90
6.PARTE SPERIMENTALE
Procedure generali. Le reazioni effettuate in ambiente anidro sono state condotte in schlenk modificati (Kjeldahl shape), resi anidri alla fiamma, chiusi con tappo di vetro o setto di gomma e sotto pressione positiva di argon. Soluzioni e liquidi sensibili all’aria e all’umidità sono stati aggiunti via siringa o via cannula.
Tutte le soluzioni organiche sono state essiccate su MgSO4 o Na2SO4 o K2CO3 prima di venire evaporate tramite rotavapor ad una temperatura del bagnomaria non superiore ai 40°C e a una pressione intorno a 25 Torr.
Per la flash-cromatografia è stata impiegata come fase stazionaria gel di silice 60 (Macherey-Nagel 230-400 Mesh).
L’andamento delle reazioni è stato seguito tramite TLC analitica su fogli di gel di silice Alugram SIL G/UV254 (Macherey-Nagel) ed evidenziato con una soluzione allo 0.5% di acido fosfomolibdico in EtOH al 95%.
Le TLC preparative e semipreparative sono state effettuate su lastre da 0.2 e 0.5 mm (Macherey-Nagel F254) di gel di silice contenenti un indicatore di fluorescenza.
Procedure utilizzate per effettuare le reazioni di addizione agli epossidi 4.2α-Me e 4.2β-Me. Gli epossidi 4.2α-Me e 4.2β-Me sono stati preparati in situ rispettivamente dall’α-idrossimesilato 4.55 e dal mesilacetilato 4.47 per ciclizzazione con t-BuOK seguendo due distinti protocolli di reazione:
- Protocollo A, una soluzione del precursore dell’epossido nel solvente che è anche nucleofilo della reazione, viene trattata con la base (t-BuOK o MeONa, 1 equiv);
-Protocollo B, una soluzione del precursore dell’epossido in un solvente non nucleofilo (THF, CH3CN o toluene) viene trattato con la base (t-BuOk o MeONa, 1 equiv). dopo il tempo indicato, l’analisi TLC mostra la scomparsa del materiale di partenza e la formazione dell’epossido. Si aggiunge il nucleofilo (3 equiv).
Dove non diversamente indicato, le reazioni sono state condotte a temperatura ambiente.
Materiali. Benzene, Et2O, THF, toluene, t-BuOH, alcool benzilico e alcool allilico sono stati resi anidri per distillazione su Na, indicatore benzofenone. Tetrametilguanidinazide (TMGA) è stata preparata come precedentemente descritto.25 Piridina su setacci molecolari,
t-91
BuOK, MsCl, PhCH2SH, Pb(OAc)4 stabilizzato al 15% con AcOH, Me4NBH(OAc)3, CH3CN su setacci molecolari sono prodotti Fluka e sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione. Soluzione di MeMgBr 3M in Et2O, Ac2O, MeONa, MeOH per HPLC, AcOH glaciale, 4-metossipiridina, l’acetone per HPLC, MeOH e i-PrOH sono prodotti Aldrich e anch’essi sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione.
Strumenti. Gli spettri IR per il confronto tra i composti sono stati registrati su spettrofotometro Mattson 3000 FTIR e i dati sono presentati come frequenza di assorbimento (cm-1).
Gli spettri NMR 1H e 13C sono stati effettuati in soluzione di CD3Cl o CD3CN, sia a temperatura ambiente che a caldo (fino a 50°C) facendo uso di uno strumento Brucker-Advance 250 (62.5 MHz); i chimica shift sono espressi in ppm (δ) usando Me4Si come standard interno o facendo riferimento ai protoni residui dei solventi (CHCl3 : δ 7.26; CD3CN: δ 1.94). I dati sono stati presentati come segue: chimical shift, molteplicità (s=singoletto, d=doppietto, t=tripletto, q=quartetto, m=multipletto e/o risonanze multiple), integrazione, costante di accoppiamento (o w1/2) in Hertz (Hz). I punti di fusione sono stati determinati con apparecchio Kofler e non sono corretti.
(±)1-N-(Benzilossicarbonil)-2-metil-2,3-diidro-4-piridone (4.40)
Ad una soluzione di 4-metossipiridina (2.40 mL, 24.0 mmol) in THF anidro (70mL) si aggiunge una soluzione di benzilcloroformiato (3.40 mL, 24.0 mmol) in THF anidro (22 mL) a -25°C. Dopo aver lasciato la soluzione in agitazione per 1 h alla stessa temperatura, si raffredda la soluzione a -45°C e si aggiunge, gocciolando, una soluzione 3M di CH3MgBr in Et2O (12.0 mL, 36.0 mmol). La miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 1h a -45°C. Dopo rimozione del bagno freddo, si aggiunge una soluzione di HCl al 10% (50 mL) e la soluzione viene lasciata in agitazione per 15 min. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaHCO3 sol. sat., NaCl sol.sat.) fornisce un grezzo di reazione (4.12 g, resa 70% ) costituito dal piridone 4.40 (1H NMR) praticamente puro, come solido bianco, mp 52-54 °C; Rf = 0.14 (8:2 esano/AcOEt); FTIR (nujol) v 1725 1664, 1604, 1460, 1377, 1317, 1257, 1192, 1116 cm -1 . 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23-7.38 (m, 5H), 5.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.25 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.59 (quintetto, 1H, J = 6.7 Hz), 2.79 N Cbz Me O 4.40
92
(dd, 1H, J = 16.4, 6.7 Hz), 2.26 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 1.71 (d, 1H, J = 6.7 Hz). 13C NMR (CDCl3) δ 192.7, 152.0, 141.1, 134.8, 128.5, 128.2, 126.6, 106.4, 68.7, 49.1, 41.5, 16.4.
(2R*-3R*)-1-N-(Benzilossicarbonil)-3-acetossi-2-(metil)-2,3-diidro-4-piridone (4.41) Ad una soluzione di piridone 4.40 (1.90 g, 7.75 mmol) in toluene anidro (150 mL) si aggiunge Pb(OAc)4 (4.44 g, 8.52 mmol) stabilizzato con AcOH (15%). La reazione viene lasciata a reflusso per 8 h. Viene aggiunto ancora Pb(OAc)4 (4.44 g, 8.52 mmol) e la miscela di reazione viene lasciata a reflusso per altre 8 h. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la sospensione viene filtrata su celite utilizzando CH2Cl2. L’evaporazione degli estratti organici lavati (NaHCO3 sol. sat. e ghiaccio, NaCl sol. sat) fornisce un grezzo di reazione (5.30 g) costituito dall’α-acetossichetone 4.41 (1H NMR) che viene sottoposto a flash cromatografia. L’eluizione con una miscela 7:3 esano/AcOEt porta all’ottenimento dell’α-acetossichetone 4.41 (1.71 g, resa 73%), come olio incolore: Rf = 0.30 (7:3 esano/AcOEt); FTIR v 1720, 1710, 1650, 1460, 1320, 995, 990 cm-1. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.84 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.27-7.45 (m, 5H), 5.39 (dd, 1H, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.84-4.89 (m, 1H), 4.68 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 2.01 (s, 3H), 1.23 (d, 3H, J = 7.0 Hz). 13C NMR (CDCl3) δ 186.8, 169.2, 152.0, 142.0, 134.6, 128.7, 128.6, 128.2, 104.6, 72.0, 69.1, 53.5, 20.7, 13.5. (2R*,3R*)-1-N-(Benzilossicarbonil)-2-(metil)-3-(idrossi)-2,3-diidro-4-piridone (4.42) Ad una soluzione dell’α-acetossichetone 4.41 (1.90 g, 6.27 mmoli) in EtOH assoluto (90 mL) viene aggiunta una soluzione acquosa di HCl 10% (20 mL). La soluzione viene lasciata in agitazione per 16 h a 50°C. Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente, si aggiunge una quantità di NaHCO3 necessaria a rendere neutro il pH della soluzione. Si diluisce con Et2O e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (1.85 g, resa 83%) costituito dall’α-idrossichetone 4.42 (1H NMR) praticamente puro, come liquido: Rf = 0.14 (7:3 esano/AcOEt); FTIR v 3414, 1732, 1662, 1597, 1456, 1388, 1317, 1219, 1068, 821, 698 cm-1. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.82 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.22-7.48 (m, 5H), 5.30 (dd, 1H, J = 8.4, 1.5 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 5.26 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.63 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.17-N Me AcO O Cbz 4.41 N Cbz O Me HO 4.42
93
4.28 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 13C NMR (CDCl3) δ 193.0, 152.6, 142.0, 134.8, 128.7, 128.3, 103.3, 72.3, 69.1, 55.4, 13.5.
