PARTE SPERIMENTALE

MATERIALI E METODI

La struttura di tutti i composti è stata controllata per mezzo della spettrometria di massa e ¹H-NMR. Degli spettri ¹H-NMR e MS sono stati riportati i particolari più significativi. Tutti i composti sintetizzati presentano dati spettroscopici in accordo con le strutture assegnate.

Gli spettri di risonanza magnetica nucleare sono stati eseguiti con uno spettrofotometro Varian Gemini 200 operante a 200 MHz in CDCl₃, i chemical shift δ sono espressi in ppm (scala δ).

Gli spettri di massa sono stati registrati con uno spettrofotometro Hewelett Packard 5988° per introduzione diretta di un’energia nominale di 70 eV ad una temperatura di 350ºC.

I punti di fusione sono stati determinati al microscopio di Kofler e non sono stati corretti.

Le analisi elementari sono state eseguite nel nostro laboratorio di analitica: la differenza tra i valori teorici e quelli calcolati è risultata essere compresa nell’intervallo di ± 0,4%.

Le evaporazioni sono state eseguite sottovuoto in evaporatore rotante e le disidratazioni delle fasi organiche sono state eseguite usando Na₂SO₄.

Le TLC analitiche sono state effettuate usando lastre Merck di gel di silice G60 contenente un indicatore fluorescente 20×20.2 mm; le varie macchie sono state evidenziate da una lampada UV (256 nm).

Per le cromatografie su colonna è stato usato un gel di silice Merck 70- 230 Mesh. Per la filtrazione su celite è stata usata Celite

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Sintesi Del Derivato 2,2- DIMETILCROMANICO 4

Ad una soluzione del 2-idrossiacetofenone commerciale 3 (5.00 g, 36.72 mmoli), sciolto in CH₃CN (8 ml), è stato aggiunto acetone (4.05 ml, 54.95 mmoli) e pirrolidina (0.78 g, 10.99 mmoli). La soluzione risultante è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 1 h e successivamente posta a riflusso per 24 h. Trascorso tale periodo il solvente è stato evaporato e il residuo è stato ripreso con AcOEt e lavato con una soluzione acquosa di HCl 6N, NaOH 2N e H₂O. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata ottenendo un olio grezzo costituito essenzialmente dal prodotto desiderato.

Resa: 87% 1 H NMR (CDCl₃): δ 1.46 (s, 6H, CH₃); 2.72 (s, 2H, CH₂); 6.90-7.01 (m, 2H, Ar); 7.43-7.51 (m, 1H, Ar); 7.83-7.88 ( m, 1H, Ar) ppm. MS (m/s): 177 (M + , 100%) Analisi elementare: C₁₁H₁₂O₂ C H Calc. % 74.98 6.86 Trov. % 74.84 7.07

Sintesi Del TRIMETIL SILILDERIVATO 5

Ad una soluzione del dimetilcromanone 4 (4.77 g, 27.10 mmoli) in CH₂Cl₂ (15 ml) è stato addizionato TMSCN (4.03 g, 40.65 mmoli) e ZnI₂ (1.30 g_, 4.07 mmoli). La miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 h. Trascorso tale periodo, la soluzione è stata lavata con H₂O, essiccata ed evaporata a p.r. ottenendo un solido grezzo costituito essenzialmente dal prodotto desiderato.

Resa: 78%

1

H-NMR (CDCl₃): δ 0.25 (m, 9H, CH₃); 1.43 (s, 3H, CH₃); 1.46 (s, 3H, CH₃); 2.33

(d, 1H, J = 14.2 Hz, CH₂); 2.45 (d, 1H, J = 14.2 Hz, CH₂); 6.81 (dd, 1H, J = 8.2, 1.5 Hz, Ar); 6.94-7.02 (m, 1H, Ar); 7.22-7.32 (m, 1H, Ar); 7.52-7.57 (m, 1H, Ar) ppm.

Analisi elementare:

C₁₅H₂₁NO₂Si C H N

Calc. % 65.41 7.69 5.09

Sintesi Dell’ AMMINOALCOOL 6

Ad una soluzione di LiAlH₄ 1M in THF (21.82 ml, 21.82 mmoli), raffreddata a 0°C, è stata aggiunta goccia a goccia il derivato 5 (3.00 g, 10.91 mmoli) sciolta nella minima quantità di THF. La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 2 h. Trascorso tale periodo la soluzione è stata posta a 0°C e addizionata di H₂O e di una soluzione acquosa di NaOH 1N per precipitare i sali di litio e di alluminio. I sali formatisi sono stati filtrati e il solvente è stato evaporato ottenendo un olio grezzo costituito essenzialmente dal prodotto desiderato 6.

