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MATERIALI E METODI
La struttura dei composti è stata controllata per mezzo della spettrometria 1 H-NMR e 13C-NMR. Degli spettri 1H-NMR sono stati riportati i particolari più significativi. Tutti i composti sintetizzati presentano dati spettroscopici in accordo con le strutture assegnate.
Gli spettri di risonanza magnetica nucleare sono stati eseguiti con uno spettrofotometro Varian Gemini 200 operante a 200 MHz in CDCl3, CD3OD,
DMSO-d6; i chemical schift sono espressi in ppm.
I punti di fusione sono stati determinati al microscopio Kopfler e non sono stati corretti.
Le evaporazioni sono state eseguite sotto vuoto in evaporatore rotante e le disidratazioni delle fasi organiche sono state eseguite usando K2SO4.
Le TLC analitiche sono state effettuate utilizzando le lastre MERCK di gel di silice (G60) contenenti un indicatore fluorescente 20.2 mm; le varie macchie sono state evidenziate per mezzo di una lampada UV (256 nm).
Per le cromatografie è stato utilizzato gel di silice MERCK 70-230 mesh. Per la filtrazione su celite è stata utilizzata celite 521.
Per le idrogenazioni è stato utilizzato il generatore d’idrogeno HG 200 CLAIND.
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Ad una soluzione del derivato metilnaftalenico 4 (173.29 mg; 0.61 mmoli) in EtOH è stato addizionato goccia a goccia il derivato N-Boc-piperazinico 7 (178.0 mg; 0.61 mmoli) precedentemente sciolto in EtOH.
La miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione a t.a. per 12h.
Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato a pressione ridotta, e il grezzo ottenuto è stato purificato tramite cromatografia su colonna, utilizzando come eluente AcOEt/n-Esano in rapporto 4:6 per dare il derivato 8.
NH S NH N N - BOC 8 N-TERZ-BUTOSSI-N-(3-(TIOFEN-2-CARBOXIIMIDAMIDO)BENZIL) -PIPERAZINA C21 H28 N4 O2 S Resa :40% 1 H NMR (CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H, CH3 Boc); 2.36 (t, 4H, J = 4.8 Hz, piperazina); 3.40 (t, 4H, J = 4.8 Hz, piperazina); 3.47 (s, 2H, CH2) 6.85-6.89 (m, 1H, Ar);
6.95-6.99 (m, 1H, Ar); 7.01-7.07 (m, 2H, Ar + Tiofene); 7.23-7.31 (m, 1H, Ar); 7.39-7.42 (m, 2H, Tiofene) ppm.
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SINTESI DEL COMPOSTO FINALE 1 (SCHEMA 1)
Il derivato N-Boc-piparazinico 8 è stato opportunamente sciolto in 2.4 mL di una soluzione HCl/AcOEt 2M.
La miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione a t.a. per 1h.
Trascorso tale periodo la soluzione è stata evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto è stato triturato in Et2O per dare il composto finale 1 che non è stato
ulteriormente purificato. NH S NH N NH 1 N-[3-(PIPERAZIN-1-ILMETIL)FENIL]TIOFEN-2-CARBOXIAMMIDE C16 H28 N4 S Resa: 44% 1 H NMR (CD3OD) δ: 3.54-3.73 (m, 8H, piperazina); 4.51 (s, 2H, CH2); 7.37-7.41
(m, 2H, Ar +Tiofene); 7.56-7.64 (m, 1H, Ar);7.68-7.76 (m, 2H, Ar); 7.83 (s, 1H, Ar); 8.07-8.11 (m, 2H, Ar + Tiofene) ppm.
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Il 2-cloro propanolo commerciale 9 (0.44 ml; 5.29 mmoli) è stato addizionato ad AgNO3 commerciale (8.27 g; 48.69 mmoli) precedentemente disciolto in CH3CN
(2.5 ml).
La miscela di reazione è stata lasciata al buio sotto agitazione a t.a. per 18h. Trascorso tale periodo i sali d’argento ottenuti sono stati filtrati su setto e il solvente evaporato a pressione ridotta ottenendo il grezzo 10 che non è stato ulteriormente purificato. O2NO OH 10 3-IDROSSIPROPIL-1-NITRATO C3 H7 N O4 Resa :33% 1 H NMR (CDCl3) δ: 1.92-2.00 (m, 2H, CH2); 3.74 (t, 2H, J = 6.0 Hz, CH2OH); 4.59 (t, 2H, J = 6.2 Hz, CH2ONO2) ppm.
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SINTESI DEL COMPOSTO FINALE 2 (SCHEMA 1)
Una soluzione del derivato 10 (61 mg; 0.50 mmoli) e CDI commerciale (81,6 mg; 0,50 mmoli) in CH2Cl2 (2 mL) è stata messa in agitazione a t.a. per 2h e
successivamente è stata addizionata del composto 1 (151,2 mg; 0,50 mmoli) solubilizzato nella minima quantità in DMF. La miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione a t.a. per 24h.
Trascorso tale periodo la soluzione è stata evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto è stato ripreso con H2O ed estratto in AcOEt. La fase organica è stata
essiccata, filtrata ed evaporata ottenendo il composto finale 2 che non è stato ulteriormente purificato. NH S NH N N O O ONO2 2 3-(NITROOXI)PROPIL-N-(3-(TIOFEN-2-CARBOSSIIMIDAMIDO)BENZIL)PIPERAZINA-N-CARBOSSILATO C20 H25 N5 O5 S Resa :22% 1 H NMR (CD3OD) δ: 1.88-2.15 (m, 2H, CH2); 2.39-2.49 (m, 4H, piperazina);
3.40-3.50 (m, 4H, piperazina); 3.55 (s, 2H, CH2Ar); 4.15-4.27 (m, 2H, CH2OCO);
4.59 (t, 2H, J = 6.2 Hz, CH2ONO2); 6.60-6.73 (m, 1H, Ar); 6.90-7.16 (m, 3H, Ar
+ Tiofene);7.34 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Tiofene); 7.56-7.66 (m, 1H, Ar); 7.68 (s, 1H, Ar) ppm.
