KASOS IR KASOS SALELIŲ TRANSPLANTACIJOS PIRMO TIPO CUKRINIO DIABETO GYDYMUI, GALIMYBĖS IR YPATUMAI.

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS FAKULTETAS

MEDICINOS AKADEMIJA ENDOKRINOGIJOS KLINIKA

KASOS IR KASOS SALELIŲ TRANSPLANTACIJOS PIRMO

TIPO CUKRINIO DIABETO GYDYMUI, GALIMYBĖS IR

YPATUMAI.

Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas

Studentė: Ligita Bespalovaitė, VI k., 9 gr. Darbo vadovė: Doc., Dr. Evalda Danytė

Kaunas 2021

TURINYS

1. SANTRAUKA ... 4

2. SUMMARY ... 5

3. PADĖKA ... 6

4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6

6. SANTRUMPOS ... 7

7. ĮVADAS ... 8

8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9

8.1DARBO TIKSLAS: ... 9

8.2DARBO UŽDAVINIAI: ... 9

9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10

9.1.KASOS PERSODINIMO METODAI ... 10

9.1.1. Indikacijos kasos persodinimui ... 10

9.1.2 Kontraindikacijos kasos persodinimui ... 11

9.1.3. Kasos ir kasos salelių transplantacijos prieinamumas ... 11

9.1.4. Pasiruošimas transplantacijai ... 12

9.1.5. Chirurginė technika ... 12

9.1.6. Imunosupresija atliekant kasos transplantacijas ... 13

9.1.7. Kasos transplantacijų komplikacijos ... 13

9.1.8. Kasos transplantato atmetimas ... 14

9.1.9. Kasos transplantato išgyvenamumas ... 14

9.2.ŽMOGAUS KASOS SALELIŲ TRANSPLANTACIJA ... 14

9.2.1 Kasos salelių persodinimo tikslas ... 14

9.2.2. Kasos salelių transplantacijos technika ... 15

9.2.3. Imunosupresija taikoma kasos salelių transplantacijai ... 16

9.2.4. Alternatyva kasos salelių imunosupresijai ... 16

9.3.NAUJIEJI NEKAMIENINIŲ LĄSTELIŲ SALELIŲ ŠALTINIAI ... 17

9.3.1. Ksenogeninių salelių imunosupresijos ypatumai ... 17

9.3.2. Ksenogeninio donoro reikalavimai ... 18

9.4.KASOS IR KASOS TRANSPLANTACIJOS LIETUVOJE ... 19

10. TYRIMO METODIKA ... 20

10.1.STRAIPSNIŲ ĮTRAUKIMO Į SISTEMINĘ LITERATŪROS APŽVALGĄ KRITERIJAI ... 20

10.2.STRAIPSNIŲ ATMETIMO KRITERIJAI ... 20

10.3.PAIEŠKOS METODIKA IR ŠALTINIAI ... 21

10.4.DUOMENŲ PAĖMIMAS IR TVARKYMAS ... 21

11. REZULTATAI ... 22

11.1.DUOMENŲ PAIEŠKOS REZULTATAI ... 22

11.4.2. Kasos salelių reikšmė gyvenimo kokybės pagerinimui ... 26

11.4.3. Organo išgyvenamumas po transpalantacijos ... 26

12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 28

13. IŠVADOS ... 30

14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 31

1. SANTRAUKA

Kasos ir kasos salelių transplantacijos pirmo tipo cukrinio diabeto gydymui, galimybės ir ypatumai.

Tikslas ir uždaviniai: Atrinkti ir išanalizuoti mokslinius straipsnius, kuriuose aprašomos kasos ir kasos salelių transplantacijos, kaip gydymo alternatyva sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu. Įvertinti ir palyginti operacijų tipus, galimybes, įvardinti transplantacijų privalumus ir trūkumus.

Metodai: atlikta sisteminė literatūros apžvalga, naudojantis PubMed paieškos sistema elektroninėje MEDLINE duomenų bazėje, atrenkant straipsnius parašytus anglų kalba bei publikuotus nuo 2010 metų iki 2020 metų, kuriuose buvo aprašytos atliktos kasos bei kasos salelių transplantacijos įvairaus amžiaus suaugusiems žmonėms sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu.

Tyrimo rezultatai: į sisteminę literatūros apžvalgą buvo įtraukti 7 moksliniai straipsniai, kuriuose bendras tiriamųjų skaičius buvo 2431. Į apžvalgą įtraukti moksliniai straipsniai iš šių šalių: 5 Jungtinių Amerikos Valstijų, 1 Jungtinės Karalystės ir 1 Australijos. 3 straipsniuose buvo apžvelgiamos kasos transplantacijos (įskaitant vienos kasos, kasos-inksto kompleksą), 3 kasos salelių transplantacijos ir 1 galimų būdų palyginimas.

Išvados: išanalizavus mokslinius straipsnius galima teigti, kad kasos bei kasos-inksto komplekso transplantacija galėtų tapti alternatyva gydymui 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems žmonėms, tačiau donorų trūkumas, operacijos sudėtingumas, atmetimo reakcijos bei persodinto organo funkcionavimo laikotarpis vis dar neleidžia tam tapti įprastu ir visiems prieinamu gydymo būdu. Kasos salelių transplantacijos gali dalinai, o kartais ir visiškai padėti lengviau kontroliuoti diabetą. Vis dar ieškoma alternatyvų beta kasos saleles gauti naudojant ne žmogaus kasos saleles.

Rekomendacijos tolimesniems tyrimams: ieškoti alternatyvių kasos salelių transplantacijos vietų. Atlikus transplantacijas atidžiai sekti gliukozės kiekį kraujyje ir HbA1c vertinti atsižvelgus į pasitaikančių hipoglikemijų dažnį. Tyrimus atliekamus su kasos salelių transplantacijomis, pasitelkiant deguonies sistemas, atlikti didesnei imčiai pacientų, kad būtų galima gauti tikslesnius rezultatus.

2. SUMMARY

Pancreas and pancreatic islet transplantation for the treatment of type 1 diabetes,

Possibilities and peculiarities.

Aim and tasks: Select and analyze research articles, which describe pancreatic and pancreatic islet transplants as an alternative treatment for patients with type 1 diabetes. Evaluate and compare types of operations, possibilities, identify the advantages and disadvantages of transplants.

Methods: A systematic review was performed using Pubmed search system in electronic MEDLINE data base, choosing articles written in English published from 2010 to 2020, which described pancreatic and pancreatic islet transplants in adults with type 1 diabetes of various ages.

Research results: In the systematic review 7 research articles were included, which made a total of 2431 patients. The review included articles from the following countries: 5 United States, 1 United Kingdom, and 1 Australia. 3 articles reviewed pancreatic transplants (including pancreas, pancreatic-kidney complex), 3 pancreatic islet transplants, and 1- the

methods are compared.

Conclusions: After review of all the articles, pancreas and pancreas-kidney complex

transplantation could become an alternative treatment for people with type 1 diabetes. But he shortage of donors, the complexity of the operation, the rejection reaction, and the period of functioning of the transplanted organ are still not allowed to lead to routine and universally available treatments. Pancreatic islet transplants can partially and sometimes completely improve diabetes management. An alternative to human beta pancreatic cells is still being

sought.

Recommendations: alternative sites for pancreatic islet transplantation should be sought. Blood glucose should be closely monitored after transplantation and HbA1c assessed

according to the frequency of hypoglycaemia. Studies with pancreatic islet transplants using oxygen systems should be performed on a larger sample of patients to obtain more accurate

results.

3. PADĖKA

Dėkoju baigiamojo darbo vadovei : Doc., Dr. Evaldai Danytei už pagalbą ruošiant baigiamąjį magistrinį darbą ir vertingas įžvalgas.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Etikos komiteto pavadinimas: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras. Leidimo numeris: BEC-MF-223

6. SANTRUMPOS

1. GFG – glomerulų filtracijos greitis; 2. KMI – kūno masės indeksas;

3. ABO sistema – žmogaus kraujo klasifikacija pagal paveldimas eritrocitų savybes, nustatomas atsižvelgiant į antigenų A ir B, kurie yra eritrocitų paviršiuje, buvimą ar nebuvimą;

4. HbA1c – glikozilintas hemoglobinas, kuris parodo vidutinę gliukozės koncentraciją kraujyje per paskutines 4-8 savaites;

7. ĮVADAS

Temos aktualumas. Cukrinis diabetas yra grėsminga liga, kuri sukelia sunkias komplikacijas, dėl kurių dažnai suprastėja sergančiųjų žmonių gyvenimo kokybė. Šiuo metu šios ligos paplitimas visame pasaulyje sparčiai didėja, turimas ir plačiai taikomas gydymas negali nei išgydyti pilnai ligos, nei visiškai suvaldyti jos komplikacijų, kurios gali stipriai sutrikdyti žmogaus įprastą gyvenimą ar net būti pavojingos gyvybei. Pagrindinis siekis gydant cukrinį diabetą yra palaikyti gliukozės kiekį normos ribose, tačiau šis tikslas ne visiems žmonėms yra lengvai pasiekiamas. Per pastaruosius metus cukrinio diabeto priežiūros srityje buvo padaryta didelė pažanga, žmonėms yra lengviau pasiekiama informacija bei jie turi daugiau informacijos apie šią ligą ir galimas pasekmes, o tai leidžia geriau kontroliuoti ligą. Šis progresas atitolino mikrovaskulinių ir makrovaskulinių komplikacijų vystymąsi, tačiau vėlyvosios komplikacijos dar vis išlieka didelė problema. Taigi, gydymo alternatyva galėtų tapti kasos transplantacija. Kasos transplantacijos operacijos turi tris galimus variantus: vien tik kasos transplantacija, kasos transplantacija atlikta po inksto transplantacijos ir tuo pačiu metu atlikta ir kasos ir inksto transplantacija. Kasos bei kasos salelių transplantacijos tapo ateities perspektyva pasiekti pacientui normalią gliukozės koncentraciją kraujyje be egzogeninio insulino poreikio, sumažinti komplikacijų riziką ir pagerinti pacientų išgyvenamumą. Pasaulyje yra atlikta daug mokslinių tyrimų, kurių metu siekiama išsiaiškinti kokie gydymo metodai yra veiksmingi ir saugūs, siekiama sužinoti koks metodas yra efektyvesnis ir galėtų pagerinti paciento gyvenimo kokybę nesukeldamas jam grėsmės. Moksliniuose straipsniuose aprašyti tyrimų rezultatai yra labai įvairūs, kad jiems palyginti bei įvertinti reikalinga ši sisteminė literatūros apžvalga.

