Capitolo 4. Problematiche legate alla politerapia
4.1. Interazioni farmacologiche
4.1.1. Interazioni farmaco-farmaco
“Un’interazione tra farmaci diventa rilevante per il paziente e per il medico quando interferisce con l’efficacia attesa o diminuisce la sicurezza di un trattamento”65
Il numero elevato di farmaci in uso nel paziente anziano, è uno dei principali fattori di rischio delle interazioni farmacologiche; secondo uno studio condotto su un campione di pazienti anziani dei Paesi Europei, il numero medio di farmaci in uso era di 7 e nel 46% dei pazienti era presente almeno una interazione che veniva considerata grave nel 10% dei casi. La possibilità di sviluppare interazioni pericolose, inoltre, aumenta dal 7.8% nei pazienti con 55 anni di età al 18.4% nei pazienti con età >65 anni, pertanto considerati anziani.
Per cercare di prevenire il rischio di interazioni nel paziente anziano in politerapia, si devono combinare farmaci che, da letteratura, risultino avere un profilo di sicurezza elevato. Quando l’indice terapeutico è basso, come nel caso di digitalici, calcio antagonisti, antiartmici, ipoglicemizzanti orali, antidepressivi triciclici, warfarin, salicilati, analgesici ad azione centrale, fenitoina e teofillina, l’attenzione alle interazioni farmaco-farmaco cresce notevolmente ed è necessario prescrivere tali farmaci seguendo alcuni criteri di appropriatezza.
Le interazioni, inoltre, possono verificarsi a seguito della assunzione di farmaci che non rientrano abitualmente nel piano terapeutico del paziente. L’anziano, è molto spesso poco informato circa gli effetti dannosi di alcune molecole, soprattutto quando aggiunte ad una terapia cronica abitualmente condotta, è vittima di interazioni che producono delle reazioni inattese. Ad esempio, l’utilizzo di alcuni FANS, molti dei quali sono farmaci di automedicazione, la cui assunzione sfugge al controllo del medico o del farmacista, può interferire con una terapia
65 L’uso dei farmaci nella popolazione anziana: il ruolo dei farmacisti. [Education and culture DG – Lifelong Learning
cronica antipertensiva condotta con ACEinibitore, provocando una riduzione della risposta antipertensiva che può provocare la comparsa di complicanze a livello cardiocircolatorio. L’interazione tra farmaci, produce un effetto terapeutico differente da quello di ciascun farmaco e diverso dalla somma degli effetti dei singoli medicamenti. Ciò posto, quando si associano due o più farmaci in terapia, questi devono essere scelti valutando la farmacocinetica e la farmacodinamica di ciascuna molecola, in modo da poter prevedere sia gli effetti terapeutici derivanti dalla loro combinazione sia le eventuali reazioni avverse.
Quando due o più farmaci interagiscono, ciò può causare una modificazione nei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione di ciascuno dei farmaci assunti. Ciò porta ad alterazioni nella biodisponibilità di ciascun farmaco, che si riflettono in riduzione o potenziamento delle attività terapeutiche. Se si considerano anche una fisiologica alterazione di farmacocinetica e farmacodinamica durante l’invecchiamento, si delinea un quadro alquanto complesso da gestire.
Le interazioni tra farmaci nella fase di assorbimento, possono portare alla modificazione del pH gastrico, della motilità gastrointestinale, della struttura della mucosa e della flora batterica intestinale. Ad esempio, farmaci come antiacidi (magnesio idrossido e sodio bicarbonato), inibitori della pompa protonica (esomeprazolo e pantoptrazolo), antiH2 (ranitidina, cimetidina),
causano un aumento del pH gastrico e possono rallentare la cinetica di assorbimento di farmaci acidi (aspirina, alcuni antibiotici). I farmaci basici invece, a pH gastrico basico risulterebbero nella forma indissociata e pertanto il loro assorbimento sarebbe più rapido, portando, ad esempio, nel caso degli antidiabetici orali, alla comparsa di un consistente effetto ipoglicemizzante66. Nel
paziente anziano, c’è un fisiologico aumento del pH gastrico e ciò deve essere considerato quando si deve scegliere il trattamento farmacologico giusto, in modo da evitare reazioni avverse gravi dovute ad interazioni farmacologiche. Dunque, se consideriamo l’utilizzo di inibitori della pompa protonica o di antiH2 (come farmaci gastroprotettivi durante una terapia cronica con
FANS o warfarin) in un anziano con diabete non insulino-dipendente, costretto ad assumere antidiabetici orali, dobbiamo aspettarci che manifesti ipoglicemia ed è necessario avvisare il paziente dell’eventualità che ciò si verifichi.
