Capitolo III: Trattamenti della depressione farmacoresistente
3.2 Transcranial direct current stimulation
La stimolazione magnetica transcranica a corrente diretta (tDCS) si configura come un intervento promettente nel trattamento della depressione maggiore. Si tratta di una nuova tecnica basata sull’applicazione di una bassa corrente elettrica sul cuoio capelluto del paziente mediante due elettrodi; il catodo che induce un iperpolarizzazione neuronale e l’anodo che facilita invece la depolarizzazione neuronale. I ricercatori suggeriscono che tale intervento potrebbe indurre un miglioramento della sintomatologia depressiva in fase acuta attraverso la stimolazione anodica (depolarizzazione neuronale) della corteccia sopra-prefrontale dorsolaterale sx, area cerebrale che risulta ipoattivata in questi pazienti. A tale proposito sono stati condotti 1587 studi clinici randomizzati con
un campione di 259 pazienti per valutare gli effetti della tDCS come monoterapia e in associazione alla terapia farmacologica. Di conseguenza il campione è stato suddiviso in 3 gruppi principali: (tDCS attivi / placebo), (tDCS fittizi / placebo), e infine (attivo-tDCS / sertralina). I pazienti dei primi due gruppi erano già sotto trattamento farmacologico da alcune settimane mentre nel terzo gruppo entrambi i trattamenti sono stati intrapresi simultaneamente. Infatti i ricercatori osservarono che in quest’ultimo gruppo vi era una maggiore riduzione della sintomatologia depressiva rispetto agli altri due gruppi e che l’intervento con tDCS era significativamente superiore rispetto al placebo nel trattamento della depressione maggiore ed i soggetti che ricevevano la tDCS mostravano una minore resistenza al trattamento farmacologico.Tali studi hanno evidenziato anche una certa sinergia tra tDCS e la terapia cognitivo- comportamentale (CBT) dimostrando l’efficacia della tDCS come monoterapia ma soprattutto in correlazione con altri trattamenti non solo farmacologici ma anche psicoterapici.
158 SHIOZAWA P., FREGNI F., BENSENOR IM., LOTUFO PA., BERLIM MT., DASKALAKIS
JZ., CORDEIRO Q., BRUNORI AR, Transcranial direct current stimulation for major depression: an updated systematic review and meta-analysis, Int J Neuropsychopharmacol 2014, pp. 1443- 1452.
Nonostante le nuove scoperte psicofarmacologiche che si sono susseguite a partire dagli 50, la psichiatria biologica non ha raggiunto molti progressi. Pertanto le nuove scoperte nel campo della stimolazione cerebrale non invasiva aprono le porte a nuovi orizzonti per il trattamento delle diverse patologie psichiatriche. Tra questi nuovi interventi ricordiamo la 159tDCS in grado di modulare l’eccitabilità corticale e di indurre effetti a lungo termine. A tale proposito è stata condotta una revisione sistematica per valutare l’efficacia clinica e cognitiva della tDCS in diverse condizioni psichiatriche e in particolar modo nella depressione maggiore. I risultati ottenuti dalla revisione sistematica supportano l’efficacia clinica della tDCS nei pazienti con depressione maggiore e in altri disturbi psichiatrici. Come è stato detto già precedentemente la tDCS è in grado di modulare l’attività corticale polarizzando il potenziale di membrana a riposo. Studi condotti sulla corteccia motoria hanno osservato che la stimolazione anodica produce un effetto di eccitabilità corticale a differenza della stimolazione catodica che produce l’effetto contrario. L’effetto della stimolazione dipende dall’intensità e dalla durata, infatti sedute di stimolazioni ripetute producono cambiamenti cumulutativi di eccitabilità corticale e questo principio sta alla base del potenziale terapeutico della tDCS. Recenti studi randomizzati e controllati hanno dimostrato che la tDCS è in grado di ridurre del 29% la sintomatologia depressiva dopo 5-15 sessioni di trattamento. La ricerca attuale è concentrata sull’uso di dosaggi superiori di corrente per potenziare l’effetto e l’efficacia della tDCS anche se ciò potrebbe portare ad effetti collaterali. Pertanto sono stati proposti metodi alternativi per potenziare l’efficacia del trattamento, come il montaggio degli elettrodi che determina la direzione di corrente e l’intensità del campo elettrico nei tessuti cerebrali.
