti kardiologijos institute ir atlikti mikroskopinių preparatų vertinimą.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti gautas Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF - 624 (1 priedas). Leidimo išdavimo data 2015-03-10.
SANTRUMPOS
AoS – aortos vožtuvo stenozė KS – kairysis skilvelisPH – plautinė hipertenzija
KSGDD – kairiojo skilvelio galinis diastolinis dydis
KSGDDi – kairiojo skilvelio galinio diastolinio diametro indeksas KSMM – kairioji skilvelio miokardo masė
KSMMi – kairiojo skilvelio miokardo masės indeksas IF – išstūmimo frakcija
KPr – kairiojo prieširdžio dydis KPrT – kairiojo prieširdžio tūris
DT – tėkmės ankstyvojo diastolinio prisipildymo greičio mažėjimo (deceleracijos) trukmė IVRT- izovoluminio atsipalaidavimo laikotarpio trukmė
PAS – sistolinis spaudimas plaučių arterijoje
E/E‘ santykis – dviburio vožtuvo kraujotakos greičio (E) ir dviburio vožtuvo žiedo judėjimo greičio ankstyvoje diastolėje (E’) santykis
Pts - pacientai LV – left ventricular AS – aortic stenosis
LVEDDi- left ventricular end-diastolic diameter index LVMMi – left ventricular myocard mass index
LVEF – left ventricular ejection fraction PAPs - systolic pulmonary arterial pressure PH – pulmonary hypertension
E/E’ ratio – transmitral flow velocity (E) ratio with mitral annular diastolic velocity (E’) LA- left atrium
SĄVOKOS
Disfunkcija – sutrikusi funkcija
ĮVADAS
Aortos stenozė (AoS) yra labiausiai paplitusi širdies vožtuvų liga [1]. Sergant didele aortos vožtuvo stenoze, dėl nuolat padidėjusio spaudimo kairiojo skilvelio (KS) ertmėje, vystosi KS hipertrofija. Tai tarsi savotiška adaptacija, siekiant normalizuoti sienelių įtampą ir išlaikyti tinkamą širdies išstūmį. Hipertrofuojant kardiomiocitams didėja širdies sienelių įtampa, KS galinis diastolinis spaudimas, sutrikdoma miokardo perfuzija, o tai sukelia miocitų degeneraciją, apoptozę ir progresuojančią miokardo fibrozę. Miokardo fibrozė, prasidėjusi subendokardiniame sluoksnyje, ligos eigoje progresuoja. Nuo grįžtamos reaktyvinės intersicinės miokardo fibrozės difuziškai pasklidusios tarpląsteliniame tarpe, iki židininės, kai žuvusių kardiomiocitų vietoje veša jungiamasis audinys formuodamas randus. Pastebėta, jog progresuojant miokardo struktūros pokyčiams, pradžioje nustatoma diastolinės, o vėliau ir sistolinės disfunkcijos požymiai, ryškėja klinikiniai aortos vožtuvo stenozei būdingi simptomai – dusulys, krūtinės angina [2,3].
Esant padidėjusiam spaudimui kairiosiose širdies ertmėse pasyviai didėja spaudimas plaučių venose, formuojasi struktūriniai pokyčiai plaučių venose ir arterijose, didėja plaučių kraujagyslių pasipriešinimas - vystosi plautinė hipertenzija (PH) [4]. 2015 metais Europos Kardiologų draugijos rekomendacijose pateikiami duomenys, kad net iki 65 proc pacientų, kuriems nustatyta didelė simptominė AoS, diagnozuojama PH. Tai lemia blogesnę ligonių prognozę – klinikinius simptomus, komplikacijas, padidėjusį mirštamumą. PH išsivystymo priežastys, sergantiems AoS, nėra aiškios. Todėl mūsų darbo tikslas buvo išsiaiškinti KS geometrijos ir funkcijos echokardiografinius rodiklius, galinčius turėti įtakos spaudimo plaučių arterijoje didėjimui, bei atrasti KS diastolinės disfunkcijos sąsajas su miokardo fibrozės išreikštumu ligoniams, kuriems nustatyta didelio laipsnio AoS.
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: Įvertinti kairiojo skilvelio (KS) diastolinės funkcijos rodmenų ir miokardo fibrozės sąsajas su plautine hipertenzija (PH), pacientams, sergantiems didele aortos vožtuvo stenoze (AoS).
Uždaviniai:
1. Echokardiografiškai įvertinti pacientų, sergančių didele AoS, sistolinį spaudimą plaučių arterijoje (PAS) ir KS diastolinės funkcijos rodmenis.
2. Įvertinti ligonių, sergančių didele AoS, intersticinės miokardo fibrozės išreikštumą mikroskopiniuose vaizduose.
3. Nustatyti KS diastolinės funkcijos ir miokardo fibrozės išreikštumo ryšį su PAS.
Tyrimo objektas: 33 pacientai, sergantys sunkia aortos vožtuvo stenoze (vožtuvo angos plotas ≤ 1 cm2), kuriems atliekant aortos vožtuvo protezavimo operaciją paimta miokardo biopsija.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1 Aortos vožtuvo stenozė
1.1.1 Aortos vožtuvo stenozės sąvoka, paplitimas, priežastys
Aortos stenozė arba aortos vožtuvo stenozė (AoS) – aortos vožtuvo susiaurėjimas, trukdantis kraujui tekėti iš širdies (t.y. kairiojo skilvelio) į aortą [5].
Dažniausios AoS priežastys – įgimtas dviburis vožtuvas, įgyta triburio vožtuvo kalcifikacija (kalcinozė) ir reumatinės kilmės stenozė (1pav.) [6]. Santykinis priežasčių dažnis svyruoja priklausomai nuo geografinės vietovės. Pasaulyje labiausiai paplitusi reumatinės kilmės AoS. Priešingai, Šiaurės Amerikoje ir Europoje, pagrindinė AS priežastis – natūralaus triburio ar įgimto dviburio vožtuvo kalcifikacija [7]. Europos kardiologų draugija 2003 m. pateikė prospektyvinio tyrimo rezultatus, kur tirti 5001 ligoniai iš 92 centrų, esantčių 25 Europos šalyse. Nustatyta, kad tarp natyvinių kairiosios širdies vožtuvų ydų, AoS yra dažniausia – 43,1 proc., mitralinio vožtuvo nesandarumas bei stenozė ir aortos vožtuvo nesandarumas - rečiau. Net 81,9 proc. AoS sąlygojo degeneracinė liga, 11,2 proc. – reumatas, 5,4 proc. – įgimta vožtuvo yda, 1,5 proc. - kitos priežastys [1]. Tarp įgimtų aortos vožtuvo displazijų dažniausiai pasitaiko dviburis vožtuvas, kuris nustatomas 0,5-2 proc. pasaulio gyventojų ir dažniau vyrams nei moterims, santykiu 3:1 [8]. Europoje ir JAV apie 50 proc. aortos vožtuvo protezavimo operacijų atliekama dėl dviburio vožtuvo. 80 proc. atvejų dviburis aortos vožtuvas susiformuoja suaugus koronarinėms burėms ir apie 20 proc. atvejų suauga dešinioji koronarinė ir nekoronarinė burės [6,7].
