Caratteristiche cliniche e di laboratorio nei deficit enzimatici nella steroidoge nesi in soggetti di genere femminile

Difetto

enzimatico Ambiguità genitale Virilizzazione post-natale Metabolismo sali diagnosticiOrmoni

21 idrossilasi Classica - perdita di sali (SW) - virilizzante semplice (SV) Non classica (NC) Sì Sì No Sì Sì Sì Perdita sali Normale (renina) Normale 17OHP e Δ4_-A 17OHP e Δ4_-A 17OHP e Δ4_-A 11β idrossilasi Classica (SAG con ipertensione) Non classica Sì No Sì Sì Ritenzione sali Normale DOC e S S± DOC 3β idrossisteroide deidrogenasi Classica Non classica ± No Sì Sì Perdita sali Normale 17OHP e DHEA

17OHP: 17 idrossi-progesterone; Δ4_{-A: Δ}4_{-androsenedione; DHEA: deidroepiandrosterone; DOC: desossicorticoste-}

rone; S: 11 desossicortisolo

La forma più frequente di SAG è quella dovuta a deficit di 21 idrossilasi (21 OH)l, che nella popolazione caucasica ha una frequenza di 1:5000-15000 nati per la forma classica e 1:300 per la forma non classica. Il difetto funzionale dell'enzima 21OH determina l'accumulo a monte del metabolita 17OHP, che è l’ormone guida per la diagnosi, ma non impedisce la sintesi di testosterone e di altri androgeni con conseguente virilizzazione. Può essere presente anche deficit nella sintesi di mi- neralcorticoidi con crisi surrenalica (forma classica con perdita di sali). Il quadro di virilizzazione è riscontrabile nella femmina fin dalla nascita e, in accordo con la stadiazione di Prader, può essere rappresentato da:

I. ipertrofia clitoridea

II. fusione delle grandi labbra di grado variabile

III. orifizio vaginale in comune con l'uretra (seno urogenitale)

IV. uretra fallica con meato esterno peno-scrotale o all'estremità del pene e completa fusione delle grandi labbra.

Spesso le malformazioni dei genitali si associano ad anomalie del tratto urinario superiore, aumentando la frequenza delle infezioni urinarie.

Il deficit di 11β-idrossilasi nella popolazione caucasica ha un'incidenza di 1:100000 nati e differisce dal deficit di 21OH per la presenza di ipertensione; il deficit infatti determina l'accumulo di 11-desossicorticosterone (ormone so- dio-ritentore) e dell'11-desossicortisolo, mentre le concentrazioni di renina ed aldosterone risultano ridotte con conseguente ipopotassiemia ed ipertensione arteriosa.

L’enzima 3β-idrossisteroido deidrogenasi è presente sia nella surrene che nel- le gonadi, perciò il deficit totale dell'enzima determina l'incapacità di sintetizzare cortisolo ed aldosterone da parte del surrene e testosterone ed estradiolo da parte delle gonadi; esistono però deficit parziali che condizionano quadri clinici variabili. La diagnosi di DSD viene effettuata generalmente in due epoche principali: nel periodo neonatale, quando ci troviamo di fronte ad un neonato con ambiguità genitale (prevalenza di 1:4500 nati), o nell’adolescenza, in presenza di una ragaz- za con amenorrea primaria, o con forte virilizzazione in pubertà, o in presenza di un ragazzo con ritardo puberale.

Diagnosi alla nascita

Rispetto alla prevalenza sopra citata, sono in realtà molti di più i neonati che pre- sentano delle lievi anomalie genitali (circa 1:300), che spesso vengono misdia- gnosticate ovvero identificate solo se l’osservatore è sufficientemente esperto. Per identificare tali anomalie punto di partenza è sempre un’attenta anamnesi che raccolga dati su: eventuale consanguineità genitoriale, familiarità per abor- ti multipli, problematiche di fertilità della coppia, morti improvvise in età pe- diatrica, casi di anomalie genitali in famiglia, ernie, pubertà ritardata familiare, chirurgie genitali, assunzione di terapie ormonali sostitutive. Molto importanti sono, inoltre, le condizioni di salute materna e l’eventuale assunzione di farmaci durante la gravidanza.

La valutazione clinica accurata ci offre già un'importante opportunità diagnosti- ca: tramite l’ispezione dei genitali esterni bisogna valutare il grado di mascoliniz- zazione. Per questo si deve osservare il grado di fusione delle pliche labioscrotali, la presenza e il numero degli orifizi genitali (uno se uretrale o due se vaginale ed uretrale) e la posizione del meato uretrale. Un utile strumento per classificare l’aspetto esterno dei genitali è rappresentato dal cosiddetto External Masculini- sation Score (EMS) (Fig. 5.2).