Teorinė ir praktinė reikšmė: Lietuvoje, kaip ir visame pasaulyje, daug žmonių serga cukriniu diabetu ir šis skaičius yra vis didėjantis. Tačiau Lietuvoje tokių studijų atlikta yra nedaug ir iki šiol atlikta tik septyniolika kasos ir inksto komplekso operacijų. Šia literatūros apžvalga siekiama susisteminti užsienio autorių atliktus tyrimus ir palyginti jau taikomus kitus gydymo būdus bei galimas gydymo perspektyvas ateityje.

8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

8.1 Darbo tikslas:

Apžvelgti ir susisteminti mokslinę literatūrą susijusią su 1 tipo cukrinio diabeto gydymo alternatyvomis taikant kasos ar kasos salelių transplantacijas.

8.2 Darbo uždaviniai:

1. Atrinkti ir įvertinti mokslines publikacijas, kuriuose aprašomos kasos ar jos salelių transplantacijos, kurios atliktos asmenims sergantiems pirmo tipo cukriniu diabetu. 2. Įvertinti kasos ar jos salelių transplantacijos indikacijas, galimybės jas atlikti.

3. Palyginti skirtingus transplantacijos tipus.

4. Palyginti rezultatus, transplantato išgyvenamumo rodiklius atlikus operacijas. 5. Aptarti galimas 1 tipo cukrinio diabeto gydymo alternatyvas.

9. LITERATŪROS APŽVALGA

9.1. Kasos persodinimo metodai

Šiuo metu išskiriami keturi kasos transplantacijos metodai: [1] 1. Tik kasos organo persodinimas.

2. Vienu metu persodinama ir kasa ir inkstas.

3. Kasos persodinimas po inksto transplantacijos. Tai dažniausiai atliekama operacija ir apima apie 80% atliekamų šio tipo transplantacijų [2].

4. Vienu metu mirusio kasos donoro ir gyvo inksto donoro transplantacija.

9.1.1. Indikacijos kasos persodinimui

Vien kasos persodinimo indikacijos yra - sunkios cukrinio diabeto komplikacijos su dažna ir sunkia hipoglikemija ar ketoacidoze. Varginantys hipoglikemijos epizodai, daugiau nei 2 sunkūs hipoglikemijos epizodai per pastaruosius 24 mėnesius. Indikacija operacijai taip pat yra išliekanti pacientų prasta gyvenimo kokybė, nepaisant insulino terapijos. Šiai daliai pacientų yra pakankama inkstų funkcija ir nėra uremijos. Transplantacijos kandidatams, kurių glomerulų filtracijos greitis yra 80-100 ml/min greičiausiai inksto transplantacijos neprireiks ir atliekama tik vieno kasos organo transplantacija.

Kasos ir inksto transplantacijos (tuo pačiu metu organai yra iš to paties mirusio donoro) indikacijos, remiantis Jungtinės Karalystės inksto ir kasos transplantacijų duomenimis, yra: pacientai sergantys 1 tipo cukriniu diabetu ir turintys paskutinės stadijos inkstų nepakankamumą, pacientai, kuriems atliekamos dializės arba kuriems galimai jos prireiks per šešis mėnesius.

Tik kasos transplantacija po inksto persodinimo atliekama, kai jau yra transplantuotas gyvo ar mirusio donoro inkstas. Šios transplantacijos indikacija - pacientai, kurie atitinka vien kasos transplantacijos kriterijus ir kuriems prireikė anksčiau inksto transplantacijos bei yra išlikusi stabili alotransplantato funkcija [3]. Pagrindinis pranašumas į kurį atsižvelgiama atliekant tuo pačiu metu mirusio kasos donoro ir gyvo inksto donoro transplantacijas – žymiai sutrumpėjęs laukimo laikas ir geriau funkcionuojantis inkstas [1].

Šiuo metu kasos ir inksto komplekso transplantacija yra pirmo pasirinkimo gydymas 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams ir turintiems šios ligos komplikaciją - galutinės stadijos inkstų ligą [4]. Ši operacija atliekama insulinu gydomiems žmonėms, kurių GFG yra <20ml/min. arba kuriems jau yra atliekama dializė. Tik inksto persodinimas jau sergant diabetine nefropatija turi blogą prognozę. Šiems pacientams reikia nuspręsti ar atlikti inksto transplantaciją atskirai, o vėliau kasos transplantaciją, ar kombinuotą operaciją. Tai priklauso nuo kelių veiksnių: potencialaus gyvo donoro prieinamumo, skubos atsisakyti dializės, kombinuotos inksto ir kasos transplantacijos laukimo laiko [5].

9.1.2 Kontraindikacijos kasos persodinimui

Absoliučios kontraindikacijos yra - amžius vyresnis nei 65 metai, širdies ir kraujagyslių ligos rizika, reikšminga vainikinių arterijų liga, kurios nėra galimybės išgydyti, miokardo infarktas įvykęs prieš šešis mėnesius ar anksčiau, kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija <30%, plaučių arterijos sistolinis slėgis virš 50mm Hg, neišgydomas piktybinis navikas, išskyrus lokalizuotą odos vėžį, žemo laipsnio prostatos vėžys, aktyvus sepsis, pepsinės opos liga, imuninės sistemos slopinimas, reikšminga psichiatrinė anamnezė, dėl kurios gali pacientas nesilaikyti gydymo režimo ir bet kokia kita priežastis, dėl kurios pacientas negali atlaikyti operacijos.

Santykinės kontraindikacijos: smegenų kraujotakos sutrikimas, aktyvi hepatito B ar C viruso infekcija, kūno masės indeksas >30 (km/m2_{), insulino poreikis >1,5 vienetai kilogramui} per dieną, ryškios aortos/klubinės ir/ar periferinių kraujagyslių ligos, nuolatinis piktnaudžiavimas alkoholiu, tabaku ar narkotikais [5].

9.1.3. Kasos ir kasos salelių transplantacijos prieinamumas

Kasos ar kasos salelių transplantacija yra svarstoma pacientams sergantiems 1 tipo diabetu, kuriems yra reikalinga inkstų transplantacija ar tiems, kuriems yra būdinga labili glikemijos kontrolė, pasikartojanti sunki hipoglikemija, nepaisant optimalaus medicininio gydymo [6]. Labilus 1 tipo cukrinio diabeto gydymas – kuomet būna vienas ar daugiau hipoglikemijos epizodai per metus. Jei hipoglikemijos epizodai yra nežinomi ar neaptikti, tuomet yra vertinama pasitelkiant standartizuotą būdą, tokį kaip Klarko skalė [7]. Ar pasirenkama transplantuoti visą kasą, ar kasos saleles, priklauso nuo klinikinio šių procedūrų prieinamumo. Jungtinėse Amerikos Valstijose viso organo kasos transplantacija gali būti atliekama kaip klinikinė procedūra, o izoliuotų kasos salelių transplantacija skiriama tik pagal „tiriamo naujo vaisto“ protokolą [8]. Priešingai, daugelyje Europos šalių ir kai kuriose Kanados provincijose, kasos salelės yra prieinama klinikinės terapijos priemonė [9]. Jungtinėje Karalystėje kasos salelės yra bendrame procedūrų sąraše, o daugelyje pasaulio vietų salelės yra izoliuotos nuo pačios kasos ir viso kasos organo transplantacijos yra neatliekamos [10]. Kai bet kuri terapija yra galima, tuomet procedūros pasirinkimą lemia paciento ypatybės ir tikslai [6]. Kasos salelių persodinimas sėkmingai pašalina sunkią hipoglikemiją ir gliukozės labilumą, taip pat šios procedūros santykinai mažesnė komplikacijų rizika. Tačiau norint pasiekti, kad pacientas būtų nepriklausomas nuo insulino, gali prireikti daugiau nei vieno donoro. Viso organo transplantacija sukelia didesnę riziką bei yra didesnė tikimybė atsirasti komplikacijoms, tačiau po vienos transplantacijos yra didelė tikimybė, kad pacientas taps nuo insulino nepriklausomas. Pacientams, kurių yra didelis insulino poreikis ir didelis KMI, dažnai nėra skiriama salelių transplantacija, nes izoliuotų salelių transplantatas negali patenkinti šių žmonių insulino poreikio, tačiau tokie pacientai gali būti viso kasos organo transplantacijos kandidatai. Žmonės, kurie serga kardiopulmonine liga, vyresni asmenys ar kita sunkia liga sergantys pacientai ir yra netinkami kandidatai atlikti didelę operaciją, geriau toleruoja nedidelę kasos salelių infuzijos procedūrą.

9.1.4. Pasiruošimas transplantacijai

Kasos transplantacijai donorų atrankos kriterijai yra griežtesni, palyginus su kitais organais. Pateikiami yra šie reikalavimai: [5]

1. Donoras gali būti atmestas dėl alkoholio vartojimo ar diabeto šeimyninės anamnezės bei padidėjusios serume amilazės kiekio koncentracijos.

2. Netinkama kasa persodinimui yra su fibroze ar riebalų sankaupomis, nes tokia kasa yra susijusi su sunkiu reperfuziniu pankreatitu, galinčiu sukelti mirtingumą.

3. Netinkamas donoras, kurio KMI> 30 kg/m2_.

4. Pirmenybė teikiama jaunų donorų kasai, iki 60 metų.

Siekiant geresnių rezultatų mirusiųjų donorai atrenkami kuo tiksliau, kad atitiktų tinkamo donoro kriterijus. Siekiant išvengti hemodinamikos nestabilumo, būtina tinkamai prižiūrėti donorą. Taip pat reikalingas kraujo suderinamumas ABO sistemoje ir neigiamas kryžminimas bei amžiaus intervalas nuo 5 iki 50 metų. Atliekant kasos makroskopinį vertinimą atsižvelgiama į liaukines edemas, hematomas, riebalų infiltracijas ir į sukietėjusias konsistencijas, nes šie veiksniai padidina komplikacijų riziką po transplantacijos [11]. Prieš kasos transplantato patvirtinimą naudojamas „Eurotransplanto“ kasos patariamasis komitetas, kuris apskaičiuojamas balais, pagrįstas specifiniais donorų klinikiniais parametrais. Šie parametrai apima - donoro amžių, kūno masės indeksą, širdies sustojimo priežastis, natrio, amilazės, lipazės, adrenalino kiekį kraujo serume ir buvimo intensyvios terapijos skyriuje trukmę [12].

