Dažniausiai smulkiųjų gyvūnų gydymui naudojamų vaistų šalutiniai poveikiai, jų dažnumas ir aktualumas praktikoje

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS VETERINARIJOS AKADEMIJA

Veterinarijos fakultetas

Evelina Pudžiuvelytė

Dažniausiai smulkiųjų gyvūnų gydymui naudojamų

vaistų šalutiniai poveikiai, jų dažnumas ir aktualumas

praktikoje

Adverse events of the most frequently used medications in

the treatment of companion animals, its frequency and

relevance in practice

Veterinarinės medicinos vientisųjų studijų

MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS

Darbo vadovas: Prof. dr. Aidas Grigonis

2

DARBAS ATLIKTAS DR. L. SMULKIŲJŲ GYVŪNŲ KLINIKOJE PATVIRTINIMAS APIE ATLIKTO DARBO SAVARANKIŠKUMĄ

Patvirtinu, kad įteikiamas magistro baigiamasis darbas „Dažniausiai smulkiųjų gyvūnų gydymui naudojamų vaistų šalutiniai poveikiai, jų dažnumas ir aktualumas praktikoje“:

1. Yra atliktas mano pačios.

2. Nebuvo naudotas kitame universitete Lietuvoje ir užsienyje.

3. Nenaudojau šaltinių, kurie nėra nurodyti darbe, ir pateikiu visą naudotos literatūros sąrašą.

2021.01.13 Evelina Pudžiuvelytė

(data) (autoriaus vardas, pavardė) (parašas)

PATVIRTINIMAS APIE ATSAKOMYBĘ UŽ LIETUVIŲ KALBOS TAISYKLINGUMĄ ATLIKTAME DARBE

Patvirtinu lietuvių kalbos taisyklingumą atliktame darbe. 2020.12.01 Sandra Jocytė-Aurylienė

(data) (autoriaus vardas, pavardė) (parašas)

MAGISTRO BAIGIAMOJO DARBO VADOVO IŠVADA DĖL DARBO GYNIMO

2021.01.13 Prof. dr. Aidas Grigonis

(data) (darbo vadovo vardas, pavardė) (parašas)

MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS APROBUOTAS KATEDROJE (KLINIKOJE) 2020.12.15 Doc. dr. Birutė Karvelienė

(aprobacijos data) (katedros (klinikos) vedėjo (-os) vardas, pavardė)

(parašas)

Magistro baigiamojo darbo recenzentas Doc. dr. Marija Ivaškienė

(vardas, pavardė) (parašas)

Magistro baigiamųjų darbų gynimo komisijos įvertinimas:

3

TURINYS

1.1. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) ... 10

1.1.1. Skrandžio pažeidimai ... 11

1.1.2. Inkstų pažeidimai ... 11

1.1.3. Kepenų pažeidimai ... 12

1.1.4. Koaguliopatija ... 12

1.1.5. Kaulinio audinio pažeidimai ... 13

1.1.6. Reprodukcijos sistema ... 13

1.1.7. NVNU grupės atstovai ir jų sukeliami šalutiniai poveikiai ... 13

1.1.7.1. Propiono rūgšties dariniai ... 13

1.1.7.2. Koksibai ... 14

1.1.7.3. Oksikamai ... 14

1.1.7.4. Nikotino rūgštis ... 14

1.1.7.5. Piranokarboksilinės rūgšties dariniai ... 14

1.1.7.6. Salicilo rūgšties dariniai ... 14

1.1.7.7. Paraaminofenolo dariniai ... 15

1.2. Antibiotikai (beta laktamai) ... 15

1.2.1. Beta laktamų metabolizavimas ... 15

1.2.2. Virškinimo trakto sutrikimai ... 15

1.2.3. Dermatologiniai pažeidimai ... 16

1.2.4. Hiperjautrumo (alerginės) reakcijos ... 16

1.2.5. CNS sutrikimai ... 16

1.3. Antiparazitiniai vaistai (piretroidai) ... 17

1.3.1. Piretroidų toksiškumo priklausomybė nuo amžiaus ... 17

1.3.2. Piretroidų toksiškumo priklausomybė nuo gyvūno rūšies ... 17

4

1.3.4. Piretroidai ir Parkinsono liga ... 18

1.4. Kitų vaistų sukeliami šalutiniai poveikiai ... 19

1.4.1. Benzimidazolai ... 19 1.4.2. Imidazotiazolai ... 19 1.4.3. Makrocikliniai laktonai ... 19 1.4.4. Depsipeptidai ... 19 1.4.5. Fenilpirazoliai ... 20 1.4.6. Formamidinai ... 20 1.4.7. Nitroimidazolai ... 20 1.4.8. Isoksazolinai ... 20 1.4.9. Pirolidinai ... 20 1.4.10. Barbitūratai ... 21 1.4.11. Opioidai ... 21

1.4.12. Alfa-2 adrenoreceptorių agonistai ... 21

1.4.13. Kalcineurino slopikliai ... 21

1.4.14. Neurokininų receptorių antagonistai ... 21

2. TYRIMO METODAI IR MEDŽIAGA ... 22

3. TYRIMO REZULTATAI ... 25

4. REZULTATŲ APTARIMAS ... 35

5. IŠVADOS ... 38

LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 40

5

DAŽNIAUSIAI SMULKIŲJŲ GYVŪNŲ GYDYMUI NAUDOJAMŲ VAISTŲ ŠALUTINIAI POVEIKIAI, JŲ DAŽNUMAS IR AKTUALUMAS PRAKTIKOJE

Evelina Pudžiuvelytė

Magistro baigiamasis darbas

SANTRAUKA

Vaistų šalutinių poveikių pasireiškimas – nelaukiama, tačiau pasitaikanti problema gydant smulkiuosius gyvūnus. Nors visiškai išvengti nepalankių reakcijų neįmanoma, tačiau, žinant šalutinius poveikius lydinčią klinikinę išraišką, susijusius veiksnius ir vaistus, kurių panaudą dažniausiai lydi nepalankūs poveikiai, galima sumažinti tokių incidentų keliamą riziką paciento gerovei ir gyvybei.

Šio darbo tikslas buvo išanalizuoti šalutinių poveikių pasireiškimą veterinarijos klinikose per 2019–2020 metus, nustatyti dažniausiai pasireiškiančius šalutinius poveikius, gydant smulkiuosius gyvūnus bei su nepalankių reakcijų pasireiškimu dažniausiai susijusius vaistus, taip pat išskirti šalutinių poveikių pasireiškimą sąlygojančius veiksnius. Darbe aprašomi 65 šalutinių vaistų poveikio pasireiškimo atvejai, išsiaiškinti atlikus apklausą veterinarijos gydyklose, esančių šešiolikoje Lietuvos miestų. Statistinei analizei naudota „Microsoft Excel 2019“ ir „IBM SPSS Statistics“ 26 versija.

