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METODOLOGIA DI INDAGINE E CRITERI DI VALUTAZIONE DELLE PRINCIPALI NEOPLASIE IN
AMBITO MEDICO LEGALE. ASPETTI EPIDEMIOLOGICI, CLINICI E APPLICATIVI.
Survey Methodology and criteria for evaluation of the major cancers in legal medicine.
Clinical and epidemiological aspects, scope.
Angelo Porrone 1
ABSTRACT
La valutazione in ambito medico legale delle neoplasie muove da un lato, dall’apprezzamento degli aspetti clinici e prognostici e dalla documentazione sanitaria esibita, a supporto degli stessi, e dall’altro dal campo di applicazione in cui deve essere formulata la diagnosi e il conseguente giudizio di merito.
I filoni principali riguardano sia il terreno delle assicurazioni, pubbliche e private, che quello dell’eventuale responsabilità professionale medica conseguente a possibili eventi colposi di tipo omissivo improprio o commissivo, nell’ambito di un presunto ritardo diagnostico o di trattamenti chirurgici e medici ipoteticamente non correttamente applicati.
Il campo di applicazione è quindi molto vasto ed è riferito ad una disciplina medica, come l’Oncologia, tuttora in piena fase di evoluzione, ossia di cambiamento e ottimizzazione del protocolli esistenti, da aggiornare continuamente.
Peraltro l’introduzione di nuovi farmaci come quelli biologici a base di anticorpi monoclonali, ha mutato completamente la prognosi di una gran parte delle neoplasie, permettendo di riscrivere, in buona misura, la storia naturale delle stesse e di rivedere i relativi tassi di sopravvivenza globale o a 5 anni.
La gran parte delle neoplasie solide che abbiano raggiunto, in virtù dei trattamenti, la fase di intervallo libero da malattia, dopo 5 anni di follow up, superato in modo indenne, in linea di
1 Angelo Porrone - Coordinatore Medico Centrale – Responsabile U.O.C. Area Studi, Ricerca e Procedure Medico Legali – Coordinamento Generale Medico Legale INPS - Roma
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massima si possono considerare guarite, con rare eccezioni, come il tumore della mammella che in una minima percentuale di casi può recidivare a distanza di molti anni.
I tumori maligni, quindi, per la loro stessa natura evolutiva, per la prognosi incerta, in molti casi, per i possibili esiti clinico – prognostici non sempre chiari, per le stime di sopravvivenza esprimibili in termini probabilistici e non di certezza, poco si prestano ad una valutazione medico legale definitiva in una qualsiasi fase del trattamento o in corso di follow up di controllo a 5 o più anni.
Più in generale si può quindi parlare, in ambito medico legale, di un apprezzamento valutativo orientativo e di tipo probabilistico, con necessità prevalente di revisione sanitaria a distanza di tempo variabile, specie se riferibile al campo della medicina legale pubblica.
Il giudizio medico legale si può sostanziare, in questo caso, secondo un prospetto di tipo cronologico, a distanza di vario tempo dall’esordio della neoplasia e sulla base del periodo di follow up considerabile che è quantificabile, quindi, in 5 anni nella gran parte dei casi, con un netto miglioramento della prognosi, dopo i 5 anni di osservazione, anche nel caso del tumore della mammella, con teoriche caratteristiche evolutive che vanno anche dopo il prescritto periodo di osservazione a 5 anni considerato.
Eventuali recidive dei tumori maligni durante il periodo di follow up vanno considerate nell’ambito della storia naturale della specifica neoplasia considerata, per cui, ad es., nel caso delle forme iniziali di tumore vescicale le stesse non assumono un significato prognostico severo e non vanno prevalentemente ad incidere sulla sopravvivenza.
La progressione di malattia, nelle forme avanzate tumorali, spesso comunque può comportare la compromissione degli atti quotidiani della vita e dell’autonomia del soggetto, specie se anziano e non più suscettibile di ulteriori trattamenti di salvataggio.
Viceversa la malattia avanzata in fase silente o di intervallo libero da progressione, ovvero suscettibile di sopravvivenze più o meno prolungate, come nel caso delle metastasi ossee del tumore della mammella o di quello prostatico, che si giova anch’esso di lunghe sopravvivenze, può non necessariamente comportare problemi di autonomia personale.
I campi di applicazione della valutazione dei tumori maligni variano, quindi, nell’ambito della medicina legale pubblica, dal riconoscimento delle prestazioni legate alla Legge 335/1995 e in particolare della pensione diretta di inabilità, ai sensi dell’art. 2 comma 12 della legge 335/95, introdotta per i dipendenti pubblici a partire dal primo gennaio 1996, che è un trattamento erogato a favore di chi cessa dal servizio per inabilità assoluta e permanente a qualsiasi attività lavorativa non dipendente da causa di servizio, alla Legge 222 del 1984 sull’invalidità pensionabile, relativamente alla concessione dell’Assegno Ordinario di Invalidità, ex art. 1 della legge in parola, o della Pensione Ordinaria di Inabilità, ex art. 2 della medesima legge, ovvero delle prestazioni dell’Invalidità Civile, relativamente alla Pensione di Inabilità e all’Assegno di Invalidità, come definite negli artt. 12 e 13 della Legge 118 del 1971, o anche rispetto alla concessione dell’Indennità di Accompagnamento di cui all’art. 1 della Legge 18 del 1980.
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Per quanto riguarda il danno biologico INAIL, relativamente anche alla valutazione tabellare delle neoplasie, il disposto di riferimento è il Decreto del 12 luglio 2000 emanato dal Ministero del lavoro e della previdenza sociale, pubblicato sul suppl. ordinario n. 119 alla G.U del 25 luglio 2000, n. 172, inerente l’” Approvazione di "tabella delle menomazioni" ; "tabella indennizzo danno biologico" ; "tabella dei coefficienti" relative al danno biologico ai fini della tutela dell'assicurazione contro gli infortuni e le malattie professionali”.
Nella tabella di cui al decreto in parola delle menomazioni inerenti le neoplasie, viene riportata una distinzione fra neoplasie che si giovano dei trattamenti medici e chirurgici, ai fini della prognosi quoad vitam a 5 anni, neoplasie che non si giovano dei trattamenti e neoplasie in fase metastatica, quindi avanzate.
In aggiunta viene anche riportata la valutazione, di carattere generale delle eventuali recidive delle malattie neoplastiche.
Viene qui altresì indicata una valutazione delle menomazioni inerenti alcune forme leucemiche acute e croniche e anche riferite ai linfomi Hodgkin e non Hodgkin.
In tutti i casi il criterio generale adottato è quello prognostico, ma non riferito ai singoli tumori considerabili, salvo le forme leucemiche e i linfomi maligni.
Da ultimo, poi, la valutazione tabellare nell’ambito dell’invalidità civile, secondo le tabelle vigenti di cui al DM 5 febbraio 1992, per quanto riguarda le patologie neoplastiche, prevede attualmente tre generiche voci, a seconda che si tratti, rispettivamente di neoplasie a prognosi favorevole e con modesta compromissione funzionale, valutate 11 % fisso, neoplasie a prognosi favorevole con grave compromissione funzionale, valutate 70 % fisso, e neoplasie a prognosi infausta o probabilmente sfavorevole nonostante asportazione chirurgica, valutate 100 % fisso, sempre in base al disposto del predetto DM.