(±)-N-(benzilossicarbonil)-6-desossi -imminoglucale (4.43)
Ad una soluzione di Me4NBH(OAc)3 (5.89 g, 22.4 mmoli) in acetone distillato (120 mL), si aggiunge, a temperatura ambiente, acido acetico glaciale (2.6 mL, 44.8 mmoli). Dopo aver lasciato in agitazione la soluzione per 15 min, si aggiunge gocciolando una soluzione di α-idrossichetone 4.42 (0.730 g, 2.80 mmoli) in acetone distillato (11 mL). La miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 1 h. Si “quencha” la reazione con NH4Cl sol. sat. e si rimuove metà dell’acetone in vacuo. Si diluice con Et2O e l’evaporazione degli estratti organici lavati (Na2CO3 al 10%, NaCl sol.sat.) porta ad un grezzo di reazione (0.620 g) costituito dal diolo trans 4.43 (1H NMR), che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 1:1 esano/AcOEt fornisce il ሺ±)-6-desossi-N-(benzilossicarbonil)-imminoglucale 4.43 (0.491 g, resa 67%) puro, come liquido: Rf = 0.09 (1:1 esano/AcOEt); FTIR ν 8398, 1693, 1651, 1402, 1338, 1269, 1122, 1026 cm-1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.29-7.45 (m, 5H), 6.89-7.02 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.98-5.10 (m, 1H), 4.28-4.43 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 13
C NMR (CDCl3) δ 153.8, 135.9, 128.7, 128.5, 128.1, 125.3, 104.4, 72.1, 68.2, 65.8, 52.2, 15.0.
Diacetilazione del diolo trans 4.43
Ad una soluzione del diolo trans 4.43 (0.70 g, 2.7 mmoli) in CH2Cl2 anidro (6 mL) si aggiunge, a 0°C, piridina anidra (6 mL) e Ac2O distillata (6 mL). La soluzione viene lasciata in agitazione per 12 h a temperatura ambiente. Si diluisce con CH2Cl2 e l’evaporazione degli estratti organici lavati (HCl acquoso al 10% e ghiaccio, NaHCO3 sol. sat. e NaCl sol.sat.) porta ad un grezzo di reazione (0.72 g, resa 77%) che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 7.5:2.5 esano/AcOEt fornisce il ሺ±)-3,4-di-O-(Acetil)-6-desossi-N-(benzilossicarbonil)-imminoglucale 4.45 (0.43 g, resa 46%) puro come liquido: Rf = 0.26 (7.5:2.5 esano/AcOEt); FTIR ν 1725, 1651, 1425, 1394, 1238, 1118, 1070, 1035 cm-1. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.29-7.45 (m, 5H), 7.04 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.21 (s, 2H), 5.00-5.08 (m, 1H), 4.94-5.02 (m, 2H), 4.39 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J N CBz Me OH HO 4.43 N Cbz OAc Me AcO 4.45
94
= 6.9 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a) δ 170.6, 170.3, 153.4* and 154.0*, 137.3, 129.5, 129.2, 128.8, 128.0, 101.2* and 101.5*, 71.3, 68.5, 65.3, 50.0* and 50.3*, 21.1, 14.7* and 15.2*.
Monosaponificazione del diacetato 4.45
Ad una soluzione del diacetato 4.45 (0.49 g, 1.44 mmoli) in CH3CN (8 mL) si aggiunge, a -30°C, una soluzione 0.050 N di K2CO3 in H2O/MeOH 1:16 (8 mL). La miscela di reazione viene mantenuta in agitazione a -30°C per 5 h. Si diluisce con ghiaccio ed Et2O e l’evaporazione degli estratti organici lavati (HCl acquoso al 10%, NaHCO3, NaCl sol. sat.) porta ad un grezzo di reazione (0.42 g) costituito da una miscela dell’idrossiacetato trans 4.46, del diacetato di partenza 4.45 e del diolo trans 4.43 in rapporto 57:38:5 (1H NMR) che viene sottoposta a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 7.5:2.5 esano/AcOEt fornisce l’idrossiacetato trans 4.46 (0.212 g, resa 48%), il diacetato 4.45 puro (0.125 g, resa 25% ) e diolo trans 4.43 (0.012 g, resa 3%). (±)-3-O-(Acetil)-6-desossi-N-(benzilossicarbonil)-immino glucale 4 .46 puro come liquido: Rf = 0.14 (7:3 esano/AcOEt). FTIR ν 3346, 1712, 1651, 1394, 1343, 1235 cm-1. 1H NMR (CD3CN, t.a) δ 7.31-7.45 (m, 5H), 7.00 (s, 1H, J = 8.1 Hz), 5.22 (s, 2H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 4.29 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.18 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 1.98 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 7.1 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a) δ 170.9, 154.0, 137.4, 129.5, 129.1, 128.9, 127.7, 101.3, 69.8, 68.4, 68.0, 52.7, 21.2 15.0. Mesilazione dell’idrossiacetato 4.46
Ad una soluzione di idrossiacetato trans 4.46 (0.17 g, 0.56 mmoli) in piridina anidra (1 mL) si aggiunge, a 0°C, MsCl (0.09 mL, 1.2 mmoli). La miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 12 h a 0°C. Si diluisce con CH2Cl2 e l’evaporazione degli estratti organici lavati (HCl acquoso al 10%, NaHCO3 e NaCl sol.sat.) porta ad un grezzo di reazione (0.29 g) costituito dal mesilossiacetato trans 4.47 (1H NMR) che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 1:1 esano/AcOEt fornisce il ሺ±)-3-O-(Acetil)-4-O-mesil-6-desossi-N-(benzilossicarbonil)-iminoglucale 4.47 (0.2 g, resa 56%) puro come liquido; Rf = 0.34 (6:4 esano/AcOEt); FTIR ν 3421, 1714, 1651, 1346, 1230 cm-1. 1H NMR (CD3CN, t.a) δ 7.31-7.45 (m, 5H), 7.10 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.24 (s, 2H), 5.14-5.19 (m, 1H), 4.97-5.08 (m, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 4.58 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 7.1 N Cbz OAc Me HO 4.46 N Cbz OAc MsO Me 4.47
95
Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a) δ 171.0, 153.3* and 153.9*, 137.2, 129.5, 129.2, 128.9, 128.6, 100.2* and 100.5*, 77.7, 68.8, 65.4, 53.2, 51.0* and 51.5*, 38.6, 21.0, 14.3* and 14.8*.
(2R*,3R*)-1-N-(Benzilossicarbonil)-3-mesil-2-metil-2,3-diidro-4-piridone (4.53)
Ad una soluzione dell’α-idrossichetone 4.42 (2.70 g, 10.3 mmoli) in CH2Cl2 anidro (11 mL) si aggiunge, a 0°C, piridina anidra (11 mL) e MsCl (1.60 mL, 20.6 mmoli). La miscela di reazione viene mantenuta in agitazione per 12 h a 0°C. Si diluisce con CH2Cl2 e l’evaporazione degli estratti organici lavati (HCl 10% e ghiaccio, NaHCO3 sol. sat. e NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (2.50 g, resa 70%) costituito dal (2R*,3R*)-1-N-(benzilossicarbonil)-3-mesil-2-metil-2,3-diidro-4-piridone (4.53) puro come liquido: Rf = 0.38 (1:1 hexane/AcOEt); FTIR (neat film) v 1736, 1674, 1599, 1367, 1265, 1226, 738 cm-1. 1H NMR (CDCl3) 7.91 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.27-7.51 (m, 5H), 5.40 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.33 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 5.25 (d, 1H,
J = 12.1 Hz), 4.88 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.50-4.54 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.28 (d, 3H, J = 6.9
Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a) 185.8, 153.0, 144.2, 136.4, 129.6, 129.2, 128.2, 104.3, 78.6, 70.0, 55.3, 39.0, 13.3.