Nustatyta, kad dažniausi veterinarijos gydytojų aprašyti šalutiniai poveikiai yra virškinimo trakto sutrikimai (27 proc.), hiperjautrumo–alerginės reakcijos (21 proc.) ir dermatologiniai pažeidimai (15 proc.). Nepalankių reakcijų pasireiškimas dažniausiai buvo lydimas gliukokortikoidų grupės vaistų panaudos, (p<0,01). Su nepalankiomis reakcijomis dažniausiai buvo siejama idiosinchrazija, tai yra individualus organizmo jautrumas vaistui (29 proc.), vaisto forma ir vaistinės medžiagos koncentracija preparate (12,7 proc.), naudojimo būdas ir injekcijos vieta (12,3 proc.).

6

ADVERSE EVENTS OF THE MOST FREQUENTLY USED MEDICATIONS IN THE TREATMENT OF COMPANION ANIMALS, ITS FREQUENCY AND RELEVANCE IN

PRACTICE

Evelina Pudžiuvelytė

Master‘s Thesis

SUMMARY

The occurrence of drug adverse events is an unexpected but common problem in the treatment of companion animals. Although adverse reactions cannot be completely avoided, knowledge of the clinical manifestations of side effects, associated factors, and medications, the use of which is usually accompanied by adverse reactions, can reduce the risk to patient well-being and life from such incidents.

The aim of this study was to analyze the occurrence of side effects in veterinary clinics during 2019-2020, to identify the most common side effects in the treatment of small animals and drugs most commonly associated with the occurrence of adverse reactions, as well as to identify the factors causing the occurrence of side effects. The paper describes 65 cases of side effects of drugs, collected by a survey from veterinary clinics located in sixteen Lithuanian cities. Microsoft Excel 2019 and IBM SPSS Statistics version 26 were used for statistical analysis.

The most commonly reported adverse reactions by veterinarians were gastrointestinal disorders (27%), hypersensitivity-allergic reactions (21%) and dermatological disorders (15%). The occurrence of adverse reactions was mostly accompanied by the use of glucocorticoid drugs (p <0.01). Adverse reactions were most commonly associated with idiosyncrasy, ie individual susceptibility to the drug (29%), dosage form and drug concentration (12.7%), route of administration, and injection site (12.3%).

7

SANTRUMPOS

NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo COG – ciklooksigenazė

RAAS – renino-angiotenzino-aldosterono sistema ATF – adenozintrifosfatazė

ALT – alaninaminotransferazė AST – aspartataminotransferazė ALP – šarminė fosfatazė

GnRH – gonadotropinis hormonas LH – liutenizuojantis hormonas

FSH – folikulus stimuliuojantis hormonas PHG – pagumburio-hipofizės-lytinių liaukų ašis CNS – centrinė nervų sistema

8

ĮVADAS

Vaistiniai preparatai – neatsiejama gyvūnų gydymo nuo ligų dalis. Didėjant veterinarinių medikamentų kiekiui, neišvengiamai didėja ir šalutinių vaistų efektų pasireiškimo dažnis. Šalutinis vaisto poveikis gali būti apibūdinamas kaip gydymo metu atsiradusi, netikėta, nepageidaujama ir nepalanki reakcija, skiriant vaistą pagal indikaciją, sukelianti įvairius organizmo pažeidimus ir veiklos sutrikimus, jautrumo reakcijas, ar susijusi su preparato veiksmingumo trūkumu (1).

Šalutinių vaistų poveikių reakcijos skirstomos į dvi grupes: nuo dozės priklausomos ir nuo dozės nepriklausomos, kitaip vadinamos idiosinkrazijomis. Nuo dozės priklausomų reakcijų metu klinikinių požymių pradžia ir intensyvumas koreliuoja su pacientui skiriamos dozės dydžiu, o pasireiškęs šalutinis poveikis dažniausiai susijęs su fizinėmis ir cheminėmis vaisto ar jo metabolitų savybėmis. Nuo dozės priklausomi šalutiniai poveikiai yra ganėtinai dažni, nuspėjami ir gali pasireikšti bet kuriam pacientui. Priešingos minėtosioms, nepriklausomos nuo dozės ir tiesiogiai nesusijusios su farmakologinėmis, fizinėmis ar cheminėmis vaisto savybėmis yra idiosinkratinės reakcijos, reiškiančios ypatingą organizmo jautrumą (2).

Vien 2019 metais, Europos vaistų agentūros (angl. EMA) duomenimis, Europoje nustatytos 12 575 šalutinių vaistų poveikio reakcijos. Iš jų 87 proc. pasireiškė šunims ir katėms. Įtariamos veterinarinių vaistų sukeltos neigiamos reakcijos Lietuvoje pranešamos užpildant Veterinarinių vaistų registravimo, gamybos ir tiekimo Lietuvos Respublikos rinkai reikalavimų 2 priedo „Pranešimas apie neigiamas reakcijas veterinarijoje“ formą. Per 2019 metus Lietuvoje užregistruoti du vaistų sukeltų šalutinių reakcijų atvejai. Trūkstant duomenų apie šalutinių poveikių pasireiškimo dažnumą, preparatų naudojimo saugumas lieka galutinai neišaiškintas, mažinamas gydymo efektyvumas ir tai kenkia pacientų gerovei.

Dažniausiai šalutinius poveikius sukeliančios vaistų grupės, aprašomos literatūroje, yra antibiotikai, antiparazitiniai ir nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) (3). Šalutinių poveikių pasireiškimo dažnis didėja dėl įvairių priežasčių: didėjančio pacientų skaičiaus, išaugusios vaistų pasiūlos rinkoje, vaistų naudojimo deriniais ir kitų. Kai kuriais atvejais šalutiniai vaistų sukelti efektai gali būti gyvybei labai pavojingi, todėl reikalingos žinios ir gebėjimas atpažinti bei spręsti tokius atvejus, siekiant užtikrinti paciento saugumą ir gyvybę.

Darbo tikslas:

Atlikti šalutinio vaistų poveikio atvejų X ir Y veterinarijos gydyklose 2019–2020 metais analizę ir nustatyti, kokie šalutiniai vaistų poveikiai dažniausiai pasireiškia gydant smulkiuosius gyvūnus.

9

Darbo uždaviniai:

1. Išsiaiškinti, kokie nepalankūs šalutiniai vaistų poveikiai pasireiškė. 2. Sužinoti, kokių vaistų panaudą šalutiniai poveikiai lydėjo dažniausiai. 3. Nustatyti, kokie nepalankūs šalutiniai poveikiai pasireiškė dažniausiai.

10

1. LITERATŪROS APŽVALGA

Jau kelerius metus daugiausia sulaukiama nepalankių reakcijų pranešimų, susijusių su profilaktiniu antiparazitinių vaistų naudojimu smulkiesiems gyvūnams. Antibiotikai veterinarinėje medicinoje naudojami tiek gydant bakterines infekcijas, tiek priešoperaciniu laikotarpiu, kaip bendrosios nejautros protokolo dalis. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), pasižymintys priešuždegiminiu, karščiavimą slopinančiu ir analgetiniu poveikiu, neretai tampa pirmu pasirinkimo variantu, slopinant ūmų ar lėtinį skausmą. Dėl dažno antibiotikų, NVNU ir antiparazitinių vaistų naudojimo gyvūnams jie yra dažniausiai nepalankias reakcijas sukeliantys vaistai užsienio šalyse (1–4).