Įgytos bei įgimtos AoS klinikiniai simptomai progresuoja iš lėto ir ryškėja su amžiumi. Pirmiausiai aortos vožtuvo sklerozė ir tik vėliau stenozė, kuri sukelia vožtuvo funkcijos nepakankamumą. Apskaičiuotas degeneracinės AS paplitimas amžiaus grupėse: 0,2 proc. – 50-59m., iki 1,3 proc. esant 70-79m., ir sulaukus 80-89m. net 9,8 proc. [7]. Ilgėjat gyvenimo trukmei populiacija senėja, todėl tikėtina, kad ateityje aortos vožtuvo stenozės paplitimas, itin dėl degeneracinių vožtuvo pokyčių, didės ir tai taps vis aktualesne problema.
1 pav. Aortos vožtuvo stenozės etiologija: morfologiniai pokyčiai sąlygoti reumato, kalcinozės, dviburio vožtuvo [6].
1.1.2 Aortos vožtuvo stenozės ryšys su kairiojo skilvelio struktūros ir funkcijos pokyčiais
Sveikų žmonių aortos vožtuvas sudarytas iš trijų burių. Vožtuvo angos plotas 3 - 4 cm2 [9]. Kai
anga sumažėja iki 1,5 - 2cm2 atsiranda hemodinamikos sutrikimų [10]. Padidėjus spaudimo gradientui
tarp KS ir aortos, vystosi KS koncentrinė hipertrofija (kompensacinis mechanizmas), todėl KS ertmės dydis ir sistolinė funkcija kurį laiką išlieka normali [11]. Kai vožtuvo angos plotas <1cm2, progresuoja
KS perkrovimas kraujo tūriu ir spaudimu. Dėl ženklios hipertrofijos sumažėja subepikardinių ir subendokardinių vainikinių arterijų kraujotaka [10]. Hipertrofavęs miokardas yra jautresnis subendokardinei išemijai, vystosi miocitų degeneracija ir miokardo fibrozė [11]. Pirmiausiai sutrinka KS diastolinė ir tik vėliau sistolinė funkcija. Diastolinis širdies nepakankamumas būna be KS dilatacijos ir su išlikusia normalia išstūmimo frakcija [10].
1.2 Miokardo fibrozė
1.2.1 Miokardo fibrozės sąvoka, klasifikacija
Miokardo fibrozė apibūdinama kolageno tūrio dalies padidėjimu miokarde. Tai sudėtinis procesas, apimantis visas tarpląstelinio tarpo struktūras ir kardiomiocitus [12].
Tarpląstelinis tarpas arba tarpląstelinis ne raumeninis audinys dažnai vadinamas interscticiumo fibroze (angl. intersticial fibrosis) ir toks apibūdinimas iš dalies - neteisingas, nes intersticiume yra ir kitų komponentų, tačiau dominuoja fibrozinis audinys, todėl apibendrintai vadinama intersticiumo fibroze [13].
Žinomi keli miokardo fibrozės tipai:
1) difuzinė miokardo fibrozė, kuri gali būti intersticinė ar perivaskulinė;
2) židininė miokardo fibrozė, dar vadinama pakeičiamąja fibroze (angl. replacement
fibrosis), kai vystosi žuvusių kardiomiocitų vietoje ir formuoja randus [14].
Reaktyvi intersticinė miokardo fibrozė difuziškai pasiskirsto tarpląsteliniame tarpe. Ji vystosi, kai stimuliuojant miofibroblastus aktyvinama kolageno sintezė. Tai gali vykti dėl KS slėgio ir tūrio perkrovą sukeliančių ligų – aortos vožtuvo nesandarumo ar stenozės. Reaktyvi intersticinė miokardo fibrozė yra grįžtama [12].Tai įrodo tyrimai, kai po aortos vožtuvo protezavimo operacijos pakartotinai įvertinus intersticinę miokardo fibrozę, jos išreikštumas sumažėja [13].
1.2.2 Miokardo fibrozės ryšys su kairiojo skilvelio struktūros ir funkcijos pokyčiais
Normaliai apie 75 proc. miokardo audinio sudaro kardiomiocitai, 25 proc. intersticiumas, kuriame yra 2 - 4 proc. kolageno skaidulų [12]. Vystantis fibrozei miokardo tarpląstelinis tarpas užima vis didesnį plotą.
Fibrozės formavimosi procese svarbiausią vaidmenį atlieka miofibroblastai, kurie sintetina kolageną (I ir III tipo skaidulas) ir kitus tarpląsteliniame tarpe esančius komponentus [12]. Kolagenas sudaro atraminį pagrindą kardiomiocitams, padeda palaikyti jų formą ir dydį, lemia akyvų ir pasyvų tempimą, apsaugo nuo deformacijos, plyšimo. Esant KS perkrovai slėgiu ar (ir) spaudimu, fibroblastai proliferuoja, suintensyvėja kolageno sintezė [15]. Ilgainiui kolageno kaupimasis sąlygoja KS funkcijos nepakankamumo progresavimą, kuris pirmiausia paveikia diastolinę ir tik vėliau sistolinę funkciją [16]. Svarbus ne tik kolageno kiekis miokarde, bet ir architektūriniai pokyčiai. Nustatyta, kad kryžminis kolageno skaidulų išsidėstymas yra susijęs su diastolinės ir sistolinės KS funkcijos pablogėjimu [17].