Si tratta in tutti i casi, tanto che si faccia riferimento alle tabelle di valutazione delle menomazioni riferite ai tumori, di cui la DM del 12 giugno 2000, adottato per la valutazione medico legale in ambito INAIL, che nel caso dei riferimento tabellari validi per l’Invalidità Civile, di cui al DM 5 febbraio 1992, di una semplificazione, genericamente indicata, che parte dal presupposto che esista un limite netto, sotto il profilo della severità prognostica, in grado di dividere le neoplasie a prognosi favorevole da quelle a prognosi infausta o probabilmente sfavorevole, alla luce dei trattamenti medici e chirurgici instaurati.
Non appaiono soprattutto sufficientemente chiari gli esatti criteri per stabilire cosa si debba intendere, secondo l’avviso del legislatore, per neoplasie a prognosi favorevole ovvero neoplasie a prognosi più o meno nettamente sfavorevole.
Rapportandosi ad un criterio pratico applicativo, si può considerare che, di fatto, esistono neoplasie gravate da prognosi nella stragrande maggioranza dei casi infausta ovvero con alta probabilità sfavorevole, quali, ad esempio, l’adenocarcinoma del pancreas, sia inoperabile che operabile, il tumore epatico inoperabile e quasi tutti i tumori solidi in fase avanzata, non più suscettibili di guarigione, per i quali la valutazione riguarda essenzialmente la possibilità della mancata risposta ai trattamenti di chemioterapia, la mancata tolleranza alla
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chemioterapia, ovvero al contrario una risposta seppure parziale ai trattamenti che prolunghi soprattutto la fase di intervallo libero da progressione.
Questo ulteriore tipo di criterio appare adatto soprattutto per verificare i requisiti per la concessione dell’assegno di accompagnamento, beneficio che allo stato attuale appare adeguato nella stragrande maggioranza dei casi di malattia neoplastica in progressione e che non risponde più a nessun tipo di trattamento ulteriore.
In realtà la distinzione netta in tipologie di situazioni oncologiche prognosticamente diverse mostra, sul piano applicativo medico legale, chiaramente i suoi limiti specie se genericamente indicata.
In tutti i casi tumori tuttora a prognosi severa o probabilmente infausta si possono sempre considerare gli stadi localmente avanzati di neoplasie solide come il tumore polmonare e quello gastrico, ovvero anche, ma in misura minore, quelli localmente avanzati del colon retto, della mammella e quelli urogenitali.
Già il tumore prostatico anche in fase avanzata può perdurare con la terapia antiandrogena, per lungo tempo in stazionarietà senza compromettere nella gran parte dei casi l’autosufficienza e gli atti quotidiani della vita, potendo perfino essere ancora trattato in fase di progressione di malattia.
Le situazioni appaiono, quindi molto diversificate sotto il profilo prognostico e terapeutico per l’ingresso di nuovi farmaci e di nuovi protocolli di trattamento che ormai consentono di affrontare numerose situazioni e diversi casi prima apparentemente irrisolvibili.
Di fatto quasi tutte le concessioni di benefici nell’ambito della Medicina Legale Pubblica, legate a patologie tumorali si prestano all’applicazione dell’istituto della revisione.
Sul piano attuativo le Commissioni medico legali competenti devono essere in grado di stabilire la diversa valenza prognostica delle svariate neoplasie riscontrabili.
I giudizi medico legali ottimali di merito vanno esattamente calibrati ai casi oncologici esistenti, ciò che non appare del tutto scevro da difficoltà.
Necessita, pertanto, allo stato attuale una revisione critica di tutto il sistema di valutazione delle neoplasie che consideri le reali possibilità prognostiche legate ai diversi stadi dei diversi tumori, in cui venga specificato come, in base ai tassi di sopravvivenza vari il peso specifico della prognosi, a seconda quindi che si tratti di stadi iniziali, meritevoli quasi sempre di una valutazione percentuale medico legale < 50 %, ovvero di stadi localmente avanzati, valutabili 100 % per 1 – 2 anni, a seconda della gravità, per poi andare a scalare negli anni successivi, ovvero di malattia avanzata inguaribile, con la concessione della Pensione di Inabilità e una valutazione correlata pari al 100 % senza revisione.
Di fatto tutte le tabelle esistenti, anche se con voci, in prevalenza, genericamente indicate, si riferiscono, per le neoplasie, direttamente agli esiti favorevoli o sfavorevoli dei trattamenti, o, comunque, a situazioni stabilizzate sotto il profilo clinico, non essendo invece infrequente il caso di trattamenti in corso, i cui risultati, peraltro, potranno essere correttamente valutati solo a distanza di tempo.
In tal senso è bene sottolineare che, in tali casi, il giudizio medico legale è di tipo probabilistico, rispetto alla menomazione, alla capacità lavorativa ed , eventualmente, all’autonomia personale.
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Il presente lavoro scientifico vuole essere un contributo di conoscenza sull’argomento.
Al riguardo, a titolo esemplificativo, vengono pertanto proposti alcuni giudizi orientativi riguardanti le principali neoplasie sotto il profilo clinico ed epidemiologico, diversi a seconda del tipo istologico e dello stadio riscontrabile del tumore in essere.
INTRODUZIONE
In merito alla valutazione delle patologie oncologiche nell’ambito della Medicina Legale Pubblica, nei vari ambiti considerabili, risente della intrinseca variabilità delle diverse forme di tutela esistenti e della difficoltà di individuazione puntuale dei fattori prognostici principali della singola neoplasia verificata.
Al di là dei limiti connessi implicitamente ad un qualsivoglia modello tabellare, la valutazione nell’ambito delle patologie neoplastiche è direttamente rapportabile alle condizioni cliniche del paziente e ai correlati fattori prognostici principali esistenti, non sempre univocamente considerabili e verificabili appieno.
Esistono neoplasie con prognosi notoriamente favorevole o favorevolissima, anche con sfumata compromissione funzionale.
Resta, in ogni caso, sottinteso che, in genere la valutazione genericamente ed orientativamente indicabile, si riferisce, comunque, agli esiti favorevoli del trattamento, ovvero ad un uso strettamente protocollare delle terapie, con la conseguenza pratica stimabile, in larga prevalenza, di una prognosi estremamente favorevole, basandosi sul fatto che la neoplasia:
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1. sia intrinsecamente ricompresa, per l’istologia e per la sede, fra le patologie oncologiche a buona od ottima prognosi globale, in base alle stime di sopravvivenza
2. sia considerata a buona prognosi globale, in base agli esiti dei trattamenti, e dei conseguenti risultati probabilmente attesi.
Tali in assoluto si possono considerare, ad esempio, alcuni tipi di tumore maligno comprendenti, fra gli altri:
• epiteliomi cutanei nelle forme e negli stadi molto iniziali, non meritevoli, peraltro di ulteriori trattamenti che mio o radioterapici adiuvanti o neoadiuvanti;
• le forme Tis dei tumori mammari, i tumori della tiroide insorti in infra quarantacinquenni, in stadi iniziali delle varianti istologiche papillifera e papilliforo-follicolare o anche follicolare, ancorché pure nelle forme più avanzate loco regionalmente la prognosi della suddetta neoplasia non sia particolarmente severa ove riferita alla sopravvivenza globale;
• le forme molto iniziali dei tumori spinocellulari del labbro inferiore, ma in particolare anche
• dei testicoli, sempre ancor meglio in stadi iniziali, specie le forme seminomatose;
• i melanomi maligni superficiali con spessore di Breslow < mm 0,6-0,7 in sedi ancora favorevoli, quali quelle del tronco o arti superiori o dorso, non certo delle acrosedi o subungueali con prognosi molto più severa e presentazione generalmente in forme quantomeno localmente avanzate;
• sicuramente i linfomi di Hodgkin, soprattutto quelli in stadi iniziali e in soggetti giovani o giovani adulti, primo picco di età considerabile, essendo già un po’ diverso il discorso relativo ai LH in età avanzata e nelle situazioni
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istologiche di deplezione linfocitaria, fermo restando che la maggior parte dei casi soano rappresentati dalla varietà sclerosi nodulare.
