Capitolo III: Trattamenti della depressione farmacoresistente
3.1 Transcranial magnetic stimulation
La TMS si configura come la prima tecnica di stimolazione cerebrale non invasiva distante dalle precedenti tecniche elettroconvulsive che richiedevano l’induzione di contrazioni muscolari violente e un’anestesia generale
provocando talvolta 146amnesia. Tale deficit non comporta alterazioni
dell’intelligenza, del linguaggio, funzioni esecutive e della memoria a breve termine. Questa si basa su un principio fisico di induzione elettromagnetica di un campo elettrico mediante una sonda mobile detta COIL posta direttamente sullo scalpo del soggetto. Il passaggio di corrente all’interno della sonda è in grado di modificare la normale attività elettrica cerebrale, provocando una depolarizzazione transitoria della corteccia cerebrale e di attivare un ampio gruppo di neuroni sia eccitatori che inibitori che si trovano vicini o distanti dalla zona direttamente stimolata. Da un punto di vista clinico si distinguono due principali forme di 147stimolazione: Single-Pulse e ripetitiva ad alta e bassa
frequenza. Nel caso della stimolazione ripetitiva (rTMS) gli effetti perdurano
per almeno 30-60 minuti a seconda dell’intensità, della durata e dal numero di impulsi dati. Di conseguenza la stimolazione ripetitiva ad alta frequenza generalmente produce un effetto eccitatorio sulla corteccia cerebrale, invece la stimolazione a bassa frequenza esercita un effetto inibitorio. Nel caso della stimolazione Single-Pulse a differenza della stimolazione ripetitiva gli effetti scompaiono velocemente ciò rende possibile la valutazione del funzionamento dei processi cognitivi attraverso un’alta risoluzione temporale. A tale proposito diverse ricerche hanno utilizzato la TMS come strumento per indagare le principali funzioni cognitive quali; la memoria, l’attenzione, il linguaggio e per lo studio della percezione e della coscienza.
146 Per amnesia si intende un grave deficit della memoria a lungo termine che può essere anterograda,
retrograda o globale.
147 CASULA EP, L’avvento della TMS nello Studio delle Funzioni Cognitive e nel Trattamento dei
Per ciò che riguarda l’applicazione dello strumento in ambito clinico per il trattamento dei disturbi psichiatrici e psicologici, l’area della depressione farmacoresistente rappresenta il campo d’azione più adeguato all’utilizzo di tale tecnica, poiché diverse ricerche hanno dimostrato che circa il 30-40% dei pazienti depressi mostra una resistenza al trattamento farmacologico. Nell’ambito della depressione farmacoresistente, la rTMS si propone come strumento in grado di modificare l’attiva cerebrale e l’efficienza sinaptica nella
corteccia prefrontale dorsolaterale, area che in questi pazienti risulta
gravemente compromessa. Dunque il potenziale terapeutico della rTMS si basa sulla capacità dello strumento di indurre una modificazione dell’eccitabilità corticale in specifiche regioni cerebrali. Negli ultimi anni la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva sta emergendo come nuovo trattamento per i pazienti con depressione maggiore. A tale proposito è stato condotto uno studio che ha esaminato l’applicazione delle varie 148tecniche di rTMS per il
trattamento della depressione maggiore e ha fornito suggerimenti pratici per ciò che riguarda la somministrazione e la prescrizione di tale trattamento. I risultati dello studio hanno confermato l’efficacia della rTMS ad alta frequenza nel trattamento della depressione maggiore e farmacoresistente. Riprendiamo un altro 149studio randomizzato condotto in doppio cieco con gruppo di controllo
(placebo) che ha permesso di valutare la tollerabilità e l’efficacia della rTMS ad alta frequenza, condotta a livello della corteccia prefrontale sinistra in pazienti depressi farmacoresistenti. Tale studio prevedeva di applicare 10 cicli di rTMS reali o fittizi su 54 pazienti in modo casuale. I soggetti che ricevevano la stimolazione reale vennero suddivisi ulteriormente in due sottogruppi in funzione dell’intensità di stimolazione ricevuta che variava dall’80% al 100%.
148 FITZGERALD PB., DASKALAKIS ZJ, A practical guide to the use of repetitive transcranial
magnetic stimulation in the treatment of depression, Brain Stimul 2012, pp. 287-96.
149 ROSSINI D., LUCCA A., ZANARDI R., MAGRI L., SMERALDI E, Transcranial magnetic
stimulation in treatment- resistant depressed patients: A double-blind, placebo-controlled trial, Psychiatry Research 2005, pp. 1-10.