1.2.3 Miokardo fibrozės įvertinimo galimybės
Nuo seno žinomas miokardo fibrozės vertinimo metodas – endomiokardo biopsija, tačiau tai invazyvus diagnostikos būdas, todėl moksliniai tiria galimybę pritaikyti kraujo biologinius žymenis, širdies magnetinio rezonanso tomografiją (MRT) miokardo fibrozės įvertinimui. Jau žinoma, kad kraujo biologiniai žymenys patikimai nekoreliuoja su miokardo fibrozės išreikštumu, o MRT - auksinis standartas klinikinėje praktikoje nustatant židininę miokardo fibrozę, bet ne difuzinę intersticinę fibrozę. Tad difuzinei intersticinei miokardo fibrozei iki šiol tinkamiausias diagnostikos metodas - miokardo biopsija [18].
1.3 Plautinė hipertenzija
1.3.1 Plautinės hipertenzijos sąvoka, klasifikacija
Plautinė hipertenzija diagnozuojama, kai vidutinis spaudimas plaučių arterijoje yra ≥ 25 mmHg (kateterizuojant dešianiąją širdį) arba pleištinis spaudimas plaučių kapiliaruose >15 mmHg [4].
Kairiosios širdies liga yra dažniausia plautinės hipertenzijos priežastis. Pagal PSO klasifikaciją, plautinė hipertenzija dėl kairiosios širdies ligos priskiriama II grupei. Remiantis etiologija išskyriami trys pogrupiai – KS sistolinė disfunkcija, KS diastolinė disfunkcija ir aortos ar mitralinio vožtuvo ydos. Literatūroje dar galima rasti terminus – širdies nepakankamumas su sumažėjusia KS išmetimo frakcija
(sistolinis širdies nepakankamumas), širdies nepakankamumas su išlikusia KS išmetimo frakcija (diastolinis širdies nepakankamumas) [4].
Šiame darbe analizuojame diastolinį širdies nepakankamumą dėl aortos vožtuvo stenozės, kuris vis dažniau pastebimas klinikinėje praktikoje. Yra žinoma, kad 30-50 proc. ligonių, sergančių aortos vožtuvo stenoze, nustatoma plautinė hipertenzija [19].
1.3.2 Aortos vožtuvo stenozės sąlygota plautinė hipertenzija
Plautinės hipertenzijos patogenezė nėra gerai žinoma, manoma, kad sąveikauja keletas veiksnių. Pradiniai pokyčiai siejami su prisipildymo spaudimo kairiajame skilvelyje ar (ir) prieširdyje padidėjimu. Tai sukelia pastovų atgalinį spaudimo didėjimą plaučių venose [4]. Tad dažnai dar vadinama pokapiliarine (angl. post-capillary hypertension) arba plaučių venine hipertenzija (angl. pulmonary
venous hypertension) [20-21]. Taip pat reaktyviai didėja slėgis plaučių arterijoje, kuris svarbus palaikyti
spaudimą, būtiną kraujui pratekėti plaučių kraujagyslėmis [22].
Nuolatinis spaudimo padidėjimas plaučių venose sąlygoja alveolių kapiliarų sienelės stresinį nepakankamumą, sutrinka kapiliarinio kraujo nutekėjimas. Ūmiu periodu, tai grįžtamas reiškinys, tačiau persistuojantis spaudimo padidėjimas alveolių kapiliarų membranose lemia IV tipo kolageno atsidėjimą (pokyčiai negrįžtami). Be to, ilgalaikis spaudimo padidėjimas plaučių venose ir dėl to pastoviai padidėjęs spaudimas plaučių arterijoje (PAS) veda į patologinius pokyčius plaučių kraujagyslėse: raumeninių skaidulų vešėjimas arteriolėse, medijos ir neointymos formavimasis distalinėse plaučių arterijose. To rezultatas – padidėjęs plaučių kraujagyslių rezistentiškumas [4]. Taigi kairiosios širdies ligos gali lemti plaučių arterijos spaudimo (PAS) padidėjimą [23].
2. TYRIMO METODIKA IR METODAI
2.1 Tyrimo planavimas, tiriamųjų atranka ir tyrimo objektas
Siekiant išanalizuoti ryšį tarp KS diastolinės funkcijos rodmenų, miokardo fibrozės išreikštumo bei plautinės hipertenzijos, atliktas prospektyvinis tyrimas.
Gautas Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos centro leidimas Nr. BEC – MF – 624 (1 priedas).
Duomenys rinkti 2014 – 2016 metais. Į tyrimą įtraukti 33 ligoniai, sergantys didele asimptomine (angl. asymptomatic severe) ar simptomine (angl. symptomatic severe) aortos vožtuvo stenoze. Atitikus I lygio indikacijas chirurginiam gydymui, Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto ligoninėje, Kauno klinikose ( LSMUL KK), Kardiochirurgijos klinikoje atviros operacijos būdu (t.y. pajungiant dirbtinę kraujo apytaką) protezuotas aortos vožtuvas, paimta miokardo biopsija.
Didelio laipsnio aortos vožtuvo stenozė diagnozuota remiantis 2014 metų Amerikos širdies asociacijos bei Amerikos kardiologų draugijos rekomendacijomis. Vertinta aortos vožtuvo anatomija, vožtuvo sukelti hemodinaminiai pokyčiai (žymūs pokyčiai, kai aortos angos plotas ≤ 1cm2), vidutinis
spaudimo gradientas (∆P) tarp kairiojo skilvelio (KS) ir aortos ≥ 40mmHg, kraujo tėkmės greitis pro aortą (Vmax) ≥ 4m/s), pasekmės (KS hipertrofija, diastolinė disfunkcija, išstūmimo frakcija), klinikiniai
simptomai (sumažėjęs fizinio krūvio tolevarimas, dusulys, krūtinės angina, presinkopė ar sinkopė, širdies nepakankamumas) [24].
Ligoniai operuoti esant šioms, I lygio aortos vožtuvo protezavimo indikacijoms: 1) simptomiškai pasireiškianti didelio laipsnio AS; 2) asimptominė didelio laipsnio AS, kai reikalinga kylančiosios aortos protezavimo operacija; 3) asimptominė didelio laipsnio AS, kai KS išstūmimo frakcija mažiau 50% [25].
Į imtį neįtraukti pacientai persirgę miokardo infarktu, turintys stabilią ar nestabilią krūtinės anginą, taip pat tie, kuriems prieš operaciją atlikus koronarografiją, nustatyta hemodinamiškai reikšminga vainikinių arterijų stenozė, turintys lėtinį prieširdžių virpėjimą, sergantys lėtinėmis plaučių ligomis bei ligoniai, atsisakę dalyvauti tyrime.