Si può facilmente osservare che si tratta, in genere di neoplasie solide molto localizzate e necessitanti di soli interventi chirurgici di tipo escissionale o di radioterapia primaria, come nelle forme molto localizzate dell’Hodgkin, salvo le forme neoplastiche testicolari che solo in rari casi abbisognano di mera terapia chirurgica radicale, necessitando per lo più la polichemioterapia primitiva o adiuvante ed essendo prevalenti i casi con localizzazione secondaria linfonodale anche a distanza, ossia retroperitoneale, trattandosi nella stragrande maggioranza di casi di forme miste corioncarcinomatose o embrionali, che tutte si giovano, alla fine, nella larga maggioranza dei casi di un’ottima rispondenza ai protocolli terapeutici ma hanno anche una grande tendenza o alla metastatizzazione a distanza, non foriera di per sé di prognosi infausta, o più sovente di alta recidività loco-regionale anche ad una certa distanza di tempo, con una soluzione clinica dei casi esistenti anche pluriennale.
A discreta prognosi globale, ovvero ancora favorevole si possono ritenere tumori quali:
• quelli dell’endometrio che si giovano ancora di una prognosi favorevole laddove non siano sconfinati al di fuori dell’utero, nel qual caso sono meritevoli della sola isteroannessectomia totale con % di sopravvivenza globale molto vicina anche al 100 % dei casi correttamente trattati, essendo totalmente diverso il discorso per le forme con presentazione localmente avanzata o le forme avanzate in massiccio trattamento di polichemio e radioterapia di salvataggio;
• quelli della mammella, specie nei casi con un numero di linfonodi compromessi inferiore a 3 e con basso indice di proliferazione, ER + e PGR +, specie il primo, G1-2, prevalentemente in soggetti relativamente giovani adulti, ovviamente anche con T, T1-2, BRCA negativi;
• quelli della vescica che non abbiano superato la tonaca muscolare, ancorché plurirecidivati.
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ASPETTI CLINICI ED EPIDEMIOLOGICI DELLE PRINCIPALI NEOPLASIE.
ORIENTAMENTI VALUTATIVI NELL’AMBITO DELLA MEDICINA LEGALE PUBBLICA.
Adenocarcinoma Mammario
Il tumore della mammella ha una prognosi generalmente favorevole, anche se ha la tendenza a recidivare, in un numero minore di casi, anche a distanza di diversi anni.
La prognosi dipende dallo Stadio iniziale della malattia e soprattutto dalla condizione di N+ o N-, ossia dal coinvolgimento o meno dei linfonodi satelliti, prevalentemente quelli ascellari.
Da un articolo dal titolo “Breast Cancer”, di Alison T. Stopeck, Internet, emedicine.medscape.com, ultimo aggiornamento 14.10.2013, è possibile trarre ottimi spunti di conoscenza.
L’esame obiettivo, i sintomi clinici eventuale, le tecniche di immagine, specuie la mammografia e l’ecografia, in corso di screening, possono consentire di formulare la diagnosi anche in fasi precoci della malattia.
In oltre il 75 % dei casi circa il tumore si manifesta in fasi iniziali della malattia, con un buon controllo loco – regionale, nella restante parte dei casi si evidenzia sin dagli esordi in fase localmente avanzata o avanzata, con compromissione dei linfonodi ascellari o satellitari.
L’agoaspirato di lesioni sospette e soprattutto la biopsia escissionale consentono di fare la diagnosi corretta della neoplasia mammaria.
La chirurgia radicale, la chemioterapia adiuvante o neoadiuvante, nelle forme localmente avanzate ma inoperabili, la radioterapia e l’ormonoterapia adiuvanti rappresentano le forme di trattamento maggiormente in uso.
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Nelle fasi avanzate si fa uso, in larga prevalenza, della chemioterapia secondo protocolli standard per le forme diffuse e metastatizzate del tumore.
La localizzazione ossea è la prevalente, seguita da quella polmonare ed epatica, in un crescendo di severità prognostica.
Docetaxel, ciclofosfamide, doxorubicina, carboplatino, metotrexate e trastuzumab, sono i farmaci di maggiore uso, in terapie di I, II e III linea.
Derivati dei taxani e del platino sono quelli più usati nei vari protocolli di I^
linea.
Negli USA i tumori della mammella rappresentano il 29 % di tutte le neoplasie delle donne e sono la prima causa di morte per tumore maligno nella donna, a riprova della loro alta incidenza globale.
La sola chirurgia è sufficiente nelle forme molto iniziali della malattia.
La mammella normalmente contiene dai 15 ai 20 lobi ghiandolari, trattandosi, sotto il profilo embriogenetico, di una ghiandola sudoripara apocrina modificata.
Il tasso di incidenza medio dei tumori della mammella varia nei Paesi occidentali, secondo le statistiche, da 100 casi a 120 casi / 100 mila abitanti all’anno, con un’incidenza globale quindi molto elevata fra i tumori, preceduta, nella popolazione generale, solo dai tumori polmonari e da quelli della prostata, mentre fra le persone di sesso femminile si trova sicuramente al primo posto, sempre riguardo all’incidenza.
Studi e indagini compiuti circa la genetica dei tumori mammari confermano che, come indicato dal “The Cancer Genome Atlas Network (TCGA) esistono i seguenti 4 principali sottotipi di tumore al seno, con distinte caratteristiche o aberrazioni genetiche ed epigenetiche, come di seguito riportato:
• tipo A
• tipo B
• basale-like
• HER2-positivo.
Sotto il profilo istopatologico si distinguono, poi:
• carcinoma duttale infiltrante, il più frequente, 75 % dei casi;
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• carcinoma lobulare in situ;
• carcinoma lobulare infiltrante, 15 % dei casi;
• carcinoma midollare, 5 % dei casi,
• carcinoma mucinoso colloide, meno del 5 % dei casi;
• carcinoma tubulare, meno di 1 – 2 % dei casi;
• carcinoma papillare, metaplasico e Morbo di Paget mammario, forme più rare.
Esiste una certa familiarità per il tumore della mammella anche se l’eziologia pare legata alle situazioni di aumento del tasso ematico di estrogeni, anche per via esogena, legata all’uso di contraccettivi, a farmaci o ad alimenti, ovvero ad un’aumentata sensibilità recettoriale agli stessi, essendo la pluriparità e l’allattamento fattori protettivi per il tumore della mammella, come anche la dieta orientale, con una netta minore incidenza negli asiatici per motivi legati sempre alla dieta.
A maggiore rischio sono le donne di età maggiore di 45 anni, variando l’incidenza del tumore anche in base agli stili di vita, alla presenza o meno di obesità, fattore favorevole per l’insorgenza del tumore, al tabagismo e all’alcolismo.
Negli USA è stata prevista un’incidenza assoluta di oltre 232 mila casi per il 2013, fra le donne e di oltre 2.200, fra gli uomini.
Il 95 % di nuovi casi si verifica in donne di età maggiore di 40 anni.
Si è verificato, circa la prognosi, che la mortalità ammonta al 24 % dei casi, in un’indagine statistica compiuta per fasce di età di donne, comprese fra 30 e 79 anni di età, fra il 1990 e il 2000, con un decremento dell’incidenza media in donne < 50 anni e un incremento in donne > 50 anni di età.