Epimerizzazione del mesilossichetone 4.53
Ad una soluzione di mesilossichetone 4.53 (5.03 g, 14.8 mmoli) in MeCN anidro (100 ml) si aggiunge, a temperatura ambiente, AcONa (2.43 g, 29.7 mmoli) e la miscela di reazione risultante viene messa a reflusso per 24 h. Si aggiunge ancora AcONa (1.20 g, 29.7 mmoli). La soluzione viene fatta refluire a 90°C per 24 h. Dopo aver raffreddato la soluzione a temperatura ambiente, si diluisce con Et2O e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (4.81 g, resa 96%) costituito dal prodotto di partenza 4.53 e dal mesilossi chetone epimero 4.54 in rapporto 40:60 (1H NMR) che sono risultati non separabili tramite cromatografia. In conseguenza di ciò, la miscela di reazione è stata direttamente utilizzata nella reazione successiva. 4.53: 1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H1), 3.05 (s, 3H, MeSO2-); 4.54: 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d,1H, J = 7.8 Hz, H1), 3.31 (s, 3H, MeSO2-). N Cbz O Me MsO N Cbz O Me MsO + 4.54 4.53 N Cbz O Me MsO 4.53
96
Riduzione della miscela di mesilossi chetoni 4.53 e 4.54
Ad una soluzione dei mesilossi chetoni 4.53 e 4.54 (1.50 g, 4.42 mmoli) in MeOH anidro (150 mL) si aggiunge CeCl3∙7H2O (3.30 g, 8.84 mmoli) cristallizzo a -40°C. La miscela di reazione viene mantenuta in agitazione per 15 min, dopo i quali si aggiunge NaBH4 (0.50 g, 13.3 mmoli) e la miscela risultante viene mantenuta in agitazione per 1 h alla stessa temperatura. Si diluisce con Et2O e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) porta all’ottenimento di un grezzo di reazione (1.40 g, resa 93% ) costituito dall’idrossi mesilato cis 4.55 e dall’idrossi mesilato trans 4.56 (1H NMR) che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 1:1 esano/AcOEt fornisce i composti 4.56 (0.64 g, resa 43% ) e ሺ±)-4.55 (0.40 g, resa 26% ).
ሺ±) -4-O-Mesil-6-deossi-N-(benzilossicarbonil)-immino allale (4.55), puro come liquido: Rf = 0.15 (1:1 esano/AcOET); FTIR ν 3420, 1653, 1456, 1396, 1348, 1116.1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.23-7.46 (m, 5H), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.22 (s, 2H), 4.69-4.87 (m, 2H), 4.43-4.62 (m, 2H), 3.31 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.08 (s, 3H), 1.19 (d, 3H, J = 6.9 Hz). (CD3CN, t.a) δ 153.0* and 153.5*, 136.0, 128.9, 128.7, 128.3, 125.0* and 125.3*, 104.8* and 105.0*, 77.4, 68.3, 61.9, 52.1, 39.1, 16.2, 15.7.
ሺ±)-4-O-Mesil-6-deossi-N-(benzilossicarbonil)-immino gulale (4.56), puro come liquido: Rf = 0.21 (1:1 esano/AcOEt); FTIR ν 3440, 1710, 1656, 1400, 1340, 1263, 1176, 1122, 968, 873, 736. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.31-7.48 (m, 5H), 6.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.25 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 5.19 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.87 (dd, 1H, J = 8.5, 1.8 Hz), 4.57-4.69 (m, 2H), 4.37-4.48 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H, OH), 3.18 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.5 Hz).13C NMR (CD3CN, t.a) δ 153.1, 137.0, 129.4, 129.1, 128.8, 124.6, 107.1, 82.3, 68.5, 65.2, 51.3, 38.4, 11.7. N Cbz OH MsO Me N Cbz OH MsO Me + 4.55 4.56
97 Ossidazione dell’idrossimesilato cis 4.55
Una soluzione di idrossimesilato cis 4.55 (0.70 g, 2.05 mmoli) in CH2Cl2 anidro (5 mL) viene gocciolata a 0°C in una sospensione di AcONa (0.19 g, 2.33 mmoli), PCC (0.62 g, 2.87 mmoli) e setacci molecolari 4Å (1.82 g) in CH2Cl2 (16 mL). La miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 12 h alla stessa temperatura. Dopo diluizione con Et2O distillato di fresco, si lascia in agitazione per 1 h. La sospensione risultante viene filtrata su celite e florisil usando CH2Cl2 come eluente. L’evaporazione della fase organica fornisce un grezzo di reazione (0.62 g, resa 89%) costituito dal mesilossichetone 4.53 (1H NMR) sufficientemente puro da poter essere riutilizzato senza ulteriore purificazione.
Reazione dell’epossido 4.2β-Me e 4.2α-Me con O-nucleofili in condizioni di
protocollo A e B.
Reazione dell’ epossido 4.2β-Me con MeOH come solvente/nucleofilo (Protocollo A) Ad una soluzione di mesilacetilato 4.47 (0.0400 g, 0.101 mmoli) in MeOH (2 mL) viene aggiunto MeONa (0.0120 g, 0.222 mmoli, 2 equiv). La soluzione viene lasciata in agitazione per 12 h. Dopo diluizione con etere e successiva filtrazione su buckner, l’evaporazione degli estratti organici lavati fornisce un grezzo di reazione (0.0213 g, resa 76%) costituito dal metil 2,3,6-tridesossi-N-(benzilossicarbonil)-β-D,L-treo-es-2-eno-azapiranoside (4.48), praticamente puro come liquido: Rf = 0.15 (7:3 esano/AcOEt); 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.27-7.48 (m, 5H), 5.74 (d, 1H, J= 10.7 Hz), 5.66 (d, 1H, J= 10.7 Hz), 5.32-5.41 (m, 1H), 5.18 (d, 1H,
J=11.9 Hz), 5.12 (d, 1H, J= 11.9 Hz), 4.47 (quintetto, 1H, J= 6.9Hz), 4.24-4.37 (m, 1H), 3.30
(s, 3H), 1.12 (d, 1H, J= 6.9 Hz). 13C NMR (CD3Cn, t.a.) δ
Reazione dell’ epossido 4.2β-Me con i-PrOH come solvente/nucleofilo (Protocollo A) Ad una soluzione di mesilacetilato 4.47 (0.0200 g, 0.052 mmoli) in i-PrOH (1.02 mL) viene aggiunto a temperatura ambiente t-BuOK (0.0875 g, 0.078 mmoli, 1.5 equiv). La miscela di reazione viene lasciata in agitazione per circa 4 h. Dopo diluizione con etere e successiva filtrazione su celite, l’evaporazione degli estratti organici fornisce un grezzo di reazione (0.0150 g, resa 88% )
N Cbz OMe HO Me 4.48 N Cbz Me HO OiPr 4.51
98
costituito dall’isopropil 2,3,6-tridesossi-N-(benzilossicarbonil)-β-D,L -treo-es-2-eno-azapiranoside (4.51) praticamente puro come liquido: Rf = 0.20 (esano/AcOEt 7:3); FTIR ν 3453, 2972, 2937, 2359, 2339, 1701, 1417, 1313 cm -1.1H NMR (CD3CN, 50°C), δ 7.27-7.46 (m, 5H), 5.67 (d, 1H, J= 10.9 Hz), 5.63 (d, 1H, J= 10.9 Hz), 5.53-5.59 (m, 1H), 5.18 (d, 1H, J= 12.7 Hz), 5.13 (d, 1H, J= 12.7 Hz), 4.49 (quintetto, 1H, J= 6.9 Hz), 4.23-4.33 (m, 1H), 3.79-4.00 (m, 1H), 1.17 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 1.11 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.02 (d, 3H, J= 6.2 Hz); 13 C NMR (CD3CN, t.a.) δ 156.8, 131.5, 130.0, 129.4, 128.9, 126.6, 77.0, 69.8, 67.9, 66.8, 49.2, 23.5, 22.1, 13.5.
Reazione dell’ epossido 4.2β-Me con alcol allilico come solvente /nucleofilo (Protocollo A) Ad una soluzione di mesilacetilato 4.47 (0.020 g, 0.052 mmoli) in alcool allilico (1 mL), viene aggiunto t-BuOK (0.0134 g, 0.120 mmoli, 2.4 equiv). La miscela di reazione viene lasciata in agitazione 12 h. Dopo diluizione con etere, l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.0167 g) costituito dall’allil-O-glicoside, 4.52, e dall’eccesso di alcool allilico (1H NMR) che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 7:3 esano/AcOEt porta all’ottenimento dell’allil 2,3,6-tridesossi-N-(benzilossicarbonil)-β-D,L-treo-es-2-eno-azapiranoside (4.52) (0.010 g, resa 65% )Rf = 0.23 (7:3 esano /AcOEt); FTIR ν 3448, 2962, 2858, 1703, 1417, 1315, 116, 1051, 1024, 742, 598 cm-1. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.28-7.45 (m, 5H), 5.92 (dd, 1H, J= 10.8 e 5.6 Hz), 5.83 (dd, 1H, J= 10.8 e 5.6 Hz), 5.73 (d, 1H, J= 11.8 Hz), 5.68 (d, 1H, J= 11.8 Hz), 5.46-5.55 (m, 1H), 5.19 (d, 1H, J= 12.7 Hz), 5.15 (d, 1H, J= 12.7 Hz), 4.99-5.28 (m, 2H), 4.49 (quintetto, 1H, J= 13.5 e 6.8 Hz), 4.19-4.38 (m, 1H), 3.96-4.16 (m, 2H), 3.12 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 1.14 (d, 1H, J= 6.8 Hz); 13C-NMR (CD3CN, t.a.) δ 156.5, 131.9, 129.2, 129.5, 129.0, 79.1, 70.2, 68.0, 66.7, 55.3, 49.1, 13.3.