9.1.5. Chirurginė technika

Kasą ir inkstą galima persodinti atskirai arba vienu metu. Kai persodinama vien kasa, operacija trunka 3-4 valandas, kuomet persodinama kasa kartu su inkstu – 6-8 valandas. Inkstas dedamas į kairę pilvo dalį, o kasa – į dešinę [1 paveikslėlis]. Recipiento nuosava kasa ir inkstas paliekami vietoje. Naujosios kasos kraujagyslės yra sujungiamos su klubinėmis kraujagyslėmis. Kasa turi dvi arterines atsargas, todėl naudojant donorines arterijas sukuriamas „Y“ transplantatas, naudojant donoro arterijas, kuris leidžia tekėti abiems iš vienos arterinės anastomozės. Ryšys tarp plonosios žarnos ir kasos yra sukuriamas taip, kad juo galėtų nutekėti kasos gaminamos virškinimo sultys, tam yra naudojamas donorinės dvylikapirštės žarnos segmentas, kuris sujungtas su kasos galva. Operacijai atliekamas vienas pjūvis pilve arba du pjūviai palei kirkšnį [1]. Kasos ir dvylikapirštės žarnos transplantatas paruošiamas pašalinant blužnį. Kadangi sutrumpėja dvylikapirštės žarnos segmentas, invaginuojant dvylikapirštės žarnos kraštus, atliekama portinės venos mobilizacija ir padaroma kraujagyslių „Y“ transplantato rekonstrukcija, apimanti donoro klubines arterijas, kasos transplantato viršutinę mezenterinę ir blužnies arteriją. Pirmenybė teikiama yra vidurinei laparatomijai. Kasos transplantacija pirmiausia atliekama dešiniajame recipiento klubinėje duobėje, nes dešinės klubinės kraujagyslės yra lengviau prieinamos [13].

1 paveikslėlis

9.1.6. Imunosupresija atliekant kasos transplantacijas

Imunosupresija kasos transplantacijos metu yra panaši į kitų organų persodinimo modelį. Naudojama biologinių antikūnų indukcija (timoglobulino, alemtuzumabo ar baziliksimabo), kad būtų pasiektas imuninių ląstelių išsieikvojimas, kuris trunka pirmuosius 3 mėnesius, kuomet yra didžiausia atmetimo rizika. Paskui seka palaikomasis takrolimuzo (kalcineurino inhibitoriaus) ir mikofenolato mofetilio (antiproliferacinio agento) derinys, kuris blokuoja T ląstelių aktyvaciją ir jų kiekio didėjimą. Priešingai nei kitų organų transplantacijose, steroidai nėra vartojami nei kasos, nei kasos salelių transplantacijose. Nors buvo atlikti keli atsitiktinių imčių kontroliuojami ir aprašomieji tyrimai, kuriuose buvo tiriama kasos transplantacijos indukcinė imunosupresija, tačiau kuris tiksliai derinys efektyvesnis, lyginant juos tarpusavyje, reikšmingų įrodymų nėra [14].

9.1.7. Kasos transplantacijų komplikacijos

Kasos transplantacija yra susijusi su dideliu konkrečiai procedūrai būdingu sergamumu ir mirtingumu, dėl daugelio komplikacijų, kurioms reikia pakartotinių operacijų, įskaitant kraujavimą, sepsį, pankreatitą ir trombozę. Išemijos-reperfuzijos pažeidimas pasireiškia reperfuzinio pankreatito forma, o tai kai kuriais atvejais sukelia sepsį ir egzokrininį nutekėjimą. Mikotinė aneurizma susidaro dėl infekcijos ant kraujagyslių anastomozės. Taip pat didelė rizika kasos transplantatui yra užteršimas enteriniais organizmais organų paėmimo metu ar enterinės anastomozės metu [5]. Kasos transplantacijos metu, kaip ir bet kurios kitos operacijos metu, yra kraujavimo pavojus, kuris gali atsirasti maždaug 5% pacientų. Trombozė yra labiausiai paplitusi neimunogeninė transplantato nepakankamumo priežastis, kurios dažnis yra nuo 10% iki 35% literatūroje, tačiau ją galima sumažinti tinkamai naudojant antikoaguliantus, tokius kaip heparinas, citratas ar epoprostenolis. Kitos komplikacijos yra enterinis anastomozinis nutekėjimas, transplantanto pankreatitas, kasos-enterinė fistulė, intraabdominalinis sepsis, širdies pažeidimai ir pooperacinės infekcijos.

9.1.8. Kasos transplantato atmetimas

Atmetimo rodikliai yra nuo 5% iki 25%. Tai priklauso nuo naudojamo imunosupresijos tipo. Ūmus atmetimas yra lėtinio atmetimo rizikos veiksnys (10% vien kasos transplantacijos atveju ir 4% tuo pačiu metu atliekant kasos ir inksto transplantaciją) [1]. Atmetimo veiksnius apima: rasės neatitikimas, didesnis donoro amžius ir vien tik vienos kasos transplantacijos pasirinkimas. Tokiais atvejais gali būti atliekamos stebėjimo biopsijos. Transplantato biopsija leidžia chirurgui tiksliai nustatyti atmetimo galimybę, todėl ji turėtų būti naudojama kasos po atliktos transplantacijos stebėjimui. Po kasos ir inksto transplantacijos kasos transplantato biopsijos ir inksto transplantato biopsijos panašumai nėra 100% vienodi, o transplantatai (kasos ir inksto) gali parodyti skirtingus atmetimo tipus ir laipsnius [15].

9.1.9. Kasos transplantato išgyvenamumas

Vienerius metus po transplantacijos persodinto organo išgyvenamumas yra daugiau nei 96%, o praėjus penkeriems metams po transplantacijos - daugiau nei 83%. Ilgiausiai išgyvenęs transplantatas buvo užregistruotas po kasos-inksto transplantacijos funkcionavęs 26 metus, 24 metus funkcionavo kasa persodinta jau po inksto transplantacijos ir 23 metus vien tik po kasos transplantacijos. Remiantis diabeto kontrolės ir komplikacijų tyrimo duomenimis, kasos transplantacija atkuria glikemijos kontrolę, net po dešimties metų sumažindama HbA1c iki normos, taip pat pastebėta, kad pagerėja lipidų apykaita [1].

Vienintelis gydymas, galintis atkurti ilgalaikę normoglikemiją, be hipoglikemijos pavojaus, yra kasos transplantacija. Diabetiniai glomerulų pažeidimai labai pagerėja praėjus 10 metų po kasos transplantacijos [16]. Kasos – inksto transplantacija parodė reikšmingą 1 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų gyvenimo kokybės ir gyvenimo trukmės pagerėjimą [17]. Nustatyta, kad diabetu sergantiems pacientams po 24 mėnesių stabilios transplantacijos pagerėjo ir neurologinė funkcija. Taip pat kasos transplantacija pagerina širdies veiklos rezultatus, gyvenimo kokybę, neleidžia progresuoti neuropatijai, retinopatijai ir pagerina tam tikrų odos pažeidimų gijimą [18].

9.2. Žmogaus kasos salelių transplantacija

Žmogaus kasos salelių transplantacijų nuo 1999 iki 2015m. buvo atlikta daugiau nei 1000 pacientų, sergančių 1 tipo cukriniu diabetu. Daugumai pacientų, buvo atlikta tik kasos salelių transplantacijos (81%), kasos salelių transplantacijų po inksto transplantacijos buvo atlikta mažiau (17%), o kasos salelių kartu su inkstu - vos keletui pacientų [19]. Lyginant su viso kasos organo transplantacija, kasos salelių transplantacijos terapija suteikia daugiau galimybių naujovėms, įskaitant atsinaujinančius ląstelių šaltinius, inžinerijos strategijas, kurios sumažina imunogeniškumą ir sumažina ar net pašalina imunosupresijos poreikį. Tai suteikia potencialo ląstelių terapijai tapti 1 tipo cukrinio diabeto gydymo ateitimi.

Kadangi kasos salelių transplantacijos buvo atliekamos pagal tyrimų protokolus su skirtingomis imunoprotekcinėmis strategijomis, gauti rezultatai yra įvairūs, priklausomai nuo gydymo protokolo ir paciento pasirinkimo. Didelis daugiacentrinis klinikinis kasos salelių transplantacijos tyrimas JAV yra pagrindinis kasos salelių licencijavimą palaikantis tyrimas, kuriame dalyvauja suaugusieji, ilgą laiką sergantys I tipo cukriniu diabetu, kurį komplikuoja neaiški ir pasikartojanti sunki hipoglikemija. Šiame tyrime dalyvavusiems pacientams 87% pavyko pašalinti sunkią hipoglikemiją, kai HbA1c < 7% per vienerius metus. O 52% pacientų tapo nepriklausomi nuo insulino [7]. Taip pat buvo žymiai sumažinta hipoglikemijos baimė ir diabeto keliamas diskomfortas kasdieniniame gyvenime [20]. Pacientams, kuriems yra ankstyvos mikrovaskulinės komplikacijos, kasos salelių transplantacija tyrimų duomenimis statistiškai reikšminga užkertant kelią šių komplikacijų progresavimui [21]. Tačiau pacientai turi būti kruopščiai atrenkami, nes šiuos privalumus atsveria ilgalaikės imunosupresijos rizika.