Le morti assolute stimate per il 2013 negli USA sono di circa 39 mila soggetti, con una larghissima prevalenza femminile.
Lo screening mammario sistematico ha comportato una riduzione della mortalità totale, con individuazione di casi molto iniziali.
In definitiva i fattori prognostici principali del tumore della mammella sono, in ordine decrescente:
• stato dei linfonodi ascellari;
• grandezza del tumore primitivo;
• invasione vascolare o linfatica;
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• età della paziente;
• grading istologico;
• sottotipi istologici, tubulare, mucinoso – colloide, papillare, quali fattori predittivi negativi;
• risposta alla terapia neodiuvante;
• stato dei recettori ER o PgR;
• amplificazione o iper - espressione del gene HER2.
La sopravvivenza a 10 anni dei pazienti con linfonodi ascellari negativi supera il 70 % dei casi, con un tasso del 19 % di riprese di malattia, mentre nei paziernti con linfonodi positivi, il tasso di ricaduta a 5 anni è il seguente:
• 1-3 linfonodi positivi - 30-40%;
• 4-9 linfonodi positivi - 44-70%;
• > 10 linfonodi positivi - 72-82%.
I tumori ER + hanno un decorso più lento e rispondono all’ormonoterapia.
Più in generale lo stato ER / PgR e quello HER 2 influenzano la prognosi e il trattamento.
L’iperespressione di HER 2 condiziona una maggiore aggressività delle neoplasie mammarie, con un alto tasso di recidive e di mortalità, indipendentemente dagli altri fattori prognostici, specie in soggetti che non hanno effettuato una chemioterapia adiuvante.
In tali pazienti è diventato routinario l’uso dei seguenti tipi di chemioterapici:
• Trastuzumab - anticorpo monoclonale;
• Pertuzumab - anticorpo monoclonale;
• Lapatinib - Una piccola molecola, con somministrazione orale del farmaco, inibitrice dell’enzima tirosin chinasi;
• Trastuzumab - emtansine - un farmaco costituito da un anticorpo coniugato, specificamente diretto contro il recettore HER2.
Lo stato HER 2 è anche predittivo della risposta ad alcuni chemioterapici come la doxorubicina.
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Si è dimostrato che pazienti HER2-positivi beneficiano di regimi a base di antracicline, forse a causa della coamplificazione frequente della topoisomerasi II con HER2.
I dati degli studi suggeriscono, inoltre, che la positività di HER2 può predire la risposta positiva a beneficiare dell’uso di paclitaxel, ossia dei taxani, nel trattamento adiuvante adottabile per il tumore della mammella.
I carcinomi duttali infiltranti si dividono poi, in comedonico, cribriforme, micropapillare, solido e non comedonico, con una prognosi globale generalmente migliore nelle forme comedoniche.
Il carcinoma duttale infiltrante, che è il più comune, ha la tendenza ad infiltrare i linfonodi e a diffondersi per via ematica.
Il carcinoma midollare gode di una migliore prognosi nonostante le caratteristiche prognostiche sfavorevoli associate a questo tipo di cancro al seno , tra cui ER negatività , alto grado istologico del tumore , e gli alti tassi degli indici di proliferazione, di norma fattori predittivi prognostici negativi.
I carcinomi midollari atipici hanno comunque una prognosi peggiore.
Complessivamente, i pazienti con carcinoma mucinoso hanno una prognosi eccellente, con tasso di sopravvivenza > del 80 % a 10 anni.
Allo stesso modo , il carcinoma tubolare ha un basso tasso di incidenza di coinvolgimento linfonodale ed un altissimo tasso di sopravvivenza globale .
A causa della prognosi favorevole e della minore aggressività prevista della neoplasia, questi pazienti sono spesso trattati con la chirurgia conservativa della mammella e con la radioterapia locale.
Il carcinoma cistico papillare pare avere una prognosi migliore, anche se il micropapillare si dimostra più aggressivo, con una maggiore invasione dei linfonodi e un peggiore tasso di sopravvivenza, correlato al numero dei linfonodi coinvolti.
Il carcinoma metaplastico della mammella pare avere in generale, in base agli studi, una prognosi peggiore di quello duttale infiltrante, anche nel caso di stadio
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inziale, con un tasso di sopravvivenza globale a 3 anni del 48-71 % e un tasso di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni del 15-60 % .
In vari studi per tali casi, le grandi dimensioni del tumore e lo stadio avanzato sono emersi come fattori predittivi di basso tasso di sopravvivenza globale e prognosi sfavorevole.
Invece lo stato linfonodale non sembra influenzare la sopravvivenza nel cancro del seno metaplastico.
La Malattia di Paget mammaria è associata a un tumore del seno nel 75 % dei casi, e la chirurgia conservativa può raggiungere risultati soddisfacenti, ma con un incrementato rischio di recidiva locale .
Fattori prognostici negativi includono un tumore al seno palpabile, il coinvolgimento linfonodale, il tipo istologico, e un'età inferiore ai 60 anni.
La Malattia di Paget con una massa palpabile di solito ha una componente invasiva e un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore, circa 20-60 % , mentre quella che non ha una massa palpabile sottostante presenta un tasso di sopravvivenza a 5 anni superiore, ossia di circa 75-100 % dei casi.
Andando poi nel dettagli degli aspetti istologici da indagare, nel referto relativo all’esame microscopico istologico definitivo, condotto sul tumore della mammella asportato e dei linfonodi, devono essere riportati i seguenti aspetti:
• dimensioni del tumore primitivo asportato;
• stato del margine chirurgico, se esente o meno da infiltrazione neoplastica;
• presenza o assenza di recettore per gli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PgR);
• aspetto del nucleo e grado istologico;
• indice di proliferazione;
• presenza di invasione vascolare;
• presenza di necrosi tumorale;
• quantità di componente intraduttale;
• stato di HER2.
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Il grado di indifferenziazione istologica del tumore o grading è sicuramente un indicatore prognostico importante in caso di carcinoma in situ ed ha anche una certa rilevanza, in tal senso, nel caso di carcinoma infiltrante, in termini di aggressività biologica.
L’American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha distinto il tumore della mammella in 4 stadi, in accordo con il sistema di classificazione TNM vigente.
In effetti la prognosi del carcinoma della mammella è fortemente correlata con lo stadio, come indicato nel modo seguente, relativamente al tasso di sopravvivenza a 5 anni:
• Stadio 0, 99-100%
• Stadio I, 95-100%
• Stadio II, 86%
• Stadio III, 57%
• Stadio IV, 20%.
In generale, quindi, la prognosi si dimostra nel caso del tumore della mammella piuttosto favorevole.
In definitiva, il grado istologico, lo stato dei recettori ER / PgR e lo stato HER 2 paiono essere, oltre allo stadio, i più importanti determinanti prognostici, tali da determinare le scelte terapeutiche.
La ricerca e la valutazione sistematica del coinvolgimento linfonodale mediante l’individuazione e la biopsia del linfonodo sentinella ascellare, e la conseguente dissezione linfonodale ascellare, quale presidio terapeutico nel caso di positività, sono state ritenute necessarie per la stadiazione e la prognosi del tumore della mammella.
Riguardo al trattamento terapeutico, nel 2012 il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ha tracciato delle linee guida riferite al tumore del seno e sostenendo che la dissezione linfonodale è da ritenersi facoltativa nei seguenti casi:
• tumori a prognosi molto favorevole;
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• quando nessun esito, relativamente allo stato linfonodale, sarebbe in grado di influenzare la scelta della terapia sistemica adiuvante;
• nel caso di pazienti anziani;
• in pazienti con presenza di comorbidità importanti.