2.2 Tyrimo metodai
Analizuoti transtorakalinės echokardiografijos vaizdai bei miokardo biopsijos mikroskopiniai preparatai.
2.2.1 Standartinė echokardiografija
Prieš operaciją kiekvienam ligoniui atlikta transtorakalinė echokardiografija. Vaizdai objektyviai įvertinti dviejų tyrėjų. Gauta mažiau 5 proc. paklaida.
2.2.1.1 Kairiojo skilvelio vertinimas
Kairiojo skilvelio išstūmimo tūris apskaičiuotas disko tūrių sumos metodu pagal Simpsoną (IF %), kuris rodo bendrą išilginę KS funkciją.
KS miokardo masė - KSMM (g) apskaičiuota pagal KS dydį ir sienelių storį, įvertintą dvimačiu metodu. Kairiojo skilvelio miokardo masės indeksas - KSMMi (g/m2) vertintas pagal formulę: MMI =
MM / KPP, kur MMI – miokardo masės indeksas, MM – miokardo masė, KPP – kūno paviršiaus plotas.
2.2.1.2 Morfologinis kairiųjų širdies ertmių vertinimas
Dvimatės echokardiografijos metu, prekrūtinkaulinės pozicijos ilgosios ašies vaizde (trečiame arba ketvirtame tarpšonkauliniame tarpe prie kairiojo krūtinkaulio krašto), gaunamas širdies pjūvis, kuriame išmatuojamas KS galinis diastolinis dydis, apskaičiuojamas KSGDdi, išmatuojamos KS sienelės (KS tarpskilvelinė pertvara ir užpakalinė sienelė, jų pamatiniai ir viduriniai segmentai), kairysis prieširdis (kairiojo prieširdžio dydis matuojamas skilvelių sistolės pabaigoje, kai kairiojo prieširdžio ertmė didžiausia) ir aortos šaknis (aortos žiedas, sinusai, sinutubulinė jungtis) bei kylanti aorta.
Viršūninėje daviklio padėtyje, keturių kamerų vaizde matoma kairioji ir dešinioji širdies kameros. Šiame vaizde matuotas kairio prieširdžio dydis – KPr (mm) ir kairiojo prieširdžio tūris – KPrT (ml) – netiesioginiai diastolinės KS funkcijos vertinimo rodikliai (3 pav.). Ryškėjant diastolinės KS funkcijos sutrikimui, didėjant diastoliniam kairiojo skilvelio spaudimui, plečiasi kairiojo prieširdžio ertmė, kinta kairiojo prieširdžio funkcija.
Priekrūtinkaulinėje pozicijoje naudojant vienmatės echokardiografijos metodą (M rėžimą), išmatuotas kairiojo skilvelio (KS) galinis diastolinis diametras – KSGDD (mm), apskaičiuotas KS galinio diastolinio diametro indeksas – KSGDDi (mm/m2) .
.
3 pav. Viršūninis keturių kamerų vaizdas, kuriame vertintas KPr dydis ir tūris [26]
2.2.1.3 Diastolinės kairiojo skilvelio funkcijos vertinimas
Viršūninėje projekcijoje, keturių kamerų vaizde diastolinį KS funkcijos vertinimą papildo audinių doplerio tyrimas. Diastolinė funkcija vertinta remiantis kraujotakos pro dviburį vožtuvą tyrimu. Išmatuoti ir šiame darbe analizuoti KS diastolinio prisipildymo rodikliai: E/E‘(dviburio vožtuvo kraujotakos greičio (E) ir dviburio vožtuvo žiedo judėjimo greičio ankstyvoje diastolėje (E’) santykis), DT (s) – deceleracijos trukmė (ankstyvojo diastolinio prisipildymo tėkmės greičio mažėjimo trukmė), IVRT (s) – izovoliuminio atsipalaidavimo trukmė (rodiklis, atspindintis ankstyvąją diastolės fazę, laikas nuo aortos vožtuvo užsivėrimo iki dviburio vožtuvo atsivėrimo).
Jei E/E’ ≥ 15, galima įtarti gerokai padidėjusį KS prisipildymo spaudimą.
Normos atveju IVRT svyruoja nuo 60 iki 90 ms. Didėjant spaudimui kairiajame prieširdyje, IVRT trumpėja.
2.2.1.4 Sistolinio spaudimo plaučių arterijoje vertinimas
Sistolinis spaudimas plaučių arterijoje (PAS) matuotas doplerinės echokardiografijos metodu. PAS apskaičiuotas pagal formulę: PAS = 4 (v²) + DPr spaudimas, kur v - maksimalus triburio vožtuvo regurgitacinis greitis (m/s), o dešiniojo prieširdžio spaudimas (DPr) vertintas pagal apatinės tuščiosios venos (ATV) skersmenį ir jos kitimą kvėpuojant. TV regurgitacinis greitis išmatuojamas viršūninėje keturių kamerų projekcijoje kontrolinį žymeklį dedant žemiau TV žiedo, spalviniu dopleriu registruojant TV regurgitacinį greitį. Tiriant ATV daviklis laikomas pokrūtinkaulinėje padėtyje 1-2cm nuo ATV jungties su DPr, matuojama statmenai ATV ilgajai ašiai (4pav).
Plautine hipertenzija laikyta, kai PAS >35mmHg [27]. Tiriamieji suskirstytis į grupes pagal PAS: I grupė - be plautinės hipertenzijos (n=12), II grupė - su plautine hipertenzija (n=21).
4 pav. ATV matavimas pokrūtinkaulinėje pozicijoje [26]
2.2.2 Kiekybinis miokardo fibrozės vertinimas
Prieš operaciją ligoniai supažindinti su tyrimu ir gavus jų raštišką sutikimą (priedas Nr. 2), protezuojant aortos vožtuvą, iš tarpskilvelinės pertvaros, paimta biologinė medžiaga (biopsija). Kiekvienam tiriamajam imti 1-2 biopsinio audinio gabalėliai. Bioptatai fiksuoti 10 proc. neutraliu buferiniu formalino tirpalu, įlieti į parafiną bei mikrotomu supjaustyti 4 µm storio pjūviais. Preparatai dažyti Pikro sirijaus raudonoju metodu: intersticinio fibrilinio kolageno tinklo skaidulos - raudona spalva, kardiomiocitai - geltona spalva. Paruošti mikropreparatai nuskenuoti ,,Pannoramic scaner“ didžiausiu padidinimu ir ,,Pannoramic viewer“ automatine kompiuterine vaizdo analizės sistema apskaičiuotas santykinis miokardo intersticinio fibrilinio kolageno tinklo plotas skersiniuose (n=31) ir išilginiuose (n=16) pjūviuose.