9.2.2. Kasos salelių transplantacijos technika

Šiuo metu pagrindinis ląstelių terapijos tikslas yra persodinti žmogaus saleles, izoliuotas nuo lavonų donorų, kurių yra mirusios smegenys. Salelių infuzinė chirurginė procedūra yra palyginti nedidelė ir gali būti atliekama minimalios laparatomijos būdu. Kad butų galima patekti į omentinį indą ir jį kanalizuoti. Arba galima transhepatinė perkutaninė infuzija į vartų veną radiologiškai. Bet kuriuo atveju salelės infuzuojamos į vartų kraujagysles ir patenka į kepenis [2 paveikslėlis]. Nors gliukozės stabilumas pasiekiamas per kelias dienas ar savaites, tačiau nepriklausomybė nuo insulino (jei pasiekiama) atidedama keliems mėnesiams, nes izoliuotos salelės turi persisodinti ir revaskuliarizuotis naujoje kepenų aplinkoje, kol bus visiškai funkcionuojančios.

Šis būdas sėkmingai veikia didelių gyvūnų modeliams, tačiau kasos salelių infuzija į kraujagyslę sukelia priešuždegiminį ir prokoaguliacinį momentinį kraujo uždegiminį atsaką, kuris sukelia salelių pažeidimus ir salelės yra prarandamos. Taigi, vykdomų tyrimų sritis yra alternatyvių vietų naudojimas salelių alotransplantacijai [22]. Tokio tipo implantacijos vieta ateityje turėtų įtraukti taip pat transplantacijos vietos inžineriją, trofinių veiksnių ir vietinių imuninės apsaugos strategijas [23].

2 paveikslėlis

9.2.3. Imunosupresija taikoma kasos salelių transplantacijai

Norint, kad žmogaus kadaverinio donoro salelių transplantacijos būtų sėkmingos, reikalinga imunosupresija. Skiriant T ląsteles mažinančius vaistus kartu su TNF-α inhibitoriais imunosupresijai sukelti, priklausomybė nuo insulino praėjus penkeriems metams po tik salelių transplantacijos yra panaši į tų pacientų, kuriems buvo atlikta vienos kasos transplantacija (apie 50%), tačiau gali prireikti daugiau nei vienos salelės infuzijos pasiekti insulino nepriklausomybę [24]. Norint išlaikyti veiklų salelių transplantatą, reikalinga dviejų vaistų palaikomoji imunosupresija, o terapija su kalcineurino inhibitoriumi (takrolimuzu ar ciklosporinu) dažnai yra kritinė šio palaikomojo režimo sudėtinė dalis [25]. Kostimuliacijos blokada galėtų būti alternatyvus kalcineurino inhibitorius tausojantis metodas. Ilgalaikė insulino nepriklausomybė ir kasos salelių funkcija buvo įrodyta mažose pacientų grupėse, gydomose kostimuliacijos blokatoriais efalizumabu ar belataceptu. Šis gydymo būdas yra priimtinas, nes nėra toksiškas inkstams [26].

9.2.4. Alternatyva kasos salelių imunosupresijai

Alternatyva sisteminei imunosupresijai yra kasos salelių kapsuliavimas, kad jos būtų apsaugotos lokaliai ir nereikėtų stiprių imunosupresinių vaistų. Buvo atliktas nedidelis

įrenginyje, mažas C-peptido kiekis buvo nustatytas ankstyvuoju laikotarpiu po transplantacijos. Tačiau nepavyko išlaikyti ilgalaikio salelių gyvybingumo bei ilgalaikio glikemijos kiekio kraujyje pagerėjimo nebuvo pastebėta [27].

Atliekami tyrimai ieškant strategijos apriboti imunosupresijos ekspoziciją, įskaitant makrokapsuliavimą arba mikrokapsuliavimą ir trumpą toleranciją skatinantį gydymą. Atliktas aliejinių augalų preparatų panaudojimas transplantacijai ne žmogaus primatams tyrimas parodė, kad apoptozinių splenocitų vartojimas su trumpalaikiu imunosupresantu (apie 2 savaites) sukėlė antigenui specifinę toleranciją ir kasos salelių išgyvenamumas be atmetimo reakcijos buvo vieneri metai po transplantacijos [28]. Stengiamasi standartizuoti visuotinai transplantato apibrėžimą, sukuriant kriterijus, kurie apima: glikemiją, insulino naudojimą ir C-peptido gamybą, tačiau tai dar nėra plačiai naudojama [29].

9.3. Naujieji nekamieninių ląstelių salelių šaltiniai

Kasos ar kasos salelių mirusiųjų donorų skaičius yra pakankamas tik nedidelei populiacijos daliai gydyti. Norint, kad beta ląstelių pakaitinės terapijos gydymas būtų veiksmingas, reikalingi nauji ir atsinaujinantys kasos salelių (arba beta ląstelių) šaltiniai. Šiuo metu susitelkta į du galimus kasos salelių šaltinius, kaip į galimą perspektyvą ateityje. Pirmasis yra kamieninės ląstelės gautos iš kasos salelių ir antrasis – ksenogeninės salelės, izoliuotos iš naujagimių ar suaugusių kiaulių. Kiaulių salelių audiniai jau yra saugiai naudojami kitose klinikinės praktikos srityse, jų insulinas yra veiksmingas žmonėms, beta salelės turi panašumų į žmogaus. Naujos genų inžinerijos technologijos taip pat suteikia galimybę genetiškai modifikuoti kiaulių saleles patiems gyvūnams, kad jos būtų mažiau imunogeniškos [30]. Iki šiol kiaulių salelių ksenograftų, persodintų ne žmonėms, tyrimai parodė, kad įmanoma pasiekti insulino nepriklausomybę ir funkcionuojančias saleles išlaikyti daugiau nei 600 dienų [31].

9.3.1. Ksenogeninių salelių imunosupresijos ypatumai

Tačiau ksenogeno transplantacijos imunologinė kliūtis yra didesnė lyginant su alotransplantacija. Intraportalinė kiaulių salelių (suaugusių ar naujagimių) infuzija gali sukelti ankstyvą imunologinį atsaką į salelėse esančius specifinius antigenus, ypač į galaktozės-alfa-1,3-galaktozę. Tai gali sukelti kraujo uždegiminę reakciją, kai salelės infuzuojamos intraportaliai. Naudojant genetiškai modifikuotas kiaulių saleles, kuriose trūksta galaktozės-alfa-1,3-galaktozės, gali sumažėti ūmi atmetimo rizika ir pagerėti transplantato išgyvenamumas [32]. Alternatyvių vietų ieškojimas ir naudojimas transplantacijai yra būdas išvengti greitos kraujo uždegiminės reakcijos. Idealiai tinkama tam vieta šiuo metu yra neaiški, renkantis ją reikia subalansuoti tikslą - išvengti greitos kraujo uždegiminės reakcijos (kurios rizika yra didžiausia intraportalinėje vietoje) su pakankamu deguonies kiekiu ir galimybe revaskuliarizuotis [33].

Norint išvengti ankstyvo ir vėlyvo salelių praradimo, reikalinga imunosupresija arba imuninė apsauga. Vienas iš būdų apsaugoti transplantatą nuo imuninės reakcijos yra kiaulių salelių persodinimas naudojant mikrokapsuliaciją arba makrokapsuliaciją, netaikant imunosupresijos [34]. Šiam metodui būtina sąlyga yra aprūpinimas kapsulėse esančių salelių deguonimi ir pakankamomis difuzijos savybėmis, kad būtų užtikrinamas normalus gliukozės

stimuliuojamas insulino išskyrimas. Taip pat ksenogeninės salelės gali būti persodintos ir apsaugotos nuo imunosupresijos, taikant kostimuliacinę blokadą. Ne žmonių primatams atliktas tyrimas parodė, kad ilgesnis salelių transplantato išgyvenamumas buvo pasiektas, kai kiaulių salelės buvo lašinamos intraportaliai, pagal pasitelktą schemą, į kurią įeina kostimuliacinė blokada su anti-CD154 monokloniniu antikūnu ir papildomi standartiniai imunosuprensantai [35]. Tačiau monokloninis anti-CD154 antikūnas šiuo metu kliniškai nėra prieinamas dėl sukeliamos didelės trombozės rizikos [36].

9.3.2. Ksenogeninio donoro reikalavimai

Apibrėžiant idealų kiaulių donorą – atsižvelgiama į donoro amžių [suaugęs, jaunas, naujagimis], kiaulių veislę ir genetinių modifikacijų galimybes padidinti salelių išgyvenamumą ir pagerinti funkcionalumą. Ši alternatyva sėkmingai pakeitė gyvenimą primatams sergantiems cukriniu diabetu, tačiau to nepavyko padaryti žmogui [37]. Naujagimių kiaulių salelių privalumai yra: mažesnė kaina, santykinis atsparumas hipoksijai ir techniškai lengvesnė jų izoliacija, o suaugusių: didesnė salelių masė vienoje kasoje ir jos jau yra visiškai subrendusios ir veikiančios izoliacijos metu [38]. Skirtingų kiaulių veislių salelių masė ir funkcionalumas yra skirtingi. Atlikti tyrimai parodė, kad suaugusių kiaulių lyginant su žmogaus, insulino sekrecija tiek in vitro, tiek in vivo yra mažesnė. Kiaulių salelių insulino sekrecijos dinamika ateityje galėtų būti svarstoma optimizuojant ksenogeninių salelių dozę transplantacijai klinikiniams recipientams [39].

Specifiškai kiaulių salelių transplantacijai yra būdingas ksenotinių infekcijų perdavimas. Kiaulių endogeniniai retrovirusai yra visose jų veislėse. Labai nedaug pacientų sergančių 1 tipo cukriniu diabetu, yra gavę saleles iš kiaulių naujagimių, kurios buvo transplantuotos į poodinį kolagenu padengtą prietaisą arba mikrokapsuliuojant alginatu. Nepaisant neaiškios klinikinės naudos, nebuvo pastebėtos kiaulių endogeninių retrovirusų pernešimo ar kitos ksenotinės infekcijos [40]. Tačiau kiaulių endogeninių virusų perdavimas iš kiaulių į žmogaus ląsteles buvo pastebėtas in vitro. Šiuo metu taikoma genetiškai modifikuotų kiaulių, su endogeniniu retrovirusu, inanktyvacija naudojant CRISPR-Cas9 technologiją kaip galimybę šiai rizikai sumažinti [41]. Kiaulių endogeninių retrovirusų stebėjimas labai svarbus saugumo aspektas, nes vis daugiau kiaulių salelių produktų pateks į bandymus atliekamus su žmonėmis. Tarptautinė ksenotransplantacijos asociacija parengė bendras gaires dėl atliekamų klinikinių tyrimų [42]. Šiose gairėse pabrėžiami svarbūs rizikos aspektai: naudos santykis, kai vykdomi klinikiniai tyrimai atliekant ksenogeno transplantaciją, ir labai svarbus recipientų saugumas. Šiose gairėse prieš atliekant klinikinius tyrimus žmonėms rekomenduojama turėti patikimus duomenis apie atliktus tyrimus primatams (ne žmonėms), kuriuose buvo pasiektas rezultatas, kuris apibūdinamas kaip: beveik normoglikemija su labai sumažėjusiu insulino poreikiu, įrodytas gliukozės ar arginino stimuliuojama insulino (C – peptido) gamyba. Kiaulės, kurios naudojamos kaip salelių šaltinis, turi būti laikomos uždaroje, be patogenų aplinkoje, naudojant aiškiai apibrėžtus patogenų, įskaitant ir kiaulių endogeninio retroviruso, stebėjimo protokolus. Taip pat labai svarbu, kad būtų atliekamas ilgalaikis recipientų stebėjimas dėl kiaulių endogeninio retroviruso ir kitų infekcijų perdavimo.

