Cause comuni di pubertà ritardata

Ipogonadismo ipogonadotropo Ipogonadismo _{ipergonadotropo}

Ritardo co- stituzionale di crescita e pubertà Ipogonadismo ipogonadotropo funzionale: • Ipotiroidismo • Diabete mellito • Deficit di GH • Fibrosi cistica • Malattie infiamma- torie intestinali • Malattia celiaca • Artrite reumatoide giovanile • Lupus eritemato- sus • Talassemia • Malattia renale cronica • Anoressia nervosa • Malnutrizione • Attività fisica intensa Ipogonadismo ipogona- dotropo idiopatico Genetico: • Congenito (isolato/idio- patico) • Sindrome di Kallmann • Displasia setto-ottica • Sindrome di Prader-Willi • Sindrome di Lauren- ce-Moon e Bardet-Biedl • Sindrome di CHARGE • Idrocefalo ostruttivo Acquisito: • Tumori cerebrali • Iperprolattinemia • Istiocitosi a cellule di Langerhans

• Lesioni post infettive cerebrali • Trauma cranico • Chirurgia/radiazioni cerebrali Femmine: 1. Sindrome di Turner 2. XX e XY disgenesia gonadica 3. Deficit ovarico primitivo 4. Ooforite Maschi: 4. Disgenesia gonadica 5. Sindrome da regres- sione testicolare 6. Difetti di biosintesi testicolare 7. Orchite Entrambi i sessi: 8. Chemioterapia 9. Radiazioni 10. Traumi 11. Altre sindromi (Noonan) Diagnosi

Come per la diagnosi di pubertà precoce, anche quella di pubertà ritardata è determinata dall’insieme di criteri anamnestici, clinici/auxologici, laboratoristici, strumentali (Fig. 1.13).

allo sviluppo puberale prevede:

- criteri anamnestici: occorre eseguire un’accurata anamnesi personale (malat- tie pregresse o concomitanti, traumi, stile alimentare, tipo e quantità di attività fisica, uso di farmaci iperprolattinemizzanti) e familiare (positività per pubertà ritardata, diatesi autoimmune).

- criteri clinici: la valutazione degli stadi puberali deve essere effettuata median- te le scale di Tanner, in particolare valutando lo sviluppo mammario.

È inoltre importante fare attenzione alla presenza di segni e sintomi clinici che, se riscontrati in associazione a ipogonadismo, indicano la necessità di esegui- re ulteriori indagini di approfondimento. Questi, definibili “red flags”, includono sintomi neurologici, anosmia/iposmia, difetti della linea mediana, labio e/o pa- latoschisi, sintomi riferibili a malattie croniche quali fibrosi cistica e talassemia, malattia di Crohn.

- criteri auxologici: i parametri auxologici (peso, altezza e indice di massa cor- porea) devono essere riportati sulle apposite curve di crescita per età ed etnia e interpretati sulla scorta del target parentale. Il monitoraggio longitudinale dei pazienti, attraverso misurazioni seriate della crescita e valutazioni dello svi- luppo puberale, è fondamentale per determinare la progressione della puber- tà e della velocità di crescita. La valutazione del BMI e della sua evoluzione nel tempo può anche evidenziare i ritardi puberali secondari a deficit energetico per restrizione volontaria dell’apporto calorico o impegno in attività fisiche estreme.

- criteri laboratoristici:

❱ gonadotropine basali: la valutazione dei livelli basali di LH e FSH permette di distinguere l’ipogonadismo ipergonadotropo dalle altre cause di pubertà ritardata. Tuttavia la distinzione tra ritardo costituzionale e ipogonadismo ipogonadotropo rimane difficile; sebbene nell’ipogonadismo ipogonado- tropo idiopatico siano stati dimostrati valori più bassi di gonadotropine basali rispetto al ritardo costituzionale, rimane una consistente sovrapposi- zione tra i due gruppi.

❱ test da stimolo: anche il test di stimolazione con il GnRH ha un valore dia- gnostico limitato riguardo alla diagnosi di ipogonadismo. Alcuni studi hanno infatti riportato livelli di LH dopo stimolo più bassi nei pazienti con ipogona- dismo ipogonadotropo idiopatico rispetto ai pazienti con ritardo costituzio- nale, ma altri hanno riportato fino al 30% di risultati non distinguibili.

❱ Test di valutazione della funzionalità gonadica:

- Estradiolo. Concentrazioni di estradiolo persistentemente basse, con parallelo aumento dei livelli di gonadotropine, suggeriscono un difetto ovarico primitivo, mentre basse concentrazioni sia di gonadotropine che di estradiolo sono indicative di ipogonadismo ipogonadotropo.

- Inibina B. è prodotta dalle cellule della granulosa dei follicoli ovarici e riflette la funzione follicolare e la capacità di risposta ovarica alle gonado- tropine

Altre indagini diagnostiche

- Importante l’esclusione della malattia celiaca che non infrequentemente viene diagnosticata per un ritardo di crescita e pubertà

- Valutazione della funzionalità renale, epatica e tiroidea, esecuzione di emocro- mo e profilo marziale.

- Ecografia pelvica: è utile per esaminare la morfologia e il grado di sviluppo dei genitali interni; in particolare valutando il volume ovarico e il riscontro di follicoli ovarici che identifica la presenza di stimolazione da parte delle gonadotropine. - Età ossea: la valutazione dell’età ossea consente di paragonare la maturazione

scheletrica con l’età anagrafica. Inoltre consente l’individuazione di anomalie scheletriche peculiari di alcuni quadri clinici, ad esempio la deformità di Ma- delung nei soggetti con mutazione del gene SHOX o con Sindrome di Turner. L’età ossea risulta solitamente ritardata nei soggetti con ritardo costituzionale di crescita e sviluppo.

- Cariotipo: Dovrebbe essere sempre eseguito nelle femmine con ritardo pube- rale e livelli di FSH elevati al fine di escludere la sindrome di Turner, i cui segni clinici possono essere sfumati, in particolare nelle forme di mosaicismo.

- Risonanza magnetica encefalica. L’esecuzione della risonanza con scansioni specifiche per l’ipofisi, va riservata ai casi in cui si sospettano lesioni o anomalie strutturali.

Terapia e follow-up

Il trattamento in caso di pubertà ritardata è comunemente indicato nei pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo accertato oppure viene proposto nei casi in cui la diagnosi differenziale fra ritardo costituzionale e ipogonadismo non sia chiara. Gli obiettivi del trattamento sono la progressione della crescita e lo sviluppo di caratteri sessuali secondari adeguato all’età, senza compromettere l’altezza finale.

L’induzione puberale può essere ottenuta attraverso la somministrazione di estrogeni esogeni: etinilestradiolo o 17-β estradiolo, più costoso ma con una maggior sicurezza di profilo e un minor rischio di impatto vascolare (importante in soggetti con altre patologie croniche). Sono utilizzati spesso preparati tran- sdermici, disponibili come cerotti o gel, che richiedono dosi equivalenti inferiori. Un lento incremento del dosaggio è importante in quanto il rapido aumento dei livelli ematici di estrogeni determina uno scarso sviluppo mammario.

Nelle forme cosiddette funzionali, cioè secondarie ad altra patologia è la presa in carico della situazione di fondo o il miglioramento dello stato metabolico che ripristina la normale evoluzione puberale.

Figura 1.15 Algoritmo diagnostico della pubertà ritardata femminile e maschile (da Alyssa M et al, 2018 mod.)