NEURORADIOLOGINIŲ ŽYMENŲ PROGNOZINĖ VERTĖ SERGANČIŲJŲ PARKINSONO LIGA MOTORINIAMS IR NEMOTORINIAMS SIMPTOMAMS

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

Andrius

Radžiūnas

NEURORADIOLOGINIŲ ŽYMENŲ

PROGNOZINĖ VERTĖ SERGANČIŲJŲ

PARKINSONO LIGA MOTORINIAMS

IR NEMOTORINIAMS SIMPTOMAMS

Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai,

medicina (06B)

Disertacija rengta 2014–2019 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Neuromokslų instituto Elgesio medicinos laborato-rijoje.

Mokslinis vadovas

prof. dr. Vytenis Pranas Deltuva (Lietuvos sveikatos mokslų universite-tas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).

Konsultantas

dr. Adomas Bunevičius (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biome-dicinos mokslai, medicina – 06B).

Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos medicinos mokslo krypties taryboje:

Pirmininkė

prof. dr. Ingrida Ulozienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, bio-medicinos mokslai, medicina – 06B).

Nariai:

doc. dr. Giedrė Jurkevičienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B);

prof. dr. Žilvinas Dambrauskas (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B);

prof. dr. Dalius Jatužis (Vilniaus universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B);

prof. habil. dr. Tomasz Mandat (Marijos Sklodovskos – Kiuri memoria-linis vėžio centras, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).

Disertacija ginama viešame Lietuvos sveikatos mokslų universiteto medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje 2019 m. gegužės 8 d. 13 val. 30 min. „Santakos“ slėnio Naujausių farmacijos ir sveikatos technologijų centro A-202 auditorijoje.

LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES MEDICAL ACADEMY

Andrius Radžiūnas

PROGNOSTIC VALUE

OF NEURORADIOLOGICAL MARKERS

FOR MOTOR AND NONMOTOR

SYMPTOMS IN PARKINSON’S

DISEASE PATIENTS

Dissertation has been prepared at the Laboratory of Behavioral Medicine Neuroscience Institute of Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences during the period of 2014–2019.

Scientific Supervisor

Prof. Dr. Vytenis Pranas Deltuva (Lithuanian University of Health Scien-ces, Biomedical ScienScien-ces, Medicine – 06B).

Consultant

Dr. Adomas Bunevičius (Lithuanian University of Health Sciences, Bio-medical Sciences, Medicine – 06B).

Dissertation is defended at Medical Research Council of Medical Aca-demy of Lithuanian University of Health Sciences:

Chairperson

Prof. Dr. Ingrida Ulozienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B).

Members:

Assoc. Prof. Dr. Giedrė Jurkevičienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B);

Prof. Dr. Žilvinas Dambrauskas (Lithuanian University of Health Scien-ces, Biomedical ScienScien-ces, Medicine – 06B);

Prof. Dr. Dalius Jatužis (Vilnius University, Biomedical Sciences, Medi-cine – 06B);

Prof. Habil. Dr. Tomasz Mandat (Maria Sklodowska – Curie Oncology Memorial Center in Warsaw, Biomedical Sciences, Medicine – 06B).

Dissertation will be defended at the open session of the Medical Research Council of Lithuanian University of Health Sciences at 1:30 p.m. on May 8th 2019 in auditorium No. A-202 of Centre for Advanced Pharmaceutical and Health Technologies “Santakos” valley.

TURINYS

SANTRUMPOS ... 8

ĮVADAS ... 9

1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13

1.1. Judėjimo sutrikimų patologinė fiziologija ... 13

1.2. Pamato branduolių funkcija ir disfunkcija ... 14

1.3. Pamato branduolių svarbių judėjimo sutrikimų chirurgijoje apžvalga ... 15

1.3.1. Dryžuotasis kūnas (lot. striatum) ... 16

1.3.2. Blyškusis kamuolys (lot. globus pallidus)... 16

1.3.3. Pogumburnis branduolys (lot. n. subthalamicus) ... 17

1.3.4. Juodoji medžiaga (lot. substantia nigra) ... 19

1.3.5. Gumburas (lot. thalamus) ... 19

1.3.6. Zona incerta ... 20

1.3.7. Smegenų kojyčių-tilto branduolys (lot. n. pedunculopontinus) ... 20

1.3.8. Apibendrinimas ... 20

1.4. Pamato branduolių svarba judėjimo sutrikimų chirurgijoje ... 21

1.4.1. Stereotaksinis netiesioginio taikinių lokalizavimo metodas ... 22

1.4.2. Pogumburinio branduolio svarba funkcinėje neurochirurgijoje ... 24

1.4.3. Apibendrinimas ... 25

1.5. Chirurginės judėjimo sutrikimų gydymo intervencijos ... 25

1.5.1. Galvos smegenų stimuliacija elektra ... 25

1.5.2. Gilioji smegenų stimuliacija ... 27

1.5.3. Giliosios smegenų stimuliacijos veikimo mechanizmai ... 29

1.5.4. Gilioji smegenų stimuliacija PL simptomams lengvinti ... 31

1.5.5. Giliosios smegenų stimuliacijos efektyvumą prognozuojantys veiksniai ... 33

1.5.6. Giliosios smegenų stimuliacijos šalutinis poveikis ir komplikacijos ... 34

1.5.7. Giliosios smegenų stimuliacijos implantavimo metodai ... 35

1.5.8. Apibendrinimas ... 36

1.6. Parkinsono liga sergančių pacientų galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas ... 36

1.6.1. Multivokselinė galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos morfometrinė analizė ... 37

1.6.2. Freesurfer programinis paketas ... 39

1.6.3. Apibendrinimas ... 41

1.7. Parkinsono liga sergančių ligonių multivokselinė MRT analizė ... 41

1.7.1. Apibendrinimas ... 44

1.8. Parkinsono liga sergančių ligonių psichikos sutrikimai ... 44

1.8.1. PL sergančių ligonių neuropsichinių sutrikimų po giliosios smegenų stimuliacijos apžvalga ... 45

1.8.2. Apibendrinimas ... 48

1.9. Miego sutrikimų Parkinsono liga sergantiems ligoniams tyrimų apžvalga ... 49

1.9.1. Apibendrinimas ... 50

2. METODIKA ... 51

2.1. Tiriamųjų kontingentas ... 51

2.2. Naudoti klausimynai ir testai ... 54

2.2.1. Gyvenimo kokybės ir sveikatos vertinimas ... 54

2.2.2. Motorinės PL sergančių ligonių būklės vertinimas ... 55

2.2.3. Miego kokybės vertinimas ... 55

2.2.4. Psichikos būklės vertinimas ... 56

2.2.5. Neuropsichologinio tyrimo klausimynai ... 57

2.2.6. L-DOPA iššūkio testas ... 59

2.3. Giliosios smegenų stimuliacijos elektrodų bei neurostimuliatoriaus implantavimo metodika ... 59

2.4. Magnetinio rezonanso tomografijos atlikimo protokolas ... 60

2.5. Multivokselinė galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos morfometrinė analizė ... 60

2.5.1. Recon-all ... 60

2.5.2. Automatizuotos morfometrijos kokybės kontrolė ... 61

2.5.2.1. Baltosios medžiagos korekcijos ... 62

2.5.2.2. Voratinklinio dangalo korekcijos ... 63

2.5.2.3. Kaukolės pašalinimas ... 64

2.6. Statistinė duomenų analizė ... 65

2.6.1. Tyrimo galia ... 66

3. REZULTATAI ... 69

3.1. Parkinsono liga sergančiųjų ir sveikų asmenų MVM analizės rezultatai ... 69

3.1.1. Žievės storis ... 69

3.1.2. Baltosios medžiagos tūris ... 71

3.1.3. Požievio struktūrų tūris ... 72

3.1.4. Smegenų kamieno struktūrų tūris ... 72

3.1.5. Smegenų paviršiaus plotas ... 73

3.2. Neuroradiologinių žymenų sąsajos su PL sergančių ligonių miego kokybę bloginančiais veiksniais ... 74

Miego kokybės ir nerimo bei depresijos skalės sąsajos ... 74

3.2.1. Sergančiųjų PL miego vertinimo skalės rezultatai ... 74

3.2.2. Žievės storis ... 75

3.2.3. Baltosios medžiagos tūris ... 75

3.2.4. Smegenų žievės plotas ... 76

3.2.5. Požievio struktūrų tūris ... 78

3.2.6. Smegenų kamieno tūris ... 78

3.2.7. Hipokampo segmentacija ... 79

3.3. Neuroradiologinių žymenų sąsajos su sergančiųjų PL psichologinio distreso simptomų sunkumu ... 79

3.3.1. Žievės storis ... 79

3.3.2. Baltosios medžiagos tūris ... 80

3.3.3. Smegenų kamieno tūris ... 80

3.4. Neuroradiologinių žymenų sąsajos su sergančiųjų PL gyvenimo kokybe ... 81

3.4.1. MVM bei PL sergančių ligonių gyvenimo kokybei įtaką darnčių veiksnių pagal SF-36v2 klausimyną sąsajų analizės rezultatai ... 81

3.4.1.1. Žievės storis ... 81

3.4.1.2. Baltosios medžiagos tūris ... 81

3.4.1.3. Požievio struktūrų tūris ... 83

3.4.1.4. Smegenų kamieno tūris ... 83

3.4.2. MVM bei PL sergančių ligonių gyvenimo kokybei įtaką darančių veiksnių pagal SF-36v2 klausimyną sąsajų analizės rezultatai ... 84

3.4.2.1. Žievės storis ... 84

3.4.2.2. Baltosios medžiagos tūris ... 84

3.4.2.3. Požievio struktūrų tūris ... 84

3.4.2.4. Žievės paviršiaus plotas ... 84

3.5. Sergančiųjų PL MRT MVM sąsajos su neuropsichinėmis komplikacijomis po pogumburio branduolio GSS implantavimo operacijos ... 85