Relativamente ai criteri generali di trattamento dei tumori del seno, è possibile dire che la terapia di scelta è quella chirurgica di asportazione radicale del carcinoma primitivo, con o senza i linfonodi ascellari, a seconda dell’esito della ricerca del linfonodo sentinella, mediante tumorectomia, quadrantectomia e mastectomia, seguita dalla chemioterapia adiuvante.
Lo scopo della radioterapia dopo chirurgia conservativa del seno è quello di sradicare la malattia residua subclinica locale, riducendo i tassi di recidiva locale di circa il 75%.
Sulla base dei risultati di diversi studi controllati randomizzati,
l’irradiazione della mammella restante è considerata uno standard di cura,
anche nel caso di malattia neoplastica a più basso rischio e con le caratteristiche prognostiche più favorevoli.
In ogni caso, le Linee guida di pratica clinica elaborate dalla American Society of Clinical Oncology (ASCO), insieme a diversi studi clinici prospettici, randomizzati, raccomandano l’effettuazione della radioterapia post – mastectomia, in base ai seguenti criteri:
• margini positivi dopo mastectomia;
• tumori primitivi > 5 centimetri;
• coinvolgimento pari o maggiore di 4 linfonodi.
Il trattamento adiuvante chemioterapico ha lo scopo di distruggere eventuali focolai di micrometastasi e di ridurre il rischio di future recidiva.
Si calcola, in base a studi specifici condotti in tal senso, che la chemioterapia adiuvante sia in grado di ridurre la mortalità con percentuali variabili fra il 35 e il 72 % dei casi.
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La gran parte delle recidive, circa l’80 %, si verifica entro i primi 2 anni dall’esordio della neoplasia, con una prevalenza assoluta per il primo anno di follow up.
L’ormonoterapia adiuvante, con tamoxifene o derivati, nei soggetti ormonosensibili, riduce il rischio di tumore bilaterale della mammella.
Per tumore localmente avanzato della mammella, LABC, si intende un tumore di dimensioni > cm 5.
Tale tipo di tumore veniva prima accorpato, sotto il profilo clinico e terapeutico, con il tumore infiammatorio della mammella, IBC, vista la circostanza precedente dell’incurabilità comune delle due forme neoplastiche.
E’ stato di recente approvato un trattamento di combinazione con trastuzumab, pertuzumab e docetaxel, per la terapia dei tumori HER 2 positivi, di quelli localmente avanzati, LABC, e di quelli infiammatori, che ha dimostrato una risposta completa nel 39,3 % dei pazienti comparata con il 21 % di sopravvivenza per trattamenti a base di trastuzumab e docetaxel.
Appare abbastanza evidente che, in generale, la prognosi sia migliore per le donne con stadio T3N0 (stadio IIB) e T3N1 (stadio III), del tumore al seno rispetto a quelli classicamente definitiLABC(IIIB, IIIC) oIBC(IIIB, T4d).
Il tumore infiammatorio della mammella è una diagnosi clinica che riguarda la presenza di uno stato definibile infiammatorio per la contestuale evidenza di rossore, calore e massa tumorale mal delimitabile nella mammella, di estensione maggiore rispetto a quanto rilevabile con esame obiettivo.
Tale modalità di presentazione del tumore della mammella si associa frequentemente con ER negativi ed iperespressione di HER 2, quindi con prognosi severa.
Da ultimo, circa il 5 – 10 % dei pazienti presenta malattia metastatica già all’esordio.
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Incentrata sul problema del trattamento delle forme di tumore mammario con iperespressione di HER 2 è una pubblicazione dal titolo “Breast Cancer and HER2. Overview of HER2 Breast Cancer”, di Maurie Markman, Internet, emedicine.medscape.com, ultimo aggiornamento 21.10.2013.
Il test viene ritenuto negativo per una positività fra 0 e 1+, dubbio nei casi 2+, positivo certamente nei casi 3+.
Il trattamento delle forme HER 2 + comprende, quali chermioterapici, il trastuzumab, il lapatinib e il pertuzumab, tutti a base di anticorpi monoclonali.
Altri farmaci in fase di studio e analisi comprendono l’ado – trastuzumab e il neratinib.
L’HER2 è un recettore transmembrana della tirosina chinasi e fa parte della famiglia delle proteine ErbB, che sono più comunemente note in quanto comprendono il fattore di crescita epidermico o EGFR, epidermal growth factor receptor degli autori anglosassoni.
L’iperespressione del recettore HER 2 è presente nel 18 – 20 % dei casi di carcinoma invasivo della mammella, con nette implicazioni negative in termini di predizione prognostica.
Si tratta in genere di fenotipi aggressivi e a prognosi severa, che si giovano della terapia con il trastuzumab, ossia della terapia anti - target HER 2, di carattere adiuvante, dopo intervento chirurgico radicale, anche in associazione ai trattamenti convenzionali.
Il trastuzumab si dimostra valido anche nel trattamento della neoplasia avanzata HER 2 +, sempre associata a trattamenti convenzionali, con un miglioramento della fase di intervallo libero da progressione del tumore, della risposta obiettiva e della
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sopravvivenza ad 1 anno, 50 % rispetto al 32 %, paragonato con il trattamento secondo schemi convenzionali.
Un ulteriore contributo di conoscenza sull’argomento del trattamento dei tumori della mammella è dato da un articolo dal titolo “Breast Cancer Treatment Protocols” di Joseph A. Sparano, Internet, emedicine.medscape.org, ultimo
aggiornamento 26.02.2013.
Per malattia localizzata neoplastica mammari si intendono gli stadi 0, I, II, quest’ultimo comprensivo dello stadio TNM T3, N1, M0.
Per lo stadio 0, ovvero per il carcinoma in situ, appare indicata la chirurgia escissionale o nodulectomia, con margini liberi, ovvero la mastectomia bilaterale profilattica, nei soggetti a rischio per familiarità.
La dissezione ascellare trova indicazione solo dopo biopsia e analisi del linfonodo sentinella.
Nelle pazienti al di sopra dei 50 anni di età trova anche indicazione la radioterapia adiuvante, onde evitare recidiva locali.
Negli Stadi I, II, e IIIA, ossia T3,N1, M0, trova indicazione l’asportazione con margini liberi della neoplasia primitiva, la ricerca e biopsia del linfonodo sentinella
In pratica, Il trattamento consiste nell’ intervento chirurgico radicale, nella radioterapia adiuvante, nella maggior parte dei casi, e nella chemioterapia adiuvante, con possibilità ulteriore della terapia endocrina antiestrogena, nei soggetti ormonosensibili, o, da ultimo nella terapia biologica, con anticorpi monoclonali, in alcuni casi.
In genere la radioterapia è successiva alla chemioterapia adiuvante, ove quest’ultima trovi indicazione.
Il ruolo e l’estensione della radioterapia variano a seconda della negatività o della minore o maggiore compromissione dei linfonodi ascellari, da 1 a 3 linfonodi coinvolti, ovvero nel caso di più di 4 linfonodi colpiti da metastasi.
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La chemioterapia neoadiuvante preoperatoria trova indicazione negli stadi che vanno dal IIA, al IIB al IIIA, secondo schemi convenzionali.
In tali casi la stadiazione preoperatoria appare fondamentale.
Il trattamento adiuvante nei tumori HER 2 neu + si avvale di trastuzumab, nella malattia localizzata neoplastica.
Vari protocolli, anche solo con regimi convenzionali, sono previsti in questi casi.
