I correlati neurometabolici dell’umore depresso

Nel corso del tempo, innumerevoli studi e ricerche sono state condotte al fine di comprendere le principali aree cerebrali che si attivano durante l’esperienza emozionale. 92Damasio e collaboratori, confrontarono l’attivazione cerebrale durante diversi tipi di emozione e osservarono una costante attivazione di alcune regioni cerebrali tra queste; la corteccia cingolata, la corteccia prefrontale e

l’insula. Successivamente vennero reclutati un gruppo di soggetti adulti, ai quali

gli fu chiesto di ricordare e di cercare di rivivere esperienze emotive che suscitavano in loro, tristezza, rabbia, paura e felicità. Durante il compito, i ricercatori misurarono alcuni indici psicofisiologici in particolare; la conduttanza cutanea e la frequenza cardiaca e osservarono che tali risposte fisiologiche precedevano il segnale, confermando la teoria di James secondo la quale alcune risposte fisiologiche sono in grado di anticipare l’elaborazione cognitiva di un emozione. Questi studi hanno permesso di giungere ad un conclusione molto importante, ossia che ciascuna emozione determina l’attivazione di più aree cerebrali e molto probabilmente le stesse aree cerebrali sono coinvolte sia in emozioni positive che negative; in particolar modo la corteccia prefrontale, l’insula e il cingolo anteriore. Con lo sviluppo di nuove tecniche di esplorazione funzionale è stato possibile studiare i correlati neurometabolici che accompagnano i diversi stati 93_{affettivi. Nel caso dei}

disturbi dell’umore definiti anche disturbi affettivi maggiori, ad essere alterati sono proprio le emozioni e i sentimenti, tra questi la depressione rappresenta la condizione più debilitante e maggiormente diffusa.

92 _{BREEDLOVE S.M., ROSENZWEIG MR., WATSON NV, Psicologia Biologica, Ambrosiana}

Editore, Milano 2009, pp. 464-5.

93 _{Il termine affetto viene utilizzato come sinonimo di emozione o sentimento e le reazioni comportamentali}

Negli ultimi anni, gli studi condotti mediante PET, fMRI e SPECT hanno permesso di individuare nel cervello depresso la presenza di anomalie che interessano particolarmente alcune strutture cerebrali; il tratto dorsolaterale,

orbitale e ventromediale della corteccia prefrontale, la corteccia cingolata anteriore e l’insula. Nella depressione maggiore, una ridotta attività metabolica

e/o del flusso ematico cerebrale nelle regioni frontali è stata più volte confermata dai diversi studi e si associa ad una ridotta capacità di problem solving e ad un maggior rischio di comportamento suicidario. A tale proposito

94_{studi condotti mediante fMRI, dimostrano come nella depressione il volume}

frontale risulta 8/10 volte ridotto rispetto ai soggetti sani, anche nella porzione orbitale. Diversi studi condotti mediante PET su pazienti con depressione unipolare e bipolare hanno rilevato in entrambi i casi un’alterazione dell’attività metabolica e del flusso ematico cerebrale, in corrispondenza della corteccia prefrontale ventrale e del ginocchio del corpo calloso, la stessa alterazione è stata rilevata sia nei familiari di primo grado dei pazienti con depressione unipolare che nei familiari dei pazienti con depressione bipolare. Tale alterazione è stata nuovamente rilevata da indagini condotte mediante fMRI, le quali hanno confermato una 95riduzione del volume corticale e di materia grigia pari al 48% nei pazienti con depressione unipolare e al 39% nei soggetti bipolari. A conferma di ciò un altro importante 96_{studio è stato condotto,}

mediante fMRI, per esaminare l’anatomia cerebrale in 48 pazienti ricoverati con depressione maggiore e in 78 soggetti di controllo sani.

94 _{PANDYA M., ALTINAY M., DONALD A., MALONE JR., ANAND A, Where in the Brain Is}

Depression?, Curr Psychiatry Rep 2012, p. 635.

