Si tratta di molecole che espletano la propria azione anticoagulante agendo come inibitori indiretti della trombina e del FX.
Eparina non frazionata (ENF)
L’eparina (Unfractionated Heparin – UHF) è un glicosaminoglicano fisiologicamente presente nei granuli dei mastociti dei mammiferi, si tratta di un polimero costituito da residui di acido glucuronico ed N-acetil-D-glucosamina, ad alto peso molecolare ed altamente idrofilo. Queste caratteristiche intrinseche dell’ENF danno ragione della sua modalità di somministrazione, possibile unicamente per via parenterale, e delle sue proprietà cinetiche, quali il basso volume di distribuzione e la scarsa capacità di attraversare le membrane cellulari.
L’eparina deve la propria attività anticoagulante alla sua capacità di interagire con l’antitrombina (AT) ed il cofattore eparinico II (Heparin Cofactor II – HCII). In particolare l’eparina presenta una specifica sequenza pentasaccaridica responsabile del legame con l’AT e del successivo cambiamento conformazionale a livello del suo sito attivo. Questo fenomeno molecolare determina un aumento dell’affinità dell’AT per i suoi substrati fisiologici (FXa e FIIa), cui consegue un incremento della cinetica dell’attività anticoagulante di 2-3 ordini di grandezza. La specificità d’azione del complesso eparina-AT dipende dal numero di unità saccaridiche (oltre al pentasaccaride fondamentale) che costituiscono la molecola eparinica. Solo molecole con almeno 18 unità saccaridiche sono infatti in grado di promuovere la formazione di un complesso ternario AT-eparina-FIIa, necessario per ottenere un’efficace attività anti-trombinica; al contrario, per l’inibizione del FXa è sufficiente la presenza del pentasaccaride, indipendentemente dal numero di unità saccaridiche che costituiscono la
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Figura 15: Rappresentazione schematica dell'interazione dell'eparina con AT, FIIa e FXa. [Tratta da: Marder VJ, Aird WC, Bennett JS, Schulman S, White GC. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 6th ed. New York: Wolters Kluwer Health; 2012.]
molecola eparinica (Figura 15).
Come anticipato, l’ENF viene somministrata per via parenterale, in genere per infusione endovenosa (azione immediata) o per via sottocutanea (azione ritardata). L’emivita è dose- dipendente ed è legata alla percentuale di saturazione dei suoi siti di legame sulle cellule endoteliali. La risposta anticoagulante è soggetta a variabilità poiché l’eparina si lega ad alcune proteine plasmatiche (proteine di fase acuta, vWF, PF4), per cui è necessario il monitoraggio dell’effetto anticoagulante tramite misurazioni seriate dell’aPTT. L’eliminazione è mediata dai macrofagi del sistema reticolo-endoteliale.
L’evento avverso più comune è l’emorragia ed il rischio è maggiore in caso di dosi elevate di eparina, concomitante somministrazione di antiaggreganti o fibrinolitici, traumi o chirurgia recente. Le emoraggie da ENF possono essere trattate con solfato di protamina che lega con alta affinità le catene lunghe di eparina, formando dei complessi che vengono poi eliminati. La trombocitopenia indotta da eparina (Heparin-Induced Thrombocytopenia - HIT) è una reazione avversa su base immunologica, che si manifesta in genere entro 5-10 giorni dall’inizio della terapia ed è più comune nei pazienti post-chirurgici, nei neoplastici e nel sesso femminile. Si caratterizza per lo sviluppo di auto-anticorpi IgG anti-PF4, con formazione di complessi ternari eparina-PF4-IgG che si legano sullla superficie piastrinica, inducendo consumo di piastrine e rilascio di micro-particelle piastriniche. Ne conseguono trombocitopenia (PLT <100000 mm3 o riduzione PLT >50%) e aumentato rischio di trombosi venose (le microparticelle attivano i fattori di coagulazione).
Infine, un trattamento prolungato (> 1 mese) con ENF a dosi terapeutiche può determinare osteoporosi (per alterazione del turn-over a livello osseo).
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Eparina a basso peso molecolare (EBPM)
Le eparine a basso peso molecolare (Low Molecular Weight Heparin - LMWH) sono frammenti eparinici ottenuti tramite processi di depolimerizzazione (enzimatica o chimica) a partire dalla ENF e costituiti da catene saccaridiche contenenti il pentassacaride eparinico ed un numero variabile di unità saccaridiche (in media 17).
L’azione sulla trombina è scarsa e dipende dalla lunghezza della catena saccaridica (che è in relazione col peso molecolare), per cui le diverse eparine hanno un diverso rapporto anti- FXa/anti-FIIa: maggiore è il peso molecolare, minore è il rapporto anti-FXa/anti-FIIa (e quindi maggiore è la relativa attività anti-trombinica).
L’EBPM viene somministrata per via sottocutanea: il minor PM rende la cinetica d’assorbimento uniforme e la biodisponibilità elevata. L’emivita è dose-indipendente poiché il legame alle cellule endoteliali è minore, come pure è minore il legame alle proteine plasmatiche, da cui deriva una risposta anticoagulante più prevedibile e la mancata necessità di un monitaraggio terapeutico. L’eliminazione è renale, per cui pazienti con ridotta funzionalità emuntoria necessitano di monitoraggio terapeutico tramite valutazione del livello di attività anti-FXa.
L'emorragia è l’evento avverso più comune ed è comunque di entità minore rispetto a quella indotta dall’ENF. Tuttavia, a causa della minor lunghezza della catena saccaridica, anche l’efficacia anti-emorragica del solfato di protamina risulta minore.
La trombocitopenia indotta da eparina e l’osteoporosi sono meno frequenti. Tuttavia, pazienti con pregressa HIT non andrebbero trattati con EBPM, poiché gli auto-anticorpi tendono a cross-reagire con le molecole di EBPM, inducendo così la medesima reazione.
Fondaparinux
Si tratta di un analogo sintetico del pentasaccaride eparinico, la cui attività anticoagulante si espleta esclusivamente tramite l’inibizione del FXa.
Viene somministrato per via sottocutanea, l’assorbimento è uniforme (la molecola è molto piccola) e la biodisponibilità e prossima al 100%. L’emivita è dose-indipendente e non si lega a proteine plasmatiche. È soggetto a clearance renale, per cui è necessario il monitoraggio terapeutico, tramite valutazione dell’attività anti-FXa, in pazienti con ridotta VFG ed è controindicato in caso di VFG <30 ml/min.
La reazione avversa principale è l’emorragia, per la quale non sono disponibili antidoti specifici (il solfato di protamina non ha effetto).
In teoria il fondaparinux non causa trombocitopenia poiché non è in grado di legarsi al PF4 e sembra quindi efficace nel trattamento anticoagulante dei pazienti affetti da HIT.
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Figura 16: Metabolismo della vit.K e meccanismo d'azione del warfarin. [Tratta da: Marder VJ, Aird WC, Bennett JS, Schulman S, White GC. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 6th ed. New York: Wolters Kluwer Health; 2012.]