Reazione dell’ epossido 4.2β-Me con alcol benzilico come nucleofilo in CH3CN
(Protocollo B)
Ad una soluzione di mesilacetilato 4.47 (0.0224 g, 0.058 mmoli) in CH3CN (1.16 mL) in ambiente anidro viene aggiunto t-BuOK (0.0144 g, 0.128 mmoli, 2.2 equiv). Dopo aver lasciato la soluzione in agitazione per 1 h, e verificata tramite TLC la scomparsa del precursore e la
N Cbz Me HO O 4.52 N Cbz Me HO OCH2Ph 4.53
99
formazione dell’epossido si aggiunge alcool benzilico (18 µL, 0.174 mmoli, 3 equiv). La soluzione viene lasciata in agitazione per 48 ore. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) porta all’ottenimento di un grezzo di reazione (0.0335 g) costituito dal benzil-O-glicoside 4.53 e dall’eccesso di alcool benzilico che viene sottoposto a TLC preparativa utilizzando una miscela 4:4:2 esano/CH2Cl2/(i-Pr)2. L’estrazione della banda più intensa a Rf minore, porta all’ottenimento del benzil 2,3,6-tridesossi-N-(benzilossicarbonil)-β-D,L-treo-es-2-eno-azapiranoside (4.53) puro come liquido (0.0109 g, resa 56%) Rf = 0.15 (4:4:2 esano/CH2Cl2/(i-Pr)2O); FTIR ν 2924, 2854, 1701, 1458, 1419, 1377, 1313, 1114, 1024 cm-1. 1H NMR (CD3CN, 50°C), δ 7.19-7.45 (m, 5H), 5.65-5.75 (m, 2H), 5.56-5.65 (m, 1H), 5.21 (d, 1H, J= 12.0 Hz), 5.17 (d, 1H, J= 12.0 Hz), 4.63 (d, 1H,
J=11.7 Hz), 4.60 (d, 1H, J=11.7 Hz), 4.50 (quintetto, 1H, J= 7.0 Hz), 4.26-4.39 (m, 1H),
3.47-3.69 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J= 6.7 Hz); 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 156.6, 131.6, 130.4, 129.5, 129.2, 126.8, 79.4, 72.9, 71.3, 68.1, 66.7, 49.1, 13.4.
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con MeOH come solvente/nucleofilo (Protocollo A) Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0315 g, 0.0930 mmoli) in MeOH (1.8 mL) viene aggiunto MeONa (0.0075 g, 0.139 mmoli, 1.5 equiv). La soluzione viene lasciata in agitazione per 12 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.0256 g) costituito dal metil α-O-glicoside , 4.54, e dal metil β-O-glicoside 4.55, in rapporto 80:20 (1H NMR), che viene sottoposto a TLC preparativa utilizzando una miscela 5:3:2 esano/CH2Cl2/AcOEt . L’estrazione delle due bande più intense porta all’ottenimento del solo metil-α-O-glicoside 4.54, mentre non viene recuperato l’anomerico metil-β-O-glicoside 4.55 per quanto chiaramente presente nel grezzo di reazione (1H NMR) Metil-2,3,6-tridesossi-N-(benzilossicarbonil)-α-D,L-eritro-es-2-eno-azapiranoside (4.54), Rf 0.32 (7:3 CH2Cl2/O-iPr2); FTIR ν 2924, 2854, 2351, 2341, 1599, 1456, 1302, 1026 cm-1. 1 H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.24-7.47 (m, 5H), 6.13 (dd, 1H, J= 9.6 e 4.7 Hz), 5.99 (dd, 1H, J= 9.6 e 4.7 Hz), 5.43 (d, 1H, J=4.7 Hz), 5.17 (d, 1H, J= 12.4 Hz), 5.10 (d, 1H, J= 12.4 Hz), 3.87-4.01 (m, 1H), 3.65-3.87 (m, 1H), 3.26-3.36 (m, 3H); 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 156.9, 137.9, 134.6, 129.4, 128.9, 128.8, 128.4, 81.7, 68.1, 67.7, 55.5, 55.4, 17.5. N Cbz HO Me OMe N Cbz HO Me OMe 4.54 4.55
100
4.55, Rf =0.20: 1H NMR δ 5.38 (d, 1H, J= 4.56 Hz, H1), 3.31 (s, 3H, OMe), 1.26 (d, 3H, J= 6.7 Hz, Me).
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con MeOH come nucleofilo in CH3CN (Protocollo B)
Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0275 g, 0.0810 mmoli) in CH3CN (1.22 mL) viene aggiunto MeONa (0.0065 g, 0.121 mmoli, 1.5 equiv). Dopo aver lasciato la soluzione in agitazione per 1 h e verificato via TLC la scomparsa del precursore e la formazione dell’epossido, si aggiunge MeOH (16 µL, 0.405 mmoli, 5 equiv). La soluzione viene lasciata in agitazione per 3 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.0216 g, resa 84%) costituito dal metil-α-O-glicoide 4.54 (1H NMR), che non viene sottoposto ad ulteriore purificazione.
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con EtOH come solvente/nucleofilo (Protocollo A) Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0150 g, 0.0440 mmoli) in EtOH (7.5 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.0109 g, 0.097 mmoli, 2.2 equiv). La soluzione viene lasciata in agitazione per 12 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.0095 g, resa 78%) costituito dall’etil 2,3,6-tridesossi-N-(benzilossicarbonil)-α-D,L-eritro-es-2-eno-azapiranoside (4.57) praticamente puro come liquido; Rf = 0.18 (7:3 esano/AcOEt) 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.26-7.49 (m, 5H), 6.13 (dd, 1H, J= 9.7 e 4.0 Hz), 6.00 (dd, 1H, J= 9.7 e 4.0 Hz), 5.5 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 5.16 (d, 1H, J= 12.3 Hz), 5.10 (d, 1h, J= 12.3 Hz), 3.87-3.99 (m, 1H), 3.80 (q, 1H, J= 12.8 e 6.6 Hz), 3.45-3.66 (m, 2H), 3.36 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 1.23 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 1.04-1.15 (m, 3H). 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 156.8, 137.9, 134.5, 129.4, 128.9, 128.8, 80.4, 68.2, 67.7, 64.1, 55.4, 17.5, 15.7.
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con i-PrOH come solvente/nucleofilo (Protocollo A) Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0310 g, 0.10 mmoli) in i-PrOH (2 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.013 g, 0.11 mmoli, 1.1 equiv). La soluzione viene lasciata in agitazione per 12 h. Dopo diluizione con etere e successiva filtrazione su celite l’evaporazione della soluzione organica fornisce un grezzo di reazione (0.0205g, resa 76% ) costituito dall’isopropil
2,3,6-N Cbz HO OMe Me 4.54 N Cbz HO O-iPr Me 4.58 N Cbz Me HO OEt 4.57
101
tridesossi-N-(benzilossicarbonil)-α-D,L-eritro-es-2-eno-azapiranoside (4.58) puro come liquido; Rf 0.28 (7:3 esano/AcOEt) FTIR ν 3450, 1710, 1415, 1300, 1115, 1030 cm-1. 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.27-7.45 (m, 5H), 6.09 (dd, 1H, J = 9.7, 3.9 Hz), 5.95 (dd, 1H, J = 9.7, 4.6Hz), 5.61 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 5.09 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.85-3.98 (m, 2H), 3.71-3.86 (m, 1H), 1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 5.6 Hz), 1.07 (d, 3H, J =5.6 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 156.5, 137.9, 134.5, 129.5, 129.4, 129.0, 128.9, 78.9, 70.2, 68.4,67.7, 55.2, 23.5, 22.7, 22.2, 17.5.