3.5.1. Parkinsono liga sergančiųjų neuropsichologinio ištyrimo rezultatai ... 86

3.5.2. Parkinsono liga sergančiųjų MVM analizės rezultatai ... 87

3.5.2.1. Žievės storis ... 87

3.5.2.2. Baltosios medžiagos tūris ... 88

3.5.2.3. Požievio struktūrų tūris ... 89

3.5.2.4. Žievės paviršiaus plotas ... 89

3.6. Morfometriniai galvos smegenų ypatumai leidžiantys prognozuoti PL sergančių ligonių judrumo pagerėjimą po pogumburio branduolių GSS ... 90

Sergančiųjų PL galvos smegenų morfometrijos bei judrumo pokyčio sąsajų analizės rezultatai… ... 90

3.6.1. Žievės storis ... 90

3.6.2. Baltosios medžiagos tūris ... 91

3.6.3. Žievės paviršiaus plotas ... 91

3.6.4. Požievio struktūrų tūris ... 93

4. REZULTATŲ APTARIMAS ... 94

4.1. PL sergančių ir ja nesergančių žmonių MVM analizės duomenų aptarimas ... 94

4.2. PL sergančių ligonių miego sutrikimų MVM analizės duomenų aptarimas ... 94

4.3. Sergančiųjų PL nerimo ir depresijos simptomų bei MVM rezultatų aptarimas ... 96

4.4. PL sergančių ligonių gyvenimo kokybės sąsajos su morfometriniais galvos smegenų pokyčiais ... 98

4.5. Neuropsichinių komplikacijų po STN GSS ir MVM analizės duomenų aptarimas ... 100

4.6. Morfometriniai galvos smegenų ypatumai, leidžiantys prognozuoti PL sergančių ligonių judrumo pagerėjimą po STN GSS ... 102

4.7. Tyrimo trūkumai ... 103

IŠVADOS ... 104

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 106

DISERTANTO INDĖLIS Į ATLIKTĄ TYRIMĄ...126

BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 108 MOKSLO STRAIPSNIAI ... 141 SUMMARY... 160 CURRICULUM VITAE ... 176 PADĖKA ... 177 7

SANTRUMPOS

AC – priekinė smegenų jungtis

AES – apatijos vertinimo skalė (angl. Apathy Evaluation Scale)

BDI-II – Beck depresijos klausimynas- II (angl. Beck Depression Inventory Second Edition)

CM-Pf – centrinis vidinio gumburo pluoštas DSA – daugiasisteminė atrofija

EQ5 – Europos gyvenimo kokybės klausimynas (angl. European quality of life 5 questionnaire)

GABA – gama amino sviesto rūgštis

GSS – gilioji smegenų stimuliacija (angl. Deep Brain Stimulation (DBS)) Gpe – išorinė blyškiojo branduolio dalis

Gpi – Vidinė blyškiojo branduolio dalis

HAD – depresijos ir nerimo sutrikimų vertinimo skalė

HAD-A – depresijos ir nerimo sutrikimų vertinimo skalės nerimo vertinimo dalis HAD-D – depresijos ir nerimo sutrikimų vertinimo skalės depresijos vertinimo dalis KT – kompiuterinė tomografija

MMSE – protinės būklės trumpasis tyrimas (angl. Mini mental state examination) MRT – magnetinio rezonanso tomografija

MPMT – 1-metil-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahidropiridonas MVM – multivokselinė morfometrija

NKS – neramių kojų sindromas PC – užpakalinė smegenų jungtis PET – pozitronų emisijos tomografija PDSS – Parkinsono ligos miego skalė

PIGD – posturalinio nestabilumo ir eisenos sutrikimo skalė (angl. Postural instability and gait disturbance scale)

PDQoL – Parkinsono liga sergančiojo gyvenimo kokybės vertinimo skalė (angl. Parkinson disease quality of life scale)

PL – Parkinsono liga

PPN – smegenų kojyčių-tilto branduolys (lot. nucleus pedunculopontinus) PSP – progresuojantis supranuklearinis paralyžius

RBD – paradoksinio miego elgesio sutrikimas SD – standartinis nuokrypis

SF-36 – trumpa sveikatos apklausa (angl. 36-Item Short Form Health Survey) SNc – juodosios medžiagos kompaktinė dalis (lot. Subtantia nigra pars compacta) SNr – juodosios medžiagos tinklinė dalis (lot. Subtantia nigra pars reticulata) STN – pogumburinis branduolys (lot. Nucleus subthalamicus)

SPECT – vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija TKS – trankranialinė galvos smegenų sonografija TMT – kelio paieškos testas (angl. Trail Making Test)

UPDRS I-IV – unifikuotos Parkinsono ligos vertinimo skalės I–IV skirsniai (angl. Unified Parkinson disease rating scale I–IV)

VIM – ventralinis tarpvidurinis gumburo branduolys (lot. Nucleus ventralis intermedius)

WASI – Wechslerio trumpoji intelekto skalė (angl. Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence)

ĮVADAS

Parkinsono liga (PL) patofiziologiškai pasireiškia dopaminerginių neuro-nų žūtimi juodojoje smegeneuro-nų medžiagoje ir kliniškai progresuojančiais motoriniais ir nemotoriniais simptomais [1]. Parkinsono liga serga visų amžiaus grupių žmonės (apie 152 iš 100 000) [2]. Tai antra po Alzheimerio pagal dažnumą neurodegeneracinė liga, bloginanti gyvenimo kokybę. Šeš-tajame praeito amžiaus dešimtmetyje atsiradus L-DOPA preparatams, Par-kinsono ligos simptomų valdymas labai pagerėjo [3], deja, palaipsniui atsi-randanti medikamentų sukelta diskinezija ir tokio gydymo klinikinio efektyvumo mažėjimas yra susiję su ligonio gyvenimo kokybės blogėjimu [4]. 1987 metais Benabid pradėjo taikyti aukšto dažnio giliąją smegenų stimuliaciją (GSS) sergantiesiems Parkinsono liga [5]. Mūsų dienomis tokia terapija jau yra įprastinė motorinių ir nemotorinių pažengusios Parkinsono ligos simptomų valdymo priemonė [6, 7]. Dabar plačiai diskutuojama, ar neverta pradėti GSS ankstyvose ligos stadijose ir taip galbūt stabdyti ligos progresavimą [8, 9]. Olandų mokslininkų grupės tyrimu [9, 10] nustatyti trys labai stiprūs veiksniai (vyresnysis amžius ligos pradžioje, didelis postu-ralinio nestabilumo bei eisenos balas, lytis), darantys įtaką tolesnei ligos eigai. Tačiau ir toliau ieškoma objektyvių kriterijų, kurie padėtų tiksliau atrinkti ligonių grupes, kurios geriausiai reaguotų į GSS [8]. Nepaisant labai plataus teigiamo GSS poveikio lengvinančio motorinius ir nemotorinius PL simptomus, pooperacinių komplikacijų prognozavimas bei išvengimas yra ypač svarbus. Psichikos sutrikimų atsiradimas, nors ir yra trumpalaikis, ta-čiau labai neigiamai veikia ligonio ir juo besirūpinančių aplinkinių savijau-tą, o neretai net tampa veiksniu, dėl kurio atsisakoma operacinio gydymo.

Parkinsono liga sergančių ligonių atranka GSS operacijoms, standarti-zuotų klinikinio bei neuropsichologinio vertinimo testų pagalba yra vykdo-ma jau daug metų, tačiau individualizuotų ir objektyvių įrankių poreikis yra ypač didelis.

Kadangi neurodegeneracinės ligos dažnėja, labai svarbu išsiaiškinti jų sukeliamus patologinius ir fiziologinius mechanizmus. Tai tampa dar aktua-liau vystantis individualizuotai medicinai, kai atsiradę ligos simptomai turi būti lengvinami siekiant gerinti ligonių gyvenimo kokybę. Dabar vyraujan-tys tyrimai nukreipti į pagrindinių neurodegeneracinių ligų simptomų ma-žinimą, tačiau subjektyvūs simptomai neretai pablogina ligonių gyvenimo kokybę. Patogenezinis tokių simptomų ištyrimas labai svarbus, kadangi gali atsirasti galimybių taikyti patogenezinį gydymą. Dėl ypač dažnai naudojamo neuroradiologinio ištyrimo PL sergantiems ligoniams šis metodas gali būti pritaikytas individualizuotiems ligos tyrimams.

Naujų PL neuroradiologinių žymenų paieška yra aktuali dėl kelių pag-rindinių priežasčių: 1) patikimas, nebrangiai ir greitai gaunamas žymuo pa-dėtų nustatyti PL sergančių ligonių grupes, kurioms terapinis poveikis yra geriausias ir kurioms pooperacinių komplikacijų rizika yra didžiausia; 2) tikslus neuroanatominių struktūrų ir subklinikinių simptomų ryšio nusta-tymas padėtų vykdyti patogenezinius šių simptomų tyrimus; 3) ji leistų pa-rinkti individualizuotą PL gydymą, gerinantį gyvenimo kokybę; 4) atsiradus naujiems PL gydymo būdams, atsirastų ir tikslių prognozinių neuroradio-loginių metodų poreikis.

Šiuo metu klinikinėje praktikoje PL sergantiems ligoniams atliekami neuroradiologiniai tyrimai: kompiuterinė tomografija (KT), magnetinio rezonanso tomografija (MRT), transkranialinė galvos smegenų sonografija (TKS), vieno fotono emisijos tomografija (SPECT) ir pozitronų emisijos to-mografija (PET). Greičiausias ir daugiausiai klinikinės informacijos tei-kiantis tyrimas yra galvos MRT. Deja, iki šiol didžioji dauguma šių vaizdų yra vertinami tik tiesioginio vaizdo interpretavimu, t. y. specialistas vertina monitoriuje jau sugrupuotų vokselių visumą. Toks vertinimo būdas priim-tinas, kadangi jis yra greitas ir įprastai pakankamas pateikiant klinikines išvadas. Tačiau naudojant šį metodą prarandama nemažai informacijos. Žmogaus akies regėjimo geba negali atskirti bendrą smegenų vaizdą for-muojančių vokselių, todėl dalis tyrimo metu gaunamos informacijos nėra interpretuojama. Šiuo atveju į pagalbą galima pasitelkti neuroinformatikų sukurtą programinę įrangą.