9.4. Kasos ir kasos transplantacijos Lietuvoje

Pirmoji kasos kartu su inkstu transplantacija Lietuvoje buvo atlikta 2008 metais. Iki šiol, 2020-12-31 duomenimis, atlikta yra 17 kasos-inksto komplekso transplantacijų bei laukiančiųjų donorų šio tipo operacijai yra 6 pacientai [43]. Paskutinė operacija buvo atlikta 2016 metais. Lietuvoje yra atliktos kasos-inksto komplekso transplantacijos tik iš to paties donoro. Vidutinis recipientų amžius, kuriems buvo atliktos operacijos yra 43 metai. Šių transplantacijų pradininku Lietuvoje yra laikomas Vilniaus universiteto ligoninės profesorius Marius Miglinas. Tačiau Lietuvoje vis dar išlieka prieštaringas vertinimas dėl kasos transplantacijų ir vienos kasos bei kasos salelių operacijos dar nėra atliekamos. Taip pat keletas metų jau nebeatliekama ir kombinuota operacija, to priežastis donorų trūkumas ir labai dideli reikalavimai keliami jiems. Didelę įtaką taip pat turi ir tai, kad po transplantacijos yra vartojami imunosupresantai, kurie daro žmogaus organizmui neigiamą sisteminį poveikį.

10. TYRIMO METODIKA

Tyrimo tipas

Šio tyrimo tipas yra sisteminė literatūros apžvalga.

Atliekant literatūros apžvalgą, duomenų planavimo, analizės bei aptarimo metu buvo laikomasi PRISMA atrankos sistemos principo (Preferred Reporting Iteams for Systematic Reviews and Meta-Analyses) metodinių nurodymų.[44] Prieš atliekant analizę buvo paruoštas publikacijų analizės bei duomenų rinkimo protokolas, pagal jį buvo atrenkami ir analizuojami moksliniai straipsniai apie kasos ir kasos salelių transplantacijas, kurios buvo atliktos pacientams sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu. Ieškota informacija apie šių gydymo metodų efektyvumą, galimybes bei jų saugumą.

10.1. Straipsnių įtraukimo į sisteminę literatūros apžvalgą kriterijai

Į atrinktos mokslinės literatūros sisteminę analizę buvo įtraukti paskutinių 10 metų publikuoti moksliniai straipsniai apie atliktas kasos ar kasos salelių transplantacijas pacientams sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu.

• Tyrimų tipas: klinikiniai tyrimai ir klinikinių tyrimų serija, kurių metų buvo vertinama transplantacijų efektyvumas, pacientų gyvenimo kokybė po atliktos intervencijos bei pacientų saugumas.

• Tyrimo dalyviai: pacientai nuo 18m., sergantys 1 tipo diabetu, kuriems kaip gydymo metodas buvo taikyta kasos ar kasos salelių transplantacija.

• Gydymai, naudoti tyrimuose: vienos kasos transplantacija, kasos transplantacija atlikta po inksto transplantacijos, vienu metu atlikta kasos ir inksto transplantacija ir kasos salelių transplantacija.

• Diagnostiniai tyrimai: įtrauktos studijos, kuriuose tirti 1 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų gliukozės kiekis kraujyje, HbA1c, kraujo ir inkstų funkcijos rodikliai, pagal kuriuos buvo vertinamas taikyto gydymo efektyvumas.

• Lyginimas: buvo įtrauktos publikacijos, kuriuose yra lyginamos galimų transplantacijų galimybės, indikacijos bei efektyvumas.

• Studijų rezultatai: gliukozės kiekis kraujyje, HbA1c ir insulino poreikis lyginamas iki atliktos procedūros ir po, taip pat sekama dinamika. Taip pat svarbūs inkstų funkcijos rodikliai ir kraujo tyrimai palyginimui. Vertinami pašaliniai reiškiniai, atmetimo reakcijos, išreikšti pojūčiai subjektyviai pacientų ir objektyviai tyrėjų.

• Tyrimo vieta: visos pasaulio šalys.

10.2. Straipsnių atmetimo kriterijai

• Tyrimai, kuriuose aprašomi pacientai iki 18metų; • Vieno atvejo analizės;

• Tyrimai, kuriuose atliekami kasos persodinimai ne diabetu sergantiems pacientams ar tyrimai, kuriuose atliekami kasos ar kasos salelių transplantacijos 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams;

10.3. Paieškos metodika ir šaltiniai

• Informacijos šaltiniai: straipsnių paieška buvo atlikta medicinos duomenų bazėje MEDLINE, naudojantis internetiniu tinklalapiu „PubMed“, Google Scholar, Cochrane, atsižvelgiant į mokslinius straipsnius atitinkančius kriterijus.

• Atliekant straipsnių paiešką, paskutinė buvo atlikta 2020-12-30.

• Paieškoje naudoti raktiniai žodžiai ir jų deriniai: „pancreas transplantation, diabetes, type 1, pancreatic islets, advances, disadvantages„

• Paieškos metu pritaikyti kriterijai: 10 years, humans, english.

10.4. Duomenų paėmimas ir tvarkymas

• Bendra informacija: pavadinimas, autoriai, šalis, publikacijos metai. • Studijų charakteristika: tipas, trukmė.

• Studijų dalyvių charakteristikos: dalyvių įtraukimo bei atmetimo kriterijai, amžius, diabeto kontrolė pagal HbA1c, ūmių komplikacijų, tokių kaip hipoglikemija dažnumas, kitų diabeto pažeistų organų funkcija.

• Tiriami rodikliai: HbA1c, gliukozės kiekis kraujyje, inkstų funkcijos rodikliai, kraujo tyrimai.

11. REZULTATAI

11.1. Duomenų paieškos rezultatai

Ši straipsnių atranka buvo vykdoma etapais. Pagal apibūdintus paieškos raktinius žodžius iš viso buvo rasta 965 moksliniai straipsniai, iš kurių, panaudojus anksčiau minėtus filtrus, buvo atrinktos keli moksliniai darbai. Pritaikius paieškos kriterijus, perskaičius pilną pavadinimą bei atmetus pasikartojančius straipsnius, liko 25. Peržiūrėjus santraukas buvo apmesti dar 6 straipsniai, nes pacientai sirgo ir 2 tipo cukriniu diabetu. Pilnai išanalizuoti buvo 19 mokslinių straipsnių. Neįtraukta dar 12 straipsnių atsižvelgiant į atmetimo kriterijus. Iš viso į sisteminę literatūros apžvalgą buvo įtraukti 7 moksliniai straipsniai, kurie atitiko visus nustatytus kriterijus. Mokslinių straipsnių atrinkimo procesas pateiktas 2 pav.

2 pav. Publikacijų atrankos procesas 965 moksliniai straipsniai buvo

atitikę paieškos kriterijus

25 moksliniai straipsniai atrinkti santraukos peržiūrai

19 mokslinių straipsnių atrinkta viso straipsnio analizei

7 moksliniai straipsniai atrinkti sisteminei literatūros apžvalgai

940 atmesti straipsniai pritaikius paieškos kriterijus, pagal pilnus

pavadinimus, besikartojantys straipsniai

6 neįtraukti moksliniai straipsniai po santraukos peržiūros

12 neįtrauktų mokslinių straipsnių po pilnos teksto analizės

11.2. Į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktų mokslinių straipsnių

charakteristika

Publikacijos: atliekant sisteminę literatūros apžvalgą buvo įtraukti 7 moksliniai straipsniai – visi retrospektyviniai bei atlikti medicinos centruose. Moksliniuose straipsniuose yra aprašomi tyrimai vykdyti skirtingose pasaulio valstybėse, didžioji dauguma – 5 tyrimai Jungtinėse Amerikos Valstijose, vienas Australijoje ir vienas Jungtinėje Karalystėje. Mokslinių straipsnių paskelbimo laikotarpis – 2010-2019 metai.

Tiriamųjų populiacija: buvo atrinkti moksliniai straipsniai, kuriuose bendras tiriamųjų skaičius buvo 2431. Pacientų imtis labai varijuojanti nuo 3 iki 1219 pacientų. Į sisteminę apžvalgą buvo įtraukti tik suaugę pacientai ir tik sergantys 1 tipo cukriniu diabetu.

Atliktos operacijos: kasos ir inksto transplantacija, kasos persodinimas po inksto transplantacijos, tik kasos transplantacija ir kasos salelių transplantacija.

Diagnostiniai tyrimai: : HbA1c, gliukozės kiekis kraujyje, inkstų funkcijos rodikliai, kraujo tyrimai.

Studijų apibūdinimas pateiktas 1 lentelėje.

1 lentelė. Pagrindinės mokslinių tyrimų charakteristikos Eil.