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con alcol benzilico come nucleofilo in CH3CN
(Protocollo B)
Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0201 g, 0.0590 mmoli) in CH3CN (0.90 mL) in ambiente anidro viene aggiunto t-BuOK (0.0073 g, 0.065 mmoli, 1.1 equiv). Dopo aver lasciato la soluzione in agitazione per 1 h e verificato tramite TLC la scomparsa del precursore e la formazione dell’epossido, si aggiunge PhCH2OH (18µL, 0.177 mmoli, 3.0 equiv). La miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 2 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.136 g) costituito dall’α-O-glicoside 4.59 e dall’eccesso di alcool benzilico che viene sottoposto a TLC preparativa utilizzando miscela 7:3 esano/AcOEt. L’estrazione della banda più intensa a Rf minore porta all’ottenimento del benzil 2,3,6-tridesossi-N-(benzilossicarbonil)-α-D,L -eritro-es-2-eno-azapiranoside (4.59) (0.0128 g, resa 62%) puro come liquido; Rf = 0.19 (7:3 esano/AcOEt); FTIR ν 3389, 1712, 1551, 1545, 1394, 1335, 1251 cm-1. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.10-7.52 (m, 10H), 5.52-6.04 (m, 2H), 5.60-5.75 (m, 1H), 5.23 (d, 1H, J= 12.4 Hz), 5.18 (d, 1H, J= 12.4 Hz), 4.63 (d, 1H, J= 11.5 Hz), 4.56 (d, 1H, J=11.5 Hz), 4.55 (quintetto, 1H, J= 7.1 Hz), 3.68-3.90 (m, 1H), 2.95 (d, 1H, J= 6.9 Hz), 1.20 (d, 3H, J= 7.1 Hz); 13C NMR (CD3CN, t.a. ) δ 139.8, 138.0, 129.5, 129.2, 129.0, 128.7, 128.4, 128.0, 78.8, 71.2, 68.0, 66.8, 53.2, 19.0. N Cbz HO Me OCH2Ph 4.59
102
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con diacetonglucosio come nucleofilo in CH3CN
(Protocollo B)
Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0272 g, 0.0800 mmoli) in CH3CN (0.90 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.0099 g, 0.088 mmoli, 1.1 equiv). Dopo aver lasciato la soluzione in agitazione per 1 h si aggiunge diaceton-D-glucosio (0.0625 g, 0.240 mmoli, 3.0 equiv). La miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 3 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) porta ad un grezzo di reazione (0.070 g) costituito dall’α-O-glicoside 4.59 e dall’eccesso di alcool benzilico che viene sottoposto a TLC preparativa utilizzando una miscela 7:3 esano/AcOEt. L’estrazione della banda più intensa con Rf minore porta all’ottenimento del 3-O-[2,3,6-tridesossi-N-(benzilossicarbonil)-α-D,L -eritro-es-2-eno-azapiranosil]-1,2;5,6-di-O-isopropilidene-α-D-glucofuranosio (4.60) (0.0205g, resa 52%) puro come liquido; Rf = 0.5 (1:1 CH2Cl2/AcOEt); 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.33-7.40 (m, 5H), 5.72-5.77 (m, 2H), 5.15-5.30 (m, 4H), 4.21-4.53 (m, 3H), 3.51-3.98 (m, 5H), 1.10-1.41 (m, 15H).
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con N-Boc-etanolammina come nucleofilo in CH3CN
(Protocollo B)
Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0500 g, 0.147 mmoli) in CH3CN (2.28 mL) in ambiente anidro viene aggiunto
t-BuOK (0.0182 g, 0.162 mmoli, 1.1 equiv). Dopo aver lasciato
la soluzione in agitazione per 40 min e verificato tramite TLC la scomparsa del precursore e la formazione dell’epossido, si aggiunge N-Boc-etanolammina (0.0710 g, 0.441 mmoli, 3.0 equiv). La miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 3 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) porta ad un grezzo di reazione (0.100 g) costituito dall’α-O-glicoside 4.61 e dall’eccesso di nucleofilo viene sottoposto a TLC preparativa utilizzando una miscela 8:2 CH2Cl2/Et2O. L’estrazione della banda più intensa a Rf minore porta all’ottenimento del 2-N-(t-Butossicarbonil)-amminoetil 2,3,6-tridesossi-N-(benzilossicarbonil)-α-D,L -eritro-es-2-eno-azapiranoside,4.61,(0.0320g, resa 57%) puro come liquido; Rf = 0.16 (8:2 CH2Cl2/Et2O ); 1 H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.28-7.46 (m,5H), 6.13 (dd, 1H, J= 9.7 e 4.3 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.49-N Cbz Me HO O O O O O O 4.60 N Cbz Me HO O NHBoc 4.61
103
5.62 (m, 1H), 5.27-4.42 (m, 1H), 3.89-4.00 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.02-3.19 (m, 2H), 1.21 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 1.13 (d, 3H, J= 6.9 Hz).
Reazione dell’epossido 4.2β-Me e 4.2α-Me con C-nucleofili in condizioni di
Protocollo B.
Reazione dell’ epossido 4.2β-Me con TMSCN come nucleofilo in CH3CN
Ad una soluzione di mesilacetilato 4.47 (0.0216 g, 0.056 mmoli) in CH3CN (0.97 mL), in ambiente anidro viene aggiunto t-BuOK (0.0139 g, 0.124 mmoli, 2.2 equiv). Dopo aver lasciato in agitazione la soluzione per 1 h si aggiunge TMSCN (21 µL, 0.168 mmoli, 3.0 equiv). La soluzione viene mantenuta in agitazione per 12 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaHCO3 sol. sat., NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.0197 g) costituito da una miscela dei composti 4.62 e 4.63 in rapporto 55:45 (1H NMR) che viene sottoposto a TLC preparativa utilizzando una miscela 9:1 esano/ AcOEt. L’estrazione delle bande più intense porta all’ottenimento del ciano derivato 4.62 (0.0057 g, resa 38%) e del ciano derivato 4.63 (0.0045 g, resa 30%).
3-Ciano-3,6-didesossi-4-O-(trimetilsilil)-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminogulale (4.62) Rf = 0.10 (6:4, esano/AcOEt); FTIR ν 2957, 2245, 1714, 1656, 1405, 1338, 1253 cm-1. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.23-7.50 (m,5H), 6.85 (dd, 1H, J= 2.2, 5.9 e 8.1 Hz) oppure 6.76-6.89 (m, 1H)*, 5.20 (s, 2H), 4.74 (d, 1H, J= 8.1 Hz) oppure 4.64-4.80 (m, 1H)*, 4.24-4.39 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H, J= 4.7 e 9.7 Hz), 3.37 (dt, 1H, J= 2.5, 4.8 e 9.7 Hz), 1.03 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 0.19 (s, 9H). 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 150.6, 137.5, 129.5, 129.2, 128.8, 126.4, 121.4, 98.1, 69.7, 68.6, 52.0, 32.2, 10.6. 1-Ciano-3.6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminogalattale (4.63) Rf: 0.12 (6:4, esano/AcOEt); FTIR ν 3360,2229. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.23-7.57 (m, 5H), 6.04 (dd, 1H, J= 0.9, 3.6 e 4.6 Hz), 5.23 (s, 2H), 4.38-4.51 (m, 1H), 3.85-3.98 (m, 1H), 2.38-2.54 (m, 2H), 1.03 (d, 3H, J= 6.8 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 153.3, 137.1, 130.3, 129.5, 129.2, 129.1, 128.6, 111.4, 69.0, 68.6, 65.2, 59.3, 30.3, 13.7. N N Cbz Cbz Me TMSO Me HO CN CN + 4.62 4.63
104
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con TMSCN come nucleofilo in CH3CN
Ad una soluzione dell’α-idrossimesilato 4.56 (0.0200 g, 0.059 mmoli) in CH3CN (0,9 mL) in ambiente anidro si aggiunge t-BuOK (0.073 g, 0.065 mmoli, 1.1 equiv). Dopo aver lasciato la miscela di reazione in agitazione per 30 minuti e verificato la scomparsa del precursore e la formazione dell’epossido viene aggiunto TMSCN (22 µL, 0.177 mmoli, 3.0 equiv). La miscela di reazione viene mantenuta in agitazione per 12 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaHCO3 sol. sat., NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.0264 g) che viene sottoposto a cromatografia flash (8:2 esano/AcOEt) per dare il 1-ciano- 3,6-didesossi-4-O-(trimetilsilil)-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminoglucale (4.64) (0.0078 g, resa 49 %) puro come liquido: Rf = 0.25 (8:2 esano/AcOEt ); FTIR ν 2957, 2320, 2229, 1715, 1633, 1410 cm -1. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.28-7.49 (m, 5H), 5.99-6.08 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.24-4.41 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 2.4 (dq, 1H, J= 0.7 e 4.2 Hz)*, 2.01-2.15 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 010 (s, 9H). 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 154.6, 137.3, 129.6, 129.2, 129.0, 68.8, 66.8, 55.3, 54.9, 29.8, 14.8.