Vystantis neuroinformatikai, daugėja specialiųjų programų, sukurtų gal-vos smegenų vaizdų vokselinei analizei atlikti. Pradžioje šie įrankiai buvo sunkiai prieinami ir neretai jų kaina neatitikdavo kokybės. Tačiau plėtojantis atviros prieigos programinės įrangos dalijimosi iniciatyvai atsirado daug naujų, lengvai klinikiniame darbe pritaikomų multivokselinės morfometrijos (MVM) priemonių.

Pastaruoju dešimtmečiu MVM įrankiai neuromoksluose tapo gana plačiai naudojami tiriant įvairias psichikos bei neurodegeneracines ligas, tarp jų ir PL [11]. Ankstesnių tyrimų metu buvo analizuojami PL sergančių ligonių galvos smegenų morfometriniai ypatumai. Pilkosios ir baltosios medžiagos sumažėjimas žievėje, požievio branduolių tūrio pokyčiai aiškiai koreliavo su PL stadija [12, 13] bei kognityvine paciento būkle [14–16]. Rastas aiškus ryšys tarp morfometrinių galvos smegenų savybių ir skirtingų PL subtipų [17]. Gana plačiai tyrinėta tokių ligonių nuotaikos sutrikimų koreliacija [18– 20].

Gana aiškus neuromokslininkų susidomėjimas MVM įrankiu leido geriau suprasti PL ir su ja susijusių patologinę fiziologiją. Tačiau po dešimtmečio intensyvių tyrinėjimų pasigendama aiškaus klinikinio šio įrankio

kymo. Yra atlikta tyrimų, kurių metu buvo bandoma pritaikyti MVM prog-nozuojant PL progresavimą [13] ar geresnę motorinę reakciją į giliąją smegenų stimuliaciją (GSS) [21].

Darbo tikslas

Nustatyti Parkinsono liga sergančių pacientų galvos smegenų morfomet-rinių savybių sąsajas su motoriniais ir nemotoriniais ligos simptomais bei su objektyviomis paciento būklę sukeliančiomis ligos pasekmėmis.

Darbo uždaviniai:

1. Nustatyti morfometrinius galvos smegenų pokyčius, būdingus sergantie-siems Parkinsono liga.

2. Ištirtineuroradiologinių žymenų sąsajas su Parkinsono liga sergančių li-gonių miego kokybe.

3. Nustatyti neuroradiologinių žymenų sąsajas su sergančiųjų Parkinsono liga psichologinio distreso simptomais.

4. Nustatyti neuroradiologinių žymenų sąsajas su pacientų, sergančių Par-kinsono liga, gyvenimo kokybe.

5. Ištirti Parkinsono liga sergančių ligonių multivokselinės galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos morfometrijos sąsajas su neuropsi-chinėmis komplikacijomis, atsirandančiomis po giliosios smegenų stimu-liacijos implantavimo operacijų.

6. Įvertinti galimas galvos smegenų morfometrinių savybių sąsajas su Par-kinsono liga sergančiųjų judrumo pokyčiu po giliosios smegenų stimu-liacijos implantavimo operacijų.

Darbo aktualumas ir naujumas

Pirmą kartą Lietuvoje, siekiant išsamiai ištirti Parkinsono liga sergančius ligonius, vertinant jų motorinius ir nemotorinius simptomus, buvo pasitelkta galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos multivokselinė morfo-metrinė analizė.

Šio darbo metu apskaičiuojant pilkosios, baltosios galvos smegenų me-džiagos kiekį ir požievio branduolių tūrį buvo kompleksiškai ištirti visi tyrime dalyvavę PL sergantys ligoniai. Tyrimo metu identifikuoti požievio branduoliai, turintys reikšmę blogai PL sergančių ligonių miego kokybei. Aprašyta iki šiol literatūroje neanalizuota PL sergančiųjų galvos smegenų morfometrinių pokyčių ir dažno naktinio šlapinimosi koreliacija. Nustatytos smegenų sritys, svarbios naktiniams košmarams bei haliucinacijoms atsi-rasti. Taip pat aprašyta smegenų morfometrinių pokyčių koreliacija su nuotaikos pokyčiu ir specifiškai gyvenimo kokybę bloginančiais veiksniais.

Remiantis atliktų tyrimų rezultatais, buvo kompleksiškai išanalizuoti PL sergantys ligoniai, kuriems atlikta GSS, bei MVM nauda identifikuojant pacientų grupes, kurioms turi geriausią poveikį taikomas gydymas. Taip pat nustatytos anksčiau literatūroje neaprašytos smegenų sritys, kurių pokyčiai lemia padidėjusią riziką patirti neuropsichines komplikacijas po pogum-burinių branduolių GSS.

Praktinė darbo reikšmė

Nustatytos neuroradiologinių žymenų sąsajos su po GSS operacijos atsirandančiomis neuropsichinėmis komplikacijomis, ir tai galbūt padės nustatyti padidėjusios rizikos neuropsichinėms komplikacijoms Parkinsono liga sergančių ligonių grupes prieš GSS implantavimo operacijas. Sudarytas MVM atlikimo protokolas, kuris bus taikomas tiriant PL sergančius ligo-nius.

Atsižvelgiant į disertacinio darbo rezultatus, MVM yra rekomenduotina kaip papildoma PL sergančių ligonių, kuriems yra didelė rizika atlikti GSS, atrankos priemonė. Tokiu būdu patarima koreguoti GSS sistemos implantavimo metodiką iš vienmomentės į dviejų etapų. Taip pat MVM gali būti naudojama kaip ligos GSS poveikio prognozavimo priemonė prieš operaciją.

Nustatytos neuroradiologinių pokyčių sąsajos su gyvenimo kokybės ir psichologinio distreso simptomų sunkumu leidžia MVM naudoti PL ser-gančių žmonių atrankai dėl galimo ankstyvo subklinikinių ligos simptomų progresavimo. Tai leistų atlikti ankstyvesnes bei galbūt efektyvesnes simp-tomus mažinančias klinikines intervencijas. Vertinant gautus rezultatus, rekomenduojama MVM naudoti didesnių ligonių imčių tyrimuose, kad būtų gauti patikimesni rezultatai.

1.

LITERATŪROS APŽVALGA

Funkcinė neurochirurgija remiasi labai tiksliu neuroanatominių struktūrų lokalizavimu bei neurologinių funkcijų moduliavimu. Pagrindinis tikslas – minimaliai rizikingai chirurginiais veiksmais palengvinti ligonių, sergančių lėtinėmis neurologinemis ligomis, simptomus ir pagerinti jų gyvenimo kokybę. Tikslumas pasiekiamas naudojant stereotaksinį metodą, kai ligonio galva patenka į stereotaksinę erdvę, arba vaizdais paremtu nusitaikymu naudojant intraoperacinį vaizdinimą ir neuronavigaciją.

Jau pusė amžiaus, kai funkcinė neurochirurgija padeda judėjimo sutriki-mų, tokių kaip Parkinsono liga, kelios distonijos formos ir esencialinis tremoras, turintiems ligoniams [22]. Daugelis kitų ligų, įskaitant epilepsiją, lėtinį skausmą, Toureto sindromą, obsesinį-kompulsinį sindromą, gydymui atsparią depresiją, pastaraisiais dešimtmečiais vis dažniau sėkmingai valdo-mos pasitelkiant stereotaksinį metodą.

Technologinė pažanga leidžia plėstis šiai sričiai ir atsiradus neuromodu-liacijai daugelis lėtinių neurologinių ligų simptomų gali būti sėkmingai ma-žinami nesuardant neuroanatominių struktūrų. Lazerių pramonės, elektro-magnetinių, akustinių bangų ir gama spinduliuotės šaltinių tyrimų evoliucija leidžia pasiekti intrakranialinius taikinius minimalios invazijos būdu. Ste-bint pastarojo dešimtmečio funkcinės neurochirurgijos evoliuciją, kai pasi-telktas tikslaus nusitaikymo metodus naudojant minimalią invaziją pradėti gydyti piktybiniai ir gerybiniai smegenų navikai ir patologiniai krauja-gysliniai dariniai, panašu, kad po kelių dešimtmečių šie metodai taps pama-tiniais neurochirurginiais metodais.

1.1. Judėjimo sutrikimų patologinė fiziologija

Judėjimo kontrolė priklauso nuo visų pagrindinių centrinės nervų sis-temos dalių vieningos integracijos. Žieviniai centrai, premotorinė žievė, papildanti motorinė sritis ir pirminė motorinė sritis yra atsakingos už judesio komandos genezę, paruošimą bei įvykdymą [23]. Smegenėlės yra atsakin-gos už judėjimo veiksmų mokymąsi ir koordinavimą [24]. Juntamosios motorinės informacijos apdorojimas vyksta nugaros smegenyse ir smegenų kamiene, taip pat žieviniuose-pamato ir branduolių-gumburo-žievės kilpose bei smegenėlių-žievės-požievio keliuose (angl. pathways).

Nusileidžiantys motoriniai keliai iš žievės ir kamieno sričių sukuria dvipusį ryšį su nugaros smegenų judėjimo sistema [25]. Galutinis bendro kelio motorinis vienetas yra motorinis neuronas ir inervuojamoji raumeninė skaidula. Jutiminės informacijos gavimas yra ypač svarbus, reguliuojant šią judėjimo sistemą.