Figura 5.2 External Masculinisation Score (EMS). NORM= posizione normale, DISTAL= po- sizionale distale (a livello del glande o balanica), MID= posizione mediana, con il meato lungo l’asta peniena, PROX= posizione prossimale (penoscrotale, scrotale e perineale); L/S= posizione labioscrotale della gonade; ING= posizione inguinale; AB= posizione addominale o assente all’esame. Un punteggio uguale a 12 indica l’assenza di anomalie (modificato da Ahmed et al 2010)

Tramite la palpazione si effettua la manovra di spremitura con il polpastrello dall’anello inguinale interno fino alle pliche labioscrotali, per ricercare la presen- za e la posizione delle gonadi; questa va effettuata con attenzione, in quanto le gonadi possono trovarsi alte nel canale inguinale. Se entrambe le gonadi sono palpabili, probabilmente si tratterà di testicoli o ovotesticoli, che potranno es- sere normali o disgenetici. Un’unica gonade palpabile può essere un testicolo, un ovotesticolo o raramente un ovaio all’interno di un’ernia inguinale. Nel caso in cui alla palpazione non si riscontrino gonadi ed il neonato ci appare fenotipi- camente maschio, sarà necessario escludere un quadro di SAG, soprattutto per escludere condizioni che mettano in pericolo la vita del neonato, come nelle SAG con perdita di sali o nei panipopituitarismi che rappresentano una emer- genza endocrinologica che si associa a genitali ambigui.

Le successive tappe diagnostiche sono la definizione del sesso cromosomico mediante cariotipo o analisi FISH per la ricerca del cromosoma Y e X e la ricerca di gonadi interne tramite l’esecuzione di ecografia addominale.

Contemporaneamente andranno eseguiti esami ematochimici comprensivi di glicemia, 17-idrossiprogesterone (17OHP), elettroliti sierici ed AMH. È importan-

Fusione scrotale Micropene Meato Uretrale Gonade destra Gonade sinistra 3 SÌ NO NORM 2 DISTAL L/S L/S 1.5

1 MID ING ING 1

0.5

te a tal proposito ricordare che il 17OHP in genere non è dosabile prima delle 36 h di vita e che nella SAG con perdita di sali gli elettroliti non si alterano prima dei 4 giorni di vita. Il dosaggio ematico di AMH è un test cruciale, perché i livelli di AMH sono pressoché indosabili nelle femmine alla nascita, pertanto il suo riscontro è indicativo di presenza di tessuto testicolare funzionante. Il dosaggio del testosterone basale e dei suoi precursori può essere misurato nelle prime 36 h di vita, in cui è elevato in risposta allo stimolo della gonodotropina corionica umana (hCG) materna e in seguito, durante la minipubertà tra i 15 e i 90 giorni di vita, in cui si ha un'attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, per cui è possibile misurare la concentrazione di LH, FSL e testosterone.

A seguire vengono programmati accertamenti di secondo livello (test di stimolo con hCG, con ACTH o con GnRH), profilo steroideo urinario, dosaggio aldoste- rone, altre tecniche di imaging, indagini genetiche di approfondimento) in base alla patologia sospettata.

È molto importante che ogni pediatra abbia gli strumenti conoscitivi per un’ade- guata prima valutazione degli organi genitali per riuscire a indirizzare i casi meri- tevoli di accertamenti. Tutti i casi di disordini dello sviluppo sessuale andrebbero valutati insieme ad un team multidisciplinare (neonatologi, endocrinologi, chi- rurghi pediatri, psicologi, genetisti, radiologi, infermieri) con esperienza in mate- ria, per poter supportare la famiglia nel modo più completo e corretto possibile.

Diagnosi durante la maturazione puberale

Una rallentata maturazione puberale ed un menarca prevalentemente assente contraddistingue i soggetti con i vari quadri di disgenesia gonadica (v. Cap. 4) nonché i soggetti con cariotipo XY e disgenesia gonadica completa (sindrome di Swyer) e con sindrome da insensibilità completa agli androgeni che hanno un fenotipo del tutto femminile. I soggetti con cariotipo XY e deficit di 5α-reduttasi, che non sempre sono diagnosticati alla nascita e in tal caso sono allevati come femmine, vanno incontro in questa fase della vita a rapida virilizzazione con modi- fiche dei genitali esterni. L’esame obiettivo, lo studio ecografico, gli accertamenti endocrini (dosaggio FSH, LH, estradiolo, testosterone), il cariotipo e successivi ap- profondimenti genetici sono i punti chiave per l’orientamento diagnostico. In fase peripuberale si può evidenziare una SAG non classica con pubarca prema- turo, accelerazione della velocità di crescita associata ad avanzamento dell'età ossea, pubertà precoce, acne cistica, alopecia androgenica, oligoamenorrea, sin- drome dell'ovaio policistico.