95 _{DREVETS WC., PRICE JL., SIMPSON JR et al., Subgenual prefrontal cortex}

abnormalities in mood disorders, Nature 1997, pp. 824-827.

96 _{COFFEY C.E., WILKINSON WE., WEINER RD et al., Quantitative Cerebral Anatomy in}

I risultati evidenziarono nei pazienti depressi, una riduzione del volume totale del lobo frontale del 7%, rispetto ai controlli, differenza statisticamente significativa anche dopo l’aggiustamento per età, sesso e dimensione intracranica. Nessuna differenza tra i gruppi è stata rilevata nei volumi degli emisferi cerebrali e nei lobi temporali. Nel corso degli anni alcuni ricercatori, mediante la 97_{PET hanno studiato il metabolismo del glucosio cerebrale in}

pazienti destrimani, di entrambi i sessi con depressione unipolare (n=10), depressione bipolare (n=10), con disturbo ossessivo-compulsivo con depressione secondaria (n=10) e senza depressione maggiore (n= 14) e soggetti di controllo sani (n=12). E’ stato osservato che i tassi metabolici della corteccia prefrontale anterolaterale sinistra diviso per il tasso dell’emisfero ipsilaterale nel suo complesso sono risultati congruenti sia nella depressione bipolare che unipolare ed erano significativamente più bassi rispetto agli altri gruppi. I risultati riguardanti l’emisfero destro erano invece più simili e i valori in soggetti con disturbo ossessivo compulsivo con depressione erano più bassi rispetto ai soggetti con DOC senza depressione. Pertanto i ricercatori trovarono una stretta correlazione tra la depressione maggiore e anomalie della corteccia prefrontale anterolaterale sinistra, infatti maggiore era il punteggio ottenuto dai soggetti nella scala Hamilton maggiore era l’anomalia di questa specifica regione cerebrale. Un grande corpus di dati e ricerche sperimentali condotte sia su modelli animali che umani confermano il ruolo della corteccia prefrontale negli stati affettivi e soprattutto l’importanza differenziale dei settori destra e sinistra della corteccia prefrontale nell’elaborazione di stati affettivi positivi e negativi.

97 _{LEWIS R., BAXTER JR., SCHWARTZ JM., PHELPS ME., Reduction of Prefrontal Cortex}

Glucose Metabolism Common to Three Types of Depression, Arch Gen Psychiatry. 1989, pp. 243- 250.

A tale proposito è stato condotto uno 98studio, su pazienti con danno corticale unilaterale, in cui i ricercatori confrontando lo stato d’animo dei pazienti con danno unilaterale destra e sinistra osservarono una maggiore incidenza di sintomi depressivi in seguito al danneggiamento della porzione sinistra. Pertanto i ricercatori sono giunti ad un importante conclusione, secondo la quale i sintomi depressivi aumentano in seguito ad una danno della corteccia prefrontale anterolaterale sinistra, poiché tale struttura cerebrale partecipa ad un processo che sta alla base della modulazione di emozioni positive e se danneggiato interferisce con la capacità di esperire emozioni positive caratteristica tipica della depressione. Dunque gli individui differiscono nella qualità e nell’intensità della risposta a stimoli affettivamente suggestivi. Sulla base delle ricerche condotte a tale proposito, i ricercatori sostengono che le differenze individuali sono legate alla variazione di attivazione delle regioni frontali destre e sinistre. Infatti registrando l’attività basale cerebrale in gruppi di soggetti per tre settimane esposti a videoclip positivi e negativi, i ricercatori osservarono che nei soggetti la cui 99_{asimmetria frontale era stabile nelle tre settimane, una maggiore}

attivazione frontale sinistra correlava con una risposta più intensa a stati affettivi positivi, mentre una maggiore attivazione frontale destra correlava con una risposta più intensa a sentimenti negativi. La 100_{corteccia cingolata anteriore è}

stata per molto tempo oggetto di molti studi sulla fisiopatologia della depressione. Dunque questa struttura cerebrale interagisce con molte regioni cerebrali corticali e sottocorticali e interviene in diverse funzioni cognitive e affettive.