Reazione dell’epossido 4.2α-Me con il potassio enolato del dimetilmalonato in THF
Formazione dell’enolato di potassio del malonato dimetilico (soluzione A). Ad una soluzione di malonatodimetilico (50µL, 0.441 mmoli, 3.0
equiv) in THF anidro (1.0 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.0495 g, 0.441 mmoli, 3.0 equiv). Formazione dell’epossido 4.2α-Me (soluzione
B). Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0500 g, 0.1470
mmoli) in THF anidro (1.0 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.0179 g, 0.160 mmoli, 1.1 equiv). Dopo aver lasciato entrambe le miscele di reazione in agitazione per 40 min a temperatura ambiente, la soluzione B contenente l’epossido 4.2α-Me viene gocciolata nella soluzione di malonatodimetilico precedentemente raffreddata a 0°C. La soluzione così ottenuta viene lasciata in agitazione per 12 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.0660 g) costituito dal prodotto di addizione 1,2, 4.68 (1H NMR) e dall’eccesso di nucleofilo che viene sottoposto a TLC preparativa utilizzando una miscela 7:3 esano/AcOEt. L’estrazione della banda più intensa con Rf minore porta all’ottenimento del 3-(dimetossicarbonilmetil)-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminoglucale (4.68), puro come liquido; (0.0250 g, resa 45%): Rf
N Cbz Me TMSO CN 4.64 N Cbz CH(COOMe)2 HO Me 4.68
105 = 0.16 esano/AcOEt. FTIR ν 3415, 1737, 1661, 1482, 1251, 1033, 1020, 800 cm-1. 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.28-7.47 (m, 5H), 6.80 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 5.19 (s, 2H), 4.68-4.79 (m, 1H), 4.10-4.24 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J= 11.7 Hz), 3.07-3.21 (m, 1H), 2.72-2.35 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J= 6.9 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 169.0, 137.6, 129.5, 128.8, 124.9, 103.7, 69.9, 68.2, 55.3, 53.4, 39.9, 30.3, 15.9, 14.3.
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con il litio enolato del dimetilmalonato in toluene
Formazione dell’enolato di litio del malonato dimetilico (soluzione A). Ad una soluzione di malonato dimetilico (25µL,
0.222 mmoli, 3.0 equiv) in toluene anidro (0.5 mL) si aggiunge t-BuOLi (0.0178 g, 0.222 mmoli, 3.0 equiv). Formazione epossido 4.2α-Me (soluzione B). Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0250 g, 0.0740 mmoli) in THF anidro (0.5 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.0091 g, 0.081 mmoli, 1.1 equiv). Dopo aver lasciato entrambe le soluzioni in agitazione per 40 min a temperatura ambiente, la
soluzione B viene gocciolata nella soluzione A precedentemente raffreddata a 0°C. La miscela
di reazione viene lasciata in agitazione per 12 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) porta ad un grezzo di reazione (0.0407 g) costituito dal prodotto di addizione 1,4 sin 4.69 (1H NMR) che viene purificato tramite cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 6:4 esano/AcOEt e 0,1% di Et3N fornisce il (2S*,5S*,6R*)-5-idrossi-6-metil-2-(dimetossicarbonilmetil)-2H-5,6-diidropirano 4.69 (0.0104 g, resa 37% ) puro come liquido Rf= 0.22 (6:4 esano/AcOEt) 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.29-7.42 (m, 5H), 6.03 (dd, 1H, J= 10.2 e 5.13 Hz), 5.93 (dd, 1H, J= 10.2 e 5.13 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.74-4.84 (m, 1H), 4.52 (d, 1H, J= 5.9 Hz), 3.94-4.05 (m,1H). 3.67 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.24 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 1.12 (d, 3H, J= 6.7 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 167.8,129.2, 128.7, 128.6, 127.8, 118.0, 67.3, 66.8, 55.9, 55.2, 53.0, 52.9, 52.6, 41.4, 30.3. N Cbz Me HO CH(COOMe)2 4.69
106
Reazione dell’epossido 4.2β-Me e 4.2α-Me con N-nucleofili in condizioni di
Protocollo B.
Reazione dell’ epossido 4.2β-Me con TMSN3 in CH3CN
Ad una soluzione di mesilacetilato 4.47 (0.0217 g, 0.057 mmoli) in CH3CN (0.98 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.0127 g, 0.113 mmoli, 2 equiv). Dopo aver lasciato la soluzione in agitazione per 1 h e verificato tramite TLC la scomparsa del precursore e la formazione dell’epossido, si aggiunge TMSN3 (22µL, 0.156 mmoli, 3.0 equiv) a 0°C. La soluzione viene lasciata in agitazione per 2 h a temperatura ambiente. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.0205 g) costituito da una miscela dei composti 4.70 e 4.71 in rapporto 25:75 (1H NMR) che viene sottoposto a TLC preparativa utilizzando una miscela 9.5:0.5 esano/AcOEt. L’estrazione della banda più intensa porta all’ottenimento degli azido alcooli 4.71 (0.0028 g, resa 15%) e 4.70 (0.0037 g, resa 19%), puri come liquidi.
3-Azido-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminogulale (4.71) Rf = 0.45 (9.5:0.5 esano/AcOEt); 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.30-7.46 (m, 5H), 6.78 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.17 (s, 2H), 4.58-4.75 (m, 1H), 4.13-4.30 (m,2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.85, 3.93 (m, 1H), 1.08 (d, 3H, J= 6.8 Hz). 3-Azido-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminogalattale (4.70) Rf = 0.37 (9.5:0.5 esano/AcOEt); 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.23-7.46 (m, 5H), 6.8 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 5.20 (d, 1H, J= 12.5 Hz), 5.15 (d, 1H, J= 12.5 Hz), 4.69-4.94 (m, 1H), 4.09-4.33 (m, 3H), 1.21 (d, 3H, J= 6.8 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 159.2, 138.9, 129.9, 129.6, 129.5, 128.9, 126.2, 90.7, 69.7, 55.3, 30.5, 14.6.
Reazione dell’ epossido 4.2β-Me con TMGA
Ad una soluzione di mesilacetilato 4.47 (0.1100 g, 0.30 mmoli) in THF anidro (6.0 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.0630 g, 0.561 mmoli, 1.8 equiv). Dopo aver lasciato la miscela di reazione in agitazione per 1 h e verificato la scomparsa del precursore e la formazione dell’epossido, una soluzione di TMGA (0.15g, 0.095 mmoli, 3.equiv) in CH3CN anidro (1.0 mL) viene aggiunta , goccia a goccia, a 0°C, alla miscela di reazione. Quest’ultima viene lasciata in agitazione a temperatura
N Cbz Me HO N3 N Cbz Me HO N3 + 4.70 4.71 N Cbz Me HO N3 4.71
107
ambiente per 3 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.10 g) costituito dal prodotto 1,2 trans 4.71 (1H NMR) che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 8:2 esano/AcOEt fornisce il 3-azido-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminogulale (4.71).
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con TMSN3 come nucleofilo in CH3CN
Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0200 g, 0.059 mmoli) in CH3CN (0.9 mL) in ambiente anidro viene aggiunto t-BuOK (0.0073 g, 0.065 mmoli, 1.1 equiv). Dopo aver lasciato la soluzione in agitazione per 50 minuti viene aggiunto TMSN3 (23µL, 0.167 mmoli, 3.0 equiv) a 0°C. La soluzione viene lasciata in agitazione per 40 minuti. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.0277 g) costituito dai prodotti di addizione 1,2 trans 4.73 e 1,2 cis 4.72 in rapporto 60:40 (1H NMR),che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 9:1 esano/AcOEt fornisce l’azido alcool
trans 4.74 (0.009 g, resa 52%) e l’azido alcool cis 4.73 (0.006 g, resa 33%).