Atliekant matavimus apibrėžtas visas nuskenuoto mikropreparato laukas, išskyrus, sritis su arteriolėmis ir perivaskuliniu audiniu. Apskaičiuoti rodikliai: FA (angl. overall field area) – bendras apibrėžtas plotas (mm2), MA (angl. overall mask area) – bendras intersticinio fibrilinio kolageno tinklo
plotas, rMA (angl. relative mask (object) area ) – santykinė miokardo intersticiumo fibrozė 1 mm2, NO (angl. number of detected objects) – pažymėtų dalelių skaičius, fNO (angl. frequency of detected objects) – pažymėtų intersticinio fibrilinio kolageno dalelių skaičius 1 mm2 (5 pav.)
Svarbiausias rodiklis, kuris toliau naudojamas atliekant statistinę analizę yra rMA. Jis apskaičiuotas pagal formulę ('MA'/'FA')*100 = X. Gauta X reikšmė parodo kokią dalį (procentais) mikropreparate pažymėto ploto (1 mm2) sudaro miokardo intersticiumo fibrozinis audinys. rMA
panaikina klaidos galimybę, kai apibrėžtas didesnis mikropreparato plotas sąlygotų ženklesnį fibrozės išreikštumą.
A B C
5 pav. Miokardo fibrozės vertinimo eiga. A – nuskenuotas mikropreparatas ( dažytas Pikro sirijaus
raudonuoju: intersticinio fibrilinio kolageno tinklo skaidulos - raudonos, kardiomiocitai – geltoni; B – pradėtas miokardo intersticinio fibrozinio audinio žymėjimas, NO - pažymėtų dalelių skaičius, C – pažymėtas intersticinio fibrilinio kolageno tinklo plotas –MA (juoda spalva).
2.2.3 Statistinės duomenų analizės metodai
Duomenys analizuoti naudojant Microsoft Excel programą ir standartinį statistinį paketą ,,SPSS for Windows 23.0”. Nesant normaliojo skirstinio kintamieji laikyti neparametriniais ir nurodyta mediana bei kvartiliai (Q1-Q3). Nominalieji dydžiai pateikti dažniais. Taikytas Mano - Vitnio kriterijus
(angl. Mann Withney test). Neparametrinių dydžių (X (fibrozė skersiniuose, išilginiuose pjūviuose, %) bei Y (PAS, E/E’, DT, IVRT, KPr, KPrT, KSGDDi, KSGDD, KSMMi, KSMM, IF) priklausomybė ir jos išraiška (tiesinė, atvirkšitnė), ryšio stiprumas tarp dviejų kintamųjų vertintas pagal Spirmeno koreliacijos koeficientą. Skirtumas laikytas statistiškai patikimu, kai reikšmingumo lygmuo p<0,05.
NO
MA
3. REZULTATAI
3.1 Klinikinė tiriamųjų charakteristika
Iš viso tirti 33 pacientai. Pagal sistolinį spaudimą plaučių arterijoje (PAS) tiriamieji suskirstyti į dvi grupes: I grupė – be PH (n=12), II grupė – su PH (PAS > 35 mmHg) (21). Klinikinė tiriamųjų charakteristika pateikta 1 lentelėje.
1 lentelė. Klinikinė tiriamųjų charakteristika
I grupė (PAS≤35mmHg) II grupė (PAS > 35mmHg)
p Mediana, kvartiliai (Q1-Q3) Amžius (metai) 68 (59,5-70,5) 74 (68-77) p=0,06 Lytis: vyrai moterys 8 (24,25 %) 4 (12,12 %) 11 (33,33 %) 10 (30,3 %) p=0,298 AH: yra nėra 10 (30,3 %) 2 (6,06 %) 19 (57,58 %) 2 (6,06 %) p=0,551 CD: yra nėra 6 (18,18 %) 6 (18,18 %) 9 (27,28 %) 12 (36,36 %) p=0,623 Rūkymas: rūko nerūko 2 (6,06 %) 10 (30,3 %) 4 (12,12 %) 17 (51,52 %) p=0,543 KMI (kg/m2) 28,13 (24,4-32,2) 26,71 (25,8-30,1) p=0,982 NŠA klasė 2 (2-2,5) 2 (2-3) p=0,518
CD – cukrinis diabetes, AH – arterinė hipertenzija, KMI – kūno masės indekas, NŠA – Niujorko širdies asociacija (angl. NYHA – New York Heart Association). Mann – Withney testas.
Sergamumas arterine hipertenzija, cukrinius diabetu, rūkymas, kūno masės indeksas, Niujorko širdies nepakankamumo klasė, taip pat pasiskirstymas pagal lytį tarp grupių tiriamųjų statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Amžius II grupėje buvo didesnis, tačiau patikimai nesiskyrė.
3.2 Echokardiografinių rodmenų įvertinimas
Pacientams su PH požymiais nustatytas patikimai didesnis kairiojo skilvelio galinis diastolinis dydis bei indeksas, taip pat KS miokardo masė ir masės indeksas, izovoluminio atsipalaidavimo
(IF) tarp I-II grupės pacientų, statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Echokardiografinių rodmenų aprašomoji statistika bei patikimumo lygmuo pateikti lentelėje 2.
2 lentelė. Echokardiografinių rodmenų palyginimas tarp pacientų grupėse
Rodikliai I grupė II grupė p Mediana, kvartiliai (Q1-Q3) KSGDd (mm) 44,50 (41 - 49,5) 48 (46 - 55,5) p=0,049* KSGDdi (mm/m2) 22 (20,95 - 23,5) 26 (24,15 - 28,65) p=0,001* KSMM (g) 197 (151,75- 278,75) 255 (224 - 337,5) p=0,047* KSMMi (g/m2) 95,8 (79,93 - 129,5) 137 (114,5 - 157) p=0,006* KPr (mm) 37,31 (34,7 - 45,5) 43 (39,5 - 46) p=0,072 KPrT (ml) 75,5 (53,75 - 108,25) 103 (64,5 - 115,5) p=0,321 DT (s) 167,5 (136 - 246) 212 (150,5 - 234) p=0,626 IVRT (s) 79 (68,5 - 82,75) 61 (50,5 - 74) p=0,003* E/E’ 10,2 (8,88 - 12,68) 13,8 (10,1 - 18) p=0,02* IF (proc.) 55 (55 - 55) 55 (50 - 55) p=0,123
Mann –Withney testas. Rodiklių skirtumas tarp tiriamųjų grupėse statistiškai reikšmingai skiriasi, kai p<0,05*.