In tal senso esistono regimi di seconda e terza generazione, già sperimentati nella pratica clinica.
Nei pazienti HER 2+ e ormonosensibili è anche prevista la terapia adiuvante ormonale.
I regimi di chemioterapia variano ulteriormente, in generale, nel caso che si tratti di pazienti in epoca premenopausale o postmenopausale.
Per le forme localmente avanzate, nel caso dello stadio IIIA la terapia è la medesima delle forme localizzate o iniziali, stadi I e II.
Il criterio di scelta dell’opzione relativa all’utilizzo della chemioterapia preoperatoria per i casi di malattia neoplastica localmente avanzata, T3, N2, M0 è dato dalla maggiore percentuale di risposte al trattamento, con circa 90 % dei casi di ottenimento della fase di intervallo libero da malattia.
La chemioterapia preoperatoria trova, peraltro, indicazione in tutte le paziento con carcinoma infiammatorio della mammella, ovvero in caso di coinvolgimento linfonodale sopraclaveare, bulky linfonodale ascellare, o tumore primitivo maggiore di cm 5 di estensione.
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In aggiunta la radioterapia adiuvante trova indicazione in tutti i pazienti già trattati, a qualsiasi titolo, con la chemioterapia sistemica preoperatoria.
Esistono protocolli di trattamento specifici per i tumori localmente avanzati inoperabili e anche per i tumori localmente avanzati HER 2+, nel qual ultimo caso va aggiunto il trastuzumab.
In caso di recidiva loco regionale il trattamento è quello chirurgico della lesione recidivata, seguito da radioterapia adiuvante.
In caso di metastasi ossee, la radioterapia locale trova indicazione nelle metastasi vertebrali, onde prevenire la possibile compressione secondaria del midollo spinale.
Si utilizzano anche schemi di chemioterapia con denosumab, acido zoledronico e pamidronato, con aggiunta supplementare di vitamina D.
Le metastasi ossee si possono giovare di lunghi periodi di remissione parziale, essendo il valore della fosfatasi alcalina ematica indice abbastanza attendibile della progressione della malattia insieme agli altri markers, con possibilità di utilizzo della PET – TAC, in tali casi.
Ulteriori benefici sembrerebbero derivare dalla lunga terapia con bifosfonati, anche in aggiunta alla terapia ormonale, ove indicato.
In caso di malattia metastatica della mammella il trattamento sistemico parrebbe migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita.
L’endocrino – terapia è indicata nelle donne in premenopausa ma un singolo agente antiestrogeno può essere usato nella malattia avanzata anche in fase post – menopausale, prevenendo la progressione della malattia neoplastica.
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Regimi solo con antracicline, solo con taxani e solo con antimetaboliti si utilizzano nella malattia avanzata della mammella, con diverse modalità, a seconda dei casi.
In ogni caso possono essere identicamente utilizzati vari regimi di combinazione sempre nella malattia avanzata della mammella.
Nella recidiva loco – regionale, in base alla sua entità e diffusione trova sempre indicazione la terapia adiuvante sistemica.
Scintigrafia ossea, TC e PET – TC sono le metodiche più usate per individuare la presenza di eventuali metastasi a distanza.
La presenza di comorbilità può rappresentare una controindicazione assoluta ai trattamenti chemioterapici, come nel caso delle antracicline, cardiotossiche, in malattie cardiache e dei taxani, neurotossici, in caso di neuropatie di ogni genere.
Scompenso cardiaco, BPCO, cirrosi epatica e IRC rappresentano situazioni di possibile controindicazione assoluta al trattamento chemioterapico.
Il problema del trattamento e della aspettative di sopravvivenza del tumore della mammella avanzato metastatico viene affrontato in un articolo dal titolo
“Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer - Review”, di S.
Beslija et al., Annals of Oncology 20: 1771–1785, 2009.
La neoplasia della mammella rappresenta in assoluto il tumore più diffuso fra le donne.
Circa il 20 % delle pazienti con diagnosi iniziale di cancro loco regionale mammario sviluppa una malattia metastatica.
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Esistono varie opzioni di trattamento che vanno dalla chemioterapia alla radioterapia all’uso degli ormoni.
Tutto ciò rende difficile un approccio sistematico e condiviso al problema della malattia avanzata, in tal caso.
La terapia della malattia metastatica della mammella ha come scopi essenziali:
• miglioramento della qualità di vita;
• prevenzione e trattamento palliativo dei sintomi;
• prolungamento della sopravvivenza.
I fattori sui quali si fonda il razionale del trattamento della malattia avanzata sono da ritenersi essenzialmente i seguenti:
• stato recettoriale ER e PgR, stato di HER 2 positività o negatività;
• durata della fase libera da malattia rispetto alla data di esordio della neoplasia e della cura effettuata in prima linea;
• localizzazione ed estensione delle metastasi viscerali;
• effetti e tolleranza del precedente trattamento intrapreso;
• sintomatologia in atto;
• preferenze terapeutiche del paziente;
• previsione degli effetti del trattamento da intraprendere;
• tolleranza ed accessibilità del trattamento.
Polmoni, fegato ed ossa sono le sedi predilette delle metastasi del tumore della mammella.
Il trattamento ormonale si lascia preferire in caso di ormonosensibilità, assenza o minime lesioni viscerali, lungo intervallo libero da malattia, maggiore di 2 anni, lenta progressione della neoplasia.
Performance status, singola o multiple metastasi, di tipo viscerale o a livello dell’encefalo, stato recettoriale e degli HER 2, precedente intervallo libero da malattia,
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precedente terapia effettuata di prima linea, precedente terapia della malattia metastatica, rappresentano i principali fattori prognostici della malattia metastatica.
La chemioterapia resta il principale tipo di trattamento della malattia metastatica.
Il trattamento chemioterapico è collegato ai sintomi e al performance status.
Prima linea di trattamento, chemioterapia a base di antracicline, chemioterapia a base di antracicline e taxani, rappresentano le opzioni terapeutiche da considerare in caso di malattia metastatica mammaria.
Intensità di dose e durata del trattamento chemioterapico rappresentano altri elementi fondamentali per kla riuscita del trattamento.
Il trastuzumab si lascia preferire in caso di HER 2 +, in associazione alla chemioterapia convenzionale.
Il trattamento con Bevacizumab, agente antiangiogenetico, pare migliorare in associazione sia la sopravvivenza globale che quella libera da progressione.
Le terapie di supporto appaiono importati per correggere alcuni sintomi come l’anemia.
Il ruolo possibile del trattamento chirurgico del tumore primitivo già metastatico non appare ad oggi ben stabilito.
Il miglioramento della sopravvivenza derivante dalla chemioterapia nella malattia metastatica della mammella si evince da un articolo dal titolo “Extending Survival with Chemotherapy in Metastatic Breast Cancer” di Joyce O’Shaughnessy, The Oncologist October 2005, vol. 10, Supplement 3, 20-29.
La malattia metastatica resta incurabile, essendo gli obiettivi il miglioramento dei sintomi e il prolungamento della sopravvivenza.
Antracicline e taxani rappresentano i chemioterapici più usati in tal caso.
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Trastuzumab e bevacizumab si sono dimostrati in grado di ottimizzare gli effetti della chemioterapia.
Il miglioramento globale della sopravvivenza, quando presente, varia intorno a 3 mesi, con regimi a base di taxani.
Trastuzumab e bevacizimab hanno consentito un miglioramento della sopravvivenza, di circa 4 – 8 mesi complessivi, ossia del 24 – 37 % rispetto a quella prevista.