1.2. Pamato branduolių funkcija ir disfunkcija

Klasikinis pamato branduolių funkcijos modelis sveikiems asmenims bei sergantiems PL (1.2.1 pav.) leidžia numatyti, kaip atskirų dalių chirurginė intervencija paveikia klinikinius simptomus. Tačiau yra nemažai paradoksi-nio poveikio, kuris atsiranda po funkcinių neurochirurginių intervencijų [26]. Šiuos paradoksus bandoma paaiškinti keliomis teorijomis. Viena iš jų

1.2.1 pav. Pamato branduolių jungtys ir jų aktyvumas sveikiems bei Parkinsono liga sergantiems žmonėms

Pastabos. A) Aktyvuojantys glutaminerginiai signalai iš smegenų žievės pasiekia dryžuotąjį kūną (striatum). Po informacijos apdorojimo tiesioginiais ir netiesioginiais keliais ji yra nukreipiama į blyškiojo branduolio vidinę dalį (Gpi) bei tinklinį juodosios medžiagos darinį (SNr). Tiesioginiai ir netiesioginiai keliai kyla iš atskirų dryžuotojo kūno neuronų popu-liacijų, kurios viena nuo kitos skiriasi paviršiaus receptoriais: D1 ir D2. Tiesioginio kelio neuronai D tiesiogiai nukreipiami į Gpi/SNr, kurie turi svarbius slopinančius ryšius su sme-genų kamieno branduoliais. Netiesioginiais keliais keliaujanti informacija pasiekia bran-duolius per polisinapsinius ryšius, per išorinę blyškiojo branduolio dalį (Gpe) ir pogum-burinius branduolius (STN). Informaciją atiduodantys pamato branduoliai (Gpi/SNr) suke-lia toninį ventrolateralinio gumburo (VL) branduolio slopinimą. Sužadinantys gumburo-žievės impulsai užbaigia šią kilpą.

Dopaminerginiai juodosios medžiagos kompaktinės dalies (SNr) impulsai pasiekia dryžuo-tąjį kūną per nigrostriatinį kelią. B) Esant parkinsonizmui, nigrostriatinių neuronų nete-kimas lemia sumažėjusį tiesioginio kelio aktyvumą (D1) ir padidėjusį netiesioginio kelio aktyvumą (D2), dėl ko labai aktyvuojami Gpi/SNr branduoliai. Tai sukelia gumburo (VL) jungčių su žieve slopinimą ir sumažėjusį žievės aktyvumą. [32]

teigia, kad neuronų išlydžio pobūdis yra ypač svarbus signalų bei infor-macijos perdavimui [27]. Šia teorija remiamasi ir kituose darbuose, kurie analizuoja galimą nenormalios sinchronizacijos pamato branduoliuose teori-ją esant patologinėms būklėms [28, 29]. Taigi, taikant aukšto dažnio pogum-burio branduolių stimuliaciją ar paskyrus vartoti dopamino mažėja nenor-malus beta sinchronizavimas pogumburio branduoliuose, todėl PL simpto-mai išnyksta [30, 31].

1.3. Pamato branduolių svarbių judėjimo sutrikimų chirurgijoje apžvalga

Pamato branduoliai yra pagrindinis judėjimo sutrikimų chirurginio gy-dymo objektas. Jie susideda iš dryžuotojo kūno (uodeguotojo branduolio ir kiauto), vidinės (Gpi) ir išorinės (Gpe) blyškiojo branduolio dalies, pogum-burinio branduolio (STN) ir juodosios medžiagos, kuri sudaryta iš tinklinės (SNr) ir kompaktinės (SNc) dalies (1.3.1 pav.).

1.3.1 pav. Trimatė pamato branduolių schema

Pastabos. Trimatė pamato branduolių schema: priekinis (A) ir šoninis (B) vaizdas. Uode-guotasis branduolys (1) ir kiautas (2) formuoja dryžuotąjį kūną (striatum) ir yra iš dalies atskirti vidinės kapsulės. Kiautas (2) ir dryžuotasis kūnas su išorine (3) ir vidine (4) jo dalimi formuoja lęšinį branduolį. Iš Gpi išeinančios skaidulos dalijamos į du pagrindinius pluoštus: lęšinis pluoštas kerta vidinę kapsulę ir apatinę lęšinę kojytę, apsuka vidinę kapsulę prieš susijungdamas H-Forel laukelyje. Po to, apsukusios zona incerta, skaidulos patenka į šoninius gumburo branduolius (5). Pogumburinis branduolys (6) yra tiesiai virš juodosios medžiagos (7). [25]

1.3.1. Dryžuotasis kūnas (lot. striatum)

Dryžuotąjį kūną formuoja uodeguotasis branduolys ir kiautas, kurie yra iš dalies atskirti vidinės kapsulės skaidulų. Uodeguotasis branduolys yra pailgos formos ir matomas palei visą šoninio skilvelio sieną. Jo galva išgau-bia kaktinę šoninio skilvelio sieną ir susijungia su kiautu šoninio skilvelio priekinėje apatinėje šoninėje dalyje. Uodeguotojo branduolio kūnas apjuosia viršutinę bei šoninę gumburo dalį. Branduolio uodega yra viršutinėje smilkininėje šoninio skilvelio sienoje. Priekyje uodeguotasis branduolys vėl susijungia su kiautu per lęšinio branduolio kojytę. Ši jungtis yra artimai susijusi su viršutine, medialine ir užpakaline migdolinio kūno dalimis, ties jungtiniu branduoliu, kuris yra priekinėje, medialinėje ir viršutinėje šoninio skilvelio smilkininio rago dalyje.

Kiautas lokalizuojasi giliai salos (lot. Insula) žievėje, medialiau išorinės kapsulės. Tiltinės pilkosios medžiagos jungtys jungia uodeguotąjį branduolį ir kiautą per užpakalinę vidinės kapsulės kojytę.

Vidinė dryžuotojo kūno architektonika dalijama į striosomą ir matrio-somą, kurios yra apgaubtos apvalkalu [33]. Striosomos ir apvalkalas turi histologiškai skirtingus neurotransmiterius, iš žievės ateinančius bei išeinan-čius kelius [34, 35]. Matriosomos ląstelinė struktūra primena striosomą, tačiau neurocheminiai žymenys yra skirtingi [35, 36].

Somatotopiškai sensomotorinė dryžuotojo kūno dalis (kiautas) atitinka iš žievės ateinančias nervines skaidulas: koja yra aukščiau ir dorsaliau, o kū-nas, ranka ir galva apačioje ir arčiau priekio [37, 38].

Dryžuotasis kūnas yra pagrindinė pamato branduolių informacijos priė-mimo struktūra, kurios glutaminerginės ateinančios nervinės skaidulos su-renka informaciją iš didelio žievės ploto [39]. Dopaminerginės ateinančios nervinės skaidulos ateina iš SNr ir ventralinio skliauto dalies.

1.3.2. Blyškusis kamuolys (lot. globus pallidus)

Kartu su kiautu blyškusis kamuolys formuoja lęšinį branduolį, kuris šone yra ribojamas išorinės kapsulės ir pertvaros (Claustrum). Blyškiojo bran-duolio pavadinimas atsirado dėl dauginių mielinizuotų skaidulų, einančių per jo medžiagą.

Blyškusis branduolys nuo kiauto yra atskirtas išorine meduliarine plokš-tele, o viduje padalytas į vidinę ir išorinę meduliarinės plokštelės dalis. Pridėtinė plokštelė yra vidinėje kamuolio dalyje (1.3.2.1 pav.). Apatinė subkomisūrinė jo dalis vadinama ventraliniu blyškiuoju kamuoliu [40].

1.3.2.1 pav. Lęšinio branduolio neuroanatomija ir MRT atitikmenys Pastabos. A) Ašinis lęšinio branduolio skerspjūvis priekinės smegenų jungties lygyje. Išorinė meduliarinė pertvara atskiria kiautą (Putamen) nuo išorinio blyškiojo kamuolio. Pridėtinė pertvara vidinę dalį dalina į išorinę (Gpe) ir vidinę (Gpi) dalis. B) Galvos MRT ašinis pjūvis priekinės ir užpakalinės smegenų jungties lygyje. C) Išsamus galvos MRT vaizdas parodo visas tris blyškiojo kamuolio pertvaras. Išorinis Gpe nuspalvintas geltonai, vidinis Gpi mėlynai. Baltas taškas nurodo GSS elektrodo taikinį [41].

Sensomotorinė blyškiojo kamuolio dalis yra apatinėje, užpakalinėje ir šoninėje darinio dalyje. Primatų studijų duomenimis blyškiajame kamuolyje yra aiškus somatotopinis išsidėstymas [42]. Tačiau intraoperaciniai PL sergančių ligonių mikropotencialų registracijos duomenys leidžia manyti, kad žmogaus jie nėra tokie aiškūs [43]. Remiantis dėl distonijos operuotų ligonių duomenimis, galima daryti išvadą, kad Gpi dalis yra motorinė [44, 45]. Limbinė Gpe ir Gpi yra priekinėje apatinėje ir vidinėje dalyje [46, 47].

Blyškųjį kamuolį pasiekiančios ateinančios nervinės skaidulos iš dry-žuotojo kūno daugiausiai yra GABA-nerginės ir slopinančios. Yra nustaty-tos ir tarpusavinės GABA-nerginės jungtys tarp vidinės ir išorinės kamuolio dalies. Glutaminerginės sužadinančios jungtys kamuolį pasiekia iš po-gumburinio branduolio. Blyškiajame branduolyje taip pat yra iš gumburo (CM-Pf), PPN, SNc ir ventralinės padangtės zonos ateinančios nervinės skaidulos [46].

1.3.3. Pogumburinis branduolys (lot. n. subthalamicus)

Pirmą kartą migdolo formos įstrižai išsidėstę pogumburiniai branduoliai vidurinėse smegenyse buvo nustatyti 1865 metais Jules Bernard Luys [48, 49]. Ilgiausias – 12 mm, stroiausioje dalyje 4 mm. STN tūris, literatūros

duomenimis, yra 120–175 mm3 [50–52]. Funkciškai branduolį galima su-skirstyti į tris dalis: motorinę, asociacinę bei limbinę. Vaizdinimo [53] bei klinikinių tyrimų [54–57] duomenimis, aukščiausiai ir šone dorsaliai esanti jo dalis atsakinga už sensomotorinę funkciją (1.3.3.1 pav.).