3-azido-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminoglucale 4.74 Rf =0.24 (7:3 esano/AcOEt) FTIR ν 3447, 2096, 1712, 1649, 1396, 1342, 1270, 1122, 1024 cm-1. 1H NMR (CD3CN, t.a) δ 7.28-7.45 (m, 5H), 7.02 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 5.17 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.91-5.05 (m, 1H), 4.24 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.88-3.95 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.52 (d, 1H, J = 5.2 Hz, OH), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a) δ 154.2, 137.4, 129.5, 129.1, 128.9, 127.6, 99.7, 70.3, 68.5, 57.3, 52.6, 15.3. 3-azido-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminoallale 4.73 Rf =0.29 (7:3 esano/AcOEt); FTIR ν 3445, 2102, 1712, 1651, 1415, 1338, 1257, 1120 cm-1. 1H NMR (CD3CN, t.a) δ 7.30-7.45 (m, 5H), 6.92 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.18 (s, 2H), 4.74-4.87 (m, 1H), 4.25 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.83-3.94 (m, 2H), 3.44 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 1.06 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 13 C NMR (CD3CN, t.a) δ 153.2, 137.5, 129.5, 129.2, 128.9, 127.1, 126.4, 103.1, 71.0, 68.5, 60.2, 52.9, 14.7.
Reazione dell’epossido 4.2α-Me con TMGA come nucleofilo in CH3CN N Cbz Me N Cbz Me HO N3 HO N3 + 4.73 4.74
108
Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.50 g, 0.147 mmoli) in CH3CN anidro (30 mL) si aggiunge t-BuOK (0.18 g, 1.62 mmoli, 1.1 equiv). Dopo aver lasciato la soluzione in agitazione per 40 minuti e verificato tramite TLC la scomparsa del precursore e la formazione dell’epossido, viene aggiunto TMGA (0.69 g, 0.441 mmoli, 3 equiv) a 0°C. La miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 5 h a temperatura ambiente. Si diluisce con Et2O e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) porta ad un grezzo di reazione (0.44 g) costituito dal trans azido alcool 4.74 e dal cis azido alcool 4.73 in rapporto 80:20 (1H NMR) che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 7:3 esano/ AcOEt fornisce il trans azido alcool 4.74 (0.18 g, resa 42% ) e il cis azido alcool 4.73 (0.040 g, resa 10 % ).
Reazione dell’epossido 4.2β-Me e 4.2α-Me con S-nucleofili in condizioni di
Protocollo B.
Reazione dell’ epossido 4.2β-Me con PhSH come nucleofilo in THF
Ad una soluzione del mesilacetilato 4.47 (0.0200 g, 0.052 mmoli) in THF anidro (0.64 mL) si aggiunge t-BuOK (9.340 g, 0.083 moli, 1.5 equiv). Dopo aver lasciato in agitazione la soluzione per circa 2 h e verificato tramite TLC la scomparsa del precursore e la formazione dell’epossido, si addiziona tiofenolo (16 µL, 0.156 mmoli, 3.0 equiv). La soluzione viene mantenuta in agitazione per 12 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaHCO3 sol. sat., NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.0676 g) costituito da una miscela dei prodotti di addizione 1,2 trans 4.76, 1,2 cis 4.77 e 1,4 4.78 in rapporto 50:45:5 (1H NMR) che viene sottoposto a TLC preparativa utilizzando una miscela 7:2:1 esano/CH2Cl2/AcOEt. L’estrazione delle macchie più intense fornisce i prodotti 4.76 (0.0077 g, resa 42%), 4.77 (0.0064 g, resa 34%) e 4.78 (0.0010 g, resa 16%).
3-(Feniltio)-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminogulale (4.76) Rf = 0.21 (7:2:1 esano/CH2Cl2/AcOEt); FTIR ν 3460, 1712, 1645, 1465, 1408, 1336, 1267, 1115, 1020. 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.19-7.54 (m, 10H), 6.74 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 5.20 (d, 1H, J= 12.4 Hz), 5.15 (d, 1H, J= 12.4Hz), 5.01-5.10 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 3.97-4.09 (m,1H), 3.48 (d, N Cbz Me HO SPh N Cbz Me HO N Cbz Me HO SPh SPh + + 4.76 4.77 4.78
109 1H, J= 7.2 Hz), 1.21 (d, 3H, J= 7.2 Hz). 13C-NMR (CD3CN, t.a.) δ 153.7, 138.6, 137.6, 131.5, 130.0, 125.5, 129.1, 128.9, 124.4, 106.4, 52.5, 49.6, 30.3, 12.5. 3-(Feniltio)-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminogalattale (4.77) Rf = 0.13 (7:2:1 esano/CH2Cl2/AcOEt); FTIR ν 2974, 1710, 1645, 1410, 1338, 1265, 1122, 1037. 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.45-7.55 (m, 2H), 7.25-7.43 (m, 10H), 6.64 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.16 (d, 1H, J =12.7 Hz), 5.10 (d, 1H, J= 12.7 Hz), 4.86 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 4.21-4.35 (m, 1H), 3.56-3.72 (m, 2H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 13C-NMR (CD3CN, t.a.) δ 153.4, 137.6, 134.1, 129.9, 129.5, 129.1, 128.9, 128.6, 124.8, 106.8, 69.8, 68.3, 55.3, 52.8, 47.4, 30.3, 14.3.
Reazione dell’ epossido 4.2β-Me con PhCH2SH come nucleofilo in CH3CN
Ad una soluzione di mesilacetilato 4.47 (0.0229 g, 0.0590 mmoli) in CH3CN (0.90 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.0134 g, 0.120 mmoli, 2equiv). Dopo aver lasciato la miscela di reazione in agitazione per 1 h e verificato tramite TLC la scomparsa del precursore e la formazione dell’epossido, si aggiunge PhCH2SH (21µL, 0.180 mmoli, 3.0 equiv). La soluzione viene lasciata in agitazione per 2 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaHCO3 sol. sat., NaCl sol. sat.) porta ad un grezzo di reazione (0.0630 g) costituito dall’addotto 1,2 trans 4.79 e dall’eccesso di benzilmercaptano che viene sottoposto a TLC preparativa utilizzando una miscela 7:3 esano/AcOEt . L’estrazione della macchia più intensa a Rf minore porta all’ottenimento del 3-(benziltio)-3,6 didesossi-N-(benzilossicarbonil)-D,L -imminogulale 4.79 (0.0165 g, resa 66%), puro come liquido Rf= 0.39 (7:3 esano/AcOEt). FTIR ν 3474, 3063, 3030, 1710, 1645, 1410, 526. 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.18-7.45 (m, 10H), 6.73 (dq, 1H, J= 8.2 e 2.1 Hz), 5.18 (dd, 2H, J= 12.7 Hz)*, 4.79 (dd, 1H, J= 2.1 e 8.2 Hz), 2.25-4.38 (m, 1H), 3.89 (d, 1H, J= 12.8 Hz), 3.81 (d, 1H, J=12.8 Hz), 3.70-3.81 (m, 1H), 3.56 (d, 1H, J= 4.3 Hz), 3.25 (dt, 1H, J= 11.7 e 4.1 Hz), 1.05 (d, 3H, J= 6.7 Hz).13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 153.4, 139.9, 137.6, 130.0, 129.5, 129.4, 129.1, 128.8, 127.8, 125.1, 106.8, 71.2, 68.3, 52.8, 44.1, 34.7.
Reazione dell’ epossido 4.2β-Me con PhSH come nucleofilo in toluene e t-BuOLi.
Formazione del tiofenato di litio (soluzione A).Ad una soluzione di PhSH (20µL, 0.195 mmoli, 3.0 equiv) in toluene anidro (0.5 mL) si aggiunge t-BuOLi (0.0160 g, 0.195
N Cbz Me HO SCH2Ph 4.79 N N Cbz Cbz HO HO Me SPh Me SPh 4.78 4.77
110
mmoli, 3.0 equiv). Formazione dell’epossido 4.2β-Me (soluzione B). Ad una soluzione di mesilacetilato 4.47 (0.0250 g, 0.0650 mmoli) in toluene anidro (0.5 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.0175 g, 0.156 mmoli, 2.6 equiv). Dopo aver lasciato entrambe le soluzioni in agitazione per 40 min, la soluzione B viene gocciolata nella soluzione A precedentemente raffreddata a 0°C. La miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 12 h a temperatura ambiente. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaHCO3 sol.sat., NaCl sol. sat.) porta ad un grezzo di reazione (0.0560 g) costituito dal prodotto 1,2 cis 4.77 e dal prodotto di addizione 1,4 4.78 in rapporto 25:75 (1H NMR), che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 8:2 esano/AcOEt fornisce il composto del β-tioglicoside 4.78 (0.0120 g, resa 51%) e il tioalcool cis 4.77 (0.0050g, resa 22% ).