3.3 Intersticinės miokardo fibrozės išreikštumas mikroskopiniuose vaizduose
I-mos grupės ligoniams miokardo intersticinės fibrozės išreikštumas skersiniuose pjūviuose (n=12) yra 8,5 proc. (6,7-16,55), išilginiuose pjūviuose (n=6) 15,8 proc. (13,13-21,05). II grupės pacientams intersticinė miokardo fibrozė skersiniuose miokardo pjūviuose (n=19) sudaro 19,3 proc. (16,1-26,4), išilginiuose (n=10) – 17,8 proc. (9,8 - 23,53). Mikroskopiniai intersticinės miokardo fibrozės vaizdai skersiniuose pjūviuose pateikti 6,7 paveiksluose.
II grupės ligoniams intersticinės miokardo fibrozės išreikštumas skersiniuose miokardo pjūviuose statistiškai reikšmingai skiriasi (p=0,005), o išilginiuose miokardo pjūviuose santykinės intersticinės miokardo fibrozės išreikštumo skirtumo tarp I ir II grupės tiriamųjų nenustatyta (p = 0,828). Pacientams be plautinės hipertenzijos santykinės intersticinės miokardo fibrozės išreikštumas yra didesnis išilginiuose miokardo pjūviuose, tačiau II grupės tiriamiesiems intersticinė miokardo fibrozė išreikštesnė skersiniuose bioptatų pjūviuose (8, 9 pav).
6 pav. Mikroskopinis miokardo vaizdas ( I grupė ). Santykinė intersticinė miokardo fibrozė sudaro 15,8
proc.
7 pav. Mikroskopinis miokardo vaizdas ( II grupė). Santykinė intersticinė miokardo fibrozė sudaro 48,5
proc.
9 pav. Miokardo fibrozės išreikštumo skirtumas tarp I - II grupės tiriamųjų išilginiuose miokardo pjūviuose. Mediana (tiesi linija), 25-75 proc. kvartiliai (stačiakampis), mažiausi ir didžiausi rodmenys
(apribotos tiesės),* skirtumas statistiškai reikšmingas, kai p<0,05.
3.4 Diastolinės kairiojo skilvelio funkcijos rodmenų ir miokardo fibrozės reikšmė plautinės hipertenzijos išsivystymui
Nustatėme, kad KSGDD turi tiesinę koreliacinę priklausomybę su KSMM, KSMMi (p<0,001, r=0,775), KPr (p=0,001, r=0,542) ir tūriu (p<0,001, r=0,6) bei PAS (p=0,17, r=0,412).
Pastebėta, kad E/E‘ geriausiai koreliuoja su intersticine miokardo fibroze skersiniuose pjūviuose (p=0,004, r=0,497). Silpnesnė koreliacija stebėta su KSMM (p=0,033 , r=0,372), KSMMi (p=0,02, r=0,404), su kitais rodikliais nekoreliavo.
Intersticinė miokardo fibrozė skersiniuose pjūviuose statistiškai patikimai koreliuoja su E/E’ (r=0,497, p=0,004), PAS (r=0,377, p=0,037), KSGDDi (r=0,497, p=0,004), KSGDD (r=0,485, p=0,006), KPr (r=0,378, p=0,036), KSMMi (r=0,533, p=0,003), KSMM (r=0,533, p=0,002). Statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp intersticinės fibrozės išreikštumo ir IVRT, DT, KPr tūrio, IF nenustatyta (p>0,05). IVRT stebima silpna atvirkščiai proporcinga koreliacija (r= -0,229, p=0,215).
4.
REZULTATŲ APTARIMAS
Aortos vožtuvo stenozė nustatoma apie 2-3 proc. pasaulio gyventojų [28]. Žinoma, kad dažniausia AoS priežastis – vožtuvo kalcifikacija, kurios dažnis didėja vyresiame amžiuje. Mūsų tyrime II grupės pacientai (su PH) buvo vyresni, nei I-oje grupėje (74 vs. 68 metai, p=0,06), tačiau statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
Kai yra aortos vožtuvo stenozė su plautinė hipertenzija, didėja sergamumas ir mirštamumas. Asimptominės sunkios aortos vožtuvo stenozės staigios mirties rizika yra apie 1 proc., o pasireiškus klinikai (dusulys, krūtinės angina, sinkopė) išauga iki 8 - 34 proc. [29]. Tad savalaikė diagnostika ir gydymas - itin svarbus.
Pastebėta, kad pacientams, sergantiems didele AoS ir esant plautinei hipertenzijai, net po sėkmingos aortos vožtuvo protezavimo operacijos 5-rių metų mirtingumas didėja priklausomai nuo spaudimo plaučių arterijoje: sistolinis PAS < 30 mmHg – 2,6 proc., sistolinis PAS 30-60 mmHg – 15,2 proc., sistolinis PAS > 60mmHg – 26,1 proc., p=0,001. Įrodyta, kad plautinė hipertenzija yra stiprus ir nepriklausomas veiksnys vėlyvajam pooperaciniam mirtingumui [30].
Daug mokslinių tyrinėjimų atliekama siekiant nustatyti prognostinius faktorius, sąlygojančius PH išsivystymą, sergant AoS, tačiau PH lemiantys veiksniai iki šiol nėra aiškūs. Vis dažniau pastebima, kad plautinė hipertenzija pasireiškia pacientams su išlikusią KS sistoline funkcija (IF), todėl KS sistolinės funkcijos rodiklių koreliacijos su spaudimų plaučių arterijoje dažnai nerandama [31]. Taip ir mes KS IF koreliacijos su PAS nenustatėme (p>0,05).
Kairiojo skilvelio diastolinė disfunkcija, funkcinė mitralinio vožtuvo regurgitacija nėra absoliutūs veiksniai plautinės hipertenzijos pasireiškimui, tačiau jų buvimas didina PH, dekompensuoto širdies nepakankamumo išsivystymo riziką. Nustatyta, kad E/E’ santykis yra tinkamas rodiklis, vertinant kairiojo skilvelio prisipildymo spaudimą bei KS diastolinę disfunkciją ir yra nepriklausomas veiksnys PH pasireiškimui (E/E‘≥15, p <0.001) [32]. Mūsų tirtiems pacientams didesnis E/E santykis nustatytas turintiems PH (13,8 vs. 10,2, p=0,02). Kitų autorių duomenimis, pacientams sergantiems AoS ir PH, E/E‘ santykis yra apie du kartus didesnis lyginant su tais, kuriems PH nebuvo (23 vs. 13 mmHg, p ≤ 0.001)[33].