A. Kaktinė B. Vidinė C. Viršutinė

1.3.3.1 pav. Funkcinės pogumburinio branduolio dalys

Pastabos. Pogumburinio branduolio vaizdas parodytas trimatėje erdvėje su šalia esančiu raudonuoju branduoliu (raudonas) bei juodąja medžiaga (pilka) kaktinėje, vidinėje ir viršutinėje ploštumose. Sensomotorinė STN dalis pavaizduota žalia, asociacinė – violetinė, limbinė dalis – geltona spalva [58].

STN pasiekia sužadinančios ateinančios nervinės skaidulos iš didelio žievės ploto, jos yra iš pirminės motorinės žievės ir piramidinio laido ar skaidulų kolateralės, taip pat inervuojančios blyškųjį branduolį. Iš žievės į STN ateinančios nervinės skaidulos dar vadinamos ypač tiesioginėmis, yra daugiausiai glutaminerginės ir sinapsėmis jungiasi su STN neuronų dendri-tais. Slopinančios GABA-nerginės ateinančios nervinės skaidulos pasiekia STN iš išorinio blyškiojo kūno per pogumburinį pluoštą [49]. Gumburo ateinančios nervinės skaidulos, ateinančios iš parafascikulinio branduolio (Pf), projektuojamos į priekinę-vidurinę (limbinę ir asociacinę) STN dalis, tuo tarpu skaidulos iš centrinio vidinio (CM) branduolio projektuojamos į sensomotorinę dalį. CM/Pf aferentės yra glumaterginės ir turi sinapses su STN dendritais. STN taip pat pasiekia ateinančios nervinės skaidulos iš smegenų kamieno branduolių SNc (dopaminerginis poveikis), šoninis užpa-kalinis padangtės branduolys (cholinerginis poveikis) ir PPN (cholinerginis ir ne cholinerginis poveikis).

Pagrindinės iš STN į blyškiojo branduolio vidinę (Gpi) ir išorinę (Gpe) dalis išeinančios skaidulos yra glutaminerginės. STN taip pat inervuoja abi juodosios medžiagos (SN) dalis, dryžuotąjį kūną ir smegenų kamieno bran-duolius, daugiausiai PPN ir ventralinės srities branduolius [59, 60]. Progre-suojant suprabranduoliniam paralyžiui dėl didelės apimties neuronų žūties, pasireiškia STN atrofija, tačiau sergantiesiems PL jos nepasireiškia [50].

1.3.4. Juodoji medžiaga (lot. substantia nigra)

Juodoji medžiaga lokalizuojasi žemiau ir lateraliau pogumburinio bran-duolio ir dorsaliau bei medialiau smegenų kojytės vidurinėse smegenyse. Juodoji medžiaga savo pavadinimą gavo dėl joje esančių ląstelių su mela-nino depozitais. Ji yra skirstoma į dvi dalis: kompaktinę dalį (SNc), esančią medialiau, dorsaliau ir žemiau, bei tinklinę dalį (SNr), esančią lateraliau, arčiau ir aukščiau [61].

Juodąją medžiagą pasiekiančios ateinančios nervinės skaidulos yra daugiausiai iš dryžuotojo kūno, Gpe, STN, PPN ir žievės. Slopinančios GABA-nerginės striatonigrinės ir palidonigrinės skaidulos topografiškai atitinka SNr pasiekiančius neuronus.

SNc plinta medialyn ventralinės padangtės zonos link, jos neuronai turi didelę dopamino koncentraciją. Konstantinas Tretjekovas pirmasis paste-bėjo, kad ligoniams, sergantiems Parkinsono liga, labai sumažėjęs šių neu-ronų kiekis [62]. 1950 metais Arvid Carlsson pirmasis paminėjo cheminės smegenų reguliacijos koncepsiją ir dopaminą pavadino neurotransmiteriu [63].

1.3.5. Gumburas (lot. thalamus)

Gumburo vystymosi ir jungčių tyrimų metu nustatytos trys pagrindinės jo dalys.

I. Viršutinis gumburas, kuris susideda iš priekinio ir užpakalinio pa-raskilvelinio branduolio ir vadelinio branduolio.

II. Ventralinis gumburas, kuris susideda iš tinklinio branduolio, zona

incerta, ventralinio branduolio ir Forelio lauko branduolio.

III. Užpakalinis gumburas dalijamas į atskiras branduolių grupes: prie-kinę, medialinę, intralaminarinę, šoninę, ventralinę ir metagumbu-rinę.

Dvi populiariausios gumburo suskirstymo į branduolius schemos remiasi histologijos tyrimais. Hasslerio klasifikacija, sukurta 1959 metais, yra naudojama Schaltenbrand stereotaksiniame atlase ir dažniausiai mėgstama funkcinių neurochirurgų [64]. Hirai ir Jones 1989 metais pateiktą klasi-fikaciją labiau vertina neuromokslininkai, kadangi ji yra bendra tiek žmo-nėms, tiek primatams [65].

Sudėtiniai ventralinės ir intralaminarinės grupės branduoliai svarbūs kontroliuojant judesius. Ventralinės grupės branduoliai sudaro vadinamąjį motorinį gumburą, į kurį įeina Voa, Vop ir VIM.

1.3.6. Zona incerta

Zona incerta – tai pilkosios medžiagos juostelė, kuri yra tarp gumburinio

ir lęšinio pluošto ir yra tinklinio gumburo branduolio tąsa. Ji skirstoma į keturias dalis. Rostralinė zona incerta dalis atlieka visceralinę funkciją, uotarpu dorsalinė zona incerta dalis susijusi su būdravimu, o ventralinė dalis su dėmesiu. Kaudalinė dalis susijusi su judėjimo funkcija [66] ir ją pasiekia ateinančios nervinės skaidulos iš pamato branduolių, tinklinio darinio ir žievės zonų. Zona incerta nueinančios nervinės skaidulos pasiekia pamato branduolius, CM/Pf ir ventrolateralinius gumburo branduolius, viduriniąsias smegenis ir žievę.

1.3.7. Smegenų kojyčių-tilto branduolys (lot. n. pedunculopontinus) Pirmą kartą aprašytas Jacobson 1909 metais [67], PPN yra dalis smegenų kamieno ir manoma, kad yra atsakingas už eisenos pradėjimą ir palaikymą [68]. Primatams labiau būdingos ateinančios nervinės skaidulos iš Gpi ir SNr. Nueinančių nervinių skaidulų jungtys yra susitelkusios pamato bran-duoliuose, labiausiai SNc, STN ir blyškiajame kamuolyje. Nusileidžian-čiosios PPN nervinės skaidulos pasiekia tiltą, tinklinį darinį, kaklinę bei krūtininę stuburo smegenų dalis. Tačiau skaidulos išeinančios ir įeinančios į PPN pastebimos beveik visoje centrinėje nervų sistemoje.

PPN yra dalijamas į kaudalinę pars compacta su dominuojančiais cho-linerginiais neuronais, ir labiau išplitusią pars dissipata, kurioje yra daug glutaminerginių neuronų.

Neuronų degeneracija šiame branduolyje pastebima PL sergančių žmonių organizme [69], todėl šios ligos sunkumas yra susijęs su cholinerginių ląs-telių netekimo laipsniu [70].

1.3.8. Apibendrinimas

Funkcinė neurochirurgija padeda PL, distonija ir esancialiniu tremoru sergantiems ligoniams. [22] Chirurginės intervencijos atliekamos pamato branduolių lygyje priklausomai nuo ligos patologiniuose fiziologiniuose procesuose dalyvaujančių branduolių grupių. Vieni iš svarbiausių branduo-lių koreguojant judėjimo sutrikimus yra blyškusis branduolys ir vidinė jo dalis (Gpi), STN, VIM. Šie branduoliai turi tiek motorines, tiek limbines dalis [46, 47], todėl turi reikšmės jų svarbą psichikos ligųų ar pooperacinių komplikacijų atsiradimui.

1.4. Pamato branduolių svarba judėjimo sutrikimų chirurgijoje Pamato branduolių patologija Parkinsono liga ir chorėja sergantiems li-goniams tarpe pastebėta jau antroje devyniolikto amžiaus pusėje [71]. Eks-perimentai su gyvūnais bei klinikiniai stebėjimai leido įtarti, kad pamato branduoliai turi reikšmės judesio fiziologijai, kuri pirmą kartą tiksliausiai buvo iliustruota 1921 metais neurologo ir neurochirurgo Otfrid Foerster [72] (1.4.1 pav.).

1.4.1 pav. Anstyvas smegenų žievės-pamato branduolių-gumburo grandinės modelis

Pastaba. Foerster 1921 publikuota schema, rodanti smegenų, smegenėlių ir pamato bran-duolių ryšius kontroliuojant judesius. Paveikslas publikuotas: Zur Analyse und Pathophy-siologie der striären Bewegungsstörungen.Z Ges Neurol Psychiatr 73:1L169,1921

Tačiau dėl Walter Dandy kilusių abejonių, buvo suabejota ne tik šia schema, bet ir šių struktūrų svarba, t. y. ar chirurginė intervencija galėtų pašalinti varginančius judėjimo sutrikimus. Vis dėlto Rusell Meyers, rem-damasis Foerster pasiūlyta schema, pirma atliko atvirą uodeguotojo bran-duolio galvos rezekciją, po to (1939 metais) transventrikulinę palidoan-sotomiją, kuri pasirodė efektyviausia gydant Parkinsono ligą. Vėlesniais dešimtmečiais ansa lenticularis buvo pasirinkta kaip chirurginis šios ligos gydymo objektas. 1953 metais Irvin Cooper, operuodamas PL sergantį li-gonį dėl prasidėjusio operacijos metu kraujavimo perrišo priekinę chorioi-dinę arteriją [73]. Po operacijos ligoniui, kuriam neatsirado neurologinės pažaidos, dingo tremoras dėl blyškiojo branduolio ir ansa lenticularis kraujotakos sutrikdymo. Dėl šių operacijų bei gautų rezultatų susiformavo bendras lėtinių neurologinių ligų chirurginio gydymo principas, kuris re-miasi galvos smegenų taikinių lokalizavimu bei jų funkcijos pakeitimu chirurginėmis intervencijomis.