Tutti i partecipanti allo studio presentavano un episodio di depressione maggiore grave e resistente senza caratteristiche psicotiche. I soggetti venivano considerati gravi quando i punteggi alla Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) erano uguali o superiori a 26 e i pazienti definiti farmacoresistenti erano quelli che non mostravano alcun miglioramento della sintomatologia, in seguito al trattamento farmacologico con due diversi antidepressivi di durata e dosaggio adeguati. Durante lo studio è stato osservato che i pazienti resistenti non rispondevano alla serotonina, agli inibitori della ricaptazione della noradrenalina (ad esempio fluvoxamina 300mg, venlafaxina 300mg e sertralina 200mg) e ai tricilici (ad esempio imipramina 250-300mg) somministrati per sei settimana. Successivamente l’analisi della varianza ha rilevato all’interno dei tre gruppi (2 attivi e 1 placebo) una diversa riduzione della sintomatologia depressiva nel corso del tempo, confermando il ruolo della rTMS come trattamento integrato, efficace e sicuro nei pazienti depressi farmacoresistenti. Dalla sua introduzione, la rTMS è stata utilizzata per indagare le funzioni di più regioni cerebrale, condizioni neurologiche e disturbi psichiatrici in particolar modo è stata applicata come trattamento aggiuntivo per i pazienti depressi che non rispondono a trattamenti farmacologici. Studi elettroencefalografici e di neuroimaging hanno dimostrato che alla base della fisiopatologia della depressione vi è una riduzione dell’attività della corteccia prefrontale e che la rTMS è in grado di stimolare l’attività di tale corteccia e tutte le aree funzionalmente connesse ad essa. Un ampio numero di ricerche ha dimostrato l’efficacia della rTMS nella stimolazione della corteccia prefrontale dorsolaterale di pazienti farmacoresistenti anche se i risultati variavano a seconda dell’intensità e della durata della stimolazione, infatti una differenza d’intensità pari all’ 90% e al 100% produceva una diversa risposta antidepressiva.
Una stimolazione più intensa induceva maggiori cambiamenti sia dell’attività elettrica cerebrale che neurometabolica. Attualmente consistenti 150analisi
statistiche confermano l’efficacia della rTMS rispetto al placebo dopo due settimane e che più lungo è il tempo del trattamento maggiore è l’efficacia. La
151stimolazione magnetica transcranica a differenza del trattamento
elettroconvulsivo si configura come un metodo di stimolazione cerebrale non invasivo e soprattutto applicato su pazienti svegli senza ricorrere ad anestesia. Le ricerche attuali si sono occupate di indagare se la ripetitiva applicazione della TMS in specifiche regioni cerebrali per diversi giorni e settimane possa migliorare la sintomatologia in pazienti farmacoresistenti. I dati empirici a disposizione fin ora suggeriscono che l’applicazione quotidiana della TMS a livello della corteccia cerebrale esercita un potente effetto antidepressivo. Come dimostrano gli ultimi dati, la depressione maggiore presenta una 152prevalenza
dell’8%, si tratta di pazienti caratterizzati da un punto di vista neurometabolico da un ipoattivazione della corteccia cerebrale a differenza dei pazienti con disturbo d’ansia generalizzata che presentano un iperattivazione della stessa regione cerebrale. Tali pazienti necessitano di un trattamento integrato che include l’associazione di un trattamento farmacologico e psicoterapico anche se le attuali ricerche dimostrano che circa 2/3 dei pazienti con depressione maggiore non rispondono adeguatamente ai trattamenti convenzionali. Pertanto tale condizione ha portato all’introduzione della TMS come potenziale trattamento alternativo al trattamento farmacologico e psicoterapico.
150 LOOA CK., MITCHELLB PB, A review of the efficacy of transcranial magnetic stimulation
(TMS) treatment for depression, and current and future strategies to optimize efficacy, Journal of Affective Disorders 2005, p. 255.
151 PADBERGA F., S.GEORGE M, Repetitive transcranial magnetic stimulation of the prefrontal
cortex in depression, Experimental Neurology 2009, pp. 2–13.
152 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, Transcranial Magnetic Stimulation for the
Treatment of Adults with PTSD, GAD, or Depression: A Review of Clinical Effectiveness and Guidelines, CADTH Rapid Response Reports 2014.