Quando si utilizzano dei farmaci che riducono lo svuotamento gastrico, già rallentato dall’invecchiamento, l’assorbimento dei farmaci a livello intestinale si riduce ulteriormente. I farmaci responsabili di tale effetto sono, ad esempio: antidepressivi triciclici, antipsicotici fenotiazinici ed alcuni antistaminici, che hanno effetti anticolinergici e causano una riduzione nell’assorbimento di farmaci, come il paracetamolo, assorbito a livello intestinale; questi farmaci sono tutti molto utilizzati nel paziente anziano e quindi è facile che queste interazioni avvengano.
Per le interazioni in fase di distribuzione, bisogna considerare lo spiazzamento dei farmaci dal legame con le proteine plasmatiche, protagoniste del trasporto del farmaco a livello sistemico. Lo spiazzamento, conduce all’aumento della frazione libera di farmaco pronto a svolgere la sua azione terapeutica, ma causa anche una eliminazione veloce del farmaco stesso dall’organismo.
66 Rossi, Cuomo, Riccardi (2005) Farmacologia – principi di base e applicazioni terapeutiche. [MinervaMedica
Quando si somministrano farmaci con un basso indice terapeutico o farmaci che si legano fortemente alle proteine plasmatiche per raggiungere il sito di azione, le interazioni farmacologiche danno effetti clinicamente rilevanti. Se si considera una somministrazione contemporanea di farmaci come FANS (che legano fortemente le proteine plasmatiche) e il warfarin (che lega altrettanto fortemente le proteine plasmatiche in fase di distribuzione e ha anche un basso indice terapeutico), bisogna prevedere uno spiazzamento del warfarin da parte dei FANS, che produrrebbe un aumento del rischio di sanguinamento. Negli anziani, la concentrazione di albumina circolante tende a diminuire fisiologicamente e il processo di distribuzione attuato da tale proteina è ridotto; lo spiazzamento del warfarin, operato dai FANS, e il rischio di emorragie che ne consegue, avvengono con una frequenza maggiore nel paziente anziano. Ancora più rilevante dal punto di vista clinico, è l’interazione per spiazzamento dal legame con le proteine plasmatiche della digossina da parte di un FANS; la digossina ha un indice terapeutico molto basso e piccole variazioni nella concentrazione plasmatiche di farmaco libero possono portare a reazioni tossiche gravi. Inoltre, l’emivita plasmatica della digossina può aumentare fino al 50% nell’anziano e l’interazione può produrre conseguenze molto gravi.
Un ruolo importante nelle interazioni farmacologiche è svolto, senza dubbio, dal citocromo P450 e dai suoi isoenzimi, in quanto il metabolismo epatico di molti farmaci avviene ad opera delle reazioni ossidative da esso mediate. I farmaci che possono interagire con l’azione del CYP450, si dividono in due categorie: farmaci induttori e farmaci inibitori enzimatici.
Tra i farmaci che si comportano da induttori enzimatici, cioè quei farmaci che stimolano la biosintesi di nuovi enzimi troviamo: barbiturici, desametasone e rifampicina. Questi farmaci provocano una induzione enzimatica del CYP2C9 quando somministrati in terapia cronica, in quanto il meccanismo di induzione si realizza molto lentamente; il warfarin (e altri anticoagulanti orali) vengono metabolizzati dalla isoforma CYP2C9 e, quando questa risulta indotta, la metabolizzazione è più rapida. Avendo una metabolizzazione più rapida, è necessario aumentare il dosaggio del warfarin per mantenere costante la risposta farmacologica.