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Ad una soluzione di tiofene-2-carbossamide commerciale (600.0 mg; 4.72 mmoli) in clorobenzene, è stato aggiunto il reattivo di Lawesson (1.90 g; 4.72 mmoli). La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a riflusso per 12h. Trascorso tale periodo la soluzione è stata evaporata a pressione ridotta, e il grezzo ottenuto è stato purificato tramite cromatografia su colonna utilizzando come eluente AcOEt/n-Esano in rapporto 3:7 per dare il derivato 3.
NH2 S S 3 TIOFENE-2-CARBOTIOAMIDE C5 H5 N S2 Resa :50% 1 H NMR (CDCl3) δ: 7.09 (dd, 1H, , J3,2=3.9 Hz, , J3,4=5.2 Hz H3 Tiofene); δ: 7.50 (dd, 1H, J2,3=3.9 Hz, J2,4=1.2 Hz H2 Tiofene); δ: 7.56 (dd, 1H, J4,3=5.2 Hz, J4,2 =1.2 Hz, H4 Tiofene) ppm.
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SINTESI DEL DERIVATO 4 (SCHEMA 2)
Ad una soluzione del derivato tiofenico 3 (300mg; 2.09 mmoli) in CHCl3 (3 mL)
è stato aggiunto il 2-(bromometil)-naftalene commerciale (463.40 mg; 2.09 mmoli).
La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a riflusso per 12h.
Trascorso tale periodo la soluzione è stata fatta raffreddare fino a t.a. e precipitata con Et2O (11.25 mL). Il precipitato è stato filtrato su setto ed asciugato ottenendo
il grezzo 4 che non è stato ulteriormente purificato.
S S NH 4 2-NAFTALENIL TIOFEN-2-CARBIMIDOTIOATO C15 H11 N S2 Resa :79% 1 H NMR (CDCl3) δ: 7.28-7.32 (m, 1H, Tiofene); 7.48-7.52 (m, 3H, Ar);
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Ad una soluzione di piperazina commerciale (1.5 g; 17.41 mmoli) in CH2Cl2 (2.3
mL) è stato aggiunto il Boc (1.9 g; 8.71 mmoli) precedentemente sciolto in CH2Cl2 (5 mL).
La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a 0°C per 2 h. Trascorso tale periodo, la sospensione è stata filtrata su setto, e il solvente evaporato. Il residuo è stato ripreso con H2Oed estratto con CH2Cl2. La fase organica è stata essiccata,
filtrata ed evaporata a pressione ridotta ottenendo il grezzo 5 che non è stato ulteriormente purificato. N H N - BOC 3 TERZ-BUTIL PIPERAZIN-1-CARBOSSILATO C9 H18 N2 O2 Resa: 34% 1 H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H, CH3 Boc); 1.96 (br s, 1H, NH); 2.74-2.79 (m, 4H, piperazina); 3.32-3.37 (m, 4H, piperazina)ppm.
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SINTESI DEL DERIVATO 6 (SCHEMA 3)
Ad una soluzione del derivato 5 (810.0 mg; 4.33 mmoli) e 1-(bromometil)-3-nitrobenzene commerciale (935.1 mg; 4.33 mmoli) in DMF è stato aggiunto K2CO3 (3.24 g; 23.51 mmoli).
La miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione a t.a. per 4h.
Trascorso tale periodo la soluzione è stata ripresa con CH2Cl2, lavata con una
soluzione acquosa di NaOH 1N e ghiaccio. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata a pressione ridotta ottenendo il grezzo 6 che non è stato ulteriormente purificato.
O2N
N
N - BOC 6
TERZ-BUTIL N-(3-AMMINOBENZIL) PIPERAZINA-1-CARBOSSILATO
C16 H25 N3 O2
Resa: 36%
1
H NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H, CH3 Boc); 2.39 (t, 4H, J = 4.9 Hz, piperazina);
3.43 (t, 4H, J = 4.9 Hz, piperazina); 3.58 (s, 2H, CH2) 7.44-7.52 (m, 1H, Ar);
50
Il derivato 6 (496 mg; 1.54 mmoli) in AcOEt (30 mL) è stato sottoposto ad idrogenazione, utilizzando come catalizzatore Pd/C 10% (74.89 mg) per 12h a t.a. Trascorso tale periodo il catalizzatore è stato filtrato su celite ed il solvente è stato evaporato a pressione ridotta per ottenere il derivato amminico grezzo 7 che non è stato ulteriormente purificato.
N H2
N
N - BOC 7
TERZ-BUTIL N-(3-NITROBENZIL) PIPERAZINA-1-CARBOSSILATO
C16 H23 N3 O4 Resa: 84% 1 H NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H, CH3 Boc); 2.37 (t, 4H, J = 5.0 Hz, piperazina); 3.39-3.44 (m, 6H, piperazina, CH2); 3.53 (br s, 2H, NH2); 6.48-6.60 (m, 1H, Ar); 6.66-6.70 (m, 2H, Ar);7.05-7.13 (m, 1H, Ar)ppm.