La rTMS come abbiamo già visto è stata ampiamente utilizzata per scopi diagnostici e terapeutici in diverse disturbi psichiatrici e la sua efficacia strettamente correlata all’intensità, alla frequenza e alla posizione degli impulsi magnetici. Attualmente stanno emergendo due forme di TMS che includono una stimolazione magnetica theta-burst (TBS) e si basano su EEG sincronizzati. La TBS è stata introdotta con l’intento di ottenere degli effetti più duraturi e può essere applicata sia in forma intermittente che continua mentre la TMS permette di rilevare il protocollo più ottimale di stimolazione per un singolo paziente in tempo reale. Le ricerche condotte in ambito clinico confermano ulteriormente l’efficacia della TMS nei pazienti depressi farmacoresistenti, mentre rimane ancora discussa l’efficacia di tale strumento per il trattamento dell’ansia generalizzata e del disturbo post-traumatico da stress. Ricordiamo un altro studio 153multicentrico a doppio cieco condotto su 170 pazienti suddivisi in tre
gruppi; il primo gruppo costituito da 55 pazienti riceveva la rTMS e terapia farmacologica con venlafaxina attiva, il secondo gruppo costituito da 66 pazienti riceveva la rTMS e il placebo (venlafaxina inattiva) e l’ultimo gruppo costituito da 55 pazienti riceveva la terapia farmacologica con venlafaxina e fittizia rTMS. I pazienti ricevevano ogni giorno per 2-6 settimane una seduta di rTMS (360 impulsi) applicata a livello della corteccia cerebrale dorsolaterale. All’interno dello studio i ricercatori cercarono di valutare se la combinazione della rTMS (a bassa frequenza) con la terapia farmacologica (venlafaxina) fosse efficace per il trattamento della depressione farmacoresistente, poiché riscontrarono in tutti i 3 gruppi un simile e significativo effetto antidepressivo, pertanto conclusero confermando l’efficacia e l’utilità della rTMS a bassa frequenza (eseguita per 8 minuti) per tali pazienti.
153 BRUNELIN J., JALENQUES I., TROJAK B et al., The Efficacy and Safety of Low Frequency
Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Treatment-resistant Depression: The Results From a Large Multicenter French RCT, Brain Stimul 2014, pp. 855-63.
Ancora un ulteriore 154ricerca è stata condotta con l’obiettivo di valutare l’efficacia della rTMS, applicata quotidianamente a livello della corteccia prefrontale sx, come trattamento per i pazienti con depressione maggiore farmacoresistente. A tale scopo sono stati reclutati 860 pazienti ambulatoriali i quali sono stati suddivisi in 2 gruppi: gruppo sperimentale vs placebo. I risultati di tale ricerca hanno permesso di dimostrare un effetto significativo del trattamento con rTMS sulla percentuale di remissione (14,1% rTMS attivi rispetto al 5.1% del gruppo placebo) e una probabilità 4 volte maggiore di ottenere la remissione da parte del gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo. A seguito di un follow-up sugli stessi pazienti è stato osservato che il gruppo sperimentale in seguito alla rTMS mostrava una ridotta resistenza al trattamento farmacologico antidepressivo. Ancora un altro studio è stato condotto con l’obiettivo di dimostrare l’efficacia della rTMS su pazienti farmacoresistenti. I 155partecipanti allo studio (n= 45) vennero suddivisi in due gruppi: un gruppo (n=22) sottoposto a rTMS ad alta frequenza sulla corteccia prefrontale sinistra e un gruppo di controllo (n=23) sottoposto a placebo. I pazienti farmacoresistenti sono stati sottoposti a 15 sedute di rTMS e a trattamento farmacologico con escitalopram (20mg al die) per 3 settimane. Successivamente alle rTMS i pazienti vennero seguiti per altre 9 settimane con trattamento antidepressivo (escitalopram 20 mg). L’effetto antidepressivo venne misurato con la scala HAM-D6, pertanto i pazienti che avevano ricevuto la rTMS mostravano un miglioramento della sintomatologia rispetto al gruppo di controllo e un punteggio più elevato alla scala HAM-D6 pari allo 0,70 che indica una significatività statistica e clinica dell’effetto antidepressivo del trattamento rTMS ad alta frequenza.
154 S.GEORGE M., LISANBY SH., AVERY D., WILLIAM M et al., Daily Left Prefrontal
Transcranial Magnetic Stimulation Therapy for Major Depressive Disorder, Arch Gen Psychiatry 2010, pp. 507-516.
155 BRETLAU L.G., LUNDE M., LINDBERG L., UNDE’N M., DISSIN S., BECH P, Repetitive
Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) in Combination with Escitalopram in Patients with Treatment-Resistant Major Depression. A Double-Blind, Randomised, Sham-Controlled Trial, Pharmacopsychiatry 2008; pp. 41-47.