Negli anziani si ha una riduzione del flusso ematico epatico e della massa epatica, a causa dell’invecchiamento e ciò potrebbe portare a pensare che in questi pazienti, il meccanismo di induzione enzimatica non sia così rilevante come lo è nei pazienti più giovani.
Gli inibitori enzimatici, sono farmaci con azione inibitrice sul CYP450 e i suoi isoenzimi; tale inibizione si realizza in modo più rapido rispetto all’induzione. Tra gli inibitori enzimatici ritroviamo la cimetidina (anti-H2), che ha una azione sulla inibizione del metabolismo di molti
farmaci, andando ad interagire con le diverse isoforme del CYP450; tale inibizione, produrrà il prolungamento dell’emivita di molti farmaci tra cui: la fenitoina, il diazepam, il nitrazepam, la teofillina e il warfarin. Negli anziani, la clearance della cimetidina si riduce di circa il 50%, con una notevole riduzione del volume di distribuzione. Ciò provoca metabolizzazione epatica più lenta e il prolungamento dell’emivita di tale farmaco, con un maggiore effetto di inibizione enzimatica degli isoenzimi del CYP450.
Oltre a interazioni farmacologiche che causano inibizioni enzimatiche sfavorevoli, c’è un esempio di inibizione enzimatica vantaggiosa: è il caso della somministrazione di Carbidopa (inibitore della dopa-A-decarbossilasi) durante la terapia antiparkinson con Levodopa. La somministrazione
contemporanea di questi due farmaci permette di raggiungere una concentrazione maggiore di Levodopa a livello del sistema nervoso centrale, non essendo metabolizzata a livello periferico dalla decarbossilasi, inibita dalla Carbidopa.
Di seguito è riportata una tabella contenente le interazioni farmacologiche che si verificano a livello del CYP450 e dei suoi isoenzimi e le conseguenze cliniche che ne derivano.
Tabella: Interazioni tra farmaci a livello degli isoenzimi del CYP45067
Isoenzima Sostanza che determina l’alterazione
Farmaco che subisce l’alterazione
Conseguenze cliniche
CYP1A2 Fluvoxamina Antidepressivi triciclici Tremore, secchezza delle fauci, costipazione (tipici effetti indesiderati dei triciclici)
Teofillina Tachicardia, palpitazioni, aritmie, anoressia, vomito, nausea, diarrea, disidratazione, albuminuria, febbre, insonnia, irritabilità, delirio,
convulsioni.
Clozapina Sedazione eccessiva, ipotensione ortostatica, scialorrea.
Alcool Acetaminofene
(paracetamolo)
Epatotossicità
Fumo di sigaretta Teofillina Minore effetto della teofillina (aumentato metabolismo) CYP2C9 Fluconazolo, Metronidazolo, Miconazolo, Amiodarone, Fluvoxamina
S-warfarin Marcato aumento del tempo di protrombina (emorragie)
Fluconazolo Fenitoina Tossicità da fenitoina
CYP2E1 Alcool Acetaminofene
(paracetamolo)
Epatotossicità
CYP2D6 Fluoxetina Propranololo Vertigini, perdita di coscienza, alterazioni elettrocardiografiche Nefazodone,
Trazodone
Ansietà, anoressia
Paroxetina Destrometorfano Dispnea, nausea, tachicardia, ipertensione, sudorazione e confusione
CYP3A4 Fluoxetina Calcio-Antagonisti Nausea, vampate, edema, mal di testa
Alprazolam Diminuzione della capacità cognitive e dell’attività psicomotoria
Ketoconazolo Astemizolo Cardiotossicità Eritromicina e
Ketoconazolo
Terfenadina Aritmie, torsione di punta, allungamento dell’intervallo QT, arresto cardiaco
67 Tabella: Interazioni tra farmaci a livello degli isoenzimi del CYP 450. Tratta da: Rossi, Cuomo, Riccardi (2005)
Eritromicina Carbamazepina Nistagmo, atassia, innalzamento della vasopressina (con conseguente ritenzione idrica) necrosi renale acuta, blocco atrioventricolare con arresto cardiaco
Fluconazolo Fenobarbitale, Rifampicina
Cisapride Torsione di punta e allungamento del periodo QT
Warfarin, Ciclosporina, Contraccettivi orali
Ridotto effetto dell’anticoagulante, della ciclosporina e dei contraccettivi orali.