98 _{DAVIDSON RJ, Davidson, Anxiety and affective style: role of prefrontal cortex and amygdala,}

Biological Psychiatry 2002, pp. 68-69.

99 _{WHEELER RE., DAVIDSON RJ., TOMARKEN AJ, Frontal brain asymmetry and emotional}

reactivity: a biological substrate of affective style, Psychophysiology 1993, pp. 82-9.

100 _{La corteccia cingolata anteriore rappresenta una porzione della corteccia cerebrale situata}

Il coinvolgimento di un network di aree nella percezione dolorifica ha portato a considerare la corteccia cingolata anteriore, sede centrale della percezione negativa del dolore e area di interconnessione tra il significato emotivo dello stimolo, l’elaborazione cognitiva e la risposta comportamentale. Tale 101_regione

cerebrale è stata considerata il fulcro centrale della coscienza emotiva e dell’affettività. Infatti alcuni ricercatori dimostrano anomalie della porzione sottogenicolata dorsale della corteccia del cingolo nella depressione e infatti sostengono un importante correlazione tra riduzione del flusso ematico cerebrale nella corteccia sottogenicolata e depressione familiare. 102La corteccia cingolata anteriore, si suddivide in due principali porzioni cerebrali; dorsale, coinvolta nella cognizione e nel decision making e una porzione ventrale collegata bilateralmente ad alcune regioni del sistema limbico, come amigdala e talamo dorsomediale che è coinvolta nell’elaborazione di informazioni affettive ed emotive, nella regolazione delle funzioni vegetative ed endocrine. La stretta correlazione tra la porzione ventrale della corteccia del cingolo e la depressione è sostenuta dal collegamento della ACC con l’ipotalamo coinvolto nella regolazione del sistema endocrino e vegetativo e quindi nella risposta allo stress. E’ stato osservato mediante fMRI che la porzione dorsale sx della ACC è attivata da compiti attenzionali e decisionali e ciò correla con un aumento del flusso ematico in tale regione. Successivamente ulteriori studi osservarono che compiti cognitivamente rilevanti correlano con una riduzione del flusso ematico nella porzione ventrale, al contrario l’elaborazione di informazioni emotive correla con un decremento dell’attività nella porzione dorsale della ACC.

101 _{RICCIARDI E., PIETRINI P., PANICUCCI E, Nuove metodologie di esplorazione del cervello,}

Problemi in psichiatria 2002, p. 17-8.

102 _{BUSH G, Psychiatrist's Perspective on Cingulate Cortex,}

Le ricerche condotte mediante PET, SPET e fMRI hanno rilevato anomalie strutturali e funzionali a carico della porzione dorsale della ACC e una ridotta attivazione della porzione ventrale, durante episodi di depressione maggiore. A tale proposito, studi postmortem hanno rilevato nei soggetti con depressione maggiore una riduzione del volume della corteccia sottogenicolata e una riduzione delle cellule gliali. Da un punto di vista neurometabolico, 103_studi

condotti mediante PET e fMRI hanno osservato nella depressione alterazione strutturali e funzionali in diverse regioni cerebrali; un aumentato volume dell’amigdala probabilmente dovuto agli effetti della terapia farmacologica con antidepressivi, maggiore attivazione dell’amigdala sia in condizioni di riposo che in risposta a stimoli, riduzione del volume ippocampale che correla con una maggiore probabilità di ricadute, un incremento del consumo del glucosio nell’amigdala, nella corteccia ventrolaterale, orbitale e mediale, una maggiore attivazione del talamo dorsomediale, un’aumentata attivazione dell’insula in risposta a stimoli negativi dopo il trattamento con antidepressivi. A tale proposito gli studi dimostrano come nella depressione ci sia un’aumentata vulnerabilità dell’insula nei processi cognitivi e viscerali. Per ciò che riguarda lo striato, il suo ruolo nella patogenesi della depressione deve essere ancora chiarito, in quanto i primi studi avevano rilevato una riduzione di tale struttura ma questi risultati non son stati sempre replicati. Nella depressione ulteriori ricerche hanno permesso di rilevare anomalie anche all’interno dei nuclei di importanti neurotrasmettitori, in particolar modo il nucleo del rafe, che contiene i neuroni serotoninergici, la substantia nigra e il tegmento ventrale, in cui troviamo i neuroni dopaminergici e noradrenergici. Dunque tali ricerche hanno concluso che nei pazienti depressi diverse regioni subcorticali e del tronco encefalico presentano un’attività metabolica anomala.