1.1. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) yra grupė heterogeninių junginių, savo sandara besiskiriančių nuo steroidų ir slopinančių vieną ar daugiau uždegiminių reakcijų metu išskiriamų medžiagų. NVNU veikimas pagrįstas ant ląstelių membranos esančių fermentų ciklooksigenazių (sutr. COG, angl. COX) aktyvumo slopinimu. Ciklooksigenazės būtinos vykstant prostaglandinų, tromboksano ir leukotrienų biosintezei iš arachido rūgšties. Šiuo metu yra žinomos trys COG formos: COG-1, COG-2 ir COG-3. Blokuodami specifinius COG fermentus, NVNU blokuoja prostaglandinų, kurie yra atsakingi už skirtingas biologines funkcijas ir homeostazės palaikymą, sintezę (1–7).

COG-1 yra natūraliai sintetinama daugelyje ląstelių (trombocituose, virškinimo trakto gleivinės, inkstų ląstelėse) ir palaiko įvairias organizmo fiziologines funkcijas: kraujagyslių funkcijų dinaminį pastovumą, turi teigiamą reikšmę inkstų kraujotakai ir dalyvauja gleivių, kurios apsaugo skrandžio gleivinę nuo dirginančio skrandžio sulčių poveikio, gamyboje. Daugelis NVNU sukeliamų nepalankių efektų susiję su COG-1 aktyvumo slopinimu (1,3–8).

COG-2 išskiriama po audinių pažeidimo kylančio uždegimo metu, aktyvina uždegimo mediatorių, prostaglandinų, susidarymą ir kitų uždegimo tarpininkų (endotoksinų, citokinų, augimo faktorių, kininų), kurie atsakingi už skausmą, išsiskyrimą. Minėtos medžiagos yra uždegimo, kurio svarbiausi požymiai karštis, skausmas, patinimas, paraudimas, funkcijos praradimas, proceso dalis. COG-2 taip pat svarbus daugelio audinių, tokių kaip inkstai ir smegenys, funkcijų palaikymui (1,3,5,8,9).

Nepalankių reakcijų pasireiškimas galimas tiek naudojant neselektyvius, vienodai ciklooksigenazes slopinančius, tiek selektyviai labiau COG-2 veikiančius NVNU, dėl sutrikdomų fiziologinių funkcijų, tačiau vaistai, veikiantys COG-2, turi didesnį terapinį indeksą ir yra saugesni. Potencialūs šalutiniai poveikiai, naudojant NVNU, vystosi dėl slopinamo prostaglandinų

11

susidarymo, taip pat pasireiškimas dažnesnis esant gretutiniams sutrikimams, tokiems kaip hipovolemija, dehidratacija, mažakraujystė, kai NVNU naudojimas kontraindikuotinas (2,3,8–10).

Pagrindinis NVNU šalinimo iš organizmo kelias vyksta konjugacijos būdu kepenyse, dalyvaujant gliukoroniltransferazei, o dėl riboto fermento susidarymo kačių organizme, jos yra ypatingai jautrios NVNU. Susidarę metabolitai ir apie 10 proc. nepakitusio vaisto išskiriami su šlapimu, taip išvengiant kaupimosi organizme. Nepalankių reakcijų pasireiškimas įmanomas dėl greitai padidėjusios laisvo vaisto koncentracijos kraujo plazmoje, tai gali įvykti, kai medikamentas išsilaisvina iš baltymo prisijungimo vietos ir inkstai negeba pašalinti susidariusio pertekliaus, ir, kai kartu naudojami vaistai, konkuruojantys dėl baltymo prisijungimo vietos (1,2,8).

1.1.1. Skrandžio pažeidimai

NVNU gali sukelti skrandžio pažeidimus veikdami tiek vietiniai, tiek sisteminiai. Veikiant vaistams vietiniai pažeidimaisusidaro dėl NVNU fizinių savybių: dauguma jų yra silpnos rūgštys, galinčios koncentruotis skrandžio gleivinėje ir tiesiogiai pažeisti ląsteles. Sisteminiu keliu pažeidimai vystosi dėl endogeninių prostaglandinų išsiskyrimo slopinimo, todėl skrandžio apsauginių gleivių sluoksnyje sumažėja bikarbonatų kiekis ir mucino kokybė, silpnėja prostanoidų vazodilatacinis poveikis ir skrandžio gleivinės kraujotaka – ji tampa lengvai pažeidžiama. Dėl NVNU sukeltų virškinimo trakto pažeidimų gyvūnai praranda apetitą, vemia, viduriuoja. Opų susidarymą ir virškinamojo trakto perforacijas gali lemti netinkamas vaisto naudojimas (netinkama vaistinė forma), kelių NVNU skyrimas vienu metu ar sąveika su kitais tuo pačiu metu naudojamais vaistais, skyrimas didesnėmis nei rekomenduojama dozėmis ar ilgesnė naudojimo trukmė nei rekomenduojama. Nepalankių reiškinių, naudojant NVNU, tikimybė išauga, kai vaistai, skirti kitos rūšies individams, naudojami ne pagal aprašą (angl. „off-label“) (1,3,9).

1.1.2. Inkstų pažeidimai

Inkstuose COG-1 išskiriamas jungiamojo audinio ląstelėse, surenkamuosiuose kanalėliuose ir inkstų kraujagyslių tinkle, o COG-2 – kylančiojoje šakoje Henlės kilpoje, jungiamojo audinio ląstelėse ir tamsiojoje dėmėje (lot. macula densa). NVNU, blokuodami COG fermentų funkcijas, stabdo prostaglandinų, kurie atsakingi už vazodilataciją, normalią inkstų kraujotaką ir glomerulų filtraciją, išsiskyrimą minėtose vietose. Sutrikus inkstų veiklai, išsiskiria noradrenalinas, angiotenzinas II ir vazopresinas, kurie aktyvuoja renino-angiotenzino-aldosterono sistemą (sutr. RAAS), ir sukelia vazokonstrikciją. Šunų inkstuose normaliai išskiriama daugiau COG-2, lyginant su kitų rūšių gyvūnais, tačiau manoma, kad sveiki inkstai yra pajėgūs kompensuoti NVNU sukeltus efektus ir tik sutrikus inkstų kraujotakai, COG-2 išskyrimas kylančiojoje Henlės kilpoje patrigubėja, dėl to renino kiekis kraujo plazmoje padidėja 10 kartų, o COG-2 skatinamas prostaglandinų

12

išskyrimas tampa dar svarbesnis normaliam skysčių ir kraujotakos balanso palaikymui. Gyvūnams, sergantiems lėtinėmis inkstų ligomis, kurių dažnos pasekmės yra subklinikinė dehidratacija ir hipertenzija, būna didesnė rizika, kad pasireikš šalutiniai NVNU poveikiai. NVNU sukeliami nepalankūs poveikiai inkstams dažnai susiję su doze ir jie neretai būna struktūriniai: ūmus inkstų pažeidimas, intersticinis nefritas ir spenelių nekrozė, o kliniškai tai pasireiškia poliurija, polidipsija. Sergamumas lėtinėmis inkstų ligomis ir osteoartritu didėja kartu su gyvūno amžiumi, tikėtina, kad dauguma šunų, gydomų NVNU nuo osteoartrito, taip pat turės problemų su kraujotaka inkstuose (4,9,11).