Nella valutazione delle interazioni farmacologiche in fase di eliminazione, bisogna considerare che, con l’invecchiamento, si ha una riduzione del flusso ematico renale e una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare; ciò contribuisce a ridurre l’eliminazione renale dei farmaci idrosolubili provocando l’insorgenza di reazioni avverse. Le interazioni tra farmaci, inoltre, possono influenzare la secrezione tubulare attiva e il riassorbimento tubulare, oppure possono influenzare l’escrezione biliare e la circolazione enteroepatica.
Quando sono somministrati contemporaneamente farmaci che utilizzano come sistema di eliminazione un trasporto attivo a livello tubulare, è facile che vi sia competizione per i carrier che compiono tale trasporto. Ad esempio, il metotrexato, farmaco di prima scelta nella terapia dell’artrite reumatoide nell’anziano, subisce competizione per il trasporto attivo durante la secrezione tubulare da parte dei FANS; l’accumulo del metotrexato provoca tossicità con reazioni quali diarrea, mielosoppressione con trombocitopenia e neutropenia e mucositi.
Il riassorbimento tubulare, può essere influenzato da farmaci che sono in grado di alterare il pH urinario e influenzare la ionizzazione di altri farmaci, impedendone l’eliminazione. Acidi deboli, come i sulfamidici o i salicilati, sono eliminati facilmente quando il pH urinario è reso basico da molecole come bicarbonato di sodio; basi deboli come trimetoprim e chinidina, invece, sono eliminate facilmente quando il pH è reso acido, ad esempio, da cloruro di ammonio.
Una interazione di questo tipo che può essere considerata clinicamente favorevole, viene utilizzata durante l’intossicazione da barbiturici (farmaci acidi) in cui si alcalinizzano le urine favorendo l’eliminazione di tali molecole. Negli anziani, i barbiturici non sono utilizzati perché definiti inappropriati, visto l’alto tasso di dipendenza fisica e la possibilità di overdose già a bassi dosaggi. Quando il medico sceglie comunque di prescrivere tali farmaci al paziente anziano, è opportuno tenere in considerazione la possibilità di intervenire sulla intossicazione alcalinizzando le urine.
Anche la via di eliminazione biliare è suscettibile di interazione tra farmaci; il probenecid interagisce con l’escrezione biliare di rifampicina e indometacina, riducendola. L’escrezione biliare della digossina, invece, viene ridotta da chinidina, amiodarone e verapamil.
Un altro protagonista delle interazioni farmacologiche è la P-glicoproteina; è una proteina transmembrana, normalmente localizzata nel fegato, nel pancreas, nel rene, nell’intestino, nella corteccia surrenalica, nei testicoli e nei leucociti. In tutti questi tessuti, sembra svolgere una funzione protettiva, influenzando il trasporto di sostanze; è in grado di favorire l'escrezione urinaria, biliare o intestinale di composti xenobiotici tossici, prevenendone l'accumulo in organi
particolarmente delicati come il cervello e le gonadi. Considerando la notevole distribuzione a livello tissutale e le diverse funzioni fisiologiche che sarebbe in grado di svolgere, è ipotizzabile che possa avere un ruolo importante nei meccanismi di assorbimento, distribuzione ed eliminazione dei farmaci.