1.4.1. Stereotaksinis netiesioginio taikinių lokalizavimo metodas Tikslus neurochirurginis taikinių lokalizavimas remiasi stereotaksiniu metodu, kurio principus suformavo ir įtvirtino Robert Henry ir Victor Hors-ley 1906 metais (1.4.1.1 pav. A). Stereotaksiniu laikomas toks metodas, kai taikinys lokalizuojamas trimatėje erdvėje. Naudojant trijų krypčių koordi-načių sistemą bei vieną žinomą erdvėje fiksuotą tašką, apskaičiuojamos taikinio koordinatės apibrėžtoje erdvėje.

1895 metais, kai Wilhelm Conrad Rontgen atrado rentgeno spindulius, galvos smegenų struktūros erdvėje buvo lokalizuojamos, remiantis kaukolės kaulų atskaitos taškais. Po daugiau nei 20 metų, 1918 m., Walter Dandy, suleisdamas orą į galvos smegenų skilvelių sistemą, atliko pirmąją venteri-kulografiją, kuri padėjo stereotaksinių galvos smegenų atlasų kūrimo pa-matus.

Ernst Spiegel (neurologas) ir Henry Wycis (neurochirurgas), kartu pa-naudoję ventrikulografijos ir stereotaksijos principus, pradėjo stereotaksinį metodą (1.4.1.1 pav. B) 1947 metais taikyti klinikinėje praktikoje, gydy-dami psichikos ligas, skausmą ir nevalingus judesius. Netrukus Lars Leksell (1949 metais), Hirotaro Narabyashi (1951 metais), Traugot Riechert (1954 metais), Jean Talairach (1952 metais) ir Gerard Guiot (1958 metais) sukūrė ir pristatė savo stereotaksinius rėmus [74, 75].

1.4.1.1 pav. Pirmųjų stereotaksinių rėmų pavyzdžiai

Pastaba. A) Clarke ir Horsley sukurtas stereotaksinis rėmas 1906 metais skirtas eks-perimentams su gyvūnais (The structure and functions of the cerebellum examined by a new method; Brain 31:45L124, 1908). B) Spiegel ir Wycis 1947 metais sukonstruotas stereotaksinis rėmas skirtas žmonėms (Spiegel EA, Wycis HT, Marks M, Lee AJ: Stereotaxic Apparatus for Operations on the Human Brain; Science 106:349L350, 1947).

Klinikinėje praktikoje priekinė bei užpakalinė jungtys (AC ir PC) buvo laikomos, intrakranialiniais atskaitos taškais matomais ventrikulografijoje, bei esančios šalia chirurginiam gydymui svarbių pamato branduolių taiki-nių. Remiantis ventrikulografijos duomenimis (eliminuojama anatominio variabilumo problema) bei stereotaksiniais atlasais giliųjų smegenų struk-tūrų stereotaksinis lokalizavimas funkcinei neurochirurgijai 1960 metais leido pasiekti piką. Vien tik Cooper per 15 metų atliko beveik 7000 funkci-nių operacijų ligoniams, sergantiems psichikos ir neurologinėmis ligomis [76].

1950 metais Philip Gildenberg pirmą kartą operacijos metu panaudojo tiesioginę taikinio elektrinę stimuliaciją prieš atlikdamas jo destrukciją. Ieš-kant efektyvesnių ir saugesnių ligų chirurginio gydymo metodų, 1961 me-tais, bendradarbiaujant neurofiziologui Denise Albe-Fessard ir neurochi-rurgui Gerard Guiot, pirmą kartą funkcinės operacijos metu mikroelektrodų pagalba buvo registruoti giliųjų struktūrų elektros išlydžiai [77]. Tobulėjant šiam neurofiziologiniam galvos smegenų elektrinių išlydžių registracijos metodui, pradėtos tiesiogiai identifikuoti neuroanatominės struktūros. Šis metodas iki šiol naudojamas ir dabartinėje klinikinėje praktikoje (1.4.1.2 pav.).

1.4.1.2 pav. LSMUL KK 2010 m Neurochirurgijos klinikoje giluminių elektrodų implantacijos metu registruojami pogumburinio branduolio

mikropotencialai

1.4.2. Pogumburinio branduolio svarba funkcinėje neurochirurgijoje Pogumburinėje srityje yra zona incerta, Forel laukai ir pogumburinis branduolys. 1960 metais Andy, Story, Mundinger, Houghart pranešė apie terapinį šios zonos destrukcinių operacijų poveikį [78–81], tačiau visi šie autoriai rekomendavo atlikti destrukcijas medialiau ar aukščiau pogum-burinio branduolio.

Eksperimentinių tyrimų metu Miller, Bergman ir Wichman įrodė galimą pogumburinio branduolio svarbą parkinsonizmo simptomų atsiradime [82– 84]. Benazzouz su bendradarbiais, 1993 metais atlikdami aukšto dažnio pogumburinio branduolio stimuliaciją primatams, kuriems Parkinsono simptomai buvo sukelti naudojant 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridoną (MPTP), įrodė, kad judėjimas gali būti pagerinamas nesukeliant hemiba-lizmo [85]. Po to Grenoblio mokslininkų grupė operavo žmones, sergančius Parkinsono liga [86, 87]. Ankstyvi retrospektyviniai tyrimai leido sumažinti L-DOPA preparatų dozes [88]. Vėliau buvo publikuoti ilgalaikės STN sti-muliacijos efektyvumo tyrimai [89, 90]. Nuo 1998 metų STN GSS tapo pla-čiai naudojamu metodu lengvinant pažengusios Parkinsono ligos simptomus dėl ryškaus efektyvumo lyginant su medikamentiniu gydymu kontroliuo-jamose atrankos studijose [91–93].

1.4.3. Apibendrinimas

Stereotaksinis metodas netiesioginiam pamato branduolių lokalizavimui naudojamas jau šimtą metų. Šiuo metu naudojami stereotaksiniai atlasai padeda greitai ir labai tiksliai lokalizuoti chirurginiam gydymui svarbias galvos smegenų struktūras. Mokslinių tyrimų metu nustatyta, kad PL sukeliamus simptomų labiausiai lengvina intervencijos pogumburiniame branduolyje [78–81]. Nuo 1993 metų STN GSS tapo plačiausiai naudojamu metodu valdant sunkius PL simptomus.

1.5. Chirurginės intervencijos judėjimo sutrikimų gydymui 1.5.1. Galvos smegenų stimuliacija elektra

Praeito amžiaus viduryje įsigalėjusios funkcinės operacijos rėmėsi pama-to branduolių destrukcinėmis operacijomis. Laikinai taikinio pažaidai buvo naudojami vietinio poveikio anestetikai, silpna temperatūros ar aukšto daž-nio elektros srovės manipuliacija nemiegančiam ligoniui leisdavo numatyti galimus būsimos destrukcijos rezultatus.

Laikui bėgant buvo identifikuotos netiesioginiam nusitaikymui naudoja-mos giluminių branduolių koordinatės, remiantis viduriniu tarpkomisūrinės linijos tašku (1.5.1 lentelė).

1.5.1.1 lentelė. Netiesioginio požievio branduolių lokalizavimo koordinatės Tarpkomisūrinės linijos vidurio taško atskaitos

koordinatės Laterališkumas

X/mm užpakalinis Y/mm Priekinis Viršaus apačios Z/mm Pogumburinis branduolys

(STN) 12 –2 5

Motorinė vidinio blyškiojo

branduolio dalis (Gpi) 21 3 5

Ventralinis tarpvidurinis

gumburo branduolys (VIM) 13 -6 0

Nuolatinę požievio struktūrų stimuliaciją pirmą kartą pabandė psichikos ligomis sergantiems ligoniams Jose Delgado, Carl-Wilhelm Sem -Jacobsen ir Robert Heath [97, 98].

Iš JAV 1950 metais grįžęs Delgado, Ispanijoje dirbdamas kartu su Sixto Obrador ir Jose Martin-Rodriguez, tikriausiai pirmą kartą Europoje implan-tuodamas giliosios smegenų stimuliacijos neurostimuliatorių, implantavo

abipus į uodeguotojo branduolio galvą bei pertvaros branduolius nuolatinei stimuliacijai skirtus elektrodus ligoniui po peties rezginio traumos [99]. 1970 metais Medtronic pristatė pirmą DBS giliosios smegenų stimuliacijos implantuojamąjį rinkinį (1.5.1 pav. A), naudotą lėtinį skausmą kenčiantiems ligoniams gydyti.

1.5.1.1 pav. Pirmojo giluminių smegenų stimuliacijos rinkinio bei elektrodo pavyzdžiai

Pastaba. A) [100] 1970 metais pristatyta DBS sistema, susidedanti iš 1) giluminio elekt-rodo, 2) per odą išvedamo bandomojo elektelekt-rodo, 3) radiodažninio energijos ėmiklio su il-gintuvu, 4) išorėje paliekamo stimuliatoriaus su reguliavimo svirtimis, 5) antenos. B)[101] Kairėje esantis pirmasis elektrodas buvo įkišamas uždedant jo gale esančią kilpą ant vedik-lio, naudotas 1986 metais. Dešinėje – šiuolaikinis giluminis elektrodas.

Robert Heath, JAV Tulano universitete dirbęs psichiatras, implantavo daugybinius elektrodus į keletą požievio branduolių, siekdamas ištirti sti-muliacijos poveikį tiriamojo elgesiui [102]. 1950 metais jis pradėjo giliųjų smegenų stimuliaciją šizofrenija ir epilepsija sergantiems, taip pat lėtinį skaumą kenčiantiems žmonėms [103]. Atrastos pasitenkinimą sukeliančios smegenų stimuliacijos sritys tapo pagrindiniu tolesnių jo tyrimų objektu. Jis tyrinėjo šios srities stimuliacijos poveikį seksualinio susijaudinimo ir orgaz-mo metu [104]. 1972 metais aprašė stebėtą homoseksualiam vyrui pertvaros stimuliacijos sukeltą heteroseksualinio elgesio fenomeną [105]. Šie publi-kuoti darbai buvo griežtai sukritipubli-kuoti Lauri Laitinen 1977 metais taip: „Nėra jokios abejonės, kad šio eksperimento metu buvo paminti visi etikos principai. Taip pat svarstytina ir etinė atsakomybė redaktorių, priėmusių šią publikaciją spausdinti“ (angl. There is no doubt that in this study all

stan-dards of ethics had been ignored. The ethical responsibility of the editors

who accept reports of this kind for publication should also be discussed

[22]).