159 MONDINO M., BENNABI D., POULET E., GALVAO F., BRUNELIN J., HAEFFEN E, Can
transcranial direct current stimulation (tDCS) alleviate symptoms and improve cognition in psychiatric disorders?, World J Biol Psychiatry 2014, pp. 261-75.
A tale proposito è stato condotto uno 160studio pilota con l’obiettivo di esaminare la sicurezza e la tollerabilità di un montaggio alternativo degli elettrodi e fornire dati preliminari sulla loro efficacia. Sono stati reclutati 14 pazienti con depressione maggiore sottoposti a trattamento tDCS con la nuova tecnica di montaggio degli elettrodi per 4 settimane. Rispetto ad un montaggio standard bifrontale, in questi pazienti l’anodo è stato posto al di sopra della regione orbitale sinistra quindi a livello fronto-occipitale (FO) e il catodo sulla regione cerebellare a livello fronto-cerebellare (FC). Sebbene i montaggi della tDCS fin ora utilizzati per il trattamento della depressione si sono concentrati sulla stimolazione anodica della DLPFC sinistra, la necessità di un montaggio alternativo degli elettrodi nasce dal considerare la depressione come una patologia che coinvolge molteplici regioni corticali e sottocorticali e in particolar modo il sistema limbico. Infatti le ricerche più recenti hanno esteso il loro interesse non solo alla DLPFC ma anche alla corteccia cingolata anteriore (ACC), sottogenicolata, striato, insula e nucleo accumbens. I risultati di tale studio evidenziano una maggiore attivazione della corteccia cingolata anteriore e del cervelletto con la nuova posizione degli elettrodi rispetto alla tecnica standard e una minore attivazione della corteccia prefrontale dorsolaterale che risulta invece più attivata con il montaggio bifrontale. Alla fine delle 4 settimane i pazienti mostravano un miglioramento della sintomatologia pari al 43, 8% nella condizione fronto-occipitale (FO) e pari al 15,9% nella condizione fronto- cerebellare (FC). Ancora diversi studi sostengono l’efficacia della tDCS nel trattamento della depressione. A tale proposito è stato condotto uno studio con l’obiettivo di simulare e confrontare gli effetti dei diversi montaggi di tDCS, all’interno dello studio sono stati simulati 11 montaggi di elettrodi.
160 HO KA., BAI S., MARTIN D., ALONZO A., DOKOS S., PURAS P., LOO CK, A pilot study of
alternative transcranial direct current stimulation electrode montages for the treatment of major depression, J Affect Disord 2014, pp. 251-258.
I montaggi 161F3-F8 e F3-F4 hanno mostrato significativi effetti antidepressivi e aumentati campi elettrici a carico della corteccia prefrontale dorsolaterale, altri montaggi Fronto-Occipitali e Fronto-Cerebellari hanno mostrato una maggiore stimolazione a carico della corteccia cingolata anteriore che può essere sicuramente più vantaggiosa per il trattamento della depressione maggiore. Una
162ricerca condotta recentemente ha permesso di dimostrare che i pazienti
clinicamente depressi, sottoposti ad esercizi ripetitivi di controllo cognitivo per due settimane che richiedono un impegno prefrontale, sono in grado di controllare maggiormente i pensieri negativi rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo un trattamento standard. Poiché la tDCS è in grado di modulare direttamente l’eccitabilità della corteccia prefrontale attraverso la manipolazione dei potenziali di membrana è stato condotto uno studio randomizzato a doppio cieco al fine di valutare se l’applicazione della tDCS con montaggio bilaterale (anodo sulla sinistra / catodo sulla porzione destra della corteccia prefrontale dorsolaterale) potesse modificare l’influenza del training neurocognitivo sulle ruminazioni depressive. Pertanto i partecipanti allo studio sono stati suddivisi in due gruppi: un gruppo costituito da 19 pazienti è stato sottoposto all’addestramento con il PASAT, si tratta di un compito di memoria di lavoro che implica l’attivazione della cortecciaprefrontale dorsolaterale e al trattamento con tDCS e un secondo gruppo costituito da 14 pazienti è stato sottoposto al PASAT e al placebo. E’ stato osservato in entrambi i gruppi una riduzione delle
ruminazioni e un miglioramento nei compiti di memoria di lavoro che correla con la ridotta ruminazione post trattamento. Inoltre è stato dimostrato che il simultaneo esercizio cognitivo migliora l’effetto antidepressivo della stimolazione anodica tDCS sulla porzione sinistra della DLPFC.
