MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS
MEDICINOS FAKULTETAS
FIZIOLOGIJOS IR FARMAKOLOGIJOS INSTITUTAS
ASTA DAUGINTYTĖ
ALZHEIMERIO LIGOS GYDYMUI SKIRIAMŲ VAISTŲ
SUVARTOJIMO IR JŲ SKYRIMŲ ATITIKIMO GYDYMO
GAIRĖMS ĮVERTINIMAS
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas
Prof. dr. Edmundas Kaduševičius
Konsultantė
Dr. Kristina Garuolienė
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
MEDICINOS FAKULTETAS
FIZIOLOGIJOS IR FARMAKOLOGIJOS INSTITUTAS
TVIRTINU:
Farmacijos fakulteto dekanas Prof. dr. Vitalis Briedis Data
ALZHEIMERIO LIGOS GYDYMUI SKIRIAMŲ VAISTŲ SUVARTOJIMO IR JŲ SKYRIMŲ ATITIKIMO GYDYMO GAIRĖMS ĮVERTINIMAS
Magistro baigiamasis darbas
Konsultantė Darbo vadovas
Dr. Kristina Garuolienė Prof. dr. Edmundas Kaduševičius Data Data
Recenzentas Darbą atliko
Magistrantė Asta Daugintytė
Data Data
TURINYS
SANTRAUKA ... 5 SUMMARY ... 6 SANTRUMPOS ... 8 SĄVOKOS ... 10 1. ĮVADAS ... 112. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 13
3. LITERATŪROS APŢVALGA ... 14
3.1. Alzheimerio ligos sąvoka ... 14
3.2. Epidemiologija... 14 3.3. Ekonominė ţala ... 14 3.4. Etiologija ... 15 3.5. Patogenezė ... 15 3.5. AL diagnostika ... 16 3.5.1. AL diagnostiniai kriterijai ... 16
3.5.2. Klinikiniai tyrimo instrumentai ... 17
3.5. AL simptomai ir stadijos ... 17
3.6. Demencijos neuropsichiatriniai simptomai (NPS) ... 18
3.7. Paţinimo funkcijų sutrikimo gydymas ... 19
3.7.1. Acetilcholinesterazės inhibitoriai (AChEI) ... 19
3.7.2. N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorių inhibitoriai ... 20
3.7.3. Dviskiaučio ginkmedţio (lot. Ginkgo biloba) preparatai ... 20
3.8. Demencijos neuropsichiatrinių simptomų (NPS) gydymas ... 21
3.8.1. Antipsichotikai... 21
3.8.2. Antidepresantai ... 22
3.8.3. Anksiolitikai ... 22
4. TYRIMO METODIKA ... 24
4.1 Alzheimerio ligos gydymui skiriamų vaistų bendro suvartojimo Lietuvoje ATC/DDD metodika 2006 – 2014 metų laikotarpiu tyrimas ... 24
4.2 Alzheimerio ligos ambulatoriniam gydymui išrašytų receptų analizė, naudojant Valstybinės ligonių kasos informacinės sistemos (VLKIS) duomenis ... 25
4.3. Galimai netinkamų vaistų skyrimo AL sergantiems pacientams įvertinimas, remiantis Laroche ir Beers kriterijais ... 26
5.1 Alzheimerio ligos gydymui skiriamų vaistų bendro suvartojimo Lietuvoje ATC/DDD metodika
2006 – 2014 metų laikotarpiu tyrimo rezultatai ... 28
5.1.1 Bendras antidemencinių vaistų (N06D) suvartojimas ... 28
5.1.1 Demencijos gydymui skiriamų vaistų suvartojimo analizė pagal veikliąsias medţiagas ... 29
5.2 Alzheimerio ligos ambulatoriniam gydymui išrašytų receptų analizės, naudojant Valstybinės ligonių kasos informacinės sistemos (VLKIS) duomenis, rezultatai ... 31
5.2.1 Tiriamųjų demografiniai rodikliai ... 31
5.2.2 Bendra vaistų skyrimo analizė ... 32
5.2.3. AL gydymo antidemenciniais vaistais įvertinimas ... 33
5.2.3.1. Antidemencinių vaistų skyrimo daţnis ... 33
5.2.3.2. Antidemencinių vaistų skyrimo įvertinimas ... 34
5.3. Galimai netinkamų vaistų skyrimo Alzheimerio liga sergantiems pacientams įvertinimo, remiantis Laroche ir Beers kriterijais, rezultatai ... 36
5.3.1. Galimai netinkamų vaistų skyrimo įvertinimas remiantis Beers sąrašu ... 36
5.3.2. Galimai netinkamų vaistų skyrimo įvertinimas remiantis Laroche sąrašu ... 38
5.3.3. Galimai netinkamų vaistų skyrimo įvertinimas remiantis bendrais Beers ir Laroche kriterijais ... 40 6. REZULTATŲ APTARIMAS ... 42 7. IŠVADOS ... 45 8. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 46 9. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 47 10. PRIEDAI ... 52
SANTRAUKA
A. Daugintytės magistro baigiamasis darbas/ mokslinis vadovas prof.dr. E.Kaduševičius; Alzheimerio ligos gydymui skiriamų vaistų suvartojimo ir jų skyrimų atitikimo gydymo gairėms įvertinimas. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Farmacijos fakultetas, Medicinos fakultetas Fiziologijos ir farmakologijos institutas. – Kaunas.
Darbo tikslas: Įvertinti Alzheimerio ligos gydymui skiriamus vaistinius preparatus Lietuvoje
ir jų skyrimų atitikimą gydymo rekomendacijoms. Uţdaviniai: 1) Nustatyti Alzheimerio ligos gydymui skiriamų vaistų bendrą suvartojimą Lietuvoje ATC/DDD metodika 2006 – 2014 metų laikotarpiu, 2) Atlikti Alzheimerio ligos ambulatoriniam gydymui išrašytų receptų analizę, naudojantis Valstybinės ligonių kasos informacinės sistemos (VLKIS) duomenimis, 3) Įvertinti galimai netinkamų vaistų skyrimą Alzheimerio liga sergantiems pacientams, remiantis Laroche ir Beers kriterijais.
Metodika: Vaistų nuo demencijos (ATC pogrupis – N06D) suvartojimas apskaičiuotas remiantis
ATC/DDD metodika ir išreikštas DDD skaičiumi tūkstančiui gyventojų per dieną. Alzheimerio ligos (AL) gydymui skiriami vaistai įvertinti retrospektyvaus VLKIS tyrimo metu. Išanalizuoti 2009 m. sausio 1 d. - 2011 m. gruodţio 31 d. laikotarpiu ambulatorinio gydymo metu AL sergantiems pacientams išduoti kompensuojamųjų vaistų receptai ir įvertintas antidemencinių vaistų bei galimai netinkamų vaistų, remiantis Laroche ir Beers kriterijais, skyrimas. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS (angl. Statistical Package for the Social Sciences) programinį paketą, 20 versiją ir „Microsoft Excel“ programinę įrangą. Rezultatai: Bendras antidemencinių vaistų suvartojimas 2006 – 2014 metais Lietuvoje padidėjo 115,0 proc. nuo 2,6 iki 5,59 DDD/1000 gyv./d., o pagal veikliąsias medţiagas atitinkamai – ginkmedţio preparatų 1,77 karto nuo 2,22 iki 3,94 DDD/1000 gyv./d., donepezilo – 4,28 kartų nuo 0,21 iki 0,90 DDD/1000 gyv./d., o memantino – 4,41 kartų nuo 0,17 iki 0,75 DDD/1000 gyv./d., Analizuojant VLKIS duomenis, nustatyta, kad 887 pacientams (11,49 proc.) bent kartą skirtas donepezilo ir memantino derinys, nors tokio derinio efektyvumas ir saugumas nėra įrodytas. Gydymas antidemenciniais vaistais nebuvo skirtas net 1777 pacientų (23,02 proc.), nors gydymo gairės rekomenduoja gydymą pradėti ankstyvame Alzheimerio ligos etape. Vertinant kitų vaistų skyrimo kokybę, nustatyta, kad 25,85 proc. pacientų skirtas bent vienas galimai netinkamas vaistas pagal Beers kriterijus, 24,61 proc. – pagal Laroche kriterijus, o 26,72 proc. – pagal bendrus Beers ir Laroche kriterijus. Išvados: Nors bendras vaistų nuo demencijos suvartojimas Lietuvoje nuolat didėja, tačiau daugiausiai suvartojama ginkmedţio preparatų, kurių gydymo gairės nerekomenduoja arba jų efektyvumas įrodytas tik nedidelės apimties tyrimuose. Galima teigti, kad ne visada laikomasi racionalios AL farmakoterapijos principų, nes beveik ketvirtadaliui tiriamosios populiacijos neskirtas Alzheimerio ligos simptominis gydymas antidemenciniais vaistais bei daugiau nei ketvirtadaliui pacientų skirti galimai netinkami vaistai.
SUMMARY
A. Daugintytė. Master thesis/Supervisor prof.dr. E.Kaduševičius; Evaluation of consumption of drugs used to treat Alzheimer‟s disease and its prescribing compliance to treatment guidelines. Lithuanian University of Health Sciences Academy of Medicine Faculty of Pharmacy, Faculty of MedicineInstitute of Physiology and Pharmacology. – Kaunas.