Giliąja smegenų stimuliacija Parkinsono liga ir kiti judėjimo sutrikimai buvo pradėti gydyti vėliausiai. Pradžioje kelias dienas ar savaites trunkanti gumburo ar kitų pamato branduolių stimuliacija buvo aprašyta Sem-Jacob-sen atliekama prieš taikinio destrukciją [106].

Nuolatinę požievio struktūros stimuliaciją ligoniams, kuriems buvo judė-jimo sutrikimų pirmoji 1970 metais pasiūlė Sankt Peterburgo ekperimen-tinės medicinos institute neurofiziologė Natalija Bechtereva [107].

Vėliau sekė eilė Mundinger, Cooper, Brice ir Andy publikacijų apie giliosios smegenų stimuliacijos naudą šiai ligonių grupei [108, 109].

1.5.2. Gilioji smegenų stimuliacija

1987 metais Grenoblyje neurochirurgas Alim Louis Benabid ir neurolo-gas Pierre Pollak paskelbė savo atliktų darbų išvadas, kuriose teigiama, kad nuolatinė aukšto dažnio gumburo branduolių stimuliacija yra efektyvi ir saugi tremoro malšinimo priemonė [5]. Be to, jie aprašė šalutinį abipusių gumburo bei pamato branduolių destrukcinių operacijų poveikį [110], taip sustiprindami tolesnio GSS tobulinimo pozicijas.

Pogumburinio branduolio stimuliacijos reiškmė PL simptomų lengvini-mui pirmiausia buvo pradėta tirti su primatais. Pirmos destrukcinės pogum-burinio branduolio operacijos sukėlė teigiamą poveikį motoriniams PL simptomams. Tačiau abipusės šių branduolių destrukcijos sukėlė hemiba-lizmą [111]. Atliekant aukšto dažnio stimuliaciją, tokio nepageidaujamo poveikio pavyko išvengti [85]. Po šių tyrimų Grenoblyje dirbanti grupė 1993 metais pirmą kartą implantavo PL sergančiam ligoniui GSS elektrodus ir neurostimuliatorių abipus į pogumburinius branduolius [87]. Toliau pasi-rodžiusių retrospektyvinių tyrimų duomenys rodė, kad nuolatinė pogumbu-rinių branduolių stimuliacija yra efektyvesnė nei vidinės blyškiųjų branduo-lių dalies jaunatvine PL forma sergantiems žmonėms [88].

Vis dėlto pogumburinių branduolių stimuliacija turi ir trūkumų. Daž-niausiai šios stimuliacijos metu malšinami tie simptomai, kurie reaguoja ir į L-DOPA terapiją [112]. Daugelis tyrimų rodo, kad priešoperacinė reakcija į L-DOPA leidžia numatyti GSS poveikį, tačiau individuali reakcija į po-gumburinių branduolių stimuliaciją yra labai įvairi ir sunkiai nuspėjama [113–115]. Nors bendrosios gyvenimo kokybės pagerėjimo galima tikėtis, bendravimo ir kognityvinės funkcijos gali nepagerėti ar net pablogėti po atliktos operacijos [91, 116]. Vyresniojo amžiaus PL sergantys ligoniai gali taip pat tikėtis didelio motorinės būklės pagerėjimo, tačiau rizika, susijusi su operacija, ir neuropsichinių komplikacijų dažnis yra svarbūs prieš

džiant dėl operacijos [117–119]. Be to, drastiškas dompaminerginių medi-kamentų dozių mažinimas gali lemti depresijos atsiradimą bei padidinti savižudybių riziką [120].

Posteroventralinė blyškiojo branduolio dalies nuolatinė stimuliacija (Gpi GSS) yra taip pat efektyvi kontroliuojant PL simptomus [121–123]. Vyres-niojo amžiaus ligoniams, kuriems yra lengvas kognityvinės būklės pažeidi-mas, kurie serga psichikos ligomis ar kurių kalba labai sutrikusi netinka nuolatinei pogumburinių branduolių stimuliacijai. Gpi GSS sukelia mažesnį su limbine sistema bei kalba ir kognityvine būkle susijusį šalutinį poveikį [92, 124]. Šio branduolio stimuliacija taip pat yra populiariausia padedant ligoniams, kenčiantiems nuo distonijos sukeliamų judėjimo sutrikimų [125– 128].

Gumbure esančio nucleus ventralis intermedius (VIM) stimuliacija yra veiksminga stabdant PL sukeltą tremorą, taip pat esencialinio tremoro ar iš-sėtinės sklerozės atvejais [129–132]. Šiuo metu užpakalinė pogumburinė sritis (įskaitant zona incerta) tampa vis dažniau laikoma efektyvia tremorą stabdančia stimuliacijos zona [133–136].

Atsiradus galimybei GSS gydyti judėjimo sutrikimus, kai nereikia atlikti destrukcinių smegenų operacijų, buvo pradėta atgaivinti ir psichochirurgija. Mokslininkai, naudodami anksčiau aprašytus galvos smegenų taikinius, peržiūrėjo šiuolaikinius smegenų funkcijos vaizdinimo būdus. GSS leido operuoti žmones, jiems nesukeliant negrįžtamos žalos, kadangi implantuotą sistemą buvo galima išjungti ar pašalinti.

Gilles de la Tourete sindromo gydymas GSS pirmą kartą atliktas Veerle Visser-Vandewalle 1999 metais [137]. Pasirinktas stimuliacijos taikinys buvo aprašytas Haslerio, kuris atliko gumburo parapluoštinio branduolio destrukcines operacijas [138].

Sunkios formos obsesinio-kompulsinio sindromo gydymas istoriškai buvo pasitelktas atliekant chirurgines priekinio juostinio vingio, priekinės kapsulės kojytės ir pertvarinių branduolių destrukcijas [139]. Priekaktinės žievės ir dorsomedialinio gumburo dalies ryšių sutrikdymas buvo atliktas naudojant GSS, implantuojant elektrodą priekinėje kapsulės kojytėje [140]. Po pogumbrio branduolio stimuliacijos atsiradęs teigimas antipsichozinis poveikis sudarė prielaidą atlkti išsamesnius kontroliuojamus tyrimus [141, 142].

GSS poveikis gydant vaistams atsparią depresiją taip pat buvo nustatinė-jamas įvairiais tyrimais, kurių metu buvo stimuliuonustatinė-jamas pasvirasis bran-duolys, ventralinė dryžuotojo kūno dalis ar juostinis vingis [139, 143–145]. Šie taikiniai buvo pasirenkami remiantis arba ankstesnių destrukcinių ope-racijų patirtimi, arba teorinių funkcinės anatomijos žinių interpretacijomis,

arba analizuojant depresija sergančių ligonių funkcinio vaizdinimo rezul-tatus [146].

Be to, GSS yra plačiai tirta ir įvairios epilepsijos [147], lėtinio skausmo [148], galvos skausmo [149], demencijos atvejais [150] ir komos ištiktiems ligoniams [151].

1.5.3. Giliosios smegenų stimuliacijos veikimo mechanizmai

Klinikinis poveikis, gaunamas atlikus nuolatinę aukšto dažnio giliąją smegenų stimuliaciją, dažniausiai panašus į to paties taikinio destrukcijos sukeltą poveikį, tačiau pasižymi grįžtamumu, lankstumu ir individualiza-vimu. Šiuo metu dažniausiai naudojami keturių kontaktų implantuojamieji smegenų elektrodai, per poodinius ilgintuvus prijungiami prie implantuoto neurostimuliatoriaus.

Nors iki šiol GSS terapinį poveikį sukeliantys mechanizmai nėra visiškai aiškūs, vis labiau pripažįstama, kad poveikis priklauso nuo elektrinio neuronų sužadinimo, o ne slopinimo [152]. Didžioji dauguma įrodymų šį teiginį grindžia faktu, kad elektrinė stimuliacija sužadina aksonus, kadangi jų sužadinimo slenkstis yra žemiausias. Kaip šis sužadinimas pagerina psi-chinius ir neurologinius simptomus, kol kas nėra visiškai aišku, tačiau tiriant GSS veikimo mechanizmus gauta daugybė naujų faktų apie smegenų vei-kimo mechanizmus bei ryšius jose.

Sėkmingos GSS terapijos esmė yra sužadinti tik tuos neuroninius ele-mentus, kurie sukelia terapinį poveikį, ir išvengti sužadinimo tų, kurie sukelia nepageidaujamą poveikį. Šis nervinių elementų sužadinimas keičia ląstelių membranų krūvio poliariškumą. Pastebėtas pokytis pateikiamas kaip kintants elektronų srautas. Jo stiprumas išreiškiamas įtampa, kuri matuo-jama voltais (V). Elektronų kiekis, praeinantis per tam tikrą tašką per numa-tytą laiką, vadinamas srove ir matuojamas amperais (A). Elektronų srautas stabdomas atsižvelgus į pasipriešinimą, t. y. varžą, matuojamą omais (Ohm).

Santykis tarp šių trijų dydžių išreiškiamas Omo dėsniu: I = E/R,

kur I – srovė, E – įtampa, R – varža.

Taigi šis dėsnis rodo, kad esant didesnei varžai reikalinga didesnė įtampa norint, kad stimuliuojama sritis gautų reikiamą kiekį srovės. Tai ypač svarbu žinoti klinikiniame darbe, kai apie GSS elektrodą formuojasi nervinio audinio randas, turintis didelę varžą.