103 _{PANDYA M., ALTINAY M., DONALD A., MALONE JR., ANAND A, Where in the Brain Is}

Attualmente vi è un ampio numero di prove esistenti sul ruolo dell’amigdala nell’eccitazione corticale, nell’elaborazione percettiva di stimoli con una valenza avversiva e dunque il suo coinvolgimento nella depressione maggiore. Recenti studi dimostrano una stretta correlazione tra l’ampliamento del volume dell’amigdala e la depressione, rilevando un’asimmetria significativa del volume dell’amigdala che risulta più ridotta a destra, nei pazienti con disturbo depressivo maggiore. Da un punto di vista funzionale, un incremento del

104_{metabolismo del glucosio nell’amigdala è stato osservato in pazienti depressi}

sia durante la veglia che a riposo, infatti in uno studio di FDG-PET condotto su 10 pazienti non trattati con depressione unipolare durante uno stato di sonno NON-REM, i ricercatori hanno riportato un aumento del metabolismo del glucosio cerebrale in diverse regioni cerebrali in particolare nell’amigdala (144%). Tali risultati sono stati costantemente replicati anche con studi postmortem, in cui si è osservato che la densità dei recettori 5HT2 è significativamente aumentata nell’amigdala di pazienti depressi che commettono suicidio. Ulteriori ricerche dimostrano come nei casi di depressione con remissione farmacologica l’attivazione dell’amigdala sembra tornare a valori normali. A tale proposito alcuni ricercatori hanno condotto uno 105studio con l’obiettivo di chiarire il ruolo dell’amigdala nella depressione maggiore. Pertanto sono stati reclutati 4 campioni di soggetti così distribuiti; 10 /17 depressi senza trattamento farmacologico e 11/13 campioni di controllo ai quali è stato misurato il tasso metabolico cerebrale regionale a riposo (rCMRglu). Mediante la scansione di immagini PET e di fMRI sono state marcate con precisione due aree cerebrali; l’amigdala e il talamo, quest’ultimo è stato utilizzato come regione di controllo.

104 _{DAVIDSON RJ, Affective neuroscience and psychophysiology: Toward a synthesis,}

Psychophysiology 2003, p. 657.

105 _{ABERCROMBIE HC., SCHAEFER SM., DAVIDSON RJ, Metabolic rate in the right amygdala}

Dunque i risultati di tale studio mostrano come nei soggetti depressi il tasso metabolico cerebrale regionale a riposo (rCMRglu) correlava positivamente con uno stato affettivo negativo mentre l’attività metabolica del talamo non correlava con quest’ultimo. Attualmente vi è una crescente letteratura sul ruolo dell’amigdala nei processi affettivi negativi e nel condizionamento alla paura. A tale proposito i ricercatori suggeriscono un’106_{ipotesi secondo la quale, lesioni di}

tale struttura cerebrale si associano più frequentemente ad un deficit nella componente di eccitazione emotiva piuttosto che ad un deficit percettivo nel riconoscimento della valenza emotiva di stimoli negativi. Nel corso degli ultimi anni è stato condotto un altro studio, mediante PET al fine di indagare la neuroanatomia funzionale dei pazienti con depressione maggiore. Ricordiamo che la PET si configura come strumento di eccellenza nel delineare l’anatomia funzionale della depressione maggiore, poiché permette di misurare il flusso ematico cerebrale, il metabolismo del glucosio e produce un’immagine tridimensionale dell’attività sinaptica regionale associata sia alla normale attività fisiologica che all’alterazione della stessa, come nel caso dei disturbi dell’umore. Per quanto riguarda lo studio condotto sono stati reclutati diversi