Objective: To evaluate drugs used to treat Alzheimer‟s disease in Lithuania and its
prescribing compliance to treatment guidelines. Aims: 1) To evaluate consumption of drugs used to treat Alzheimer disease in Lithuania in 2006-2014 years by the ATC/DDD methodology, 2) To perform analysis of Alzheimer‟s disease outpatient treatment prescriptions using National Health Insurance Fund (NHIF) database, 3) To evaluate prescribed potentially inappropriate medication to Alzheimer‟s disease patients according to Laroche and Beers criteria. Method: Consumption of antidementia drugs was calculated by ATC/DDD methodology and expressed in DDD/1000 inhabitants per day (DDD/1000 inh./d) units. Alzheimer„s disease (AD) pharmacotherapy was evaluated during retrospective study of prescription database - National Health Insurance Fund (NHIF) database. All prescriptions for reimbursed medicines issued for AD patients during out-patient care in 2009 January 1st – 2011 December 31st were analysed and prescriptions of antidementia drugs and potentially inappropriate medication according to Beers and Laroche lists were evaluated. Statistical analysis was performed by SPSS, 20.0 and „Microsof Excel“ software. Results: Total consumption of antidementia drugs increased by 115,0 % from 2,6 to 5,59 DDD/1000 inh./d. Consumption of Ginkgo biloba medicinal products increased 1,77 times from 2,22 to 3,94 DDD/1000 inh./d, consumption of memantine increased 4,41 times from 0,17 to 0,75 DDD/1000 inh./d., and consumption of donepezil increased 4,28 times from 0,21 to 0,90 DDD/1000 inh./d. During analysis of NHIF database it was determined that 11.49 % of patients were treated with donepezil and memantine combination althought efficacy and safety of this combination is not proven. Antidementia drugs were not prescribed for 1777 patients (23.02 %) even if treatment guidelines recommend that treatment should be considered at the early stage of Alzheimer‟s disease. Potentially inappropriate medications were prescribed to 25.85 % of patients according to Beers list and to 24.61 % of patients according to Laroche list. In total 26.72 % of patients were prescribed potentially inappropriate medication according to combined Beers and Laroche lists. Conclusions: Even if total consumption of antidementia drugs is increasing steadily although Ginkgo biloba medicinal products which are not recommended or its efficacy is proven in small-scale studies represent a major proportion of total consumption. In summary, principles of rational Alzheimer„s disease pharmacoterapy are not always implemented because specific symptomic treatment of Alzheimer„s disease was not prescribed for almost a quarter of target population and more than a quarter of patients were prescribed potentially inappropriate medications.
PADĖKA
Nuoširdţiai dėkoju magistro baigiamojo darbo vadovui prof. dr. Edmundui Kaduševičiui uţ skirtą laiką bei visapusišką pagalbą planuojant ir atliekant tyrimą. Taip pat noriu padėkoti Valstybinei ligonių kasai (VLK) bei dr. Kristinai Garuolienei – VLK Vaistų kompensavimo skyriaus vedėjai – uţ galimybę naudotis Valstybinės ligonių kasos informacinės sistemos duomenimis.
SANTRUMPOS
AChEI – Acetilcholinesterazės inhibitorius AL – Alzheimerio liga
Aβ - Amiloidas-β
APB - Amiloido pirmtako baltymas ApoE - Apolipoproteinas E
ATC – Anatominė, terapinė ir cheminė klasifikacija CNS – Centrinė nervų sistema
DDD – Nustatyta paros dozė (angl. Defined Daily Dose) DU – Vaistų suvartojimas (angl. Drug utilization)
EFNS – Europos neurologijos draugijų federacija (angl. European Federation of Neurological Societies)
EMA – Europos vaistų agentūra (angl. European Medicines Agency) ES – Europos Sąjunga
FDA – JAV maisto ir vaistų valdyba (angl. U.S. Food and Drug Administration) GS – Galimybių santykis (angl. odds ratio, OR)
JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos
LSMU – Lietuvos Sveikatos Mokslų Universitetas MAOI – Monoaminooksidazės inhibitoriai
MMSE – Protinės būklės mini tyrimas (angl. Mini-Mental State Examination) MPP – Medicinos pagalbos priemonė
NICE – Nacionalinis Jungtinės Karalystės klinikinio meistriškumo institutas (angl. National Institute for Health and Clinical Excellence)
NINCDS – ADRDA kriterijai – Nacionalinio neurologinių ir komunikacijos sutrikimų bei insulto instituto – Alzheimerio ir susijusių ligų asociacijos kriterijai (angl. National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Diseases and Related Disorders Associations (NINCDS-ADRDA) criteria)
NMDA – N-metil-D-aspartatas NPS – Neuropsichiatriniai simptomai PI – Pasikliautinasis intervalas
OECD - Tarptautinė ekonominio bendradarbiavimo ir plėtros organizacija (angl. Organisation for Economic Co-operation and Development)
SPSS – Statistinės programos paketas (angl. Statistical Package for the Social Sciences) SSRI – Selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai
TCA – Tricikliai antidepresantai TLK – Tarptautinė ligų klasifikacija VLK – Valstybinė ligonių kasa
SĄVOKOS
1. Anatominė, terapinė ir cheminė klasifikacija (ATC) – tai klasifikacija, kurios pagrindu veikliosios medţiagos skirstomos pagal organus ar jų sistemas, kuriose veikia, bei pagal terapines, farmakologines ir chemines savybes.
2. Vaistų suvartojimo įvertinimo imtis DU (100 proc.) – nurodo, kad vertinami visi tiriamos vaistų grupės suvartojimo duomenys.
3. Nustatyta paros dozė (angl. Defined Daily Dose, DDD) – tai statistinis vaistų suvartojimo matavimo vienetas, išreiškiantis nustatytą vaisto vidutinę terapinę paros dozę, vartojamą suaugusiems pagal pagrindinę indikaciją.
4. Galimai netinkamas vaistas (angl. Potentially inappropriate medication) – tai vaistas, kurio naudos/rizikos santykis nėra palankus bei kurio vartojimas pasirinktai indikacijai nėra paremtas svariais įrodymais.
5. Galimybių santykis (angl. Odds ratio, OR) – dydis, parodantis galimybę, kad tiriamasis įvykis bus nustatytas veiksnio paveiktoje imtyje, lyginant su su nepaveikta imtimi.
1. ĮVADAS
Demencija – tai įgytas paţinimo funkcijos sumaţėjimas, kuris apima dėmesio, mokymosi ir atminties sutrikimus, erdvinio suvokimo ir socialinių funkcijų blogėjimą. Paţinimo sutrikimas gali būti lydimas elgesio sutrikimų, kurie įtakoja ir asmens funkcinę nepriklausomybę. [1] Alzheimerio liga – daţniausia demencijos forma – sudaro 50-75 proc. visų demencijos atvejų, rečiau pasitaiko kraujagyslinė demencija, Lewy kūnelių liga ir frontotemporalinė demencija. [2]
Visuomenei senstant ir didėjant ligų diagnozavimo galimybėms, nustatomas vis didesnis demencija sergančių ţmonių skaičius. Tarptautinės Alzheimerio ligos asociacijos (angl. Alzheimer‘s Disease International) duomenimis, 2013 m. sergančių demencija pasaulyje buvo 44,35 milijonai, 2030 m. šis skaičius padidės iki 75,62 milijonų, o 2050 m. - net iki 135,46 milijonų. [3] Tarptautinė ekonominio bendradarbiavimo ir plėtros organizacija (angl. Organisation for Economic Co-operation and Development, OECD) nurodo, kad 2012 m. ES šalyse 8,4 milijonai asmenų, vyresnių nei 60 m. sirgo demencija, o tai sudaro apie 7 proc. bendros šios amţiaus grupės populiacijos. Didţiausias demencijos paplitimas uţfiksuotas Italijoje, Ispanijoje ir Prancūzijoje (7,5 proc.), o Lietuvoje siekė 6,4 proc. [4] Naujai uţregistruotų susirgimų Alzheimerio liga ir kitomis demencijomis skaičius Lietuvoje nuo 2001 iki 2013 m. padidėjo net 3,48 karto (nuo 0,83/1000 gyv. iki 2,89/1000 gyv.), o bendras ligotumas – 4,91 karto (nuo 200,96/100 000 gyv. iki 986,72 – 100 000 gyv.) [5]
Didėjant sergančiųjų skaičiui, demencija daro vis svarbesnį ekonominį poveikį tiek sveikatos, tiek socialinei apsaugai. Tarptautinė Alzheimerio ligos asociacija nurodo, kad pasaulyje 2010 metais išlaidos, susijusios su demencija sudarė 604 mlrd. JAV dolerių, ir šios visuomenės patiriamos išlaidos turėtų išaugti 85 proc. iki 2030 metų. [6] 2007 metų duomenimis, 15 ES šalių, įstojusių į sąjungą iki 2004 metų, bendros sveikatos ir socialinės prieţiūros, neformalios prieţiūros ir netiesioginės produktyvumo sumaţėjimo sąnaudos siekė 189,3 mlrd. eurų. [7]
Didėjant sergamumui demencija, didėja ir vaistų bei maisto papildų, skiriamų demencijai gydyti suvartojimas. 2011 m. atlikto tyrimo duomenimis, Lietuvoje vaistų, skirtų demencijai gydyti, buvo suvartojama beveik penkis kartus daugiau nei maisto papildų, o donepezilo ir memantino suvartojimas 2006 – 2010 m. padidėjo atitinkamai 3,2 karto ir 88,2 proc. [8].
Medikamentinis Alzheimerio ligos gydymas yra pakankamai sudėtingas, nes pacientai yra senyvo amţiaus ţmonės, daţnai sergantys gretutinėmis ligomis, turintys kepenų ar inkstų funkcinių sutrikimų bei vartojantys kelis vaistinius preparatus vienu metu. Dėl minėtų prieţasčių bei senatvinio metabolizmo sutrikimo, senyviems ţmonėms daţniau pasireiškia nepageidaujamos reakcijos į vaistus. Taip pat sergant Alzheimerio liga daţnai pasireiškia psichikos sutrikimai. Net apie 90 proc. demencija sergančių pacientų nustatomi neuropsichiatriniai simptomai (NPS), kurie ligai progresuojant tampa dominuojantys ir reikalauja simptominio gydymo [9]. NPS apsunkina sergančiųjų demencija
prieţiūrą, skatina ankstyvą patekimą į globos įstaigas, didina slaugos darbuotojų patiriamą stresą bei sveikatos prieţiūros išlaidas [10]. Gydymui vartojami vaistai senyviems pacientams sukelia sunkius nepageidaujamus poveikius - tricikliai antidepresantai ir benzodiazepinų tipo anksiolitikai sukelia paţinimo funkcijos blogėjimą, o aţitacijos simptomams gydyti vartojami antipsichotikai didina demencija sergančių pacientų mirtingumą [11–14].