1.1.3. Kepenų pažeidimai

Nėra vieningos nuomonės, kokią įtaką NVNU turi kepenims. Manoma, kad galimos priežastys apima mitochondrijų pažaidą, oksidacinį stresą dėl deguonies fosforilizacijos sutrikdymo ir adenozintrifosfotazės (ATF) sumažėjusio susidarymo, ir vėliau sukeliamos hepatocitų apoptozės. Priešingai nei virškinimo trakto ar inkstų pažeidimų metu, hepatotoksiškumas susijęs su idiosinchrazija, tai yra individuali paciento reakcija į vaistą, kuri nepriklauso nei nuo dozės, nei nuo gydymo trukmės. NVNU preparatų pusinė eliminacija svyruoja nuo 1–1,5 val. (ketoprofenas, diklofenakas) iki 25–50 val. (piroksikamas, oksaprozinas). Dauguma NVNU (pvz., naproksenas, indometacinas, diklofenakas, ibuprofenas, piroksikamas) praeina ryškią eneterohepatinę recirkuliaciją, tai svarbu pacientams, turintiems kepenų pažeidimų. Dažniausi klinikiniai požymiai, esant kepenų pažeidimams, yra apetito trūkumas, viduriavimas ir svorio netekimas, o kraujo biocheminiai rodikliai, leidžiantys įtarti NVNU sukeltą kepenų pažeidimą, yra hiperbilirubinemija ir padidėję alaninaminotransferazės (ALT), aspartataminotransferazės (AST), šarminės fosfatazės (ALP) koncentracijos kraujo plazmoje / serume – šių fermentų koncentracijos pakyla per pirmąsias tris NVNU naudojimo savaites. Dažniausiai klinikiniai požymiai išnyksta, o biocheminiai kraujo rodikliai sugrįžta į normą nutraukus NVNU naudojimą ir parinkus tinkamą gydymą nuo kepenų funkcijos nepakankamumo (1,8,9,11).

1.1.4. Koaguliopatija

COG-1 kaskados metu išskiriamas vienas iš krešėjimą skatinančių medžiagų tromboksanas, kuris veikia plaučiuose, inkstuose, trombocituose ir lygiuosiuose raumenyse. Skiriant NVNU, koaguliopatija yra teorinė rizika ir nėra kliniškai reikšminga sveikiems šunims. Nepalankių poveikių pasireiškimas dėl NVNU naudojimo reikšmingas pacientams, turintiems von Willebrando faktorių, krešėjimo sutrikimų ar sergantiems imuninės ligos sukelta trombocitopenija. Nors ne visi NVNU negrįžtamai blokuoja trombocitų funkciją, esant padidėjusio kraujavimo rizikai, saugesnis variantas galėtų būti koksibų grupės vaistai (5,9).

13

1.1.5. Kaulinio audinio pažeidimai

NVNU naudojimas gydymui nuo osteoartrito vertinamas prieštaringai, teigiama, kad didelės dozės aspirino gali sukelti glikozaminglikano sintezės sumažėjimą ir sąnarinės kremzlės irimą, kitais duomenimis, skiriant karprofeną, artrito apimto pokremzlinio kaulo būklė pagerėja. Kaulų lūžių gijimas vyksta uždegimo metu, kurio vienas iš sukėlėjų yra kaulo formavimąsi skatinantis prostaglandinas E2, išskiriamas osteoblastų COG-2 kaskados metu. NVNU, slopindami COG-2 ir tuo pačiu prostaglandino E2 išsiskyrimą, gali trukdyti lūžių gijimui ir lėtinti vientiso kaulinio audinio susidarymą, todėl ankstyvose gijimo stadijose NVNU galima pakeisti kitais preparatais, pvz., opioidu tramadoliu. Ne visuomet pokyčiai yra negrįžtami: koksibų grupės vaistų sukeltas poveikis gyjant lūžusiems kaulams yra grįžtamas, priklausomas nuo naudojimo trukmės ir skiriamos dozės, o trumpas NVNU naudojimas laikomas saugiu, kai pacientas daugiau neturi kitų rizikos veiksnių, trukdančių kaulo gijimui (5,9,12).

1.1.6. Reprodukcijos sistema

Koksibų naudojimas veisiamoms ir vaikingoms patelėms nėra saugus, nes slopinama ovuliacija, sutrikdoma embrionų implantacija, vaisiaus inkstų vystymasis (pvz., vystosi inkstų hipoplazija), dėl to padidėja naujagimių gaištamumas. NVNU grupės vaistų panauda vaikingoms ir laktuojančioms patelėms nėra gerai ištirta, o meloksikamas yra kontraindikuotinas naudoti, visgi pastebėtas teigiamas fluniksino ar karprofeno poveikis embrionų persodinimo metu (5,9).

1.1.7. NVNU grupės atstovai ir jų sukeliami šalutiniai poveikiai 1.1.7.1. Propiono rūgšties dariniai

Karprofenas dažniausiai naudojamas gydymui nuo ortopedinių ligų: ūmaus sinovito ar osteoartrito, taip pat po minkštųjų audinių operacijų (11). Nepalankūs poveikiai virškinamajame trakte, tokie, kaip dvylikapirštės žarnos perforacija, pasitaiko skiriant kartu su fluniksino megluminu ir deksametazonu, tačiau vaistą naudojant ne ilgiau nei savaitę šalutinių poveikių nebūna (10).

Ketoprofenas nuo kitų NVNU skiriasi tuo, jog slopina ne tik ciklooksigenazes, bet ir leukotrienus, lipooksigenazę bei skatina proteoglikanų sintezę, taip sukurdamas dvigubą arachido rūgšties blokados mechanizmą. Ketoprofeno sukeliami šalutiniai poveikiai pasireiškia virškinimo trakto ir inkstų pažeidimais (11).

Ibuprofenas turi siaurą terapinį langą katėms ir šunims, letali dozė šunims – 600 mg/kg, o katėms ibuprofeno toksikozei sukelti pakanka pusės dozės, sukeliančios nepalankius poveikius šunims. Nepalankūs poveikiai: virškinamojo trakto sudirgimas ir hemoragijos, inkstų pažeidimai, CNS slopinimas, hipotenzija, ataksija, kardiologiniai sutrikimai ir traukuliai (1,6).