Nr. Tyrimo autoriai, publikacijos metai, šalis

Tyrimo tipas Studijų dalyviai Gydymo tipas 1. Marie-Christine Vantyghem ir kt., 2019 [45], Jungtinės Amerikos Valstijos Retrospektyvinis 455 pacientai sergantys I tipo cukriniu diabetu, kurie patiria rimtas hipoglikemijas ir glikemija kraujyje labai nepastovi Žmogaus kasos salelės 2. J. Y. Choi ir kt., 2016 [46], Jungtinės Amerikos Valstijos Retrospektyvinis 300 dalyvių, kuriems 20 buvo atlikta tik kasos transplantacija ir 280, kuriems atlikta kasos ir inksto operacija Kasos ir inksto transplantacija, vienos kasos transplantacija 3. P. J. O'Connell ir kt.,

2013 [47], Australija Retrospektyvinis 17 suaugusių 1 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų

Kasos salelių transplantacija

4. S. Mittal ir kt., 2014 [5],

Jungtinė Karalystė Retrospektyvinis 433 suaugę 1 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai, 317, Kasos ir inksto transplantacija, vienos kasos transplantacija

kuriems buvo atlikta kasos ir inksto transplantacija, 116 – izoliuotos kasos transplantacija 5. E. N. Rudolph ir kt., 2016 [48], Jungtinės Amerikos valstijos

Retrospektyvinis 1219 suaugę 1 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai Kasos ir inksto transplantacija, vienos kasos transplantacija 6. Per-Ola Carssonn ir kt., 2018 [49] Jungtinės Amerikos Valstijos

Retrospektyvinis 4 suaugę 1 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai Kasos salelių transplantacija 7. Francesco Vendrame ir kt., 2010 [50] Jungtinės Amerikos Valstijos

Retrospektyvinis 3 suaugę 1 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai

Kasos ir inksto transplantacija

11.3. Analizuojamų studijų tikslai

• Marie-Christine Vantyghem ir kt., 2019 – tikslas įvertinti kasos salelių naudą sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu, kuriuos vargina glikemijos nepastovumas ir dažnos bei sunkios hipoglikemijos.

• J. Y. Choi ir kt., 2016 – palyginti skirtingų tipų atliktų operacijų (tik kasos ir kasos-inksto komplekso) transplantato išgyvenamumą bei komplikacijų dažnį.

• P. J. O'Connell ir kt., 2013 – persodinus kasos saleles žmonės buvo stebimi daugiau nei metus ir vertinama ar pasiektas tikslas, kuris buvo išlaikyti HbA1c <7% ir išvengti sunkių hipoglikemijų.

• S. Mittal ir kt., 2014 – atlikus transplantacijas (tik kasos ir kasos-inksto komplekso) stebimi HLA antikūnai, kurie siejami su blogesniu transplantato išgyvenamumu. • E. N. Rudolph ir kt., 2016 – studijų tikslas buvo 1219 tiriamųjų rezultatus susieti su

HLA -A, -B, -C, DR ir DQ atitikmenimis ir transplantato (kasos ir kasos-inksto komplekso) atmetimo atvejais.

• Per-Ola Carssonn ir kt., 2018 – tikslas buvo persodinant kasos saleles ir taikant makrokapsuliavimą stebėti koks yra jų saugumas ir efektyvumas.

• Francesco Vendrame ir kt., 2010 – atliktame tyrime pacientams persodinus kasos saleles stebimi recipientų autoantikūnai , autoreaktyvios T ląstelės ir buvo atlikta biopsijos tam, kad būtų galima įvertinti transplantatų praradimo priežastis.

11.4. Moksliniuose straipsniuose pateikiamų rezultatų analizė

11.4.1. Gydymo metodų efektyvumo analizė:

1 tipo cukrinio diabeto gydymo metodų efektyvumas, kaip alternatyva palengvinti lėtinės ligos eigą, buvo analizuojamas kasos ir kasos salelių transplantacijos 6 tyrimuose. 3 tyrimuose buvo tiriama kasos transplantacijos (įskaitant kasos-inksto komplekso transplantaciją bei vien tik kasos persodinimą), 3 buvo tiriama kasos salelių persodinimo efektyvumas.

J. Y. Choi ir kiti kolegos atliko tyrimą, kuriame dalyvavo 300 1 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai, 20 iš jų buvo atlikta tik kasos persodinimas ir 280 pacientams buvo atlikta kasos ir inksto komplekso transplantacija. Tuomet buvo palyginamas šių pacientų transplantatų išgyvenamumas po 1, 3, 5 ir 10 metų. Rezultatai buvo atitinkamai tokie: po kasos ir inksto komplekso transplantacijos organų išgyvenamumas: 91,7%, 83,3%, 83,3% ir 83,3%, o po tik vienos kasos transplantacijos: 50%, 33,3%, 16,7% ir 16,7%. Kasos ir inksto komplekso transplantato nepakankamumo priežastys buvo: trombozė (vienas atvejis) ir atmetimas (vienas atvejis), o vien tik kasos transplantato – ūminis atmetimas (du atvejai), trombozė (vienas atvejis), refliuksinis pankreatitas (vienas atvejis) ir lėtinis atmetimas (vienas atvejis). Šiuo tyrimu buvo parodyta, kad atliekant kasos ir inksto komplekso transplantacijas galima pasiekti geresnių rezultatų.

P. J. O'Connell ir kitų bendraautorių atliktame tyrime buvo siekiama išsiaiškinti kasos salelių persodinimo naudą kartu taikant antitimocitų globulino, takrolimuzo ir mikofetilo imunosupresinį poveikį. Tyrimas turėjo apibrėžtą tikslą: HbA1c <7% ir sunkių hipoglikemijų nutraukimą. Septyniolika pacientų buvo stebimi daugiau kaip metus. Rezultatai buvo tokie: 14 iš 17 (82%) pacientų pasiekė pagrindinį tikslą. 9 iš 17 (53%) pacientai pasiekė pagrindinį tikslą vidutiniškai per 26 mėnesius (diapazonas 7-39 mėnesiai). 6 pacientai (35%) išliko nepriklausomi nuo insulino. Visi recipientai turėjo C-peptido teigiamą poveikį mažiausiai tris mėnesius. Taigi, apibendrinus galima teigti, kad kasos salelių transplantacijos turi teigiamą poveikį gydant 1 tipu cukriniu diabetu sergančius pacientus, tačiau išlieka iššūkis išlaikyti transplantatus ilgesnį laikotarpį.

S. Mittal ir kolegų atliktame tyrime dalyvavo 433 suaugę 1 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai, kuriems buvo atliktos 317 kasos ir inksto transplantacijos, 116 – izoliuotos kasos transplantacijos. Tikslas buvo įvertinti ir stebėti HLA antikūnus po atliktų organų persodinimų. Šių antikūnų stebėjimas buvo atliktas po operacijos, po 6 mėnesių ir po 12 mėnesių ir toliau tęsiamas kasmet. Po transplantacijos 141 (39,8%) pacientui išsivystė de novo HLA antikūnai. Atsiradimas HLA antikūnų donorui buvo reikšmingai susijęs su prastesniais transplantato išgyvenamumo rezultatais po 1 ir 3 metų (85,2%, palyginti su 93,5% ir 71,8%, palyginti su 90,3%). Taigi, galima daryti išvadą, kad transplantatų išgyvenamumas išlieka aukštas, tačiau imuninis poveikis apsunkina transplantaciją.

E. N. Rudolph su savo kolegomis atliko tyrimą, kuriame dalyvavo 1219 1 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, kuriems buvo atliktos kasos transplantacijos (kasos ir inksto komplekso bei vienos kasos transplantacijos). Tyrimo tikslas buvo susieti transplantacijos

rezultatus su HLA -A, -B, -C, DR bei DQ atitikmenų atitikimais ir neatitikimais. Rezultatai parodė, kad atmetimo reakcija labiausiai buvo susijusi su HLA-B atitikmenų neatitikimu. Taip pat poveikis buvo didesnis atliekant tik vienos kasos transplantacijas lyginant su kasos ir inksto komplekso operacija. Galima daryti išvadą, kad kasos ir inksto komplekso operacija turėjo daugiau teigiamų išeičių.

Per-Ola Carlsson ir kitų bendraautorių atliktame tyrime dalyvavo ir buvo analizuojami keturi 1 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai. Pacientams buvo persodintos alogeninės žmogaus kasos salelės. Tyrimo tikslas buvo persodintas kasos saleles išlaikyti

funkcionuojančias ilgesnį laiką ir tam pasiekti buvo pasitelktas deguonies tiekimo prietaisas. Pacientai buvo stebimi 3-6 mėnesius. Deguonies prietaisas implantuotas kartu su kasos salelėmis buvo saugus ir užkirto kelią persodinto audinio imunizacijai ir atmetimui. Tačiau, nors ir beta ląstelės išliko, bet C-peptido kiekis buvo stebimas tik trumpą laiko tarpą (keletą minučių), neturint jokio poveikio metabolinei sistemai. Buvo stebimas tik neryškus gliukozės stimuliuojamas insulino atsakas. Taigi, galima daryti išvadą, kad persodintos kasos salelės kartu su deguonies aparatu gali išgyventi keletą mėnesių, tačiau jų funkcija buvo labai ribota.

Francesco Vendrame ir kitų kolegų atliktame tyrime dalyvavo 3 pacientai. Visiems pacientams buvo atlikta kasos ir inksto komplekso transplantacijos. Tyrimo tikslas buvo buvo išsiaiškinti ar autoimuniškumas lemia hiperglikemiją ir C-peptido praradimą. Buvo stebimi autoantikūnai, T ląstelės ir atlikta biopsija. Rezultatai buvo gauti tokie: autoantikūnai buvo prieš transplantaciją ir išliko po jos tik vienam pacientui. Likusiems pacientams išliko iki hiperglikemijos išsivystymo. Taip pat buvo ištirtos autoreaktyvios T ląsteles biopsijos būdu ir pakartotinai įrodytas jų buvimas tolimesnio stebėjimo metu kartu su autoantikūnais. Taigi, galima daryti prielaidą, kad kasos salelių persodinimas yra veiksmingas, tačiau tik ribotam laikui.

11.4.2. Kasos salelių reikšmė gyvenimo kokybės pagerinimui

P. J. O'Connell atliktame kartu su bendraautoriais tyrime žymus gyvenimo kokybės pagerėjimas yra stebimas apie vienerius metus. Išsikeltą tikslą (HbA1c <7% ir sunkių hipoglikemijos nutraukimą) pasiekė 82% pacientų.