Didėjant demencijai gydyti skirtų vaistų suvartojimui bei sergančiųjų demencija skaičiui, būtina atkreipti dėmesį į farmakoepidemiologinių tyrimų svarbą. Farmakoepidemiologinių tyrimų metu ne tik nustatomas vaistų suvartojimas, tačiau nagrinėjimas vaistų paskyrimo atitikimas gydymo rekomendacijoms, terapijos efektyvumas ir saugumas, taigi skatinama racionali farmakoterapija. Alzheimerio ligos gydymui skiriamų vaistų vartojimo problemos plačiai nagrinėjamos Europos Sąjungoje - Europos vaistų agentūra antipsichotikų skyrimo demencija sergantiems pacientams saugumą paskelbė prioritetiniu 2013 metų vaistų saugumo tyrimų objektu [15]. Mūsų ţiniomis, Lietuvoje išsamus Alzheimerio ligos gydymui skiriamų vaistų įvertinimas nebuvo atliktas. Todėl, šio darbo tikslas - naudojantis Valstybinės ligonių kasos informacine sistema (VLKIS), įvertinti Alzheimerio ligos gydymui skiriamus vaistinius preparatus Lietuvoje ir jų skyrimų atitikimą gydymo rekomendacijoms.
2. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Darbo tikslas – įvertinti Alzheimerio ligos gydymui skiriamus vaistinius preparatus Lietuvoje ir jų skyrimų atitikimą gydymo rekomendacijoms.
Uţdaviniai:
1. Nustatyti Alzheimerio ligos gydymui skiriamų vaistų bendrą suvartojimą Lietuvoje ATC/DDD metodika 2006 – 2014 metų laikotarpiu.
2. Atlikti Alzheimerio ligos ambulatoriniam gydymui išrašytų receptų analizę, naudojantis Valstybinės ligonių kasos informacinės sistemos (VLKIS) duomenimis.
3. Įvertinti galimai netinkamų vaistų skyrimą Alzheimerio liga sergantiems pacientams, remiantis Laroche ir Beers kriterijais.
3. LITERATŪROS APŢVALGA
3.1. Alzheimerio ligos sąvoka
Alzheimerio liga – tai degeneracinė smegenų liga, daţniausiai pasireiškianti vidutinio ir senyvo amţiaus ţmonėms bei pasiţyminti progresuojančiu paţinimo ir psichikos funkcijų sutrikimu, pavyzdţiui, atminties sutrikimu, mąstymo paţeidimu, dezorientacija, asmenybės ir nuotaikos pokyčiais [16]. Alzheimerio liga yra daţniausia demencijos forma ir sudaro 60-80 proc. visų demencijos atvejų, rečiau pasitaiko kraujagyslinė demencija, Lewy kūnelių liga, frontotemporalinė demencija, su Parkinsono liga susijusi demencija ar mišri demencijos forma [17].
3.2. Epidemiologija
Visuomenei senstant ir didėjant ligų diagnozavimo galimybėms, nustatomas vis didesnis demencija sergančių ţmonių skaičius. Tarptautinės Alzheimerio ligos asociacijos (angl. Alzheimer„s Disease International) duomenimis, 2013 m. sergančių demencija pasaulyje buvo 44,35 milijonai, 2030 m. šis skaičius padidės iki 75,62 milijonų, o 2050 m. - net iki 135,46 milijonų [3]. Tarptautinė ekonominio bendradarbiavimo ir plėtros organizacija (angl. Organisation for Economic Co-operation and Development, OECD) nurodo, kad 2012 m. ES šalyse 8,4 milijonai asmenų, vyresnių nei 60 m. sirgo demencija, o tai sudaro apie 7 proc. bendros šios amţiaus grupės populiacijos. Didţiausias demencijos paplitimas uţfiksuotas Italijoje, Ispanijoje ir Prancūzijoje (7,5 proc.), o Lietuvoje siekė 6,4 proc. [4]. Naujai uţregistruotų susirgimų Alzheimerio liga ir kitomis demencijomis skaičius Lietuvoje nuo 2001 iki 2013 m. padidėjo net 3,48 karto (0,83/1000 gyv. – 2,89/1000 gyv.), o bendras ligotumas – 4,91 karto (200,96/100 000 gyv. – 986,72 – 100 000 gyv.) [5].
3.3. Ekonominė ţala
Didėjant sergančiųjų skaičiui, demencija daro vis svarbesnį ekonominį poveikį tiek sveikatos, tiek socialinei apsaugai. 2007 metų duomenimis, 15 ES šalių, įstojusių į sąjungą iki 2004 metų, bendros sveikatos ir socialinės prieţiūros, neformalios prieţiūros ir netiesioginės produktyvumo sumaţėjimo sąnaudos siekė 189,3 mlrd. eurų [7]. Tarptautinė Alzheimerio ligos asociacija nurodo, kad pasaulyje 2010 m. išlaidos, susijusios su demencija sudarė 604 mlrd. JAV dolerių, ir šios visuomenės patiriamos išlaidos turėtų išaugti 85 proc. iki 2030 metų [6].
3.4. Etiologija
Alzheimerio ligos atsiradimą įtakoja daugelis veiksnių ir negalima išskirti vieno pagrindinio rizikos faktoriaus, išskyrus retus atvejus, kai AL sukelia genetinė mutacija.
Galimi Alzheimerio ligos rizikos veiksniai:
Amţius. Tai didţiausias AL rizikos faktorius. Nors AL nustatoma ir pacientams, jaunesniems nei 65 metų, tačiau tai nutinka daug rečiau negu vyresniems nei 65 metų pacientams.
Genetiniai veiksniai. Nustatyta, kad su AL susijęs genas, vadinamas Apolipoproteinu E (ApoE). Iš abiejų tėvų atţala paveldi po vieną ApoE formą. Nustatytos šio geno formos - ApoE2, ApoE3 ir ApoE4. Individai, paveldėję vieną ApoE4 kopiją turi 3 kartus padidėjusią tikimybę susirgti AL, o individai, paveldėję dvi ApoE4 kopijas – net 8-12 kartų didesnę tikimybę.
Ţemas išsilavinimo lygis. Nustatyta, kad ţmonės mokęsi maţiau metų turi didesnę riziką susirgti Alzheimerio liga ir kitomis demencijomis negu tie, kurie mokėsi daugiau metų. Vadinasi, ilgesnė formaliojo mokymosi trukmė veikia kaip nuo AL apsaugantis veiksnys.
Galvos smegenų traumos. Teigiama, kad buvusios vidutinio sunkumo ir sunkios galvos smegenų traumos didina Alzheimerio ligos ir kitų demencijų riziką.
Smegenų kraujotakos sutrikimai. Hemoraginiai infarktai, maţi ir dideli išeminiai smegenų ţievės (kortikaliniai) infarktai, vaskulopatijos ir baltosios smegenų medţiagos pokyčiai didina demencijos atsiradimo riziką, tačiau tokio poveikio mechanizmas nenustatytas.
Širdies ir kraujagyslių ligos bei jų rizikos veiksniai. Teigiama, kad daugelis širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių, tokių kaip rūkymas, nutukimas, diabetas, hipertenzija ir padidėjęs cholesterolio kiekis, yra susiję ir su demencijos rizikos padidėjimu.
Lengvas paţinimo funkcijų sutrikimas. Ţmonės, turintys lengvą paţinimo funkcijų sutrikimą, ypač tie, kuriems pasireiškė neţymus atminties sutrikimas, turi didesnę riziką susirgti AL ir kitomis demencijomis negu neturintys šio sutrikimo. Nors lengvas paţinimo funkcijos sutrikimas nevisada išsivysto į demenciją ir yra atvejų, kai paţinimo funkcijos visiškai atsistato, kai kurie šaltiniai teigia, kad lengvas paţinimo funkcijų sutrikimas yra ankstyva AL ar kitų demencijų stadija [17,18].
3.5. Patogenezė
Tikslus Alzheimerio ligos mechanizmas nėra iki galo išaiškintas. Iškeltos kelios hipotezės, aiškinančios neuronų paţaidą AL metu – Apolipoproteino E (ApoE) geno įtaka, ląstelių citoskeleto tau baltymų hiperfosforilinimas, oksidacinis stresas, uţdegiminiai procesai ir baltymo amiloido-β (Aβ) metabolizmo sutrikimai. Tau baltymų hiperforsforilinimo ir Aβ metabolizmo kaskados hipotezės laikomos svarbiausiomis [19].
Aβ metabolizmo kaskados hipotezei svarbus amiloido pirmtako baltymas (APB), tai membranos glikoproteinas, randamas centrinėje nervų sistemoje (CNS). APB gali būti skaldomas dvejopai – daţniausiai jį skaldo α-sekretazė arba γ-sekretazė, rečiau – β-sekretazė. APB skaidant antruoju būdu, ląstelių membranoje lieka aminorūgščių fragmentas, kuris papildomai gali būti suskaidytas γ-sekretazės iki Aβ. Daţniausiai gaunamas 40 bazių porų ilgio Aβ (Aβ40), tačiau galimas
toksiško junginio – 42 bazių porų ilgio Aβ (Aβ42) – susiformavimas. Pastarasis junginys aptinkamas
Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenų ląstelėse [19]. Teigiama, kad sutrikusi pusiausvyra tarp baltymo Aβ izomerų sintezės ir šalinimo, sukelia šių junginių kaupimąsi ir jungimąsi tarpusavyje. Tirpios formos Aβ oligomerai ir netirpios senilinės plokštelės paţeidţia neuronų sinapses ir galiausiai sukelia neurodegeneraciją, būdingą AL [20].
Tau baltymas – tai vadinamasis su mikrotubulėmis susijęs baltymas, kurio fosforilinimas reguliuoja jo aktyvumą ir gebėjimą sujungti ląstelių citoskeleto mikrotubules. Atitinkamas fosforilinimo lygis būtinas tau baltymui atlikti savo funkcijas, tačiau hiperfosforilinimas jo biologinį aktyvumą blokuoja. Hiperfosforilinti tau baltymai jungiasi tarpusavyje ir sudaro netirpias intraląstelines sankaupas, vadinamas neurofibriliniais rezginiais [21].
3.5. AL diagnostika
3.5.1. AL diagnostiniai kriterijai
Vadovaujantis LR Sveikatos apsaugos ministro įsakymu Nr. 382 „Dėl Alzheimerio ligos diagnozavimo ir gydymo metodų bei Alzheimerio ligos diagnostinių kriterijų patvirtinimo“ ir galiojančiu keitimu, Lietuvoje AL diagnozuojama remiantis NINCDS – ADRDA (angl. National Institute of Neurological and Communicative Diorders and Stroke and the Alzheimer’s Diseases and Related Disorders Associations) kriterijais [22,23].