Gli esami di laboratorio e strumentali utili per la diagnosi di SAG sono: sodio, potassio, 17OHP, renina ed aldosterone ematici, test di stimolo con ACTH (con dosaggio 17OHP e cortisolo), cariotipo ed ulteriore indagine genetica, ecografia renale e surrenale, ecografia pelvica, radiografia mano e polso sinistro per età ossea.

Ricordiamo che nelle pazienti con SAG classica, anche se la terapia viene esegui- ta in modo adeguato, è possibile il riscontro di alcune complicanze quali puber- tà precoce vera, che necessità di terapia con anologo del GnRH, bassa statura finale rispetto al bersaglio genetico, successivo iperandrogenismo con oligo/ amenorrea, problemi psicosessuali. Nelle bambine prepuberi vi è la tendenza ad atteggiamenti di tipo mascolino (preferenza di giochi tipicamente maschili, aggressività) verosimilmente correlabile all'esposizione cerebrale agli androgeni in epoca prenatale. La disforia di genere è possibile nei rari casi in cui i pazienti, pur avendo un cariotipo femminile normale, sono stati cresciuti come maschi a causa della notevole virilizzazione. Infine, nell’1-2% dei casi, specialmente in quelli trattati tardivamente, con un’inadeguata ricostruzione del meato vaginale ovvero un povero supporto medico, sono stati descritti comportamenti o ten- denze omosessuali. Possono sussistere problemi nell'attività sessuale dovuti a fattori anatomici e psicologici.

Linee terapeutiche

Nei soggetti con sindrome di Turner o con disgenesia gonadica a cariotipo XX, completati gli accertamenti diagnostici, si deve procedere ad una induzione pu- berale con estrogeni naturali e progesterone. In presenza di materiale genetico di pertinenza della Y o in soggetti con cariotipo 46XY si procede a gonadecto- mia profilattica di eventuali degenerazioni neoplastiche. In assenza di utero la terapia è soltanto estrogenica.

Nella forma classica di SAG la terapia è necessaria per correggere l'ipocortisoli- smo che causa l'aumentata secrezione di CRH ed ACTH a loro volta responsabili dell'iperandrogenismo e l'ipoaldosteronismo che determina la perdita renale di sodio con conseguente crisi salina. Tutti i soggetti con forma classica devono es- sere trattati con glucocorticoide per tutta la vita e con mineralcorticoide in caso di perdita di sali. Inoltre è opportuno istruire la famiglia sull’aggiustamento del dosaggio della terapia ormonale sostitutiva nei casi di situazioni intercorrenti di importante stress (malattie, traumi, interventi chirurgici).

che consiste nella riduzione dell’ipertrofia clitoridea, preservando il fascio neuro- vascolare, e nella correzione del seno urogenitale mediante vaginoplastica. Il ti- ming della chirurgia è ad oggi ancora molto discusso: alcune scuole sostengono una correzione precoce entro i 2 mesi di vita per sfruttare l’influenza degli estro- geni materni, correggere l’eventuale seno-urogenitale e la tasca vaginale che potrebbe determinare una incontinenza urinaria, non creare confusione sul piano dell’identità sessuale. Alcune associazioni di pazienti ed alcuni specialisti sostengo- no che sarebbe opportuno far partecipare il paziente alla scelta informata del tipo e del timing dell'intervento, anche per consentire un eventuale cambiamento di genere sessuale in caso di disforia di genere (condizione molto rara in caso di SAG classica). In ogni caso il trattamento chirurgico deve essere eseguito da chirurghi con grande esperienza specifica, in collaborazione con un team multidisciplinare. Il follow-up deve essere a lungo termine e le opzioni discusse e concordate trami- te consenso informato con i genitori e possibilmente con il paziente stesso. Ricordiamo che è proposto anche un trattamento della donna affetta durante la gravidanza con somministrazione di glucocorticoidi ed eventualmente di fludrocor- tisone ed anche un trattamento prenatale del fetto affetto da SAG mediante sommi- nistrazione alla madre di un glucocorticoide che passi la placenta (desametasone). Nella forma non classica di SAG sono candidate alla terapia in età evolutiva le bambine prepuberi con pubarca prematuro, associato ad avanzamento della maturazione scheletrica rispetto all'età cronologica, con prognosi staturale de- finitiva non ottimale, quelle con evidente ipertrofia clitoridea, adolescenti con acne importante, irsutismo, alopecia androgenica ed irregolarità mestruali. Il trattamento è con un glucocorticoide (idrocortisone), identico a quello della for- ma classica. Al termine della crescita lineare e dello sviluppo può essere utilizza- to il desametasone a basse dosi (0.25-0.5 mg alla sera). Tutti i soggetti con DSD e SAG necessitano di un regolare follow up (ogni 4-6 mesi) presso centri competenti per un attento monitoraggio clinico (crescita staturale, maturazione scheletrica), laboratoristico e, se necessario, per un supporto psicologico.