Per-Ola Carlsson ir kolegų tyrimas tik paantrina pirmam tyrimui. Salelių funkcionavimo laikas panašus, o žmonėms sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu tuo laikotarpiu buvo paprasčiau kontroliuoti ligą, HbA1c rezultatai buvo geresni bei pavyko nutraukti hipoglikemiją.

Apibendrinus galima teigti, kad kasos salelių persodinimas trumpam laikui pagerina žmogaus gyvenimo kokybę, tačiau trumpas funkcionavimo laikas, imunosupresija daliai pacientų atsveria teigiamą šios procedūros pusę.

11.4.3. Organo išgyvenamumas po transpalantacijos

J. Y. Choi ir kolegų atliktas tyrimas geriausiai atspindi persodintų organų

33,3%, 16,7% ir 16,7%. Tai leidžia teigti, kad rezultatai yra žymiai geresni atliekant kasos-inksto komplekso operaciją.

S. Mittal ir kolegų atliktame tyrime teigiama, kad atsiradimas HLA antikūnų donorui buvo susijęs su prastesniais transplantato išgyvenamumo rezultatais po 1 ir 3 metų (85,2%, palyginti su 93,5% ir 71,8%, palyginti su 90,3%). Taigi, galima daryti išvadą, kad imuninis poveikis apsunkina transplantaciją ir skatina organo atmetimą. E. N. Rudolph su

bendraautoriais atliktame tyrime analizuojami atsiradę antikūnai po organo transplantacijos ir nustatyta, kad HLA antikūnai yra labiausiai susiję su prastais organo išgyvenimo rodikliais. Taigi, abiejų tyrimų rezultatų išvada: didėjant HLA antikūnų kiekiui, prastėja persodinto organo funkcionavimo prognozė.

Taip pat J. Y. Choi išskiriamos pagrindinės kasos ir inksto komplekso transplantato nepakankamumo priežastys buvo: trombozė ir atmetimo reakcija ( dėl šių veiksnių: rasės neatitikimo, didesnio donoro amžius ar kitų neatitikimų), o vien tik kasos transplantato – ūminis atmetimas (dėl uždegiminės reakcijos), trombozė (rečiau), refliuksinis pankreatitas ir lėtinis atmetimas.

12. REZULTATŲ APTARIMAS

Šia sistemine literatūros apžvalga buvo siekiama išanalizuoti mokslines publikacijas, kuriuose aprašytos kasos bei kasos salelių transplantacijos pacientams sergantiems I tipo cukriniu diabetu, siekiant išsiaiškinti indikacijas, galimybes ir kuris alternatyvus gydymo būdas yra veiksmingiausias.

1 tipo cukrinis diabetas yra lėtinė, komplikacijas sukelianti ir žmogaus gyvenimo kokybę bloginanti liga. Ši liga yra T ląstelių sukeliama autoimuninė liga, kai kasos beta ląstelių sunaikinimas sukelia insulino trūkumą, dėl kurio atsiranda hiperglikemija ir polinkis į ketoacidozę. Ši diabeto forma dažniausiai pasireiškia vaikystėje ar paauglystėje, tačiau ji gali pasireikšti bet kuriame amžiuje [51]. Sergant 1 tipo cukriniu diabetu dažniausios ūmios komplikacijos yra ketoacidozė ir hipoglikemija, blogai kontroliuojamo cukrinio diabeto sukeliamos komplikacijos: vidutinių ir didelių kraujagyslių pažeidimas, dėl kurių padidėja rizika širdies ligoms, tokioms kaip insultas ir periferinių kraujagyslių ligos. Taip pat būdingas smulkiųjų kraujagyslių pažeidimas (mikrovaskulinės ligos), įskaitant nefropatiją, kuri gali sukelti inkstų nepakankamumą, neuropatiją, dėl kurios gali sutrikti jutimo ir autonominė funkcija, retinopatija, kuri gali komplikuotis iki aklumo. Kaip pat sergantiems cukriniu diabetu dažniau būna hipertenzija ir lipoproteinų apykaitos sutrikimai [52].

Gliukozės padidėjimas kraujyje turi būti koreguojamas egzogeninėmis insulino injekcijomis keletą kartų per dieną arba yra naudojama, insuliną į poodį nuolat tiekianti, insulino pompa. Insulino infuzija šiuo metu yra pagrindinis diabeto kontroliavimo būdas. Nustačius diagnozę, svarbiausias tikslas yra išlaikyti vidutinį gliukozės kiekį kuo artimesnį normai, nesukeliant hipoglikemijos. Daugumos pacientų tikslas yra išlaikyti HbA1c <7,0% ir šis tyrimas turi būti atliekamas mažiausiai du kartus per metus, kad būtų kontroliuojama liga [53]. Tai blogina sergančių 1 tipo cukriniu diabetu gyvenimo kokybę, todėl yra nuolat ieškoma gydymo alternatyvų, kurios galėtų ją pagerinti, atitolinti lėtines komplikacijas ir padėtų išvengti ūmių ir gyvybei pavojingų komplikacijų.

Atlikus sisteminę literatūros apžvalgą ir išanalizavus mokslinius straipsnius nustatyta, kad galimos yra kitokios gydymo alternatyvos. Šie būdai dar nėra įprastai taikomi, tam žmogus turi atitikti indikacijas, o donoras keliamus reikalavimus. Indikacijos priklauso nuo transplantacijos tipo. Kasos salelių persodinimo pagrindinės indikacijos: dažnos ir sunkios hipoglikemijos bei negalėjimas išlaikyti pastovaus gliukozės kiekio kraujyje normos ribose. Kasos transplantacijos indikacijos – sunkios komplikacijos, dažnos hipoglikemijos ir nepaisant gydymo, nepasiekta tinkama diabeto kontrolė. Kasos-inksto komplekso – tos pačios kaip ir kasos tik kartu yra paskutinės stadijos inkstų nepakankamumas ar jau atliekamos dializės. Kontraindikacijos: vyresnis nei 65 metai amžius, širdies ir kraujagyslių ligos rizika, reikšminga vainikinių arterijų liga, miokardo infarktas, kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija <30%, plaučių arterijos sistolinis slėgis virš 50mm Hg, neišgydomas piktybinis navikas, aktyvus sepsis, pepsinės opos liga, imuninės sistemos slopinimas, reikšminga psichiatrinė anamnezė. 3 straipsniuose, kaip gydymo alternatyva, buvo kasos salelių persodinimas ir 3 kasos persodinimas (vienos kasos, kasos-inksto derinio bei kasos jau po inksto persodinimo). Nagrinėtų mokslinių straipsnių informacija ir atlikti tyrimai parodė, kad kasos ir kasos salelių

gyvenimo kokybę, tačiau turi ribotą funkcionavimą ir šioms procedūroms reikalinga imunosupresija.

Išnagrinėjus mokslinius straipsnius, kuriuose atliekamas kasos salelių persodinimas, nustatyta, jog ši gydymo alternatyva yra tinkama pacientams, kuriuos vargina sunkios ar dažnai pasikartojančios hipoglikemijos ar sunku yra palaikyti pastovų glikemijos kiekį kraujyje normos ribose [050]. Daugumai pacientų pavyko pasiekti tikslą HbA1c <7,0% [46]. Kasos salelių persodinimui naudotos deguonies sistemos norimo poveikio nepasiekė [47] ir išliko funkcionavimo laikas panašus, kaip ir be šių sistemų, tačiau tai sumažino imunosupresijos poreikį.

Taikant gydymo alternatyvą – kasos persodinimą, nustatyta, kad organo funkcionavimo laikas yra ilgesnis. Lyginant tarpusavyje tris operacijų tipus: tik kasos, jos komplekso su inkstu ir kasos transplantacija po atliktos inksto transplantacijos, geriausi rezultatai buvo pasiekti parsodinant abu organus kartu. Šis operacijos tipas leido pasiekti ilgiausią organų funkcionavimą – 26 metus, taip pat gyvavimą po 1 metų 91,7%, po 3 - 83,3%, 5 - 83,3% ir po 10 83,3%. Taip pat HLA antikūnai yra siejami su prastesniais transplantato išgyvenimo rodikliais, kurie pagal S. Mittal atliktą tyrimą atsirado 39,8% pacientų [5]. Transplantato išgyvenamumo rezultatais po 1 ir 3 metų (85,2%, palyginti su 93,5% ir 71,8%, palyginti su 90,3%). Francesco Vendrame atliktas tyrimas parodė taip pat, kad persodintos kasos funkcija yra mažėjanti ir β ląstelės yra prarandamos [056]. Kasos transplantacijos biopsijos parodė β ląstelių mažėjimą maždaug po 1 metų.

Sisteminėje literatūros apžvalgoje buvo vertintas kokią įtaką padaro gyvenimo kokybei kasos salelių persodinimas pacientui, sergančio pirmo tipo cukriniu diabetu. P. J. O'Connell atliktame kartu su bendraautoriais tyrime dalyvavusiems pacientams pavyko 82% pacientų pagerinti gyvenimo kokybę išvengiant sunkių hipoglikemijų ir lengviau kontroliuojant cukrinį diabetą.

Tyrimo metu vertintas ir transplantato atmetimo dažnis. Sisteminėje literatūros apžvalgoje atmetimo dažnis analizuojamas 3 straipsniuose. J. Y. Choi, S. Mittal ir E. N. Rudolph su kolegomis atliktuose tyrimuose. Pirmasis autorius lygina tarpusavyje operacijas ir priskiria joms būdingiausias organo nepakankamumo priežastis, kasos-inksto komplekso transplantato -trombozė ir atmetimas (dėl tokių veiksnių, kaip rasė, amžius ir kiti) vien tik kasos transplantato – ūminis atmetimas (uždegiminė reakcija), trombozė (rečiau), refliuksinis pankreatitas ir lėtinis atmetimas. S. Mittal ir E. N. Rudolph su bendraautoriais analizavo HLA antikūnų įtaką tolesnei organo prognozei. Abu tyrimai priėjo bendrą išvadą, kad šie antikūnai yra reikšmingiausi atmetimo prognozei, tačiau nors iš atsiradus HLA, išlieka santykinai didelė tikimybė funkcionuoti organui. Po vienerių metų 85,2%, o palyginus su tiems, kam jie neatsirado 93,5%, po trijų metų 71,8%, palyginti su 90,3%. Taigi, persodintų transplantatų atmetimas priklauso nuo pačio žmogaus organizmo, organų suderinamumo, o atmetimo tikimybė reikšmingai susijusi su HLA antikūnais.