Remiantis šiais kriterijais, tikėtinos Alzheimerio ligos diagnozė nustatoma, jei:
Demenciją patvirtina klinikinis tyrimas, protinės būklės mini tyrimas (angl. Mini-mental state examination, MMSE), Blessedo demencijos skalės įvertinimas, neuropsichologinis tyrimas.
Nustatyti du ir daugiau paţinimo funkcijų sutrikimai;
Nustatytas progresuojantis atminties ir kitų paţinimo funkcijų blogėjimas (kalbos, motorinių įgūdţių ir bendrojo suvokimo).
Nėra sąmonės sutrikimų;
Pacientas yra vyresnis negu 40 metų amţiaus;
Nenustatyta kitų ligų, pvz., sisteminių ar smegenų ligų, kurios galėtų paveikti paţinimo funkcijas [22,24].
Tikėtinos AL diagnozę patvirtina ligos atvejai nustatyti šeimoje, t.y., šeiminė anamnezė, ypač jei ji patvirtinta patomorfologiškai. O suabejoti šia diagnoze reikėtų, jeigu ligos pradţia staigi, atsiranda priepuoliai ar judesių sutrikimai ankstyvoje stadijoje bei jeigu pasireiškia tokie neurologiniai simptomai, kaip regėjimo, koordinacijos ir jutimų sutrikimai. Vis dėlto, Alzheimerio ligos diagnozė pacientams esant gyviems negali būti patvirtinta 100 proc., tikra AL diagnozė nustatoma po mirties histopatologinio tyrimo metu [22,24].
3.5.2. Klinikiniai tyrimo instrumentai
Daţniausiai demencijai diagnozuoti naudojami klininikiniai psichikos būklės tyrimo instrumentai – protinės būklės mini tyrimas (angl. Mini-mental state examination, MMSE) ir Blessed„o demencijos skalė.
MMSE tyrimas naudojamas paţinimo funkcijos sutrikimų sunkumui, eigai ar gydymo rezultatams įvertinti. Šio tyrimo metu vertinama paciento orientacija laike ir erdvėje, ţodţių suvokimas ir atsiminimas, gebėjimas kopijuoti bei vykdyti ţodines ir raštu pateiktas uţduotis. Vadinasi, MMSE gali padėti įvertinti galimą apraksijos (negebėjimas atlikti tikslingus judesius) ar agnozijos (daiktų ar reiškinių atpaţinimo sutrikimas) pasireiškimą, kuris pokalbio su pacientu metu sunkiau pastebimas [25]. Šio tyrimo rezultatai išreiškiami balais: „25 – 30 balų – nėra kognityvinių funkcijų sutrikimų, 21 – 24 balai – lengvas kognityvinis sutrikimas, 11 – 20 balų – vidutinio sunkumo kognityvinis sutrikimas, 0 – 10 balų – sunkus kognityvinis sutrikimas.“ Alzheimerio ligos metu MMSE balų suma lėtai ir nuolat maţėja [26].
Blessed„o demencijos skalė įvertina paciento elgesio pokyčius nuo tada, kai atsirado pirmieji sutrikimai, padeda įvertinti neįgalumo lygį ir reikalingą socialinę pagalbą. Tai – interviu metodu paremtas tyrimas, kuris surenka informaciją iš paciento artimųjų. Įvertinami paciento kasdienės veiklos gebėjimai, asmenybės pokyčiai, interesai ir potraukiai balais nuo 0 (nėra pokyčių) iki 1 (sunkus pokytis). Bendri tyrimo rezutatai išreiškiami balų suma nuo 0 iki 28 – kuo didesnė balų suma, tuo didesnis paciento funkcinio pajėgumo sumaţėjimas. Taip pat išskiriama atskira poskalė vien paţinimo funkcijoms vertinti, kurios taškų suma varijuoja nuo 0 iki 17 balų: 0-5 – lengva demencija, 6-11 – vidutinio sunkumo demencija, 12-17 – sunki demencija [27,28].
3.5. AL simptomai ir stadijos
Alzheimerio ligos trukmė įvairuoja nuo 3 iki net 20 metų, tačiau daţniausiai AL sergantys ţmonės vidutiniškai išgyvena 4-6 metus nuo diagnozės nustatymo. Daţniausiai Alzheimerio ligos
stadijos skirstomos į ankstyvąją (lengvą), vidutinę ir vėlyvąją (sunkią), o pastaruoju metu išskiriamas tiksliau paţinimo funkcijos ir kitų sutrikimų simptomus atspindintis klasifikavimas:
1. Nėra paţinimo funkcijos sutrikimo. Pacientai nesiskundţia atminties sutrikimais, sutrikimų nepastebi ir sveikatos prieţiūros specialistai.
2. Labai lengvas paţinimo funkcijos sutrikimas. Pacientai pamiršta ţinomus ţodţius, kasdienių daiktų vietą ir t.t., tačiau pokyčiai nepastebimi sveikatos prieţiūros personalui ar šeimos nariams.
3. Lengvas paţinimo funkcijos sutrikimas (kai kuriems pacietams diagnozuojama ankstyvoji (lengva) AL). Simptomai – ţodţių ar pavadinimų uţmiršimas, daiktų pametimas, sumaţėjęs gebėjimas planuoti ir organizuoti. Atminties ir dėmesio koncentracijos sutrikimai gali būti nustatomi detalios klinikinės apklausos metu.
4. Vidutinis paţinimo funkcijos sutrikimas (ankstyvoji (lengva) AL). Stebimas paskutinių įvykių ir asmeninių gyvenimo detalių uţmiršimas, susilpnėjęs gebėjimas mintinai atlikti aritmetinius veiksmus, negebėjimas atlikti sudėtingas planavimo ir organizavimo uţduotis.
5. Vidutiniškai sunkus paţinimo funkcijos sutrikimas (vidutinio sunkumo AL). Atsiranda kasdienės pagalbos ir prieţiūros poreikis. Pacientas negali pasakyti savo adreso, telefono numerio, datos ar vietos, kurioje yra, tačiau vis dar prisimena savo ir artimųjų vardus.
6. Sunkus paţinimo funkcijų sutrikimas (vidutinio sunkumo AL). Reikalinga pagalba atliekant įprastus veiksmus, pvz., apsirengiant ar naudojantis tualetu. Pasireiškia miego sutrikimai bei elgesio ir psichikos sutrikimai.
7. Labai sunkus paţinimo funkcijų sutrikimas (vėlyvoji (sunki) AL). Sutrinka kalbos ir judėjimo funkcija, refleksai, net rijimo gebėjimas [29,30].
Tačiau svarbu suprasti, kad išskirti simptomai gali smarkiai skirtis tarp atskirų pacientų, t.y., nepasireikšti arba pasireikšti kitoje stadijoje.
3.6. Demencijos neuropsichiatriniai simptomai (NPS)
Apie 90 proc. demencija sergančių pacientų pasireiškia neuropsichiatriniai simptomai (NPS), kurie ligai progresuojant tampa dominuojantys ir reikalauja simptominio gydymo [9]. Daţniausiai pasitaikantys psichologiniai simptomai yra depresija, kliedesiai, haliucinacijos, paranoja, nerimas, o daţniausiai pasitaikantys elgesio sutrikimai – aţitacija, agresija, klajojimas, miego sutrikimai, nederamas elgesys valgant ir netinkamas seksualinis elgesys [31]. Šie neuropsichiatriniai simptomai apsunkina sergančiųjų prieţiūrą, skatina ankstyvą patekimą į globos įstaigas, didina slaugos darbuotojų patiriamą stresą bei sveikatos prieţiūros išlaidas [10].
Išskiriami sekantys galimai NPS sukeliantys ar sunkinantys veiksniai - nenustatytos infekcijos (daţniausiai šlapimo takų), kitų vaistų vartojimas, elektrolitų pusiausvyros sutrikimai (hiponatriemija ar dehidratacija gali sukelti delyrą, konfūziją), negydomas vidurių uţkietėjimas (pacientui sukelia diskomfortą ir skausmą), negydomas skausmas, klausos ar regos sutrikimai, aplinkos veiksniai (triukšmas, prastas apšvietimas, paklydimas patalpose ir kiti veiksniai pacientui gali sukelti stresą). Minėtus veiksnius būtina įvertinti prieš skiriant gydymą, nes šių veiksnių nustatymas ir pašalinimas gali padėti išvengti medikamentinio gydymo, hospitalizacijos ar atitolinti paciento patekimą į globos įstaigas [32].
3.7. Paţinimo funkcijų sutrikimo gydymas
3.7.1. Acetilcholinesterazės inhibitoriai (AChEI)
AL metu paţeidţiami cholinerginiai neuronai, dėl to stebimas progresuojantis acetilcholino kiekio maţėjimas smegenyse ir cholinerginių nervinių impulsų perdavimo sutrikimas. Acetilcholinesterazės inhibitoriai (AChEI) blokuoja sinapsiniame plyšyje esantį fermentą acetilcholinesterazę ir taip pagerina cholinerginę funkciją [33]. AL gydymui vartojami trys AChEI – donepezilas (yra Lietuvos rinkoje), galantaminas ir rivastigminas (nėra Lietuvos rinkoje).
Donepezilo hidrochloridas yra piperidino darinys, grįţtamai ir selektyviai blokuojantis acetilcholinesterazę, jo poveikis panašus į neostigmino. Donepezilas selektyviai veikia centrinėje nervų sistemoje ir didina cholinerginę funkciją, t.y., didina acetilcholino kiekį, ir vartojamas simptominiam lengvos ir vidutinio sunkumo Alzheimerio ligos gydymui [34]. Gydymas donepezilu pradedamas 5 mg paros doze, vartojant vieną kartą per parą prieš miegą. Tokia doze gydoma bent mėnesį laiko ir vertinamas klinikinis poveikis. Praėjus mėnesiui, jei reikia, paros dozę galima didinti iki 10 mg, vartojant vieną kartą per parą. Didţiausia rekomenduojama paros dozė – 10 mg [35]. Galimi šalutiniai donepezilo poveikiai – labai daţnai pasireiškia pykinimas, viduriavimas, galvos skausmas, daţnai – haliucinacijos, košmarai, agresyvus elgesys, svaigulys, alpimas, nemiga, šlapimo nelaikymas, raumenų mėšlungis, nedaţnai – traukuliai, suretėjęs širdies ritmas, skrandţio ir dvylikapirštės ţarnos opos [35].