A livello della p-glicoproteina, possono verificarsi numerose interazioni farmacologiche; ad esempio l’interazione può avvenire tra la digossina e la chinidina, il verapamil o la claritromicina, farmaci che sono in grado di aumentare la concentrazione plasmatica della digossina, aumentandone l’assorbimento. Altri farmaci, come la rifampicina, sono in grado di influenzare negativamente l’assorbimento della digossina, andando a indurre l’espressione di P- glicoproteina, che permette di eliminare in maggior misura tale farmaco dalla cellula. Le interazioni con la P-glicoproteina sono fondamentali anche durante l’utilizzo di prodotti a base di piante o di cibi che sono in grado di indurre o inibire l’espressione e il funzionamento di tale proteina.
Tabella: esempi di possibili interazioni tra farmaci in uso negli anziani
Farmaco A Farmaco B Effetto interazione
ACEinibitore FANS Ridotta risposta antipertensiva e
iperkaliemia
Antipertensivi Vasodilatatori /
antidepressivi/ antipsicotici
Ipotensione posturale
Antipertensivi FANS Ridotto effetto antipertensivo
Acido acetilsalicilico FANS Potenziato il rischio di ulcera peptica e sanguinamento
Corticosteroidi per Os
FANS Potenziato il rischio di sanguinamento e
ulcera peptica
Digitale Diuretici, chinidina,
verapamil, diltiazem
Intossicazione da digitale
Metformina Risperidone Ridotto effetto ipoglicemizzante
Chinoloni FANS Possono insorgere crisi epilettiche
Sulfaniluree Cloramfenicolo/warfarin/fenil butazone
Ipoglicemia
Tertacicline Antiacidi/ferro Riduzione biodisponibilità
Warfarin Fenilbutazone/Acido
acetilsalicilico/ metronidazolo
Acuiscono effetto antiaggregante e provocano emorragia
Warfarin Barbiturici/Rifampicina/Glute
timide/Disopramide
Scarso controllo effetto anticoagulante del warfarin
Esempi di interazioni farmacologiche nell’anziano68
Primo scenario - La storia di Italo
Italo, agricoltore di 72 anni, appena dimesso dall’ospedale della città per un infarto, passa davanti alla farmacia di fiducia e si rivolge al farmacista Alberto: “In ospedale dopo il ricovero mi hanno detto di prendere dei farmaci che servono a tenere fluido il sangue e poi un altro, che non so bene a cosa serva” continua, porgendo la lettera di dimissione al farmacista che legge la prescrizione di acido acetilsalicilico a basso dosaggio, warfarin e ranitidina. “Sono tre pastiglie diverse, non ne voglio sapere, prenderò le due che servono per il sangue ma non la terza: sto già prendendo troppe medicine”. “Ti capisco, ma dovresti dar retta al medico e assumere anche il terzo farmaco...”.
“... ti serve per proteggere lo stomaco”. “Mah, sarà così, però sulla terza medicina... voglio lo sconto!” scherza Italo.
Il consiglio del farmacista Alberto è: corretto perché l’associazione di acido acetilsalicilico e warfarin senza protezione gastrica aumenta il rischio di ulcere gastrointestinali. Secondo i Criteri STOPP, relativi alle prescrizioni di farmaci inappropriate in pazienti di 65 anni e oltre, andrebbe evitata l’associazione in terapia di acido acetilsalicilico e warfarin senza uso concomitante di antiulcera quali anti H2 o inibitori di pompa protonica. La mancanza di una copertura gastrica, infatti, espone i pazienti ad un alto rischio di sviluppare ulcere gastrointestinali.