161 BAIA S., DOKOSA S., HOB KA., LOOB C, A computational modelling study of transcranial
direct current stimulation montages used in depression, NeuroImage 2014, pp. 332–344.
162 VANDERHASSELT MA., DE RAEDT R., NAMUR V., LOTUFO PA., BENSENOR IM.,
BOGGIO PS., BRUNONI AR, Transcranial electric stimulation and neurocognitive training in clinically depressed patients: a pilot study of the effects on rumination, Prog
Ciò rafforza l’ipotesi secondo la quale la neuromodulazione è maggiore quando la stimolazione anodica tDCS viene applicata sulla regione cerebrale funzionalmente attiva durante lo svolgimento di un compito cognitivo. Come ormai noto la depressione maggiore correla con un ipoattivazione della DLPFC, pertanto interventi in grado di aumentare l’attività di tale regione cerebrale potrebbero avere anche effetti antidepressivi, tra questi citiamo la terapia di controllo cognitivo (CCT) e la (tDCS). A tale proposito è stato condotto uno
163studio randomizzato a doppio cieco in cui i partecipanti sono stati suddivisi in
due gruppi: un gruppo costituito da 17 pazienti è stato sottoposto a CCT e placebo, il secondo gruppo costituito da 20 pazienti è stato sottoposto a tDCS e CCT, in entrambi i gruppi la durata dei trattamenti è stata di 10 giorni con cadenza giornaliera. I risultati dimostrano che entrambi i trattamenti sono in grado di ridurre la sintomatologia depressiva almeno del 25% e che i pazienti più anziani con una prestazione migliore al compito e quindi con maggiore attivazione della DLPFC mostravano una riduzione della sintomatologia depressiva in conseguenza al trattamento combinato. Attualmente la TMS e la tDCS si configurano come tecniche non invasive di stimolazione cerebrale, vengono utilizzate in diversi contesti per migliorare la sintomatologia depressiva e potenziare le prestazioni cognitive. Considerando che la depressione maggiore è caratterizzata da molteplici deficit cognitivi, queste tecniche si rivelano utili ed efficaci per migliorare la cognizione ne pazienti depressi. A tale proposito sono stati condotti 164diversi studi per valutare le capacità cognitive dei soggetti
depressi prima e dopo l’applicazione della tDCS e TMS.
163 BRUNONI AR., BOGGIO PS., DE RAEDT R., BENSENOR IM., LOTUFO PA., NAMUR V.,
VALIENGO LC., VANDERHASSELTH M, Cognitive control therapy and transcranial direct current stimulation for depression: a randomized, double-blinded, controlled trial, J Affect Disord 2014, p. 43-9.
164 TORTELLA G., SELINGARDI PM., MORENO ML., VERONEZI BP., BRUNONI, Does non-
invasive brain stimulation improve cognition in major depressive disorder? A systematic review, CNS Neurol Disord Drug Targets 2014, pp. 1759-69.