Pagrindiniai atliktos sisteminės literatūros apžvalgos trūkumai – dalyje mokslinių straipsnių labai mažas tiriamųjų skaičius, ne visuose straipsniuose buvo vertinti tie patys HLA antikūnų, kraujo tyrimų ir inkstų funkcijos rodikliai. Po atliktų persodinimų buvo atliktas ilgalaikis stebėjimas ne visiems pacientams, ne visuose tyrimuose nurodomos 1 tipo cukriniu diabeto komplikacijų vystymosi ryšys su diabeto kontrole ar persodinto organo funkcionavimu.

13. IŠVADOS

1. Atlikus sisteminės mokslinės literatūros apžvalgą, nustatyta, kad kasos ir kasos salelių transplantacija yra veiksmingas ir palengvinantis kasdieninį 1 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų gyvenimą metodas, tačiau dar nėra būdo, kuris išgydytų pilnai šią ligą.

2. Vienos kasos transplantacija atliekama, kuomet inkstas jau yra persodintas ar jo funkcija yra gera, kasos-inksto komplekso transplantacija atliekama tada, kai inkstas jau funkcionuoja blogai ar yra atliekamos dializės. Kasos salelių transplantacija atliekama tada, kai siekiama palaikyti glikemijos kiekį kraujyje normos ribose ir išvengti hipoglikemijos. Galimybės priklauso nuo daugelio dalykų: ar gali atlaikyti žmogaus organizmas didelę operaciją, ar yra įmanoma rasti tinkamą donorą, ar šalyje, kurioje atliekama operacija yra galimybė ją atlikti.

3. Yra pagrindiniai trys kasos transplantacijos tipai: vienos kasos, kasos-inksto komplekso ir kasos po inksto transplantacijos bei kasos salelių persodinimas. Dažniausiai atliekamas ir geriausią prognozę turinti operacija – kasos-inksto

komplekso operacija. Ši transplantacija kol kas vienintelė buvo atliekama ir Lietuvoje. 4. Transplantato išgyvenamumo rodikliai labai įvairūs. Vidutiniškai kasos salelių

išgyvenamumas 2-5 metai. Viso organo ir kasos-inksto komplekso išgyvenamumas labai įvairus, priklauso nuo organizmo ir pasitaikančių atmetimo reakcijų. Ilgiausiai funkcionavęs kasos-inksto kompleksas – 26 metai, vien kasos – 24 metai, o kasos po inksto persodinimo – 23 metai.

5. Alternatyva žmogaus salelėms šiuo metu yra salelės gaunamos iš kiaulių, taip pat ieškoma alternatyvų imunosupresijos alternatyvai.

14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

1. Ieškoti alternatyvių kasos salelių transplantacijos vietų žmogaus

organizme.

2. Atlikus transplantacijas atidžiai sekti gliukozės kiekį kraujyje ir HbA1c

vertinti atsižvelgus į pasitaikančių hipoglikemijų dažnį.

3. Tyrimus atliekamus su kasos salelių transplantacijomis pasitelkiant

deguonies sistemas atlikti didesnei imčiai pacientų, kad būtų galima

gauti tikslesnius rezultatus.

15. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Dholakia S, Oskrochi Y, Easton G, Papalois V. Advances in pancreas transplantation. J R Soc Med. 2016 Apr;109(4):141-6. [PMC free article] [PubMed] [Reference list] 2. Kandaswamy R, Stock PG, Gustafson SK et al (2020) OPTN/SRTR 2018 annual data

report: pancreas. Am J Transplant 20(Suppl s1):131–192

3. Redfield RR, Scalea JR, Odorico JS. Simultaneous pancreas and kidney

transplantation: current trends and future directions. Curr Opin Organ Transplant. 2015 Feb;20(1):94-102. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]

4. Kopp WH, Verhagen MJ, Blok JJ, Huurman VA, de Fijter JW, de Koning EJ, Putter H, Baranski AG, Schaapherder AF, Braat AE, Ringers J. Thirty Years of Pancreas

Transplantation at Leiden University Medical Center: Long-term Follow-up in a Large Eurotransplant Center. Transplantation. 2015 Sep;99(9):e145-51. [PubMed]

[Reference list]

5. Mittal S, Johnson P, Friend P. Pancreas transplantation: solid organ and islet. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Apr 01;4(4):a015610. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]

6. Wojtusciszyn A, Branchereau J, Esposito L et al (2019) Indications for islet or

pancreatic transplantation: statement of the TREPID working group on behalf of the Societe Francophone du Diabete (SFD), Societe Francaise d'Endocrinologie (SFE), Societe Francophone de Transplantation (SFT) and Societe Francaise de Nephrologie - Dialyse - Transplantation (SFNDT). Diabetes Metab 45(3):224–237

7. Hering BJ, Clarke WR, Bridges ND et al (2016) Phase 3 trial of transplantation of human islets in type 1 diabetes complicated by severe hypoglycemia. Diabetes Care 39(7):1230–1240

8. Pepper AR, Bruni A, Shapiro AMJ (2018) Clinical islet transplantation: is the future finally now? Curr Opin Organ Transplant 23(4):428–439

9. Ling Y, Gill A, Oram R, Shapiro AMJ, Senior P (2018) Clinical islet transplantation for adults with type 1 diabetes in Canada: referral patterns and eligibility assessment. Can J Diabetes 42(4):419–425

10. Hudson A, Bradbury L, Johnson R et al (2015) The UK pancreas allocation scheme for whole organ and islet transplantation. Am J Transplant 15(9):2443–2455

11. Meirelles Júnior RF, Salvalaggio P, Pacheco-Silva A. Pancreas transplantation: review. Einstein (Sao Paulo). 2015 Apr-Jun;13(2):305-9. [PMC free article] [PubMed]

[Reference list]

12. Franz C, Görtz M, Wührl M, Kulu Y, Hoffmann K, Hackert T, Morath C, Zeier M, Büchler MW, Mehrabi A. The Role of Pre-Procurement Pancreas Suitability Score (P-PASS) and Pancreas Donor Risk Index (PDRI) in the Outcome of Simultaneous

Pancreas and Kidney or Pancreas After Kidney Transplantation. Ann Transplant. 2019 Jul 26;24:439-445. [PMC free article] [PubMed] [Reference list]

13. Meirelles Júnior RF, Salvalaggio P, Pacheco-Silva A. Pancreas transplantation: review. Einstein (Sao Paulo). 2015 Apr-Jun;13(2):305-9. [PMC free article: PMC4943828] [PubMed: 26154551]

14. Kandula P, Fridell J, Taber TE, Sharfuddin A, Yaqub MS, Phillips CL et al. Impact of tacrolimus-sirolimus maintenance immunosuppression on proteinuria and kidney

15. Redfield RR, Scalea JR, Odorico JS. Simultaneous pancreas and kidney

transplantation: current trends and future directions. Curr Opin Organ Transplant. 2015 Feb;20(1):94-102. [PMC free article: PMC4286161] [PubMed: 25565444] 16. Mauer M, Fioretto P. Pancreas transplantation and reversal of diabetic nephropathy

lesions. Med Clin North Am. 2013 Jan;97(1):109-14. [PMC free article: PMC3646375] [PubMed: 23290733]

17. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R et al (2012) Improvement in outcomes of clinical islet transplantation: 1999-2010. Diabetes Care 35(7):1436–1445

18. Jenssen T, Hartmann A, Birkeland KI. Long-term diabetes complications after pancreas transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2017 Aug;22(4):382-388. [PubMed: 28598888]

19. CITR Coordinating Center (2017) CITR tenth annual report. Available from: https://citregistry.org/system/files/10th_AR.pdf. Accessed 20 Feb 2020

20. Foster ED, Bridges ND, Feurer ID, Eggerman TL, Hunsicker LG, Alejandro R (2018) Improved health-related quality of life in a phase 3 islet transplantation trial in type 1 diabetes complicated by severe hypoglycemia. Diabetes Care 41(5):1001–1008 21. Lablanche S, Vantyghem MC, Kessler L et al (2018) Islet transplantation versus insulin

therapy in patients with type 1 diabetes with severe hypoglycaemia or poorly controlled glycaemia after kidney transplantation (TRIMECO): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 6(7):527–537

22. Maffi P, Nano R, Monti P et al (2019) Islet allotransplantation in the bone marrow of patients with type 1 diabetes: a pilot randomized trial. Transplantation 103(4):839– 851

23. Baidal DA, Ricordi C, Berman DM et al (2017) Bioengineering of an intraabdominal endocrine pancreas. N Engl J Med 376(19):1887–1889

24. Bellin MD, Barton FB, Heitman A et al (2012) Potent induction immunotherapy promotes long-term insulin independence after islet transplantation in type 1 diabetes. Am J Transplant 12(6):1576–1583

25. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R et al (2012) Improvement in outcomes of clinical islet transplantation: 1999-2010. Diabetes Care 35(7):1436–1445

26. Posselt AM, Szot GL, Frassetto LA et al (2010) Islet transplantation in type 1 diabetic patients using calcineurin inhibitor-free immunosuppressive protocols based on T-cell adhesion or costimulation blockade. Transplantation 90(12):1595–1601 27. Carlsson PO, Espes D, Sedigh A et al (2018) Transplantation of macroencapsulated

human islets within the bioartificial pancreas betaAir to patients with type 1 diabetes mellitus. Am J Transplant 18(7):1735–1744

28. Singh A, Ramachandran S, Graham ML et al (2019) Long-term tolerance of islet allografts in nonhuman primates induced by apoptotic donor leukocytes. Nat Commun 10(1):3495

29. Rickels MR, Stock PG, de Koning EJP et al (2018) Defining outcomes for β-cell replacement therapy in the treatment of diabetes: a consensus report on the Igls criteria from the IPITA/EPITA Opinion Leaders Workshop. Transplantation

102(9):1479–1486

30. Hering BJ, Walawalkar N (2009) Pig-to-nonhuman primate islet xenotransplantation. Transpl Immunol 21(2):81–86