Galantamino hidrobromidas grįţtamai blokuoja acetilcholinesterazės aktyvumą, panašiai kaip neostigminas. Taip pat galantaminas pasiţymi vidiniu aktyvumu nikotininiams receptoriams. Vartojamas simptominiam lengvos ir vidutinio sunkumo Alzheimerio ligos gydymui. Gydymas galantaminu pradedamas 4 mg paros doze, vartojant du kartus per parą. Po mėnesio įvertinus klinikinį efektyvumą, dozė gali būti didinama iki 8 mg paros dozės, vartojant du kartus per parą. Atsiţvelgiant į klinikinį atsaką, po mėnesio dozė gali būti didinama iki 12 mg per parą [36].
Rivastigminas yra karbamato tipo grįţtamas acetilcholinesterazės inhibitorius, taip pat blokuojantis butirilcholinesterazę. Rivastigminas selektyviai veikia CNS ir vartojamas simptominiam lengvos ir vidutinio sunkumo Alzheimerio ligos gydymui. Gydymas rivastigminu pradedamas 1,5 mg doze du kartus per parą. Atsiţvelgiant į klinikinį atsaką, dozė gali būti didinama iki maksimalios dozės – 6 mg du kartus per parą [37].
Nustatyta, kad donepezilas, lyginant su galantaminu ir rivastigminu, yra geriau toleruojamas bei pasiţymi maţesniu nepageidaujamų poveikių virškinimo sistemai daţniu, taip pat donepezilą vartojantys pacientai rečiau nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reakcijų ir daţniau buvo gydomi maksimalia toleruojama doze [38]. Tačiau nustatyti skirtumai nėra tokie ryškūs, kad būtų galima išskirti vieną AChEI, pranašesnį uţ kitus efektyvumo ar saugumo aspektais, gydant lengvą ar vidutinio sunkumo AL.
3.7.2. N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorių inhibitoriai
Teigiama, kad neurodegeneraciniai demencijos procesai yra galimai susiję su padidėjusia glutamatergine neurotransmisija, ypač pernaša, vykstančia per N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorius. Memantinas – Lietuvos rinkoje esantis NMDA receptorių antagonistas – tai amantadino darinys, blokuojantis minėtus receptorius ir moduliuojantis glutamato kiekio padidėjimą, kuris ir sukelia nervų sistemos funkcijos sutrikimą. Memantinas vartojamas simptominiam vidutinio sunkumo ir sunkios Alzheimerio ligos gydymui [39].
Gydymas memantinu pradedamas 5 mg paros doze, vartojama vieną kartą per parą. Dozė gali būti didinama 5 mg kas savaitę iki maksimalios paros dozės – 20 mg, vartojant vieną kartą per parą. Gydymo memantinu nutraukimas svarstytinas, jeigu pacientas netoleruoja gydymo ar nebėra terapinio poveikio. Galimi šalutiniai memantino poveikiai – daţnai pasireiškia galvos skausmas, vidurių uţkietėjimas, pusiausvyros sutrikimas, aukštas kraujospūdis, pakitę kepenų funkcijos tyrimų rezultatai, retai pasitaiko nuovargis, haliucinacijos, eisenos sutrikimai, trombozė, grybelinės infekcijos, labai retai – traukuliai [40].
3.7.3. Dviskiaučio ginkmedţio (lot. Ginkgo biloba) preparatai
Gydymui vartojami dviskiaučio ginkmedţio (lot. Ginkgo biloba, ginkmedinių šeima – lot. Ginkgoaceae) lapų ekstrakto preparatai [41]. Standartizuoto ginkmedţio ekstrakto (mokslinėje literatūroje daţniausiai nagrinėjamas ekstraktas – EGb761) sudėtyje randami veiklieji junginiai - 22-27 proc. flavanoidų ir 5,4 – 6,6 proc. terpeno trilaktonų (ginkgolidas A, B, C, J ir bilobalidas) [42]. Teigiama, kad dviskiaučio ginkmedţio lapų ekstraktas gali veikti demencijos patologinius procesus
šiais būdais - gerinant smegenų kraujotaką, didinant energijos gamybą smegenyse iš deguonies ir gliukozės, apsaugant smegenų ląsteles nuo toksiško Aβ ir reaktyvių deguonies junginių poveikio bei lengvinant naujų nervinių ląstelių ryšių susidarymą [43].
Tačiau ginkmedţio preparatų rekomendacijos demencijos gydymui nėra aiškios, 2007 m. ir 2010 m. Europos neurologų draugijų federacijos (angl. European Federation of Neurological Societies – EFNS) bei 2010 m. Britų psichofarmakologijos asociacijos (angl. British Association for Psychopharmacology – BAP) gydymo gairės jų nerekomenduoja, o 2011 m. ir 2014 m. Pasaulinės biologinės psichiatrijos draugijų federacijos (angl. World Federation of Societies of Biological Psychiatry - WFSBP) gydymo gairėse jų efektyvumas įrodytas tik nedidelės apimties tyrimuose [44– 48].
3.8. Demencijos neuropsichiatrinių simptomų (NPS) gydymas
3.8.1. Antipsichotikai
Tipiniai (pirmos kartos) antipsichotikai veikia dopaminerginius kelius ir blokuoja dopamino D2 receptorius smegenyse. Atipiniai (antros kartos) antipsichotikai, skirtingai nei tipiniai, veikia
įvairius receptorius (pvz., dopamino D2 ir D3, serotonino 5-HT1a, 5-HT2A, alfa1-adrenoceptorius,
muskarininius ar histamino-1 receptorius), todėl pasiţymi individualesnėmis terapinėmis savybėmis [49].
Antipsichotikai vartojami raminti pacientams, esant tokiems sutrikimams kaip šiţofrenija, manija, delyras ar depresija su aţitacijos simptomais [49]. Šiuo metu vienintelis antipsichotikas risperidonas turi pativirtiną indikaciją NPS gydymui, t.y, „Trumpalaikis (iki 6 savaičių) vidutinio sunkumo ir sunkia Alzheimerio demencija sergančių pacientų nuolatinio agresyvumo gydymas, jeigu nefarmakologinės priemonės buvo nepakankamai veiksmingos ir kyla savęs arba aplinkinių suţalojimo rizika.“ [50]. Tačiau NPS gydymui daţnai skiriami ir kiti antipsichotikai, todėl kyla gydymo ne pagal indikaciją (angl. off-label use) problema.
Antipsichotikai daţnai sukelia nepageidaujamus poveikius, pvz., ekstrapiramidinius simptomus (parkinsonizmą, distoniją, diskineziją, šlapimo nelaikymą, padidėjusį seilėtekį, prakaitavimą ir t.t.), širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus (tachikardiją, aritmijas, hipotenziją, QT intervalo prailginimą ir t.t.), metabolinius sutrikimus (hiperglikemiją, svorio padidėjimą ir t.t.) ir kt. [49]. Ypač sunkius nepageidaujamus poveikius, net galinčius pasibaigti staigia mirtimi, antipsichotikai gali sukelti demencija sergantiems senyviems pacientams. 2005 m. JAV Maisto ir vaistų valdyba (angl. U.S. Food and Drug Administration, FDA) paskelbė įspėjimą dėl galimos atipinių antipsichotikų vartojimo ir padidėjusio pacientų mirtingumo sąsajos [14]. 2008 m. šis
įspėjimas pritaikytas tipiniams, senesnės kartos, antipsichotikams [12]. Tais pačiais metais įspėjimus dėl tipinių ir atipinių antipsichotikų paskelbė ir Europos vaistų agentūra (angl. European Medicines Agency, EMA) [13].
3.8.2. Antidepresantai
Antidepresantai vartojami gydyti vidutinio sunkumo ir sunkios depresijos simptomus (apatiją, bendrą nuovargį, dėmesio koncentracijos blogėjimą, interesų praradimą ir kt.) bei su ja susijusius sutrikimus (apetito stoką, miego sutrikimus ir kt.). Skiriamos trys pagrindinės antidepresantų klasės - selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI), monoamino oksidazės inhibitoriai (MAOI) ir tricikliai antidepresantai (TCA) [51]. Demencijos depresijos gydymui rekomenduojama skirti SSRI kaip pirmo pasirinkimo vaistus, o MAOI ir TCA skyrimo vengti dėl galimo neigiamo poveikio paţinimo funkcijai bei sunkių nepageidaujamų poveikių [32].
Pagrindiniai TCA nepageidaujami poveikiai - ortostatinė hipotenzija, QT intervalo prailginimas, svorio pokyčiai, seksualinės funkcijos sutrikimai, anticholinerginiai reiškiniai (burnos sausumas, šlapimo susilaikymas, vidurių uţkietėjimas, konfūzija ir t.t.) [11]. Senyvi pacientai yra ypatingai jautrūs šiems nepageidaujamiems TCA poveikiams, todėl reikalinga pradėti gydymą maţiausia efektyvia doze ir nuolat stebėti [51]. Nors SSRI yra geriau toleruojami, būtina atkreipti dėmesį į galinčius pasitaikyti nepageidaujamus poveikius, pvz., pykinimas, vėmimas, seksualinės funkcijos sutrikimai, drebulys, hiponatriemija ir kt. [11]. Ypač pavojingas yra serotonino sindromas, galintis pasitaikyti vartojant SSRI ir apimantis judėjimo sistemos sutrikimus (drebulys, hiperrefleksija, raumenų sustingimas ir t.t.), autonominės sistemos sutrikimus (tachikardija, kraujospūdţio svyravymai, hipertermija, diarėja ir t.t.) bei psichinės būklės sutrikimus (aţitacija, konfūzija, manija ir t.t.) [51].