Ieškant ryšio tarp miokardo intersticinės fibrozės išreikštumo ir KS sistolinės funkcijos, tirti izoliuota aortos vožtuvo stenoze sergantys pacientai. Endomiokardo biopsijos, kaip ir mūsų tyrime, paimtos iš trapskilvelinės pertvaros. Išskirtos trys grupes: I grupė – IF >50%, II grupė - 50-30 %, III grupė - <30 %. Nustatyta, kad miokardo intersticinė fibrozė yra išreikštesnė visose grupėse lyginat su
Mes tyrėme diastolinės KS funkcijos ryšį su miokardo fibroze ir plautine hipertenzija, todėl du ligoniai, kai IF <30 proc. nebuvo įtraukti atliekant statistinius skaičiavimus.
Pacientams, sergantiems AoS bei aortos vožtuvo nesandarumu, nustatyta, kad gausesnis intersticinio audinio (angl. interstitial nonmuscular tisue) kiekis yra esant AS. Apskaičiuota, kad intersticinė miokardo fibrozė sumažėja palaipsniui ir tik vėlyvame aortos vožtuvo protezavimo pooperaciniame laikotarpyje (18,2±6,2% v.s 13,7±3,6%, p<0,001). Tai siejama su minimaliais KS galinio diastolinio tūrio pokyčiais, kurie sukelia miokardo diastolinę disfunkciją. Santykinė intersticinė miokardo fibrozė esant AoS sudarė 18,2 proc. ir lyginant su kontroline grupe (biopsijos imtos iš donorų širdžių) 7 proc. statistiškai reikšmingai skyrėsi (p<0,001) [13]. Mes kontrolinės grupės neturėjome. Vertindami gautą intersticinės miokardo fibrozės išreikštumą skersiniuose ar išilginiuose matmenyse su minėto tyrimo kontroline grupe, stebime panašius rezultatus. II grupės pacientams (su PH) miokardo fibrozės išreikštumas skersiniuose pjūviuose didesnis (19,3 proc. vs. 8,5 proc., p=0,005), o išilginiuose pjūviuose (17,8 proc. vs. 15,8 proc., p>0,05) reikšmingo skirtumo negauta.Tik skersiniuose pjūviuose, be plautinės hipertenzijos, miokardo fibrozės išreikštumas yra artimas kontrolinei grupei (7 proc.).
Laboratorinių eksperimentinių tyrimų metu, su pelių miokardu, simuliuojant ilgalaikį spaudimo perkrovos modelį buvo nustatyta, kad miokardo fibrozė yra pagrindinė intersticiumo atsakomoji reakcija į trinkančią širdies funkciją ir svarbi pereinant nuo kompensuotos hipertrofijos iki širdies nepakankamumo [34].
Lėtinė KS perkrova spaudimu lemia miokardo struktūros ir funkcijos pokyčius. Širdies nepakankamumas atsiranda dėl miocitų degeneracijos ir fibrozės. Taigi didėjant KS galiniam diastoliniam dydžiui gausėja fibrozinio audinio miokarde, o KS išmetimo frakcija mažėja palaipsniui, todėl miokardo fibrozė yra ankstyvas morfologinis pokytis pacientams sergantiems AoS.
Miokardo fibrozė yra svarbus veiksnys ne tik diastolinės disfunkcijos, bet ir PH išsivystymui, ką patvirtinome ir mūsų darbe (E/E‘ santykis (r=0,497, p=0,004)), PAS (r=0,377, p=0,037) ), taip pat nulemia aritmijas, širdies nepakankamumo progresavimą ir vaidina didžiulę reikšmę staigių mirčių pasireiškime [3].
5. IŠVADOS
1. Pacientams, sergantiems didelio laipsnio AoS ir PH, nustatyta didesnė KS ertmė, ryškesnė KS hipertrofija, didesnis E/E‘, lyginant su pacientais, kuriems PH požymių nediagnozuota.
2. II grupės ligonių, kuriems nustatyta PH, miokardo fibrozės išreikštumas buvo patikimai didesnis skersiniuose pjūviuose, lyginant su I grupės pacientų duomenimis.
3. Intersticinė miokardo fibrozė skersiniuose pjūviuose statistiškai reikšmingai koreliuoja su KS diastolinės funkcijos rodikliais (E/E’ santykiu, KPr dydžiu) ir PAS (R=0,377, p=0,037).
6.
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Ligoniams, sergantiems aortos vožtuvo stenoze, stebėti KS diastolinės funkcijos rodiklius, kurių blogėjimas leistų prognozuoti miokardo fibrozės išsivystymą ir plautinės hipertenzijos progresavimą. Tinkamas ir savalaikis aortos vožtuvo stenoze sergančių pacientų KS diastolinės funkcijos įvertinimas galėtų pagerinti tinkamiausios gydymo taktikos parinkimą, išgyvenamumo prognozę.
7. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Iung B. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. European Heart Journal. 2003;24(13):1231-1243.
2. Weidemann F, Herrmann S, Stork S, Niemann M, Frantz S, Lange V et al. Impact of Myocardial Fibrosis in Patients With Symptomatic Severe Aortic Stenosis. Circulation. 2009;120(7):577-584. 3. Hein S. Progression From Compensated Hypertrophy to Failure in the Pressure-Overloaded Human Heart: Structural Deterioration and Compensatory Mechanisms. Circulation. 2003;107(7):984-991.
4. Guazzi, M. and Galie N. Pulmonary hypertension in left heart disease. Eur Respir Rev, 2012. 21(126): p. 338-46).
5. Problem: Aortic Valve Stenosis [Internet]. American Heart association. 2016 [cited 27 April 2016]. Available from:
http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/More/HeartValveProblemsandDisease/Problem-Aortic-Valve-Stenosis_UCM_450437_Article.jsp#.VxvMNzB97IU.
6. Baumgartner H, Hung J, Bermejo J, Chambers J, Evangelista A, Griffin B et al. Echocardiographic assessment of valve stenosis: EAE/ASE recommendations for clinical practice. European Journal of Echocardiography. 2009;10(1):1-25.