Resa: 99%

1

H-NMR (CDCl₃): δ 1.37 (s, 3H, CH₃);1.43 (s, 3H, CH₃); 2.01 (s, 2H, CH₂NH₂);

2.80 (d, 1H, J = 12.8 Hz, CH₂N); 3.01 (d, 1H, J = 12.8 Hz, CH₂N); 6.78- 6.97 (m, 2H, Ar), 7.14- 7.26 (m, 1H, Ar); 7.40 (d, 1 H, J = 7.9 Hz, Ar) ppm.

MS (m/z): 207 (M + , 25%); 177(M + - CH₂NH₂, 100%) Analisi elementare: C₁₂H₁₇NO₂ C H N Calc. % 69.54 7.96 5.09 Trov. % 69.29 7.71 4.82

Sintesi del CLOROACETAMMIDO 7

Ad una soluzione dell’amminoalcol 6 (2.60 g, 12.56 mmoli) in CH₂Cl₂ è stata addizionata H₂O (27 ml) e NaOH (0.60 g, 15.10 mmoli). Alla soluzione risultante, raffreddata a 0°C, è stato aggiunto, goccia a goccia, il 2-cloroacetilcloruro commerciale (1.99 g, 17.58 mmoli) e la miscela di reazione è stata lasciata a temperatura ambiente per tutta la notte. Trascorso tale periodo le due fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con una soluzione acquosa di HCl 1N e H₂O. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata a p.r. ottenendo un solido grezzo che corrisponde al prodotto desiderato.

Resa: 73% 1 H-NMR (CDCl₃) : δ 1.36 (s, 3H, CH₃); 1.43 (s, 3H, CH₃); 2.03 (s, 2H, CH₂); 3.57 (dd, 1H, J = 13.7, 7.3 Hz, CH₂NH); 3.75 (dd, 1H, J = 13.7, 5.0 Hz, CH₂NH); 4.09 (s, 2H, CH₂Cl); 6.83-7.01 (m, 2H, Ar); 7.19-7.27 (m, 1H, Ar); 7.44 (dd, 1H, J = 7.7, 1.6 Hz, Ar) ppm. Analisi elementare: C₁₄H₁₈ClNO_{3 C H N} Calc. % 59.26 6.39 4.94 Trov.% 59.50 6.15 5.12

Sintesi dello SPIROMORFOLONE 8

Ad una soluzione del derivato 7 (2.55 g, 9.46 mmoli) nella minima quantità di toluene è stato aggiunto t- BuOK (5.52 g, 49.19 mmoli) in piccole porzioni. La miscela di reazione risultante è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 h. Trascorso tale periodo è stato evaporato il toluene e il residuo è stato ripreso con AcOEt e lavato con H₂O. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata ottenendo un solido vetroso grezzo.

Resa: 76 %

1

H-NMR (CDCl₃): δ 1.40 (s, 3H, CH₃); 1.43 (s, 3H, CH₃); 2.04 (d, 1 H, J = 14.7 Hz,

CH₂); 2.43 (d,1H, J = 14.7 Hz, CH₂); 3.25 (dd, 1H, J = 12.4, 4.3 Hz, CH₂NH); 3.93 (d, 1H, J = 12.4 Hz, CH₂NH); 4.24 (d, 1 H, J = 17.6 Hz, CH₂O); 4.35 (d, 1H, J = 17.6 Hz, CH₂O); 6.85-7.00 (m, 2H, Ar); 7.21-7.30 (m, 1H, Ar); 7.46 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz, Ar) ppm. MS (m/z): 248 (M + , 20%) Analisi elementare: C₁₄H₁₇NO_{3 C H N} Calc. % 68.00 6.99 5.66 Trov. % 67.89 7.21 5.30

Sintesi del p-NITROBENZILDERIVATO 9

Ad una sospensione di NaH (dispersione in olio minerale al 60%, 92.69 mg, 3.87 mmoli) in DMF (3 ml), posta sotto atmosfera di N₂, è stato aggiunto il morfolone 8 (320 mg, 1.29 mmoli), solubilizzato nella minima quantità di DMF. La miscela è stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti. Quindi è stata raffreddata a 0°C ed addizionata del p-nitrobenzilbromuro commerciale (334 mg, 1.55 mmoli ). La reazione è stata mantenuta a temperatura ambiente sotto agitazione per 2 h. Trascorso tale periodo è stata aggiunta H₂O e la fase acquosa è stata estratta con AcOEt e lavata con H₂O. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata ottenendo un olio giallo.

Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna usando come eluente Esano/ AcOEt (6: 4) Resa : 46% 1 H-NMR (CDCl₃): δ 1.26 (s, 3H, CH₃); 1.35 (s, 3H, CH₃); 1.76 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH₂); 2.32 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH₂); 3.07 (d, 1H, J = 12.3 Hz, CH₂N); 3.84 (d, 1H, J = 12.3 Hz, CH₂N); 4.31 (d, 1H, J = 17.6 Hz, CH₂O); 4.43 (d, 1H, J = 17.6 Hz, CH₂O); 4.55 (d, 1H, J = 14.8 Hz, CH₂N); 4.92 (d, 1H, J = 14.8 Hz, CH₂N); 6.80-6.95 (m, 2H, Ar); 7.18-7.27 (m, 1H, Ar); 7.35 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz, Ar); 7.49 (d, 2H, J = 8.6 Hz, AA ' XX'); 8.22 (d, 2H, J = 8.6 Hz, AA'XX') ppm. MS (m/z): 382 (M + , 60%); 177(100%) Analisi elementare: C₂₁H₂₂N₂O₅ C H N Calc. % 65.96 5.80 7.33 Trov. % 66.01 5.73 6.88

Sintesi Del Composto 1a

Ad una soluzione dell’ammina 10 (66 mg, 0.19 mmoli) in acetone (8 ml) è stato aggiunto K₂CO₃ (40 mg, 0.29 mmoli) e l’anidride acetica (41 mg, 0.19 mmoli). La miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione e in atmosfera di N₂ per 2 h. Quindi è stata ripresa con AcOEt e lavata con H₂O. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata a p.r. ottenendo un solido bianco vetroso grezzo che viene purificato mediante triturazione in Et₂O.

Resa: 58% P.f. : 85-88 °C 1 H- NMR (CDCl₃) : δ 1.18 (s, 3H, CH₃); 1.32 (s, 3H, CH₃); 1.73 (d, 1H, J = 14.7 Hz, CH₂); 2.18 (s, 3H, NHCOCH3); 2.26 (d, 1H, J = 14.7 Hz, CH₂); 3.05 (d, 1H, J = 12.4 Hz, CH₂N); 3.77 (d, 1H, J = 12.4 Hz, CH₂N); 4.28 (d, 1H, J = 17.6 Hz, CH₂O); 4.26-4.35 (m, 4H, CH₂Ph); 4.39 (d, 1H, J = 17.6 Hz, CH₂O); 4.90 (d, 1H, J =14.8 Hz, CH₂Ph); 6.79-6.94 (m, 2H, Ar); 7.17-7.40 (m, 4H, Ar); 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz, AA'XX') ppm. MS (m/z): 394 (M + , 12%); 146 (100%) Analisi elementare: C₂₃H₂₆N₂O₄ C H N Calc. % 70.03 6.64 7.10 Trov. % 69.85 6.36 7.02

Sintesi del composto 1b

Ad una soluzione del composto 9 (0.15 g, 0.39 mmoli) solubilizzata nella minima quantità di MeOH (8 ml) è stato aggiunto il carbone (21 mg) ed FeCl₃ (7 mg). La miscela di reazione è stata scaldata a riflusso per 15 minuti, quindi è stata addizionata di una soluzione di idrazina idrata (0.33 ml, 6.71 mmoli) e la reazione è stata lasciata a riflusso e sotto agitazione per tutta la notte. Trascorso tale periodo, la miscela è stata filtrata ed il filtrato è stato evaporato. Il residuo è stato ripreso con AcOEt e lavato con H₂O; la fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata a p.r. ottenendo un solido bianco vetroso corrispondente al prodotto desiderato.

Resa : 99% 1 H-NMR (CDCl₃): δ 1.14 (s, 3H, CH₃); 1.32 (s, 3H, CH₃); 1.77 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH₂); 2.23 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH₂); 3.07 (d, 1H, J = 12.6 Hz, CH₂N); 3.75 (d, 1H, J = 12.6 Hz, CH₂N); 4.12 (d, 1H, J = 14.1 Hz, CH₂Ph); 4.26 (d, 1H, J = 17.4 Hz, CH₂O); 4.38 (d, 1H, J = 17.4 Hz, CH₂O); 4.91 (d, 1H, J = 14.1 Hz, CH₂Ph); 6.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz, AA'XX'); 6.77- 6.95 (m, 2H, Ar); 7.07 (d, 2H, J = 8.3 Hz, AA'XX'); 7.16-7.26 (m, 1H, Ar); 7.37 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz, Ar) ppm. MS (m/z): 352 (M + ,29%); Analisi elementare: C₂₁H₂₄N₂O₃ C H N Calc. % 71.57 6.80 7.95 Trov. % 71.44 6.67 7.78