In tutti gli studi è emerso che sia la TMS che la tDCS si configurano come strumenti promettenti per migliorare la cognizione nei pazienti con depressione maggiore al di là dei riconosciuti effetti antidepressivi. Ancora un altro 165studio
condotto in doppio cieco e controllato con placebo è stato condotto per comprendere il miglioramento dei sintomi della depressione in relazione alla scala MADRS (Depression Montgomery-Asberg). Per tale studio sono stati reclutati 120 pazienti ambulatoriali con depressione maggiore seguiti per 6 settimane e suddivisi in 4 gruppi: il primo gruppo costituito da 30 partecipanti riceveva il placebo, il secondo gruppo con 30 partecipanti era sottoposto a trattamento farmacologico con sertralina, il terzo gruppo costituito sempre da 30 soggetti riceveva la tDCS e infine l’ultimo gruppo con numero di 30 partecipanti era sottoposto a trattamento combinato con sertralina e tDCS. I risultati mostrano che i trattamenti attivi (sertralina e tDCS) sono superiori rispetto al placebo nel migliorare la sintomatologia in relazione alla scala MADRS, il trattamento farmacologico da solo era in grado di indurre miglioramenti della concentrazione e dell’ideazione suicidaria, il trattamento con tDCS rispetto al placebo permetteva un miglioramento dei pensieri pessimistici, della concentrazione e dell’ideazione suicidaria, infine i pazienti che ricevevano il
trattamento combinato mostravano complessivamente una maggiore
miglioramento della sintomatologia infatti tale gruppo mostrava un riduzione dell’apatia, della stanchezza, dell’ideazione suicidaria, dei pensieri pessimistici, della tristezza e della tensione interna. Nel corso degli ultimi anni tutti gli studi condotti hanno confermato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con tDCS nel trattamento della depressione maggiore e farmacoresistente.
165 BRUNONI AR., JUNIOR RF., KEMP AH., LOTUFO PA., BENSENOR IM., FREGNI F,
Differential improvement in depressive symptoms for tDCS alone and combined with
pharmacotherapy: an exploratory analysis from the Sertraline vs. Electrical Current Therapy for Treating Depression Clinical Study, Int J Neuropsychopharmacol 2014, pp. 53-61.
Un altro 166studio di follow-up è stato condotto in un campione di pazienti depressi, al fine di valutare gli effetti post-acuti della tDCS. Il campione oggetto di studio era costituito da 23 pazienti ambulatoriali con diagnosi di depressione maggiore e disturbo bipolare valutati all’inizio dello studio (T1), dopo una settimana (T2), un mese (T3) e dopo 3 mesi (T4). Pertanto è stata eseguita un’analisi quantitativa dei punteggi totali ottenuti alla HAM-D (Hamilton Depression Rating Scale), MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) e YMRS (Young Mania Rating Scale) mediante ripetute analisi della varianza con ANOVA e T-Test e un’analisi qualitativa sulla base della risposta al trattamento e alla remissione della sintomatologia. I risultati hanno evidenziato una progressiva riduzione della sintomatologia nell’intervallo di tempo da T2 a T4 (95,6% in T2, 65,2% in T3, e il 47,8% in T4) la persistenza degli effetti antidepressivi indotti dalla tDCS dopo 3 mesi in quasi la metà del campione e l’assenza di effetti collaterali post-acuti durante l’osservazione di follow-up. Ancora un altro studio è stato condotto per valutare se una sola sessione di tDCS sia in grado di indurre alterazioni acute nella polarizzazione dell’attenzione negativa in soggetti con depressione maggiore. Si tratta di uno studio condotto in doppio cieco con trattamento tDCS vs placebo su 24 pazienti, in cui l’anodo e il catodo sono stati posizionati a livello della corteccia prefrontale dorsolaterale destra e sinistra. Durante lo studio è stata utilizzata una parola emozionale “STROOP TASK” per valutare i tempi di risposta di fronte a parole negative, positive e neutre, l’effetto emotivo STROOP verso le parole negative, positive e neutre è stato utilizzato come misura del bias attenzionale.
166 DELL’OSSO B., DOBREA C., ARICI C., BENATTI B., FERRUCCI R., VERGARI M., PRIORI
A., ALTAMURA AC, Augmentative transcranial direct current stimulation (tDCS) in poor responder depressed patients: a follow-up study, CNS Spectr 2014 pp. 347-354.
I 167risultati hanno permesso di osservare che il trattamento tDCS rispetto al placebo è in grado di modificare il bias attenzionale negativo e quindi che una sola sessione di tDCS è in grado di indurre potenti cambiamenti nella lavorazione affettiva, ciò potrebbe essere uno dei meccanismi della tDCS sottostante ai cambiamenti d’umore.
167 BRUNORI AR., ZANAO TA., VANDERHASSELT MA., VALIENGO L., DE OLIVIERA JF.,
BOGGIO PS et al., Enhancement of affective processing induced by bifrontal transcranial direct current stimulation in patients with major depression, Neuromodulation 2014, pp. 138-42.