14

1.1.7.2. Koksibai

Veikimas pagrįstas selektyviu COG-2 ir silpnu COG-1 slopinimu, teoriškai turėtų būti stabdomas skausmą ir uždegimą sukeliančių prostaglandinų išsiskyrimas ir apsaugoma normali virškinamojo trakto ir inkstų funkcija. Veterinarinėje medicinoje derakoksibas naudojamas šunų gydymui nuo osteoartrito, ortopedinių, dantų operacijų sukeltam pooperaciniam skausmui malšinti, jis nėra patvirtintas ar rekomenduojamas naudoti katėms. Firokoksibas slopina skeleto raumenų sistemos uždegimą ir skausmą, kaip ir robenakoksibas, skiriamas po ortopedinių ir minkštųjų audinių operacijų. Nepalankių poveikių pasireiškimas susijęs su virškinamuoju traktu: pasireiškia vėmimas ir melena, todėl viršijus 10 mg/kg dozę reikėtų stebėti dėl virškinimo trakto pažeidimų ir kraujavimo (5).

1.1.7.3. Oksikamai

Meloksikamas naudojamas nuo skersaruožių raumenų skausmo, stabdo pirminį kepenų ląstelių karcinomos ir kiaušidžių vėžio navikų augimą, pasižymi priešmetastaziniu veikimu sergant osteosarkoma. Kitas oksikamų grupės atstovas, piroksikamas, geba sumažinti naviko dydį, slopindamas uždegimą, naudojamas gydant nuo uroteliokarcinomos. Šalutiniai poveikiai, naudojant meloksikamą, yra viduriavimas ir vėmimas, sumažėja eritrocitų ir hematokrito kiekis, o piroksikamas sukelia skrandžio gleivinės opėjimą ir pavojingą gyvybei kraujavimą, naudojant 12– 18 mėnesių – inkstų spenelių nekrozę (1,5,7).

1.1.7.4. Nikotino rūgštis

Fluniksinas skiriamas ūmiam ir pooperaciniam skausmui malšinti. Naudojimo metu pastebėta ūmaus inkstų nepakankamumo pasireiškimo rizika, padidėjęs serumo ALT aktyvumas ir virškinamojo trakto opėjimas, todėl fluniksinas tinkamesnis pasirinkimas malšinti pooperacinį skausmą, o ne ilgalaikį lėtinį skausmą (11).

1.1.7.5. Piranokarboksilinės rūgšties dariniai

Etodolakas yra vienas iš dažniausiai naudojamų NVNU gydant nuo artrito. Nuo kitų NVNU skiriasi tuo, kad nėra veikiama prostaglandinų sintezė virškinimo trakto gleivinėje. Gerai toleruojamas naudojant savaitę, tačiau naudojant mėnesį ir ilgiau pastebimi nežymūs skrandžio gleivinės pažeidimai (1,7).

1.1.7.6. Salicilo rūgšties dariniai

Aspirinas (acetilsalicilo rūgštis), slopindamas ciklooksigenazių aktyvumą, sumažina prostaglandinų ir tromboksano sintezę. Turi platų terapinį langą įvairių rūšių gyvūnams, tačiau

15

galimas kraujo krešumo sutrikimas, kadangi trombocitai negeba sintetinti naujų ciklooksigenazių ir turi pilnai atsinaujinti, tam, kad vėl normaliai vyktų krešėjimo reakcijos. Katės dėl gliukoroniltransferazės trūkumo turi prailgintą aspirino ekskrecijos laiką ir yra jautresnės aspirino poveikiui nei šunys. Ilgai naudojant ar viršijus terapinę dozę, paveikiama skrandžio gleivinė, sukeliamos erozijos, opos, gali atsirasti raumenų silpnumas, hipertermija ir traukuliai, įtariama, kad salicilatai veikia teratogeneniškai (1,6).

1.1.7.7. Paraaminofenolo dariniai

Paracetamolis vienas iš dažniausiai naudojamų vaistų žmonių medicinoje ir ypač dažnai naudojamas ne pagal aprašą gyvūnams. Jo nerekomenduojama naudoti smulkiesiems gyvūnams, o katėms ir šeškams yra kontraindikuotinas. Pagrindiniai apsinuodijimo požymiai yra vėmimas, salivacija, apatija, dispnėja, snukio edema, katėms taip pat būdinga methemoglobinemija. Gali susiformuoti Heinzo kūnelių mažakraujystė, hipoksija, cianozė, gelta, o gaištama dėl kepenų pažeidimo sukeltos hipoksijos (3).

1.2. Antibiotikai (beta laktamai)

Beta laktaminiai antibiotikai, naudojami veterinarinėje medicinoje, yra penicilinai ir cefalosporinai. Kiti beta laktamai (cefamicinai, karbapenemai ir monobaktamai) nėra skirti naminių gyvūnų gydymui. Beta laktamai jautrių bakterijų augimą stabdo inaktyvuodami baltymus, esančius ant jos membranos ir atsakingus už bakterinės sienelės trečiąją sintezės stadiją. Beta laktamai blokuoja ne vieną baltymą, bet keletą susijusių baltymų (4–8 skirtingose bakterijose), atsakingus už skirtingas funkcijas bakterijos sienelės sintezėje (16).

1.2.1. Beta laktamų metabolizavimas

Penicilinai gyvūno organizme mažai metabolizuojami, išskyrimas vyksta inkstuose, filtracijos būdu glomeruluose ir sekrecijos metu proksimaliniuose kanalėliuose, didelei vaisto koncentracijai susidarant šlapime. Sutrikus inkstų funkcijai, penicilinų išsiskyrimas lėtėja, tačiau dėl jų didelio terapinio indekso nėra būtina mažinti terapinės dozės (16).

1.2.2. Virškinimo trakto sutrikimai

Naudojant plataus veikimo spektro antibiotikus gali pasireikšti virškinimo trakto sutrikimai, pvz., vėmimas bei viduriavimas, kurie dažniausiai yra trumpalaikiai ir lengvai praeinantys (17). Aminopenicilinai (ypač ampicilinas) neretai sukelia viduriavimą dėl suintensyvėjusio bakterijų ar

16

naudojant parenteraliai dėl metabolizavimo kepenyse ir šalinimo su tulžimi – sutrinka virškinimo trakto veikla (vėmimas, anoreksija, viduriavimas) (13,15,16).

1.2.3. Dermatologiniai pažeidimai

Šalutiniai poveikiai, gydant gyvūnus nuo odos ligų, gali kilti dėl bakterijų atsparumo, imuninių reakcijų, gyvūno amžiaus, veislės ir rūšies (17). Galima neimuninės kilmės reakcija į vaistą, vadinama farmakodermija, pasireiškianti būdingais klinikiniais požymiais odoje, gleivinėse, kuri tiesiogiai koreliuoja su doze, ypač jei vaisto dozė būna didelė. Klinikiniai požymiai, pasitaikantys naudojant beta laktamus, būna įvairūs: papulės, pustulės (pvz., naudojant amoksiciliną su klavulano rūgštimi), galimos anafilaksinės reakcijos ar gaišimas. Žinoma, kad organizmo reakcijos į pašarą metu imuninė sistema aktyvuojama panašiai kaip ir alerginės reakcijos metu, o nutraukus gydymą amoksicilino ir klavulano rūgšties deriniu klinikinė odos būklė pagerėja (20).