3.8.3. Anksiolitikai
Anksiolitikai vartojami trumpalaikiam nerimo sutrikimo gydymui, ypač jeigu jis pasireiškia kartu su miego sutrikimais. Benzodiazepinai - tai daţniausiai vartojama anksiolitikų grupė, veikianti benzodiazepininius receptorius, susijusius su gama-aminosviesto rūgšties receptoriais. Skiriami ilgo poveikio benzodiazepinai – diazepamas, alprazolamas, klobazamas ir kt. – bei trumpo poveikio benzodiazepinai – lorazepamas ir oksazepamas. Benzodiazepinai skirti vartoti sunkiems nerimo ar miego sutrikimams, kurie vargina pacientą ar sukelia negalią, ir tik trumpą laiko periodą (nuo 2 iki 4 savaičių). Benzodiazepinai turėtų būti skiriami maţiausia efektyvia doze ir kuo trumpesniam gydymo kursui [52].
Senyvo amţiaus ţmonėms vartojant trumpo, vidutinio ar ilgo veikimo benzodiazepinus gali padidėti paţinimo funkcijos sutrikimų, delyro, kritimų ir su jais susijusių lūţių rizika. Vartojant benzodiazepinus gali pasireikšti tolerancija ir priklausomybė šiems preparatams, o nutraukus gydymą – atsinaujinti nerimas ir nemiga [53]. Nepageidaujamos reakcijos pasireiškia gydymą nutraukus staiga, ypač jeigu buvo taikyta terapija trumpo poveikio benzodiazepinais, todėl rekomenduojama gydymą nutraukti palaipsniui ir priţiūrint gydytojui [54].
Demencija sergantiems pacientams rekomenduojama gydymą trumpo veikimo benzodiazepinais skirti tik esant iškirtinai sunkiems aţitacijos ar nerimo atvejams, nepadėjus nemedikamentinėms priemonėms bei pacientui keliant grėsmę sau ar aplinkiniams, ir atidţiai stebint dozavimą ir pasireiškiančius nepageidaujamus poveikius [55].
4. TYRIMO METODIKA
4.1 Alzheimerio ligos gydymui skiriamų vaistų bendro suvartojimo Lietuvoje
ATC/DDD metodika 2006 – 2014 metų laikotarpiu tyrimas
Tiriamasis objektas
Tiriamasis objektas – demencijos gydymui skiriamų vaistų pardavimai pakuotėmis Lietuvoje 2011 – 2014 metais. Duomenys gauti iš komercinės įmonės UAB „SoftDent“ administruojamos duomenų bazės. Šioje bazėje kaupiama informacija apie rinkoje esančių nereceptinių ir receptinių vaistų pardavimų kiekius pakuotėmis ir didmenines kainas.
Tiriamųjų atranka, imtis
Nagrinėjami demencijos gydymui skiriami vaistai, pagal ATC/DDD klasifikaciją priskiriami N06D (vaistų nuo demencijos) pogrupiui. Įvertinti visi rinkoje esantys vaistai, priklausantys šioms ATC grupėms – donepezilo (N06DA02) preparatai (7 firminiai vaisto pavadinimai, vaisto formos – tabletės, plėvele dengtos tabletės, disperguojamosios tabletės), memantino (N06DX01) preparatai (2 firminiai vaisto pavadinimai, vaisto formos – tabletės, plėvele dengtos tabletės, geriamasis tirpalas) bei ginkmedţio (N06DX02) preparatai (5 firminiai vaisto pavadinimai, vaisto formos – kapsulės, tabletės, plėvele dengtos tabletės, geriamasis tirpalas), t.y., tiriama suvartojimo imtis 100 proc. (angl. drug utilization 100 % - DU 100 proc.).
Tyrimo metodika
Vaistų suvartojimas apskaičiuotas remiantis tarptautine Pasaulinės sveikatos organizacijos (PSO) ATC/DDD (ATC – anatominė-terapinė-cheminė klasifikacija, DDD (angl. Defined Daily Dose) - nustatyta paros dozė) metodika ir palygintas su anksčiau įvykdyto demencijos ir paţinimo funkcijų sutrikimų gydymui skiriamų vaistų ir maisto papildų suvartojimo 2006 – 2010 m. Lietuvoje tyrimo rezultatais [8]. Pagrindinis ATC/DDD metodikos tikslas – uţtikrinti sklandų vaistų suvartojimo tyrimų atlikimą, išlaikant vaistų suvartojimo matavimo vienetą stabilų. Tokiu būdu įmanomas vaistų suvartojimo tendencijų vertinimas tarp tos pačios šalies sveikatos prieţiūros įstaigų, skirtingų šalių ar regionų.
Vaistų suvartojimas išreiškiamas DDD/1000 gyv./d. vienetais, kurie atspindi apytikrę apibrėţtos vietovės populiacijos dalį, kuri yra gydoma tam tikru vaistu ar vaistų grupe [56]. Šis matavimo vienetas tinkamiausias nuolat vartojamiems vaistams, kai yra geras atitikimas tarp išrašytos
kasdieninės dozės ir DDD. Daţniausiai bendrasis suvartojimas yra skaičiuojamas visai populiacijai, t.y., visoms amţiaus grupėms.
Vaistų suvartojimas DDD/1000 gyv./d. vienetais apskaičiuojamas pagal formules:
Parduoto vaisto kiekis (mg) = Vaistinio preparato stiprumas (mg) × N (nedalomų vienetų skaičius pakuotėje) × Parduotų pakuočių skaičius
Bendras vaisto veikliosios medţiagos kiekis (DDD) = Parduoto vaistinio preparato kiekis (mg) / Veikliosios medţiagos DDD (mg)
Vaisto veikliosios medţiagos suvartojimas (DDD/1000 gyv./d.) = Bendras veikliosios medţiagos kiekis (DDD) / Vidutinis gyventojų skaičius / Dienų skaičius metuose × 1000
4.2 Alzheimerio ligos ambulatoriniam gydymui išrašytų receptų analizė,
naudojant Valstybinės ligonių kasos informacinės sistemos (VLKIS) duomenis
Tiriamasis objektas
Tiriamasis objektas – Alzheimerio liga sergantiems pacientams ambulatorinio gydymo metu išduoti kompensuojamųjų vaistų receptai.
Duomenų šaltinis
Tyrimas atliktas naudojantis Valstybinės ligonių kasos informacinės sistemos (VLKIS) duomenimis. VLKIS pateikiami duomenys tik apie pacientams ambulatorinio gydymo metu išduotus kompensuojamuosius vaistus. VLKIS nėra kaupiami duomenys apie nereceptinius vaistus (nekompensuojami), VLK centralizuotai perkamus vaistus, išduodamus gydymo įstaigose ar apie pacientams skirtus vaistus stacionarinio gydymo metu.
VLKIS pateikiami duomenys laikomi patikimais, nes priimant informaciją iš vaistinių yra tikrinamas jų teisingumas pagal Kompensuojamųjų vaistų receptų duomenų apsikeitimo protokolą [57]. Taip pat 2012 m. įvertintas VLKIS kaupiamų duomenų tinkamumas ir nustatyta, kad šie duomenys gali būti naudojami vaistų skyrimo kokybei vertinti [58].
VLKIS pateikiama informacija apie pacientus (amţius, lytis, ligos, kuriai gydyti paskirtas vaistas, TLK-10 kodas) ir apie jiems išduotus kompensuojamus vaistus (recepto numeris, recepto išrašymo ir vaisto išdavimo data, vaisto ATC kodas, bendrinis ir firminis vaisto pavadinimai, išduotas vaisto kiekis, gydymo kurso trukmė).
Tiriamųjų atranka, imtis
Iš VLKIS atrinkti pacientai, remiantis kriterijais: 1) pacientui nustatyta Alzheimerio ligos diagnozė (TLK kodai - F00.0 - F00.9 (G30.0 – G30.9)); 2) paciento amţius ≥ 40 metų. Tikslinis pacientų amţius pasirinktas vadovaujantis LR Sveikatos apsaugos ministro įsakymu Nr. 382 „Dėl Alzheimerio ligos diagnozavimo ir gydymo metodų bei Alzheimerio ligos diagnostinių kriterijų patvirtinimo“ ir galiojančiu keitimu [22,23] . Remiantis minėtais įsakymais, „2. Alzheimerio liga gydoma: 2.1. acetilcholinesterazės inhibitoriais (Donepezilum hydrochloridum), jei atitinka tikėtinos Alzheimerio ligos diagnozę pagal NINCDS – ADRDA kriterijus ir demencija yra lengva ar vidutinė (MMSE ≥ 11 balų) bei nėra kontraindikacijų; NMDA receptorių antagonistais (Memantinum), jei demencija yra vidutinė arba sunki (MMSE ≤ 20 balų) bei nėra kontraindikacijų“ [22,23]. Vienas iš klinikinių tikėtinos Alzheimerio ligos diagnozavimo kriterijų – „liga susergama vyresnio kaip 40 metų amţiaus“ [22,23].
Tiriamieji atrinkti pagal 2009 m. sausio 1 d. - 2011 m. gruodţio 31 d. laikotarpiu ambulatorinio gydymo metu išduotų kompensuojamųjų vaistų receptų įrašus VLKIS. Tyrimo metu įvertinti 87602 įrašai, gauta tiriamųjų imtis – 7722 pacientai. Tyrime buvo naudojami tik nuasmeninti pacientų duomenys, todėl LSMU Bioetikos centro leidimo gauti nereikėjo.
Tyrimo metodika
Retrospektyvus Valstybinės ligonių kasos informacinės sistemos (VLKIS) tyrimas. Iš VLKIS atrinkti ir išanalizuoti Alzheimerio liga sergantiems pacientams 2009 m. sausio 1 d. - 2011 m. gruodţio 31 d. laikotarpiu ambulatorinio gydymo metu išduoti kompensuojamųjų vaistų receptai.
Alzheimerio ligos farmakoterapija įvertinta išanalizavus antidemencinių ir kitų vaistų skyrimą. Gydymas antidemenciniais vaistais įvertintas pagal skirtos terapijos tipą - skirtas gydymas donepezilu/memantinu, donepezilo ir memantino deriniu ar gydymas neskirtas). Taip pat apskaičiuotas antidemencinių vaistų skyrimo daţnis (angl. Prescription rate) 2009-2011 metais ir išreikštas receptų skaičiumi tūkstančiui statistinių gyventojų per metus (rec./1000 gyv./m.).