7. Eveborn G, Schirmer H, Heggelund G, Lunde P, Rasmussen K. The evolving epidemiology of valvular aortic stenosis. The Tromso Study. Heart. 2012;99(6):396-400.
8. Braverman AC. The Bicuspid Aortic Valve and Associated Aortic Disease. In: Valvular Heart Disase, 4th, Otto CM, Bonow RO. (Eds), Saunders/Elsevier, Philadelpha 2013.
9. [Internet]. 2016 [cited 27 April 2016]. Available from: http://Aortic valve area in aortic stenosis. William H Gaasch, MD, Catherine M Otto, MD, Susan B Yeon, MD, JD, FACC. This topic last updated: May 19, 2014.
10. [Internet]. 2016 [cited 27 April 2016]. Available from: http:// Sėkmimgas kritinės degeneracinės aortos vožtuvo stenozės gydymas išsivysčius vožtuvinei kardiomiopatijai. Kavoliūnienė A., Jonkaitienė R. Kardiochirurgijos klinika, Kardiologijos institutas. Medicina, Kaunas, 2006m. 11. Stamenko Š, Velicki L, Popović D., Burazor I. Surgical Valve Replacement (Bioprosthetic VS Mechanical).Institute of Cardiovascular Diseases Vojvodina, Sremska Kamenica, Serbia. Clinical Centers, Nis, Serbia, 2013.
13. Krayenbuehl H, Hess O, Monrad E, Schneider J, Mall G, Turina M. Left ventricular myocardial structure in aortic valve disease before, intermediate, and late after aortic valve replacement. Circulation. 1989;79(4):744-755.
14. López B, González A, Ravassa S, Beaumont J, Moreno M, San José G et al. Circulating Biomarkers of Myocardial Fibrosis. Journal of the American College of Cardiology. 2015;65(22):2449-2456.
15. Weber KT. Cardiac interstitium in health and disease: the fibrillar collagen network. Cardiovascular Institute, Michael Reese Hospital, University of Chicago Pritzker School of Medicine, Illinois 6061. J Am Coll Cardiol. 1989 Jun;13(7):1637-52.
16. Hein S. Progression From Compensated Hypertrophy to Failure in the Pressure-Overloaded Human Heart: Structural Deterioration and Compensatory Mechanisms. Circulation. 2003;107(7):984-991.
17. Villari B, Campbell S, Hess O, Mall G, Vassalli G, Weber K et al. Influence of collagen network on left ventricular systolic and diastolic function in aortic valve disease. Journal of the American College of Cardiology. 1993;22(5):1477-1484.
18. Perea R, Ortiz-Perez J, Sole M, Cibeira M, de Caralt T, Prat-Gonzalez S et al. T1 mapping: characterisation of myocardial interstitial space. Insights into Imaging. 2014;6(2):189-202.
19. Silver K, Aurigemma G, Krendel S, et al. Pulmonary artery hypertension in severe aortic stenosis: incidence and mechanism. Am Heart J 1993; 125: 146–150.
20. Galiè N, Humbert M, Vachiery J, Gibbs S, Lang I, Torbicki A et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension. Revista Española de Cardiología (English Edition). 2016;69(2):177.
21. Carolyn S.P. Lam, Véronique L Roger , Richard J. Rodeheffer, Barry A. Borlaug, Felicity T. Enders and Margaret M. Pulmonary Hypertension in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Community-Based Study. Mayo Clinic, Rochester.2008;14(6):S16-S17.
22. Diller G., Baumgartner H. Pulmonary arterial hypertension in adults with congenital heart disease. International Journal of Clinical Practice. 2010;64:13-24.
23. Benza R, Raina A, Abraham W, Adamson P, Lindenfeld J, Miller A et al. Pulmonary hypertension related to left heart disease: Insight from a wireless implantable hemodynamic monitor. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 2015;34(3):329-337.
24. Nishimura R, Otto C, Bonow R, Carabello B, Erwin J, Guyton R et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease. Journal of the American College of Cardiology. 2014;63(22):e57-e185.
25. Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F, Antunes M, Baron-Esquivias G, Baumgartner H et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012): The Joint Task Force on
the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal. 2012;33(19):2451-2496.
26. Aržanauskienė R., Ereminienė E., Janėnaitė J., Jurkevičius R., Marcinkevičienė J., Medzevičienė V., Mizarienė V., Stoškutė N., Vaškelytė J. Echokardiografijos pagrindai. Kauno medicinos universitetas, Kardiologijos institutas. Kaunas, 2009m.
27. Frost A. The other pulmonary hypertension: heart failure with preserved ejection fraction. International Journal of Clinical Practice. 2011;65:3-5.
28. Kapoor N, Varadajaran P, Pai R. Echocardiographic predictors of pulmonary hypertension in patients with severe aortic stenosis. European Journal of Echocardiography. 2007;.
29. Sorgato A, Faggiano P, Aurigemma G, Rusconi C, Gaasch W. Ventricular Arrhythmias in Adult Aortic Stenosis. Chest. 1998;113(2):482-491.
30. Zuern C, Eick C, Rizas K, Stoleriu C, Woernle B, Wildhirt S et al. Prognostic value of mild-to-moderate pulmonary hypertension in patients with severe aortic valve stenosis undergoing aortic valve replacement. Clin Res Cardiol. 2011;101(2):81-88.
31. Leung C, Moondra V, Catherwood E, Andrus B. Prevalence and Risk Factors of Pulmonary Hypertension in Patients With Elevated Pulmonary Venous Pressure and Preserved Ejection Fraction. The American Journal of Cardiology. 2010;106(2):284-286.
32. Miller W, Mahoney D, Michelena H, Pislaru S, Topilsky Y, Enriquez-Sarano M. Contribution of Ventricular Diastolic Dysfunction to Pulmonary Hypertension Complicating Chronic Systolic Heart Failure. JACC: Cardiovascular Imaging. 2011;4(9):946-954.
33. Raina A, Gertz Z, O’Donnell W, Herrmann H, Forfia P. Pulmonary hypertension is a manifestation of congestive heart failure and left ventricular diastolic dysfunction in octogenarians with severe aortic stenosis. Pulmonary Circulation. 2015;5(3):521-526.
34. Conrad C, Brooks W, Hayes J, Sen S, Robinson K, Bing O. Myocardial Fibrosis and Stiffness With Hypertrophy and Heart Failure in the Spontaneously Hypertensive Rat. Circulation. 1995;91(1):161-170.