1.2.4. Hiperjautrumo (alerginės) reakcijos

Hiperjautrumo reakcijos (bėrimas, karščiavimas, eozinofilija, limfadenopatija, anafilaksija) yra vienos iš dažniausiai pasireiškiančių šalutinių poveikių, kai gydoma betalaktaminiais antibiotikais (13,14). Susidariusios reakcijos metu antigenu yra pats vaistas, vienas iš jo metabolitų ar metabolito ir baltymo kompleksas. Veterinarinėje medicinoje dažnos I tipo hiperjautrumo reakcijos, išsivystančios per kelias minutes ar praėjus kelioms valandoms po antigeno patekimo į organizmą – sukeliama angioedema, urtikarija (dilgėlinė) ir (ar) anafilaksija. Anafilaktoidinė reakcija yra panaši į anafilaksiją, tačiau jos metu neišsiskiria specifiniai antigenui IgE, o vaistas tiesiogiai, be visos imuninės sistemos atsako, sukelia uždegimą aktyvinančių mediatorių, tokių, kaip histaminas, išsiskyrimą (2). Kiti galimi šalutiniai poveikiai yra kryžminės reakcijos tarp penicilinų ir cefalosporinų, skiriant cefalosporinus pacientams, alergiškiems penicilinui. Naudojant trečiosios kartos cefalosporinus gali prasidėti flebitas, atsirasti skausmingumas injekcijos vietoje, galima hipotenzija (14,15). 6 iš 8 šalutinių poveikių reakcijų pasireiškia per 5 minutes po vaistų sušvirkštimo, tikėtina, kad priežastys nesusijusios su antibiotiku (21).

1.2.5. CNS sutrikimai

Dėl netinkamo penicilino sušvirkštimo galimi nepalankūs, veikiantys CNS, požymiai: raumenų tremoras (virpulys), traukuliai, vokalizacija, susijaudinimas bei trumpalaikis aklumas. Taip pat pasitaiko hipotermija, hipotenzija ir niežulys. Šie sutrikimai, tikėtina, pasireiškia dėl penicilino toksinio poveikio, tačiau negalima atmesti įvairių individualių organizmo reakcijų, hiperjautrumo, pagalbinių vaisto medžiagų poveikio, staigaus vaisto sušvirkštimo į veną ir kitų priežasčių (22).

17

1.3. Antiparazitiniai vaistai (piretroidai)

Piretrinai, kaip insekticidai, originaliai buvo išskirti iš Chrysanthemum cinerariaefolium gėlių galvučių, tačiau gauta substancija nestabili šviesoje, todėl sukurti sintetiniai jų analogai – piretroidai. Piretroidai veikia natrio ir chloro kanalus, taip sutrikdoma nervų ir raumenų ląstelių funkcija. Dažniausias piretroidų panaudos būdas yra lašinimas ant odos, tokiu būdu įvyksta daugiausiai apsinuodijimų, tačiau galima inhaliacinė ir peroralinė panauda. Piretrinai ir piretroidai yra beveik netirpūs vandenyje, dėl lėtos eliminacijos linkę kauptis riebaliniame ir kituose, daug lipidų turinčiuose, audiniuose. Naudojant kartu su fosforo organiniais junginiais, nevyksta piretroidų hidrolizė, todėl su šlapimu išsiskiria nepakitę, o naudojimas su fenotiazino dariniais (sunkiaisiais trankviliantais) yra draudžiamas dėl sukeliamos ekstrapiramidinės stimuliacijos (6,21). Piretroidai klasifikuojami į I tipo (permetrinas, aletrinas, tetrametrinas ir kt.), kurie neturi alfa-ciano grupės, o toksikozė pasireiškia agresyviu elgesiu, padidėjusiu jautrumu išoriniams dirgikliams ir lengvu raumenų virpėjimu, kuris progresuoja į viso kūno tremorą, kurį lydi išsekimas (23). II tipo piretroidai (deltametrinas, cipermetrinas, ciflutrinas, fenvaleratas ir kt.) savo struktūroje turi alfa-ciano grupę ir yra toksiškesni už I-ojo tipo junginius – apsinuodijus sukeliama salivacija, progresuojantis tremoras, kloniniai traukuliai, plaukimo judesiai. Keli junginiai, tokie, kaip cifenotrinas, fenproponatas, flucitrinatas, sukelia abiejų grupių junginiams būdingus poveikius ir klasifikuojami I / II (tarpinio) tipo junginiais (23).

1.3.1. Piretroidų toksiškumo priklausomybė nuo amžiaus

Šalutinius nepalankius reiškinius piretroidai jaunesniems gyvūnams sukelia dažniau nei dauguma kitų insekticidų. Lyginant naujagimes ir suaugusias žiurkes, naudojant II tipo piretroidą deltametriną, ūmus mirtingumas yra 16 kartų didesnis jaunesniems gyvūnams, o klinikiniai piretroidų apsinuodijimo požymiai katėms, taip pat dažniausiai pasireiškia jaunesnėms nei 4 metų, iš kurių pusė – jaunesnės nei 12 mėnesių. Šalutinių poveikių priklausomybė nuo amžiaus susijusi su jaunesnių gyvūnų dar nepilnai susiformavusiu pajėgumu metabolizuoti piretroidus, todėl padidėja rizika apsinuodyti. Dėl šios priežasties piretrinas ir piretroidai neturėtų būti naudojami gyvūnams, jaunesniems nei 6 sav. amžiaus (23).

1.3.2. Piretroidų toksiškumo priklausomybė nuo gyvūno rūšies

Dėl gliukoroniltransferazės trūkumo kepenyse, katės piretroidais apsinuodija dažniau nei šunys. Kačių jautrumas piretroidams yra paaiškinamassumažėjusiu baltymų, reikalingų piretroidų esterių hidrolizei bei susidarančių toksiškų metabolitų piretroidų degradacijos metu, kiekiu. Šalutiniai poveikiai gali atsirasti, kai sulašinami permetrino turintys vaistai katėms ar įvyksta glaudus kontaktas su gyvūnu, kuriam buvo sulašinti tokie preparatai. Apsinuodijus dažniausiai

18

išryškėja centrinė neuropatija, atsiranda hiperaktyvumas, tremoras, konvulsijos, kurios būna 69 proc. apsinuodijusių kačių, skeleto raumenų silpnumas, 28 proc. kačių pasireiškia fascikuliacija (periferinės nervų sistemos (PNS) neuropatija), taip pat galima hipersalivacija, depresija, vėmimas, anoreksija ar gaišimas. Šalutiniai poveikiai dažniausiai atsiranda praėjus kelioms minutėms po vaistų panaudojimo, bet gali pasireikšti ir praėjus kelioms valandoms ar 24 val. po vaistų panaudojimo, kartais klinikinė apsinuodijimo išraiška išryškėja net po 3 dienų (6,21,22).