4.3. Galimai netinkamų vaistų skyrimo AL sergantiems pacientams
įvertinimas, remiantis Laroche ir Beers kriterijais
Tiriamųjų atranka, imtis
Galimai netinkamų vaistų skyrimui įvertinti iš AL ambulatoriniam gydymui išrašytų receptų analizės metu sudarytos tiriamųjų imties atrinkti atitinkamo amţiaus pacientai - pagal Beers kriterijus
atrinkti vyresni nei 65 metų pacientai (tiriamųjų imtis – 7156 pacientai), pagal Laroche kriterijus – vyresni nei 75 metų pacientai (tiriamųjų imtis – 5648 pacientai) [59,60].
Tyrimo metodika
Galimai netinkamų vaistų (angl. Potentially innapropriate medication) skyrimas įvertintas remiantis Laroche (2007 metai, Prancūzija) ir Beers (2012 metai, JAV) kriterijais [59,60]. Galimai netinkamų vaistų sąrašus po sisteminės mokslinės literatūros apţvalgos sudaro ekspertų grupės modifikuotu Delphi metodu, t.y., ginčytini klausimai sprendţiami keliais etapais ekspertams pateikiant nuomonę anketiniu būdu. Taip sudaryti kriterijai naudojami siekiant sumaţinti netinkamų vaistų skyrimą kasdienėje klinikinėje praktikoje bei tokių skyrimų paplitimui nustatyti ir vertinti moksliniuose tyrimuose [61].
Beers kriterijuose įvertinamas galimai netinkamų vaistų skyrimas vyresniems nei 65 metų pacientams. Galimai netinkamų vaistų sąrašas šiuose kriterijuose yra suskirstytas į tris kategorijas: 1) vaistai, kurių skyrimo senyviems pacientams reikėtų vengti, 2) vaistai, kurių skyrimo reikėtų vengti senyviems pacientams, sergantiems tam tikromis ligomis, 3) vaistai, kuriuos senyviems pacientams reikėtų skirti atsargiai [59]. Tyrimo metu įvertintos visos sąrašo kategorijos (2 kategorijoje įvertinti tik galimai netinkami vaistai pacientams, sergantiems demencija).
Laroche kriterijai įvertina galimai netinkamų vaistų skyrimą vyresniems nei 75 metų pacientams. Tyrimo metu galimai netinkami vaistai susikirstyti į šias kategorijas: 1) vaistai, kurių naudos/rizikos santykis nepalankus, 2) vaistai, kurių skyrimo reikėtų vengti senyviems pacientams, sergantiems tam tikromis ligomis, 3) nerekomenduojami vaistų deriniai. 2 kategorijoje įvertinti tik galimai netinkami vaistai pacientams, sergantiems demencija [60].
Statistinė analizė
Rezultatai buvo apdorojami, naudojant „Microsoft Excel“ programinę įranga ir SPSS (angl. Statistical Package for the Social Sciences) programinį paketą, 20 versiją. Duomenų vertinimui naudoti statistiniai rodikliai - aritmetinis vidurkis, standartinis nuokrypis, Stjudento koeficientas (t-testas) ir statistinis patikimumas (p). Skaičiuotas galimai netinkamų vaistų skyrimo galimybių santykis (GS) ir jo 95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI). Tikrinant statistines hipotezes, pasirinktas 0,05 reikšmingumo lygmuo.
5. REZULTATAI
5.1 Alzheimerio ligos gydymui skiriamų vaistų bendro suvartojimo Lietuvoje
ATC/DDD metodika 2006 – 2014 metų laikotarpiu tyrimo rezultatai
Nagrinėjami demencijos gydymui skiriami vaistai, pagal ATC/DDD klasifikaciją priskiriami N06D (vaistų nuo demencijos) pogrupiui - donepezilo (N06DA02), memantino (N06DX01) ir ginkmedţio (N06DX02) preparatai. Įvertinti visi rinkoje esantys vaistai, priklausantys šioms ATC grupėms, t.y. tiriama suvartojimo imtis 100 proc. (angl. drug utilization 100 % - DU 100 proc.).
Šių vaistų suvartojimas apskaičiuotas nuo 2011 iki 2014 m. (1 priedas) ir palygintas su anksčiau įvykdyto demencijos ir paţinimo funkcijų sutrikimų gydymui skiriamų vaistų ir maisto papildų suvartojimo 2006 – 2010 m. Lietuvoje tyrimo rezultatais [8]. Suvartojimas išreikštas DDD skaičiumi tūkstančiui gyventojų per dieną (DDD/1000 gyv./d.).
5.1.1 Bendras antidemencinių vaistų (N06D) suvartojimas
Tyrimo metu buvo vertinama 100 proc. demencijos gydymui skiriamų vaistų (N06D) suvartojimo ir nustatyta, jog bendras šių preparatų suvartojimas padidėjo 115,0 proc. nuo 2,6 [8] iki 5,59 DDD/1000 gyv./d. 2006 – 2014 metais (1 pav.).
1 Pav. Bendras antidemencinių vaistų (N06D) suvartojimas Lietuvoje 2006-2014 m., DU 100 proc.
2,60 2,41 3,35 2,71 2,92 3,95 4,16 4,56 5,59 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 DDD/1 0 0 0 g y v ./d. Metai
2006 – 2010 m. nepastebima stabilių suvartojimo maţėjimo ar didėjimo tendencijų. Lyginant 2006 ir 2007 m., antidemencinių preparatų suvartojimas neţymiai sumaţėjo (7,3 proc.), o lyginant 2007 ir 2008 m. ţenkliai padidėjo (39,0 proc.). Po 2008 m. vėl stebimas suvartojimo maţėjimas (19,1 proc.), tačiau 2009-2014 m. pradeda vyrauti stabiliai didėjančios suvartojimo tendencijos (nuo 2,71 iki 5,59 DDD/1000 gyv./d.). Taigi, didţiausias antidemencinių preparatų suvartojimo padidėjimas buvo 2007-2008 m., kai šis rodiklis padidėjo net 39,0 proc., o didţiausias minėtų prepratų suvartojimo sumaţėjimas buvo 2008-2009 m., ir tai sudarė 19,1 proc.
5.1.1 Demencijos gydymui skiriamų vaistų suvartojimo analizė pagal
veikliąsias medţiagas
Atskirai nagrinėjant kiekvieno antidemencinio preparato suvartojimą, nustatyta, kad ginkmedţio preparatų suvartojimas 2006-2014 m. padidėjo 1,77 karto nuo 2,22 [8] iki 3,94 DDD/1000 gyv./d., donepezilo – 4,28 kartų nuo 0,21 [8] iki 0,90 DDD/1000 gyv./d., o memantino – 4,41 kartų nuo 0,17 [8] iki 0,75 DDD/1000 gyv./d. (2 pav.). Didţiausias ginkmedţio preparatų suvartojimo padidėjimas nustatytas 2007-2008 m. (43,09 proc.), o didţiausias sumaţėjimas 2008-2009 m. (29,37 proc.). Tuo tarpu donepezilo ir memantino suvartojimas 2006-2013 m. kasmet didėjo. Didţiausias donepezilo suvartojimo padidėjimas buvo 2009-2010 m. (33,33 proc.), o memantino – 2013-2014 m. (38,89 proc.).
2 pav. Donepezilo, memantino ir ginkmedžio preparatų suvartojimas DDD/1000gyv./d.
2006-2014 m. 2,22 1,88 2,69 1,9 2 2,81 2,84 3,14 3,94 0,21 0,3 0,37 0,51 0,68 0,72 0,85 0,88 0,9 0,17 0,23 0,29 0,3 0,32 0,42 0,47 0,54 0,75 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 DDD/1 0 0 0 g y v ./d. Metai
Lyginant donepezilo, memantino ir ginkmedţio preparatų suvartojimus, nustatyta, kad ginkmedţio preparatų suvartojimas 2006 m. buvo 10,57 karto didesnis nei donepezilo ir 13,06 karto didesnis nei memantino, o 2014 m. – 4,38 karto didesnis nei donepezilo ir 5,25 karto - nei memantino. Donepezilo suvartojimas 2006 m. buvo 1,24 karto didesnis nei memantino, o 2014 m. – 1,20 karto.
Ginkmedţio preparatų suvartojimas tiriamuoju laikotarpiu sudarė didţiąją bendro antidemencinių preparatų suvartojimo dalį – didţiausią 2006 metais, t.y., 85,38 proc., o maţiausią 2012 metais, t.y., 68,27 proc. Vis dėlto 2006-2014 m. stebimas ryškus ginkmedţio preparatų sudaromos bendro suvartojimo dalies maţėjimas – nuo 85,38 proc. iki 70,48 proc. (3 pav).
3 pav. Donepezilo, memantino ir ginkmedžio preparatų sudaroma bendro antidemencinių preparatų suvartojimo dalis 2006-2014 m.
8,08 12,45 11,04 18,82 23,29 18,23 20,43 19,30 16,10 6,54 9,54 8,66 11,07 10,96 10,63 11,30 11,84 13,42 85,38 78,01 80,30 70,11 68,49 71,14 68,27 68,86 70,48 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 P ro c. Metai
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 P acient ų sk aičius Pacientų amţius (m.) Vyrai Moterys
5.2 Alzheimerio ligos ambulatoriniam gydymui išrašytų receptų analizės,
naudojant Valstybinės ligonių kasos informacinės sistemos (VLKIS)
duomenis, rezultatai
Alzheimerio ligos (AL) farmakoterapija Lietuvoje įvertinta naudojant VLKIS duomenis apie 2009 m. sausio 1 d. - 2011 m. gruodţio 31 d. AL sergantiems pacientams išduotus kompensuojamųjų vaistų receptus. Duomenų analizei sudaryta bendra 2009-2011 m. duomenų bazė, o duomenys apie pacientų skaičių ir kompensuojamųjų vaistų receptų skaičių 2009, 2010 ir 2011 m. atskirai pateikti 2 priede.
Tyrimo metu analizuotas bendras visų vaistų ir tikslinės vaistų grupės (ATC grupė N06D – vaistai nuo demencijos) skyrimas AL sergantiems pacientams bei skyrimų atitikimas gydymo rekomendacijoms.