Come già noto i pazienti con depressione maggiore vanno incontro a frequenti recidive, a disfunzioni persistenti e a recupero incompleto dopo ogni episodio, infatti ancora oggi il 30% di questi pazienti non risponde al trattamento farmacologico con antidepressivi e presenta una grave compromissione del funzionamento biopsicosociale e un elevato tasso di mortalità. Da un punto di vista neurometabolico la depressione maggiore si presenta con una diminuita attività della corteccia prefrontale dorsolaterale sx e un aumentata attività della rete cortico-sottocorticale che include la corteccia cingolata anteriore e sottogenicolata. Molteplici meta-analisi dimostrano che la rTMS ad alta frequenza (5-20 HZ) sulla corteccia prefrontale dorsolaterale sx, si configura come un trattamento antidepressivo efficace soprattutto per quei pazienti che non rispondono adeguatamente al trattamento farmacologico. A tale proposito sono stati condotti 156molti studi per verificare gli effetti neurocognitivi della
rTMS nei pazienti depressi farmacoresistenti. Si tratta di 6 studi in doppio cieco controllati con placebo che hanno permesso di confermare la correlazione tra il trattamento rTMS sulla corteccia prefrontale dorsolaterale sx e la neurocognizione. Il primo tra questi è stato lo studio di Hoy collaboratori, condotto su un campione di 137 pazienti farmacoresistenti, i quali hanno trovato che la riduzione della gravità della depressione si associava ad un miglioramento immediato della memoria visuo-spaziale. Pertanto i ricercatori sostennero che il miglioramento della memoria visuo-spaziale può essere considerato come un fattore predittivo significativo di un eventuale miglioramento della sintomatologia depressiva.
156 SERAFINI G., POMPILI M., BELVEDERI MURRI M., RESPINO M., GHIO L., GIRARDI P.,
FITZGERALD P.B., AMORE M, The Effects of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Cognitive Performance in Treatment-Resistant Depression. A Systematic Review
Successivamente un altro studio condotto da Vanderhasselt e collaboratori; in doppio cieco controllato con placebo su 15 pazienti farmacoresistenti dimostrò che dopo 2 settimane di rTMS ad alta frequenza la sintomatologia depressiva migliorava nel 53% dei pazienti e che l’attenzione in questi pazienti migliorava anche dopo una singola sessione di rTMS. Ancora altri ricercatori hanno riportato nel loro studio randomizzato in doppio cieco su un campione di 27 pazienti farmacoresistenti, miglioramenti significativi a carico della memoria verbale e della fluenza verbale indipendentemente dal tipo di rTMS ricevuta. Come ormai noto le alterazioni del ritmo sonno-veglia sono una delle principali manifestazioni cliniche della depressione maggiore infatti il sonno è considerato un indicatore obiettivo di remissione clinica della patologia. Attualmente oltre all’efficacia della rTMS sulla sintomatologia depressiva confermata da molteplici studi non è ancora chiaro quali sono i correlati neurofisiologici di tale trattamento. A tale proposito è stato condotto uno 157studio al fine di valutare l’efficacia della rTMS bilaterale a livello della corteccia prefrontale dorsolaterale nel migliorare la sintomatologia depressiva e di determinare se la rTMS possa indurre dei cambiamenti all’interno del ciclo sonno veglia tali da essere considerati come marker delle stato clinico del paziente. Lo studio venne condotto su 10 pazienti depressi farmacoresistenti sottoposti a 10 sessioni giornaliere di rTMS bilaterali, sequenziali, a bassa frequenza (2 Hz) sulla corteccia prefrontale dorsolaterale dx e ad alta frequenza (10 Hz) sulla corteccia prefrontale dorsolaterale sx. Gli effetti neurofisiologici indotti dalla rTMS sono stati valutati mediante la scala Hamilton (HDRS), confrontando le variazioni spaziali delle bande di frequenza EEG sia durante le fasi REM e N-REM.
157PELLICIARI MC., CORDONE S., MARZANO C., BIGNOTTI S., GAZZOLI A., MINIUSSI C.,
DE GENNARO L., Dorsolateral prefrontal transcranial magnetic stimulation in patients with major depression locally affects alpha power of REM sleep, Front Hum Neurosci 2013.
I risultati dello studio dimostrarono una diminuita attività alfa durante il sonno
REM nella corteccia prefrontale dorsolaterale sx in linea con l’ipotesi
dell’ipoattivazione frontale sx nei pazienti depressi. Inoltre una diminuita attività
alfa durante la fase REM dopo il trattamento con rTMS suggerisce che la ridotta
frequenza di onde alfa può essere considerata un indicatore della regolazione corticale indotta dalla rTMS e dunque un correlato neurofisiologico del risultato clinico.