1.3.3. Piretroidų reprodukcinis toksiškumas

Dėl plataus piretroidų naudojimo, pastebėtas panašus į hormonų veikimą poveikis pagumburio-hipofizės-lytinių liaukų (PHG) ašiai, kuri išskiria įvairius hormonus: gonadotropiną (GnRH), liutenizuojantį hormoną (LH), folikulus stimuliuojantį hormoną (FSH) ir lytinius hormonus. Mažomis dozėmis piretroidai nesukelia reikšmingo poveikio pagumburiui, tačiau skiriant dideles dozes galimas pagumburio hormonų deficitas, pokyčiai taip pat priklauso nuo naudojimo trukmės ir gyvūno amžiaus. Naudojant permetriną ir fenvaleratą sumažėja progesterono ir estradiolio sintezė kiaušidžių granuliacinėse ląstelėse, sulėtėja FSH išskyrimas ir kiaušidžių folikulų augimas, sutrinka geltonkūnio vystymasis, o cipermetrinas paskatina folikulų atreziją ir sumažina folikulų skersmenį įvairiose folikulų augimo stadijose. Tačiau skiriant permetriną ir esfenvaleratą patelėms vaisiaus lytinės diferenciacijos metu, nenustatyti jokie testosterono sintezės sutrikimai vaisiuje. Įrodytas piretroidų toksiškumas žinduolių sėklidėms: sumažėja jų svoris ir spermos kiekis, sulėtėja spermatogenezė ir testosterono sintezė bei sekrecija, įvyksta Leidigo ir Sertoli ląstelių apoptozė, nustatyti morfologiniai ir histologiniai sėklidžių pakitimai (23,24).

1.3.4. Piretroidai ir Parkinsono liga

Naujagimiams permetrinas pažeidžia dopaminerginius neuronus ir motorinius neuronus, kurių disfunkcija progresuoja: atsiranda nekoordinuoti judesiai, stovėsenos pokyčiai, bradikinezija, kurie yra Parkinsono ligos požymiai. Permetrinu gydytos žiurkės (nuo 6 iki 21 d. po atvedimo) turėjo tuos pačius Parkinsono ligos požymius (oksidacinis stresas, dopamino sumažėjimas) kaip ir žmonės. Smegenų branduoliuose išskiriamo dopamino kiekis sumažėjo 2,5 karto žiurkėms sulaukus 35 d. amžiaus, o suėjus 300 d. po permetrino panaudojimo, dopamino koncentracija buvo 65 kartus mažesnė nei kontrolinės grupės žiurkėms. Tai parodo, kad dėl pemetrino poveikio Parkinsono ligos simptomai gyvūnui su amžiumi progresuoja (27).

19

1.4. Kitų vaistų sukeliami šalutiniai poveikiai

1.4.1. Benzimidazolai

Naudojant benzimidazolų grupės vaistus, dažniausiai nepalankiai veikiami kaulų čiulpai ir žarnyno gleivinė. Oksfendazolas yra toksiškas sėklidėms, tiabendazolas veikia nefrotoksiškai, galimas kepenų pažeidimas, letargija, plaukų slinkimas ir hemosiderino kaupimasis audiniuose. Toksinė epidermio nekrolizė, kuriai ypač jautrūs taksai, taip pat gali išsivystyti po tiabendazolo panaudojimo. Galimos komplikacijos esant sąveikai su kitais vaistais dėl benzimidazolų įtakos citochromo P–450 izofermentams (3).

1.4.2. Imidazotiazolai

Levamizolas – antihelmintikas ir imunomoduliatorius, turintis siaurą terapinį langą, šalutinius poveikius sukelia stimuliuodamas N (nikotinui jautrius) acetilcholino receptorius. Pasireiškia konvulsijos, kvėpavimo raumenų paralyžius, asfiksija, gali išsivystyti plaučių edema ir alerginės kilmės odos reakcijos. Didesnėmis dozėmis sukelia skrandžio gleivinės kraujavimą, vėmimą krauju ir storosios žarnos uždegimą. Net ir skiriamas mažomis dozėmis, levamizolas gali neigiamai paveikti apsivaisinimą dėl stimuliuojamo gimdos imuniteto, o sušvirkštus i. v. pasireiškia bradikardija ir pailgėja QT intervalas (3).

1.4.3. Makrocikliniai laktonai

Makrocikliniai laktonai, pvz., ivermektinas, gali sukelti nervų sistemos disfunkciją šunims su MDR1 mutacija, nes ivermektinas susikaupia galvos smegenų audiniuose, tačiau net šios mutacijos neturintiems (vokiečių aviganių, Labradoro retriverių, kurtų, amerikiečių pitbulterjerų, taksų, Džeko Raselo terjerų, biglių ir kt. veislių) šunims gali pasireikšti apsinuodijimo reiškiniai. Apsinuodijus ivermektinu dažniausiai būna ataksija, disorientacija, midriazė, padidėjęs seilėtekis, laikinas aklumas (dėl tinklainės edemos), o sunki toksikozė gali sukelti stuporą ar komą. Katėms, apsinuodijus ivermektinu, būna raumenų drebėjimas, susijaudinimas, galūnių parezė, sumažėja ar išnyksta akių refleksai, katės gali apakti (6,26).

1.4.4. Depsipeptidai

Panaudojus emodepsidą katėms, pasireiškia laikina eritema, padidėjęs seilėtekis praėjus 4 val. po vaisto panaudojimo ir vėmimas. Kiti šalutiniai poveikiai: sporadinis kosulys, čiaudėjimas ir lengvas odos sudirgimas smakro srityje (29).

20

1.4.5. Fenilpirazoliai

Fipronilis dažnai sukelia vietinę alopeciją vaisto aplikavimo vietoje, niežulį, šašelių susidarymą bei neurologinius šalutinius poveikius. Nustatytas fipronilio poveikis estradioliui ir progesteronui, padidinant jų kiekius ir taip sutrikdant reprodukcinės sistemos veiklą (6,27).

1.4.6. Formamidinai

Dėl amitrazo poveikio adrenerginiams receptoriams, sukeliamas centrinės nervų sistemos (CNS) slopinimas, sedacija, kuri gali tęstis iki 72 val., ataksija, bradikardija, hipotenzija ir hiperglikemija. Nustatyti reprodukciniai ir vystymosi sutrikimai skiriant amitrazą 360 ppm dozėmis. Galimas kvėpavimo nepakankamumas, pailgėjęs QT intervalas, hipotermija bei aritmijos. Nerekomenduojama naudoti amitrazo katėms ir mažų veislių šunims (6,28).

1.4.7. Nitroimidazolai

Metronidazolis sukelia daug šalutinių poveikių: anoreksiją, pykinimą, vėmimą, viduriavimą, kraujo morfologinius pokyčius bei toksiškai veikia kepenis. Šie simptomai gali pasireikšti ūmiai perdozavus, tačiau šalutinių poveikių pasireiškimas nustatytas vaistą ilgai naudojant terapinėmis dozėmis. Aprašyti tokie toksikozę lydėję simptomai: midriazė, propriocepcijos sutrikimai, traukuliai, taip pat pastebėtas genotoksinis ir teratogeninis poveikiai (3).

1.4.8. Isoksazolinai

Isoksazolinų grupės vaistai gali veikti neurotoksiškai: pasireiškia ataksija, miokloniniai traukuliai, galvos ir kūno tremoras, pavienių raumenų skaidulų virpėjimas ir disfagija. Naudojant fluralanerą, afoksalanerą ir lotilanerą gali būti lengvų virškinimo trakto sutrikimų, tokių, kaip vėmimas, viduriavimas, apetito sutrikimas, letargija(27,30,31).