Italo va dal suo medico, accompagnato dal figlio. I due entrano insieme, accolti calorosamente dal dottor Giovanni. “Buongiorno, dottore! Sono qui per fare la lista della spesa, dopo il ricovero!”. “Mio padre si lamenta dei troppi farmaci che gli hanno prescritto” interviene il figlio “e sostiene che tre pastiglie siano troppe. Gli dica anche lei che deve prenderle tutte”. Il medico legge attentamente la lettera di dimissione, poi alza lo sguardo e si rivolge a Italo: “Suo figlio ha perfettamente ragione, non possiamo toglierne nessuna”. “Vi siete messi tutti d’accordo, lei, il farmacista, quelli dell’ospedale, mio figlio. Ma va bene, prenderò questa benedetta... come si chiama?”. “Ranitidina” suggerisce il dottore. “Ranitidina...” ripete Italo pensieroso... “Mi scusi, dottore, ma a mia moglie non aveva prescritto un farmaco che finiva sempre per... tidina?”. “Avevo prescritto la cimetidina, in effetti è un farmaco della stessa famiglia”. “Ecco, bravo, visto che siamo in famiglia e a casa sono avanzate due scatole di quella, non potrei usarla al posto del farmaco che mi hanno prescritto in ospedale? Sa com’è, di questi tempi anche pochi euro risparmiati fanno comodo”. “Mi spiace, proprio non si può: la medicina che prendeva sua moglie non va bene nel suo caso, perché interagisce negativamente con gli altri farmaci che deve prendere” risponde il medico. Dopo gli ultimi suggerimenti a Italo il medico prescrive la ranitidina e spiega a Italo come assumerla.
68 I casi clinici riportati sono stati tratti dal Corso FaviFad dal titolo: "Farmaci e anziano: un equilibrio difficile",
sviluppato nell'ambito del Progetto Focus Farmacovigilanza (da www.farmacovigilanza.eu) dei Centri Regionali di Farmacovigilanza delle Regioni Emilia-Romagna, Lombardia e Veneto, con l'adesione di Campania, Sardegna e Toscana.
Nel caso di Italo, può essere sostituita la ranitidina con la cimetidina? La cimetidina, a causa della sua interazione con warfarin, è sconsigliata come copertura antiulcera nei pazienti che assumono duplice terapia warfarin + acido acetilsalicilico, poiché aumenta il tempo di protrombina.
Secondo scenario - La storia di Ada
Ada, 75 anni, si fa accompagnare dalla figlia Roberta presso lo studio del suo medico di famiglia. Da qualche mese soffre di dolori al ginocchio destro, e finalmente i familiari l’hanno convinta a farsi curare. Non ha mai sofferto di malattie fino a cinque anni fa, quando è comparsa un’ipertensione con riduzione della funzionalità renale. E’ attualmente in terapia con Enalapril. “Buongiorno dottore! Sono qui per farle vedere il mio ginocchio! Io penso sia la vecchiaia, ma mia figlia ha insistito così tanto per portarmi qui in ambulatorio... non vorrei disturbare! Già che sono qui ho anche bisogno della ricetta nuova per il farmaco della pressione” dice Ada. “Si figuri, signora Ada! Mi faccia vedere il ginocchio, e mi racconti intanto come va con la pressione, mentre il mio futuro collega gliela misura”. Il valore rilevato è 125/85 mmHg. “Il solito, i valori della pressione sono sempre stati quelli che mi aveva detto lei”. “Adesso cerchiamo di vedere che cosa fare per questo ginocchio, che ne dici tu?” dice il medico, rivolgendosi al tirocinante. “Intende quali esami effettuare?”. “Intendo quale terapia daresti per ridurre un po’ il dolore mentre farà gli esami per capire bene la causa”. “E’ abbastanza facile: direi che si potrebbe prescrivere un FANS”.
Nel caso di Ada è giusto consigliare un FANS per il controllo del dolore? no, perché l’associazione di un FANS e di un ACE inibitore può deteriorare la funzionalità renale, che in Ada è già alterata. FANS e ACE-inibitori hanno un effetto additivo sull’innalzamento del potassio sierico e possono portare a deterioramento della funzione renale. In rari casi può insorgere insufficienza renale acuta, particolarmente in pazienti con compromissione della funzione renale, ad esempio soggetti anziani o disidratati.
“Caro ragazzo, hai ragione nel dire che un FANS potrebbe ridurre il dolore della signora, ma tieni presente che sta prendendo un ACE inibitore e che l’associazione dei due nell’anziano è sconsigliata perché potrebbe esserci un deterioramento della funzione renale; peraltro la signora Ada ha già un rene non proprio in ottima forma!”.