GSS sistemos naudoja pulsinę elektros energiją, todėl įtampa ir srovė keičiasi bėgant laikui. GSS neurostimuliatorių įtampa arba srovė yra nuolat kontroliuojama. Esant nuolatinei įtampai, neurostimuliatorius palaiko mak-simaliai tiksliai nustatytą įtampą, tačiau į taikinį tekanti srovė kinta dėl besikeičiančios varžos. Tuo tarpu neurostimuliatoriai, tiekiantys pastovią srovę, koreguojami automatiškai pagal kintančią varžą ir taip užtikrinama, kad neuroninis taikinys gautų reikiamą srovės dydį.

Naudojant elektromagnetines bangas su gydytojo turimu valdikliu galima keisti implantuoto neurostimuliatoriaus stimuliacijos parametrus. Vienpolės stimuliacijos metu katodu pasirenkamas vienas iš elektrodo kontaktų, o neurostimuliatorius pasirenkamas kaip anodas. Norint stimuliuoti didesnį plotą, galima aktyvuoti keletą elektrodo kontaktų kaip katodus. Siekiant sumažinti stimuliacijos tūrį, elektrodo kontaktai gali būti aktyvuoti kaip katodas ir anodas. Stimuliatoriuje gali būti keičiama elektros srovės arba įtampos, impulso trukmės ir pločio amplitudė. Šių parametrų kaitaliojimas leidžia keisti aplink elektrodo kontaktus esančių smegenų tūrio formą bei dydį. Vienpolė stimuliacija sukuria sferinės formos stimuliacijos lauką, tuo tarpu bipolinė stimuliacija sukuria elektrodo formos lauką. Kelios moks-lininkų grupės, naudodamos teorinius skaičiavimus, bandė sukurti srovės aplink elektrodus plitimo modelius [153, 154].

Giliosios smegenų stimuliacijos veikimo mechanizmai yra analizuoti apžvalginiais tyrimais [155–157]. Pirmųjų neurofiziologinių tyrimų metu pastebėtas mažėjantis stimuliuojamų branduolių aktyvumas. Toks

pasikei-timas leido atrasti aukšto dažnio stimuliacijos indukuojamos neuronų

depo-liarizacijos blokados ir/ar sinapsinio slopinimo teorijai[158]. Tačiau vėliau,

registruojant nueinančių skaidulų ryšius turinčius branduolius, pastebėtas padidėjęs iš šių branduolių išeinančių impulsų kiekis, ir tai paneigė prieš tai buvusią teoriją [160].

Su gyvūnų ląstelėmis atliktų eksperimentinių tyrimų metu pastebėta, kad dažniausiai klinikinėje praktikoje naudojami stimuliacijos parametrai dau-giau veikia dideles mielinizuotas skaidulas nei ląstelių kūną ar mažas ne-mielinizuotas skaidulas [156]. STN GSS sukelia selektyvią antidrominę mielinizuotų iš Gpe išeinančių nervinių skaidulių V ir VI motorinės žievės sluoksnių aktyvaciją [163, 164]. Panaši antidrominė alternativių ateinančių nervinių skaidulų jungčių aktyvacija galima ir stimuliuojant kitas vietas. Tokiu pat būdu aksonų ortodrominė aktyvacija gali sukelti toliau esančių struktūrų iškrovą [156].

Nors iki šiol nėra aiškių įrodymų, kad STN GSS lėtina klinikinį PL progresavimą, laboratoriniai įrodymai leidžia teigti, kad ši terapija iš dalies saugo likusius dopaminerginius neuronus [165]. STN GSS veikia

giškai su L-DOPA terapija, keisdama likusių dopaminerginių neuronų iškro-vos tempą [166].

Gilioji smegenų stimuliacija dažniausiai atliekama didesniu kaip 130 Hz dažniu. Tačiau teigiamas klinikinis poveikis galimas ir atliekant žemesnių dažnių stimuliaciją.

STN stimuliacija ties 60 Hz riba gali susilpninti PL simptomus ligonių, kuriuos stimuliuojant aukštais dažniais poveikio nėra. Ši klinikinė reakcija į skirtingo dažnio stimuliaciją leidžia daryti išvadą, kad GSS nėra vien tik funkcinę stimuliuojamo branduolio blokadą sukelianti terapija.

Žmonėms sergantiems distonija, GSS klinikinė reakcija gali pasireikšti tik po kelių savaičių ar mėnesių stimuliacijos. Teigiama, kad tai lemia sinapsinio plastiškumo atsiradimo trukmė, kuri atsiranda dėl ortodrominės bei antidrominės aktyvacijos [167]. Tai patvirtina ir lėtas distonijos simptomų sugrįžimas nutarukus stimuliaciją [169].

1.5.4. Gilioji smegenų stimuliacija PL simptomams lengvinti

Jau kelis dešimtmečius gilioji pogumburinių branduolių stimuliacija (STN-GSS) yra laikoma geriausia progresavusios Parkinsono ligos simptomų lengvinimo priemonė [133, 170]. STN-GSS leidžia sumažinti L-DOPA preparatų dozę, sumažina šalutinį L-DOPA terapijos poveikį ir pagerina motorinius ir nemotorinius Parkinsono ligos simptomus [170].

Ilgalaikė STN GSS sukelia stirpų ir ilgalaikį UPDRS skalėje minimų kasdienės veiklos rūšių pagerėjimą nuo 17 proc. iki 82 proc. UPDRS jud-rumo subskalės balų sumažėjimas kinta nuo 31 proc. iki 72 proc. [171, 172]. Susumavus bendrą UPDRS balų pokytį, kai ligoniui įjungta stimuliacija ir neveikia medikamentai, pastebėtas maždaug 52 proc. bendras balų page-rėjimas.

Literatūroje plačiai aprašytas STN stimuliacijos poveikis lengvinant rigidiškumą, bradikineziją ir tremorą žinomas jau keletą dešimtmečių. Elektrofiziologiniai tyrimai įrodė, kad stimuliuojant dorsolateralinę bran-duolio dalį EMG metu labai sumažėja tremoro amplitudė [173]. STN dorso-lateralinės ventralinės dalies stimuliacija labai pagerina judesio amplitudę ir judesio pradėjimo laiką [174].

STN GSS leidžia labai sumažinti ir L-DOPA ekvivalentinę dozę nuo 19,5 proc. iki 100 proc. [175], kai dalis ligonių gali funkcionuoti naudodami stimuliaciją kaip monoterapiją. Deja, reikia pabrėžti, kad stiprus L-DOPA preparatų dozės sumažinimas, nors ir nedaro įtakos motorinei ligonio būklei dėl nuolatinės stimuliacijos, dėl dopamino trūkumo gali sukelti sunkių pscihikos sutrikimų, todėl nepaisant ankstesnių pranešimų, kad kai kurie

ligoniai gali visai ar tam tikram laikui nustoti vartoti medikamentus nuo PL, jie turi būti atidžiai sekami [176].

Diskinezija gali sumažėti nuo 39,6 proc. [177] iki 100 proc. [175]. Šį duomenų kitimas priklauso nuo ligos sunkumo, sekimo laikotarpio bei diskinezijai fiksuoti naudojamų skalių skirtumo. Šiam fenomenui paaiškinti yra naudojama keletas mechanizmų. Tai tiesioginis dorsaliai STN esančių palidofugalinių skaidulų stimuliacijos bei L-DOPA dozės sumažinimas po operacijos [178].

Labiausiai PL sergančius ligonius varginantis off (akinezijos) periodų laikas sutrumpėja nuo 17 proc. [180] iki 100 proc [181]. STN GSS gali kompensuoti trumpalaikius dopamino svyravimus, kurie ir leimia akinezijos epizodus. Laikysenos pagerėjimą taikant stimuliaciją lemia nenormalių to-ninių ir/ar ritmiškų impulsų sumažėjimas šlaunų ir blauzdų raumenyse. Šis poveikis rodo, kad L-DOPA ir STN GSS veikia per skirtingas sistemas, kadangi vaistai retai kada teigiamai veikia balansą. Tačiau nei stimuliacija, nei L-DOPA neveikia posturalinės reakcijos laiko, todėl abi terapijos nedaro didelės įtakos posturaliniam stabilumui.

Neabejotina, jog STN GSS pagerina ir PL sergančių ligonių eiseną. Pailgėja žingsnio ilgumas bei greitis, judesio amplitudė, atsistūmimo jėga. Daugeliu atvejų šis pagerėjimas yra panašus kaip pradėjus L-DOPA tera-piją. Deja, daliai ligonių, kuriems eisenos sustingimas pasitaiko vaistų po-veikio on būsenos metu, STN GSS neefektyvi. Šiuo atveju didesnį poveikį sukelia PPN GSS.

Nemotorinių simptomų pokyčiai taikant STN GSS labai įvairuoja dėl taikomų nevienodų vertinimo metodikų bei STN GSS lokalizacijos pačiame branduolyje [182]. Morrison [184] ir Funkiewiez [185] pranešė, kad STN GSS nedaug pablogino dėmesį bei kalbos sklandumą. Ardouin [186] ir Alegret [187] pastebėjo nežymiai neigiamą poveikį pažinimui. Panašų stimuliacijos poveikį pažinimui pastebėjo ir kitos mokslininkų grupės.

Nuotaikos pokyčių duomenys po STN GSS labai kontraversiški, tai vėlgi lemia nevienodos jų vertinimo metodikos bei tiriamųjų grupės. Pradėta stimuliacija sukelia nerimo ir depresijos mažėjimą, kuris gali atsirasti dėl pagerėjusios motorikos. Vėlesniu laikotarpiu šie balai tampa tokie, kokie buvo prieš stimuliaciją [188]. Keliems ligoniams yra pastebėtas apatijos pa-sireiškimas [185, 189] bei savižudybės rizikos padidėjimas [190]. Tai daž-niausiai siejama su elektrinės stimuliacijos plitimu per jungtis į limbinę sistemą.

Ilgalaikė STN GSS stimuliacija subjektyviai teigiamai veikia miego ko-kybę veikiausiai dėl pagerėjusio naktinio mobilumo ir sumažėjusios miego fragmentacijos [191, 192]. Lyon [193] pastebėjo, kad abipusė STN GSS 24 mėnesių sekimo laikotarpiu pailgino miego trukmę bei sumažino rytines