Fenil-2,3,6-tridesossi-1-tio-β-D,L-treo-es-2-eno-azapiranoside (4.78) (0.0120 g, resa 51%): Rf= 0.10 (8:2 esano/AcOEt),1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.23-7.44 (m, 10H), 5.81 (dq, 1H, J= 3.5 e 10.2 Hz), 5.69-5.75 (m, 1H), 5.59-5.68 (m, 1H), 5.06-5.25 (m, 2H), 4.84-5.05 (m, 1H), 4.59 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 4.29-4.40 (m,1H), 3.17 (d, 1H, J= 5.5 Hz), 1.20 (d, 3H, J= 7.0 Hz); 13 C-NMR (CD3CN, t.a.) δ 155.3, 137.5, 136.1, 134.0, 130.0, 129.8, 129.4, 129.0, 128.8, 126.3, 68.3, 66.3, 62.4, 49.6, 13.2.
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con PhSH come nucleofilo in THF
Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0300 mg, 0.087 mmoli) in THF anidro (1.08 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.0107 g, 0.095 mmoli, 1.1 equiv). Dopo aver lasciato la soluzione in agitazione per 30 min si aggiunge PhSH (27µL, 0.263 mmoli, 3.0 equiv). La soluzione viene lasciata in agitazione per 12 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.0560 g) costituito da una miscela di addotti 1,2 cis 4.80 (0.007 g, resa 22%), 1,2 trans 4.81 (0.013 g, resa 42%), 1,4, 4.82 (0.006 g, resa 19%) in rapporto 30:60:10 (1H NMR). 3-(Feniltio)-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminoallale (4.80), Rf = 0.18 (7:3 esano/AcOEt): 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.23-7.51 (m, 10H), 6.90 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.96-5.06 (m, 1H), 4.21-4.35 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.29 (d, 1H, J= 5.5 Hz), 1.33 (d, 1H, J= 7.3Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 179.5, 136.8, 135.7, 130.8, 129.4, 128.8, 128.7, 128.6, 128.3, 128.0, 127.1, 124.8, 117.4, 102.6, 70.5, 67.5, 47.8. N N Cbz Cbz HO HO SPh SPh Me N Me Cbz HO SPh Me 4.80 4.81 4.82
111 3-(Feniltio)-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminoglucale (4.81) Rf = 0.25 (7:3 esano/AcOEt): 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.23-7.51 (m, 10H), 6.80 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 5.19 (s, 2H), 4.73 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 4.25-4.39 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 1H), 3.19 (d, 1H, J= 5.0 Hz), 1.08 (d, 1H, J=6.9 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 154.1, 137.6, 135.7, 132.0, 130.1, 129.5, 129.1, 128.9, 128.0, 125.0, 103.9, 68.3, 67.5, 45.5, 30.4, 15.6. Fenil-2,3,6-tridesossi-1-tio-α-D,L-eritro-es-2-eno-azapiranoside (4.82) Rf = 0.11 (7:3 esano/AcOEt), 1H NMR (CD3CN, 50°C) δ 7.08-7.43 (m, 10H), 6.02 (dd, 1H, J= 3.9 e 9.7 Hz), 5.88-5.97 (m, 1H), 5.83-5.90 (m, 1H), 5.16 (d, 2H, J= 10.5 Hz), 4.52 (q, 1H, J= 7.2 e 14.5 Hz), 3.83-3.94 (m, 1H), 2.92-3.03 (m, 1H), 1.23 (d, 3H, J= 7.2 Hz). 13C NMR (CD3CN, t.a.) δ 156.0, 137.7, 134.1, 131.6, 130.3, 129.9, 129.4, 125.5, 124.13, 68.9, 68.1, 66.6, 53.3, 53.8, 18.3.
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con PhSH come nucleofilo in toluene
Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0500 mg, 0.147 mmoli) in toluene anidro (1.80 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.0182 g, 0.162 mmoli, 1.1 equiv). Dopo aver lasciato la soluzione in agitazione per 30 min e verificato la scomparsa del precursore e la formazione dell’epossido, si aggiunge PhSH (45µL, 0.438 mmoli, 3.0 equiv). La miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 2 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaCl sol. sat. ) fornisce un grezzo di reazione (0.0600 g) costituito da una miscela del feniltioalcool cis 4.80, del feniltioalcool trans 4.81 e dall’α-tioglicoside 4.82 in rapporto 20:42:38 (1H NMR).
Reazione dell’epossido 4.2α-Me con PhSH come nucleofilo in toluene e t-BuOLi
Formazione del tiofenato di litio (soluzione A). Ad una soluzione di PhSH (23µL, 0.222
mmoli, 3.0 equiv) in toluene anidro (0.5 mL) si aggiunge t-BuOLi (0.0178 g, 0.222 mmoli, 3.0 equiv). Formazione dell’epossido 4.2Me (soluzione B). Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0250 g, 0.0740 mmoli) in toluene anidro (0.5 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.0091 g, 0.082 mmoli, 1.1 equiv). Le due soluzioni vengono lasciate in agitazione per 40 min. La soluzione B contenente l’ epossido 4.2α-Me viene gocciolata nella soluzione A contenente il tiofenato di litio (PhS-Li+) precedentemente raffreddata a 0°C. La soluzione viene lasciata in agitazione per 12 h a temperatura ambiente. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaHCO3 sol. sat., NaCl sol. sat.) fornisce un
112
grezzo di reazione (0.0300 g) costituito dal prodotto di addizione 1,4, 4.82 (1H NMR) che viene sottoposto a cromatografia flash. L’eluizione con una miscela 7:3 esano/AcOEt e 0,1% di Et3N porta all’ottenimento dell’α-feniltioglicoside 4.82 (0.0130 g, resa 49%) (1H NMR).
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con TMSSPh come nucleofilo in CH3CN
Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.020 g, 0.059 mmoli) in CH3CN (0.74 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.007 g, 0.065 mmoli, 1.1 equiv). Dopo aver lasciato la soluzione in agitazione per 1 h e verificato tramite TLC la scomparsa del precursore e la formazione dell’epossido, si aggiunge TMSSPh (33 µL, 0.177 mmoli, 3.0 equiv). La soluzione viene lasciata in agitazione per 12 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaHCO3 sol.sat., NaCl sol. sat.) porta ad un grezzo di reazione (0.0269 g, resa 76 %) costituito dal feniltioalcool cis 4.80 dal feniltioalcool trans 4.81 e dall’α-feniltioglicoside 4.82 in rapporto 35:25:40 (1H NMR).
Reazione dell’ epossido 4.2α-Me con PhCH2SH come nucleofilo in CH3CN
Ad una soluzione di α-idrossimesilato 4.56 (0.0235 g, 0.0690 mmoli) in CH3CN (1.06 mL) viene aggiunto t-BuOK (0.0086 g, 0.076 mmoli, 1.1 equiv). Dopo aver lasciato la soluzione in agitazione per 1 h e verificato tramite TLC la scomparsa del precursore e la formazione dell’epossido si aggiunge PhCH2SH (24µL, 0.207 mmoli, 3 equiv). La soluzione viene lasciata in agitazione per 1 h. Si diluisce con etere e l’evaporazione degli estratti organici lavati (NaHCO3 sol.sat., NaCl sol. sat.) fornisce un grezzo di reazione (0.0683 g) costituito dal prodotto di addizione 1,2 trans, 4.85 e dall’eccesso di nucleofilo ( 1H NMR), che viene sottoposto a TLC preparativa utilizzando una miscela 1:1 esano/AcOEt. L’estrazione della banda più intensa a Rf minore porta all’ottenimento del 3-(benziltio)-3,6-didesossi-N-(benzilossicarbonil)-D,L-imminoglucale (4.85) (0.0116g, 47% ) Rf = 0.21 ( 7:3 esano/AcOEt): 1H NMR (CD3CN, t.a.) δ 7.19-7.47 (m, 10H), 6.78 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 5.12 (s, 2H), 4.77-4.91 (m, 1H), 4.24 (q, 1H, J= 6.9 Hz), 3.95-4.10 (m, 1H), 3.90 (d, 1H, J= 13.0 Hz), 3.84 (d, 1H, J= 13.0 Hz), 3.49-3.65 (m, 1H), 3.13 (d, 1H, J= 5.6Hz), 1.24 (d, 3H, J= 6.9 Hz); N Cbz SCH2Bn HO Me 4.85
113 13
C NMR (CD3CN, t.a. ) δ 154.1, 139.7, 137.7, 129.8, 129.5, 129.2, 128.8, 128.0, 127.6, 127.6, 124.4, 104.8, 71.8, 68.2, 53.9, 43.1, 37.2, 16.8.