107_{gruppi di soggetti con varie forme di depressione e un gruppo di controllo, nei}

soggetti depressi si è osservato una maggiore attività della corteccia prefrontale sinistra che coinvolge gran parte della corteccia ventrolaterale e si estende fino alla porzione mediale sinistra della corteccia frontale e una maggiore attività dell’amigdala sinistra, tali anomalie sono state considerate marcatori di tratto della depressione pura familiare 108(FPDD).

106 _{BERNTSON G.G., BECHARA A., DAMASIO H., TRANEL D., CACIOPPO J.T, Amygdala}

contribution to selective dimensions of emotion, Soc Cogn Affect Neurosci 2007, pp. 123-129.

107 _{DREVETS WC., VIDEEN TO., PRICE JL., PRESKORN SH., CARMICHAEL ST, RAICHLE ME, A}

functional anatomical study of unipolar depression, The Journal of Neurosciences 1992, pp. 3628-3641.

108 _{FPDD si riferisce ad una forma di depressione maggiore primaria in un soggetto che ha un parente}

di primo grado con depressione primaria ma senza storia familiare di alcolismo, personalità antisociale e mania.

Tali risultati in correlazione con altre prove suggeriscono la presenza di un circuito che coinvolge diverse regioni cerebrali come la corteccia prefrontale, l’amigdala, lo striato, il globo pallido e il talamo mediale nella neuroanatomia della depressione maggiore. Inoltre un crescente numero di dati suggerisce una base neurobiologica della depressione maggiore, la quale comprende i fattori genetici, anomalie neurochimiche, disturbi neuroendocrini, alterazioni del ritmo circadiano e del ritmo sonno-veglia e infine alterazioni neuropsicologiche. La depressione maggiore si caratterizza per un persistente stato emotivo negativo accompagnato da variazioni dell’appetito, di energia, del ritmo sonno-veglia, della cognizione e piuttosto che essere descritta come “tristezza” dovrebbe essere considerata come “un dolore emotivo”, in cui una delle caratteristiche più salienti è la “anedonìa” ossia l’incapacità di provare piacere verso stimoli che prima erano considerati gratificanti. Dunque per ciò che concerne l’anedonìa sono state elaborate diverse ipotesi, secondo alcune si riflette come l’incapacità di provare piacere causata dalla riduzione della 109_{capacità edonica, secondo}

altre ipotesi alternative come l’incapacità di percepire emozioni positive nel corso del tempo. Da un punto di vista 110_{neurobiologico e neurometabolico, la}

ricerca suggerisce che l’anedonia può provocare la rottura dei sistemi implicati nel circuito della ricompensa e della motivazione che comprendono il nucleo

accumbens (CCNA) e la rete frontostriatale. I dati provenienti dagli studi

condotti sia su umani che su animali sostengono che la corteccia prefrontale influenza l’attività dello striato e modula l’attività di ricompensa legata al

nucleo accumbens in modo top-down. Molteplici studi dimostrano che i soggetti

depressi con anedonia presentano una ridotta attività del nucleo accumbens di fronte a stimoli piacevoli e una ridotta risposta zigomatica facciale rilevata mediante l’elettromiografia.

109 _{Per capacità edonica si intende la quantità totale di affetto positivo che è possibile percepire in una}

esperienza.

110 _{HELLER AS., JOHNSTONE T., SCHAKMAN AJ., LIGHT SN, DAVIDSON RJ et al., Reduced}

capacity to sustain positive emotion in major depression reflects diminished maintenance of fronto- striatal brain activation, Proc Natl Acad Sci, 2009, pp. 22445–22450.