In definitiva l’introduzione di nuovi farmaci come taxani, antimetaboliti e anti angiogenetici hanno permesso in generale un netto miglioramento della sopravvivenza nella malattia metastatica della mammella.
L’orientamento valutativo medico legale, in medicina legale pubblica parte, in generale, dalla classificazione in stadi della malattia che viene qui sinteticamente di seguito riportata.
Classificazione TNM dei tumori della mammella
Classificazione patologica pTNM pT - Tumore primitivo
Per la classificazione patologica è necessario l‘esame del carcinoma primitivo senza che vi sia
TX tumore primitivo non definibile T0 tumore primitivo non evidenziabile Tis carcinoma in situ
Tis(DCIS) carcinoma duttale in situ Tis(LCIS) carcinoma lobulare in situ
Tis(Paget) malattia di Paget del capezzolo senza che si evidenziabile il tumore
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Nota: la malattia di Paget associata a tumore viene classificata secondo la dimensione del tumore
T1 tumore della dimensione massima fino a 2 cm
T1mic microinvasione della dimensione massima di 0.1 cm
Nota: la microinvasione è l‘estensione di cellule neoplastiche oltre la membrana basale nei tessuti adiacenti senza focolai maggiori di 0.1 cm nella dimensione massima. Quando vi sono multipli focolai microinvasivi, la classificazione è basata sulle dimensioni di quello maggiore (non viene usata la somma dei diversi focolai).
La presenza di focolai multipli deve essere annotata, come accade per i carcinomi multipli di maggiori dimensioni.
pT - Tumore primitivo
T1a tumore dalla dimensione compresa fra 0.1 e 0.5 cm T1b tumore dalla dimensione compresa fra 0.5 e 1 cm T1c tumore dalla dimensione compresa fra 1 e 2 cm
T2 tumore superiore a 2 cm ma non più di 5 cm nella dimensione massima T3 tumore superiore a 5 cm nella dimensione massima
T4 tumore di qualsiasi dimensione con estensione diretta alla parete toracica o alla cute, solo come descritto in T4a-T4d.
Nota: la parete toracica include le coste, i muscoli intercostali e il muscolo dentato anteriore, ma non i muscoli pettorali.
T4a estensione alla parete toracica
T4b edema (inclusa la pelle a buccia di arancia), o ulcerazione della cute della mammella o noduli satelliti della cute situati nella medesima mammella.
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T4c presenza contemporanea delle caratteristiche di 4a e 4b T4d carcinoma infiammatorio
Nota: Il carcinoma infiammatorio della mammella è caratterizzato da un diffuso indurimento infiammatorio della cute con bordo erisipelatoide, di solito senza una massa sottostante palpabile. Se la biopsia della cute è negativa e non vi è cancro primitivo localizzato misurabile, quando la diagnosi clinica è di carcinoma infiammatorio (T4d), nello staging patologico la categoria T va indicata come pTX.
Avvallamento della cute, retrazione del capezzolo o altre modificazioni cutanee, fatta eccezione per quelle T4b e T4d, possono esservi nei T1, T2 o T3 senza modificarne la classificazione.
N - Linfonodi regionali
pNX I linfonodi regionali non possono venire definiti (non sono stati prelevati per venire esaminati o sono stati rimossi in precedenza)
pN0 Non metastasi nei linfonodi regionali* *casi con sola presenza di cellule tumorali isolate (ITC) nei linfonodi regionali sono classificati come pN0. Le cellule tumorali isolate (ITC) sono singole cellule tumorali o piccoli gruppi di cellule la cui dimensione massima non supera 0.2 mm e che sono generalmente rilevate mediante metodi di immunoistochimica o di analisi molecolare, ma possono essere rilevate anche con colorazione ematossilina-eosina. Le ITC, in genere, non mostrano attività di tipo metastatico, per esempio, proliferazione o reazione stromale.
pN1mi Micrometastasi (delle dimensioni massime comprese tra 0.2 mm e 2 mm) pN1 Metastasi a 1-3 linfonodi ascellari omolaterali, e/o linfonodi mammari interni omolaterali con metastasi microscopica rilevata valutando il linfonodo sentinella ma non clinicamente rilevabile.
pN1a Metastasi in 1-3 linfonodi ascellari, includendo almeno un linfonodo delle dimensioni massime > 2 mm
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pN1b Linfonodi mammari interni con metastasi microscopica rilevata valutando il linfonodo sentinella ma non clinicamente rilevabile.
pN1c Metastasi in 1-3 linfonodi ascellari e linfonodi mammari interni con metastasi microscopica rilevata valutando il linfonodo sentinella ma non clinicamente rilevabile pN2 Metastasi in 4-9 linfonodi ascellari omolaterali, o in linfonodi mammari interni omolaterali clinicamente rilevabili in assenza di metastasi in linfonodi ascellari
pN2a Metastasi in 4-9 linfonodi ascellari, includendo almeno un linfonodo delle dimensioni massime >2mm.
pN2b Metastasi clinicamente rilevabile in linfonodi mammari interni, in assenza di metastasi in linfonodi ascellari.
pN3 Metastasi in 10 linfonodi ascellari omolaterali; o in linfonodi sottoclavicolari omolaterali; o metastasi clinicamente rilevabili in linfonodi mammari interni omolaterali in presenza di metastasi in uno o più linfonodi ascellari; o in > 3 linfonodi ascellari con metastasi microscopiche, clinicamente negative, in linfonodi mammari interni; o in linfonodi sovraclaveari omolaterali.
pN3a Metastasi in 10 linfonodi ascellari (almeno uno delle dimensioni massime > 2 mm) o metastasi in linfonodi sottoclavicolari.
pN3b Metastasi clinicamente rilevabili in linfonodi mammari interni in presenza di metastasi in linfonodi ascellari; o metastasi in > 3 linfonodi ascellari e linfonodi mammari interni con metastasi microscopiche rilevate valutando il linfonodo sentinella ma non clinicamente rilevabili.
pN3c Metastasi in linfonodo(i) sovraclaveare(i).
Nota: 1. non clinicamente rilevabile = non rilevabile mediante esame clinico o diagnostica per immagini (esclusa la linfonoscintigrafia);
2. clinicamente rilevabile = rilevato mediante esame clinico o diagnostica per immagini (esclusa la linfoscintigrafia) o macroscopicamente visibile dal punto di vista anatomopatologico.
M Metastasi a distanza
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MX metastasi a distanza non accertabili.
M0 metastasi a distanza assenti.
M1 metastasi a distanza presenti.
Le categorie M1 e pM1 possono essere così ulteriormente definite in base alla sede di localizzazione a distanza.
Grading istopatologico G
GX Il grado di differenziazione non può essere accertato;
G1 ben differenziato;
G2 moderatamente differenziato;
G3 scarsamente differenziato;
G4 indifferenziato.
Classificazione R
La presenza o l‘assenza di residui tumorali dopo il trattamento vengono indicate con la lettera R.
Le definizioni della classificazione R sono:
RX non può essere accertata la presenza di residui tumorali R0 non vi sono residui tumorali
R1 residui tumorali microscopici R2 residui tumorali macroscopici.
Raggruppamento in stadi dei tumori della mammella
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Stadio 0 Tis N0 M0 Stadio I
T1* N0 M0 (*T1 comprende T1mic) Stadio IIA
TO N1 M0 T1* N1 M0 T2 N0 M0 Stadio IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 Stadio IIIA T0 N2 M0 T1* N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1, N2 M0 Stadio IIIB T4 N1, N2, M0 Stadio III C ogni T N3 M0 Stadio IV
ogni T ogni N M1.