5.2.1 Tiriamųjų demografiniai rodikliai
Pritaikius atrankos kriterijus (1) Alzheimerio ligos diagnozė (TLK kodai - F00.0 - F00.9 (G30.0 – G30.9)); 2) amţius ≥ 40 metų), iš VLKIS atrinkti 7722 pacientai. 70,89 proc. atrinktųjų sudarė moterys (n = 5474) ir 29,11 proc. vyrai (n = 2248). Vidutinis vyrų ir moterų amţius statistiškai reikšmingai skyrėsi (p<0,05) ir buvo atitinkamai 75,8 ±8,6 bei 77,9 ±7,8 metai. Didţiausią tiriamųjų dalį (27,21 proc.) sudarė 75-79 m. asmenys, maţiausią (0,09 proc.) – 100-104 m. asmenys. (4 pav.)
5.2.2 Bendra vaistų skyrimo analizė
Iš viso 2009-2011 m. tiriamiesiems buvo išrašyti 87 602 receptai, kurių 72,16 proc. paskirta moterims ir 27,84 proc. – vyrams. Iš viso tiriamuoju laikotarpiu buvo išrašytas 2581 receptas kompensuojamosioms medicinos pagalbos priemonėms (MPP) (78,57 proc. – moterims, 21,43 proc. – vyrams) ir 85021 receptas kompensuojamiesiems vaistams (71,96 proc. – moterims, 28,04 proc. – vyrams) (1 lentelė).
1 lentelė. Receptų skaičius 2009-2011 metais pagal pacientų lytį Kompensuojamųjų MPP
receptai
Kompensuojamųjų vaistų receptai
Visi receptai
Vyrai Moterys Iš viso Vyrai Moterys Iš viso Vyrai Moterys Iš viso
553 2028 2581 23836 61185 85021 24389 63213 87602
Maţiausias receptų skaičius, išrašytas vienam pacientui tiriamuoju laikotarpiu buvo 1 (n = 1322), o didţiausias – 120 moterims (n = 1) ir 149 vyrams (n = 1). Vidutinis receptų skaičius, išrašytas vyrams ir moterims reikšmingai skyrėsi (p<0,05) ir buvo atitinkamai – 10,9 ± 11,6 ir 11,6 ± 12,2.
Išanalizavus skirtingų vaistų (pagal ATC kodą) paskyrimą pacientams 2009-2011 m., nustatyta, kad daugiausiai pacientų, t.y., 46,12 proc. (n = 3501), buvo paskirtas tik 1 vaistas, o maţiausiai pacientų, t.y., 0,09 proc. (n = 7) – 8 skirtingi vaistai (5 pav.).Vyrams ir moterims tiriamuoju laikotarpiu paskirtas skirtingų vaistų skaičius vidurkis statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p = 0,779), atitinkamai – 1,93±1,1 ir moterims 1,94±1,1 vaisto.
5 pav. Skirtingų vaistų skaičius, skirtas pacientams 2009-2011 m.
2485 1549 796 350 123 45 15 5 1016 666 329 134 56 16 4 2 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 1 2 3 4 5 6 7 8 P acient ų sk aičius Vaistų skaičius Moterys Vyrai
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 P acient ų sk aičius ATC kodas Vyrai Moterys
Įvertinus nervų sistemą veikiančių vaistų grupių paskyrimą pacientams 2009-2011 metais, nustatyta, kad daugiausiai pacientų – 76,98 proc. (n = 5944) vartojo antidemencinius vaistus. Didelei daliai pacientų - 47,83 proc. (n = 3696) - bent kartą buvo paskirti atipiniai ar tipiniai antipsichotikai. 16,45 proc. (n = 1270) pacientų tiriamuoju laikotarpiu skirti anksiolitikai, 6,54 proc. (n = 505) – priešparkinsoniai preparatai. Maţiausiai pacientų skirti antiepileptikai – 0,75 proc. (n = 78) pacientų ir opioidiniai analgetikai – 0,12 proc. (n = 9) pacientų.
Įvertinus daţniausiai skirtus nervų sistemą veikiančius vaistus, nustatyta, kad daugiausiai pacientų vartojo antidemencinius preparatus – donepezilą ir memantiną. Donepezilas bent kartą buvo skirtas 50,41 proc. (n = 3893) pacientų, o memantinas – 45,71 proc. (n = 3530) pacientų. Be antidemencinių preparatų, daţniausiai buvo vartojami atipiniai antipsichotikai – 33,14 proc. (n = 2559) pacientų bent kartą skirtas tiapridas, 21,77 proc. (n = 1681) – melperonas. Tuo tarpu tipinis antipsichotikas haloperidolis buvo skirtas daug rečiau, t.y., 4,21 proc. pacientų (n = 325). Taip pat daţnai skirti anksiolitikai lorazepamas – 12,28 proc. (n = 948) ir diazepamas – 5,31 proc. (n = 410) pacientų bei antidepresantai mirtazapinas – 1,67 proc. (n = 129) ir amitriptilinas – 1,59 proc. (n = 123) pacientų (6 pav.).
6 pav. Dažniausiai skirti nervų sistemą veikiantys vaistai 2009-2011 m.
5.2.3. AL gydymo antidemenciniais vaistais įvertinimas
5.2.3.1. Antidemencinių vaistų skyrimo daţnis
Apskaičiuotas kompensuojamųjų antidemencinių vaistų – donepezilo (N06DA02) ir memantino (N06DX01) - skyrimo daţnis 2009-2011 m. ir išreikštas receptų skaičiumi 1000-čiui statistinių gyventojų per metus (rec./1000 gyv./m.) (3 priedas). Bendras antidemencinių vaistų skyrimo daţnis 2009-2011 m. padidėjo 25,09 proc. (nuo 5,38 rec./1000 gyv./m. iki 6,73 rec./1000 gyv./m.).
Atskirai nagrinėjant veikliąsias medţiagas nustatyta, kad donepezilo skyrimo daţnis 2009-2010 m. padidėjo 17,41 proc. (nuo 2,47 rec./1000 gyv./m. iki 2,90 rec./1000/gyv./m.), o 2009-2010-2011 m. – 16,55 proc. (nuo 2,90 rec./1000 gyv./m. iki 3,38 rec./1000 gyv./m.). Tuo tarpu memantino skyrimo daţnis tiriamuoju laikotarpiu didėjo ne taip sparčiai - 2009-2010 m. padidėjo tik 4,47 proc. (nuo 2,91 rec./1000 gyv./m. iki 3,04 rec./1000 gyv./m.), o 2010-2011 m. – 10,20 proc. (nuo 3,04 rec./1000 gyv./d. iki 3,35 rec./1000 gyv./d.). Nors donepezilo skyrimo daţnis didėjo greičiau, nustatytas memantino skyrimo daţnis buvo didesnis uţ donepezilo ir 2009, ir 2010 metais (atitinkamai 17,81 proc. ir 4,83 proc.), o 2011 metais tapo panašus (7 pav).
7 pav. Antidemencinių vaistų skyrimo dažnis, išreikštas receptų skaičiumi 1000-čiui statistinių gyventojų, 2009-2011 m.
5.2.3.2. Antidemencinių vaistų skyrimo įvertinimas
Duomenų bazės analizės metu identifikuoti 5944 pacientai (76,98 proc.), kuriems 2009-2011 m. buvo bent kartą paskirtas gydymas antidemenciniais vaistais. Vadinasi, net 23,02 proc. pacientų (n = 1777) antidemenciniai vaistai nebuvo skirti.
Atliktas grupių palyginimas priklausomuoju kintamuoju pasirinkus antidemencinių vaistų skyrimą, o nepriklausomais – pacientų lytį ir amţiaus grupes. Nustatyta, kad galimybių santykis, jog gydymas antidemenciniais vaistais nebus skirtas moterims statistiškai reikšmingai nesiskiria nuo vyriškos lyties pacientų grupės (p = 0,274). Lyginant amţiaus grupes, pastebėta, kad galimybių santykis, jog gydymas antidemenciniais vaistais nebus paskirtas 65-84 metų amţiaus pacientams yra statistiškai reikšmingai maţesnis nei pacientams iki 65 metų (p < 0,05) ir virš 85 metų (p < 0,05) (2 lentelė). 2,47 2,90 3,38 2,91 3,04 3,35 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 2009 2010 2011 Rece p ta i/ 1 0 0 0 g y v . Metai Donepezilas Memantinas
2 lentelė. Antidemencinių vaistų skyrimo ir neskyrimo palyginimas pagal lytį ir amžiaus grupes
Nagrinėjant antidemenciniais preparatais gydomų pacientų grupę, nustatyta, kad 31,28 proc. pacientų (n = 2415) visą tiriamąjį laikotarpį buvo gydomi donepezilu, 26,56 proc. (n = 2051) – memantinu, o 7,65 proc. (n = 591) pacientų vienas antidemencinis preparatas buvo pakeistas kitu. 11,49 proc. (n = 887) pacientų bent vienu gydymo momentu buvo skirtas donepezilo ir memantino derinys (8 pav).
8 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal donepezilo ir memantino skyrimą 2009-2011 m. Antidemenciniai vaistai Lytis/ amžiaus grupė Nepaskirti (pacientų skaičius) Paskirti (pacientų skaičius) Visi pacientai Galimybių santykis 95 proc. pasikliautinasis intervalas, (p) LYTIS Moterys 1278 4195 5473 1,07 0,95-1,20 (0,274) Vyrai 499 1749 2248 1,00 - AMŢIAUS GRUPĖS Iki 65 metų 215 303 518 3,15 2,51-3,95 (< 0,05) 65-69 metų 119 447 566 1,18 0,92-1,51 (0,188) 70-74 metų 229 1016 1245 1,00 - 75-79 metų 356 1745 2101 0,91 0,75-1,09 (0,286) 80-84 metų 408 1653 2061 1,10 0,92-1,31 (0,322) 85+ metų 450 780 1230 2,56 2,13-3,08 (<0,05) 31,28% 26,56% 11,49% 7,65% 23,02% Skirtas donepezilas Skirtas memantinas Skirtas donepezilo ir memantino derinys Skirtas donepezilas arba memantinas
Antidemenciniai vaistai neskirti