A tal proposito i ricercatori suggeriscono che l’anedonia non può essere associata esclusivamente alla riduzione della capacità edonica ma anche all’incapacità di sostenere emozioni positive e premiare la reattività nel corso del tempo. Il concetto che riguarda l’incapacità dei soggetti depressi di sostenere emozioni positive è stato approfondito da alcuni ricercatori, i quali sostengono che tale deficit correla con un’alterazione della regolazione di emozioni positive. Di conseguenza è stato condotto uno studio di fMRI, in cui sono stati valutati un gruppo di soggetti depressi (n=27) e un gruppo di controllo (n=19) al fine di verificare se la depressione riflette un deficit nella capacità di sostenere l’attività nelle stesse strutture coinvolte nel meccanismo della ricompensa e nella motivazione. I ricercatori hanno osservato che i pazienti depressi non riescono a sostenere l’attività nello striato, compreso il nucleo accumbens in risposta a stimoli positivi e che l’incapacità nel sostenere l’attività da parte del nucleo accumbens sarebbe in relazione ad una diminuita connettività tra il nucleo accumbens e la corteccia prefrontale. Nel loro insieme tali risultati suggeriscono che un alterazione della regolazione di emozioni positive può derivare da un’incapacità di sostenere l’attività della rete fronto-striatale la quale porta ad un’anomalia nei meccanismi della ricompensa e della motivazione. Dunque i soggetti depressi manifestano un incapacità nel sostenere l’attività ricompensa- correlata che si riflette nella rete fronto-striatale nel corso del tempo, pertanto tale risultato è coerente con l’ipotesi secondo la quale i sintomi caratteristici dell’anedonia nella depressione maggiore si basano sull’incapacità di sostenere emozioni positive. Nonostante il progressivo sviluppo di nuovi trattamenti per la depressione maggiore, i sintomi continuano ad avere un impatto negativo sia al livello individuale che sociale. Pertanto negli ultimi 20 anni numerosi studi di neuroimaging funzionale sono stati condotti, al fine di comprendere i processi cerebrali coinvolti nella depressione.

Tali studi hanno utilizzato diverse tecniche sperimentali per esplorare la malattia, tra questi studi citiamo quelli che misurano il flusso ematico cerebrale/metabolismo del glucosio cerebrale a riposo, quelli che valutano i cambiamenti dell’attività cerebrale nel tempo, di solito in risposta a trattamenti, quelli che esaminano l’attività cerebrale in risposta ad un paradigma di attivazione cognitiva ed emozionale attraverso la deprivazione di sonno, sonde fisiche e fisiologiche. A causa della diversità di queste tecniche è difficile ottenere una comprensione integrata delle informazioni fornite dagli studi condotti. Le conclusioni più attendibili e maggiormente confermate dai molteplici studi riguardano l’alterazione dell’attività delle regioni limbiche corticali e sottocorticali, in particolare le regioni prefrontali dorsali sono descritte come ipoattivate mentre la corteccia cingolata e sottogenicolata risultano iperattivate. A tale proposito sono stati condotti 111_{130 studi, mediante}

PET, SPECT e fMRI suddivisibili in 5 categorie; studi condotti a riposo, studi di attivazione emozionale, studi di induzione cognitiva, studi che misurano l’attività cerebrale in risposta al trattamento farmacologico, psicoterapico, ECT e rTMS ed infine altri studi condotti attraverso stimolazione del nervo vagale e deprivazione di sonno. Tutti gli studi condotti suggeriscono che la depressione coinvolge diverse regioni corticali e sottocorticali e vi sono differenze significative nel modo in cui le regioni presentano anomalie, tra queste la corteccia prefrontale dorsolaterale, l’insula e il giro temporale superiore sono caratterizzate da una ridotta attività a riposo, una ridotta attività di fronte a stimoli negativi e un ‘aumentata attività di fronte al trattamento con SSRI, invece le regioni limbiche tra cui la corteccia frontale inferiore, gangli della base mostrerebbero un iperattivazione a riposo, di fronte stimoli negativi e una riduzione dell’attività in conseguenza a trattamento con SSRI.