Orientamento valutativo dei tumori della mammella, in base alla cronologia, in medicina legale pubblica.
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CLASSIF.
TNM
STADI %
SOPRAV V. A 5 AA
ORIE NT.
VALU T. I°A
ORIENT.
VALUT.
II°A
ORIENT.
VALUT.
III°A
ORIENT.
VALUT.
IV°A
ORIENT.
VALUT.V
°A
Tis N0 M0 Stadio 0 100 CT + RT = 75
< 50 NON INV.
T1*N0 M0 (*T1
comprende T1mic)
Stadio I >90 CT + RT = 75
< 50 NON INV.
TO N1 M0 T1*N1 M0 T2 N0 M0
Stadio IIA
60-75 100 80 < 50 < 50 < 50
T2 N1 M0 T3 N0 M0
Stadio IIB
55-60 100 80 80 < 50 < 50
T0 N2 M0 T1*N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1, N2 M0
Stadio IIIA 45-55 100 80 80 80 80
T4 N1, N2, M0
Stadio IIIB 40-45 100 100 100 80 80
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ogni T N3 M0
Stadio III C 35-40 100 100 100 80 80
ogni T ogni N M1
Stadio IV <10 100 100 100 100 100
recidive Loc./dist. Vedi ristadiaz ione
La valutazione medico legale della malattia metastatica della mammella, nell’ambito dell’invalidità civile, relativamente alla possibile concessione dell’Indennità di Accompagnamento, varia a seconda delle condizioni cliniche del soggetto, della risposta terapeutica al trattamento e della remissione anche parziale verificata, ovvero della rilevanza prognostica negativa crescente dipendente dalla diversa localizzazione, solo ossea, ovvero polmonare, od epatica, o viscerale, fino a quella encefalica, ossia anche dalla presenza di metastasi singole o multiple, in pieno accordo con il disposto di cui all’art. 1 della Legge 18 del 1980, di riferimento.
Carcinomi differenziati della Tiroide
Da un articolo dal titolo “Thyroid Cancer” di Pramod K Sharma, ultimo aggiornamento 09.09.2013, è possibile comprendere gli aspetti clinici, prognostici e terapeutici dei tumori della tiroide.
I carcinomi papillari rappresentano l’80 % di tutti i tumori della tiroide, seguiti dai follicolari, 10 %, dai midollari, 5 – 10 %, dagli anaplastici, con prognosi peggiore e dai rari linfomi primitivi.
Negli USA, in tutto i tumori della tiroide costituiscono l’1% dell’incidenza di nuovi tumori.
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Scintigrafia tiroidea; ecografia, TC, per stabilire lo stadio, oltre all’agoaspirazione o alla biopsia escissionale, rappresentano gli esami strumentali necessari alla diagnosi.
Attualmente l’incidenza del tumore tiroideo è pari a11,6 / 100 mila negli USA, con trend in aumento.
La tiroidectomia totale rappresenta il presidio terapeutico più usato in caso di tumori differenziati della tiroide, seguito o meno dal trattamento di iodioterapia metabolica con iodio 131.
I rischi dell’intervento sono legati alla possibile lesione secondaria del nervo ricorrente e all’ipoparatiroidismo, per l’asportazione delle ghiandole paratiroidi.
La chemioterapia, più comunemente con doxorubicina, si adotta in caso di tumore anaplastico.
Dopo tiroidectomia i pazienti effettuano terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, utile alla soppressione della produzione ormonale di eventuale tessuto residuo.
Le recidive locali vengono trattate con asportazione chirurgica.
Il monitoraggio con markers tumorali si avvale della tireoglobulina ematica.
La PET può servire ad individuare eventuali residui della malattia neoplastica.
La fase di sopravvivenza libera da malattia, con tutte le terapie attuabili, si verifica nel 90 % dei casi.
I fattori prognostici comprendono, nell’ordine:
• età, > o < di 40 anni;
• sesso, con prognosi migliore per le donne rispetto agli uomini;
• dimensioni > o < cm 4, con prognosi peggiore per tumori di grandi dimensioni;
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• invasione locale, segno di aggressività biologica del tumore;
• istologia, con una mortalità a 30 anni del carcinoma papillare pari al 6 % dei casi;
• metastasi linfonodali, assai meno importanti in caso di tumore differenziato della tiroide;
• metastasi a distanza, con un incremento medio del tasso di mortalità specifica per malattia, pari al 68,1 %;
• sede delle metastasi, con prognosi migliore in caso di metastasi ossee rispetto a quelle polmonari.
Il tumore anaplastico della tiroide ha, invece, una sopravvivenza media di 8 mesi.
Soprattutto l’età e il sesso rappresentano aspetti fondamentali di tipo prognostico, con prognosi globale molto favorevole in caso di età < 40 anni e sesso femminile e percentuali di sopravvivenza che sfiorano il 100 % dei casi.
Classificazione TNM 6a edizione (2002) del carcinoma differenziato della tiroide:
Tx Tumore primitivo non valutabile T0 Mancata evidenza di tumore primitivo
T1 Tumore con ∅ massimo ≤ 2 cm, limitato alla tiroide *
T2 Tumore con ∅ massimo > 2 cm ma ≤ 4 cm, limitato all tiroide * T3 Tumore con ∅ massimo > 4 cm, limitato alla tiroide *
Tumore di qualsiasi ∅ con minima estensione extratiroidea * (tessuti molli peritiroidei e muscolo sternocleidomastoideo)
T4a Tumore di qualsiasi ∅ con estensione oltre la capsula tiroidea ed invasione dei Tessuti molli sottocutanei, laringe, trachea, esofago e nervo laringeo ricorrente
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T4b Tumore che invade la fascia prevertebrale o ingloba l’arteria carotide o i vasi mediastinici
N.B.:
* T1, T2 e T3 devono essere suddivisi in (a) tumore singolo, e (b) tumore multifocale
* La lesione più grande determina la classificazione T
* Tutti i carcinomi anaplastici sono considerati tumori T4
Nx Linfonodi regionali non valutabili N0 Assemnza di metastasi linfonodali N1 Metastasi nei linfonodi regionali
N1a Metastasi al livello VI (linfonodi pretracheali, paratracheali e prelaringei
N1b Metastasi omolaterali, controlaterali o bilaterali ai linfonodi cervicali o mediastinici superiori
Mx Metastasi a distanza non valutabili M0 Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza
Età minore di 45 anni Età pari o superiore a 45 anni
Stadio T N M T N M
I qualsiasi T qualsiasi N M0 T1 N0 M0
II qualsiasi T qualsiasi N M1 T2 N0 M0
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III T3 N0 M0
T1--T3 N1a M0
IVa T4a N0 M0
T4a N1a M0
T1--T4a N1b M0
IVb T4b qualsiasi N M0
IVc qualsiasi T qualsiasi N M1
Orientamento valutativo dei tumori differenziati della tiroide, in base alla cronologia, in medicina legale pubblica.
Carcinoma differenziato tiroide eta’ < 40 - 45 AA
CLASSIFICA ZIONE TNM
STADI %
SOPRA VV.
A 5 AA
ORIEN T.
VALUT.
I°A
ORIENT.
VALUT.
II°A
ORIENT.
VALUT.
III°A
ORIENT.
VALUT.
IV°A
ORIEN T.
VALUT.
V°A Qualsiasi T,
qualsiasi N, M0
Stadio I 100 < 50 < 50 N.I. N.I. N.I.
Qualsiasi T, qualsiasi N,
Stadio II 85 - 95 80 < 50 < 50 N.I. N.I.