1.4.9. Pirolidinai

Levetiracetamas – antiepileptinis vaistas, gerai toleruojamas gyvūnų. Vaistas gali sukelti nepalankių reiškinių, iš kurių dažniausiai pasitaiko vėmimas, nerimas, depresija. Galimas elgesio pasikeitimas: hiperaktyvumas, agresyvumas, padidėjęs dėmesio siekimas, o gyvūnams, turėjusiems elgesio sutrikimų prieš vaisto naudojimą, naudojant levetiracetamą, jie gali suintensyvėti. Vertinant anamnezės duomenis nustatyta, kad daugumos gyvūnų elgesys pablogėja ar pasikeičia per pirmąsias 2 sav. nuo gydymo pradžios. Padidinus levetiracetamo dozę šunims neigiami elgsenos pokyčiai gali sustiprėti ir (ar) padažnėti (33–35).

21

1.4.10. Barbitūratai

Fenobarbitaliu gydomiems gyvūnams dažnai pasireiškia dermatologiniai nepalankūs reiškiniai, galimai susiję su imunologiniais mechanizmais, kurie yra reikšmingi tiek sergant epilepsija, tiek odos ligomis. Kiti nepalankūs poveikiai: ataksija, sedacija, hepatopatija, pankreatitas, morfologiniai kraujo pakitimai galimas padidėjęs raumenų aktyvumas ir šlapinimasis (36,37).

1.4.11. Opioidai

Nors opioidai skiriami nuo lėtinio skausmo, tačiau naudojant juos ilgai pasireiškia priešingas efektas – hiperalgezija, be to prie vaistų priprantama. Dažniausiai pastebimi šalutiniai poveikiai yra galvos svaigimas, vėmimas, pykinimas, mieguistumas ir stazė žarnyne (38).

1.4.12. Alfa-2 adrenoreceptorių agonistai

Jų sukeliami šalutiniai poveikiai yra plaučių edema, širdies veiklos pakitimai, kurie nustatyti gyvūnams, prieš tai buvusiems kliniškai sveikiems. Dauguma gaišimų įvyksta per 15–30 min nuo vaistų sušvirkštimo (39).

1.4.13. Kalcineurino slopikliai

Šalutinių poveikių pasireiškimas, naudojant ciklosporiną A, didėja, didėjant vaisto dozei ir ilgėjant gydymo trukmei, ir dažniausiai išnyksta sumažinus dozę ar nutraukus gydymą. Pirmąjį gydymo mėnesį būdingi trumpalaikiai virškinimo trakto sutrikimai: vėmimas, minkštos išmatos, lengvas viduriavimas. Gali padidėti kūno plaukuotumas ar suintensyvėti plaukų slinkimas, gali atsirasti dantenų hiperplazija, dermatozės, pėdų hiperkeratozė, papilomatozė, intensyvus niežulys, dilgėlinė ir angioedema, salivacija, anoreksija, polifagija ir polidipsija bei hiperaktyvumas. Ciklosporino A naudojimas yra kontraindikuotinas šunims, kuriems buvo diagnozuotas piktybinis navikas, nes vaistas didina riziką susirgti limfoma (40).

1.4.14. Neurokininų receptorių antagonistai

Šunims, sergantiems lėtiniu bronchitu, skiriant maropitanto citratą, klinikinių požymių pasireiškimas pastebimai sumažėja, tačiau atlikus kraujo tyrimus nustatyta, kad neutrofilų ir eozinofilų kiekis nepakinta. Tai įrodo, kad maropitantas turi kosulį mažinančių savybių, tačiau netinka gydymui nuo bronchito, kadangi jis nestabdo uždegimo, tačiau tinka gydymui nuo kitų kosulį sukeliančių ligų, pvz., trachėjos kolapso (41). Taip pat nustatytas maropitanto niežulį malšinantis ir klinikinius alergijos požymius mažinantis poveikis, panašus į kitų niežulį slopinančių vaistų (ciklosporino, kortikosteroidų, oklacitinibo) poveikį (42).

22

2. TYRIMO METODAI IR MEDŽIAGA

1 pav. Tyrimo schema

Tyrimų atlikimo vieta, laikas ir trukmė. Duomenys rinkti nuo 2019 metų birželio mėnesio iki 2020 metų spalio mėnesio vykstant į veterinarijos gydyklas gyvai ir siunčiant anketas internetu (1 pav.). Tyrimui atlikti buvo sukurta originali anketa (1 priedas). Iš viso buvo surinktos 65 anketos iš skirtingų Lietuvos miestų: Vilniaus, Kauno, Klaipėdos, Marijampolės, Šiaulių, Alytaus, Panevėžio, Kėdainių, Šakių, Švenčionėlių, Jonavos, Gargždų, Telšių, Kelmės, Šilutės ir Plungės.

Tyrimo būdas. Retrospektyvus tyrimas, veterinarijos gydytojų sutinkamas vaistų šalutinis nepalankus poveikis ir jų dažnis per vienerius metus.

Tyrimo imtis. Tyrimo imtis sudaryta pagal grupinės atsitiktinės imties pavyzdį. Imties atrankos vienetas yra veterinarijos gydytojo išsilavinimą turintis ir veterinarijos gydytojo darbą dirbantis asmuo. Imtis buvo sudaryta atsitiktiniu būdu, siunčiant anketas į veterinarijos gydyklų elektroninius paštus ir važiuojant į atsitiktines veterinarijos gydyklas, kurių veterinarijos gydytojai sutiko užpildyti anketas.

Grupavimo principai. Surinkti duomenys buvo grupuojami pagal pasireiškusį šalutinį poveikį, vaistinių medžiagų, kurios galimai sukėlė nepalankius poveikius, grupę, veiksnius, kurie galėjo turėti įtakos, ar būti susiję su pasireiškusiu nepalankiu vaistų poveikiu, konkreti šalutinio poveikio pasireiškimo situacija (pažymint gyvūno rūšį, veislę, lytį, amžių ir svorį), nepalankių

Sukurta anketa Anketos išdalintos veterinarijos gydytojams gyvai, n=54 Netinkamai užpildytos anketos, n=1 Tinkamai užpildytos anketos, n=53 Anketos išsiųstos į veterinarijos gydyklų el. paštus,

n=75 Gautos ir tinkamai užpildytos anketos, n=12 Negautos ar netinkamai užpildytos anketos, n=63 Surinktas anketų skaičius, n=65

23

reakcijų pasireiškimo dažnis ir kaip dažnai gydytojai įtaria šalutinį poveikį, esant nespecifinei klinikinei išraiškai.

Dažniausiai pasireiškę šalutiniai poveikiai buvo suskirstyti į grupes, apimančias keletą šalutinių poveikių: virškinimo trakto sutrikimai (vėmimas, pykinimas, viduriavimas, stazė žarnyne), elgsenos–sąmonės pakitimai (disorientacija, letargija, agresyvumas, mieguistumas), inkstų pažeidimai (poliurija, polidipsija, struktūriniai pažeidimai), kepenų pažeidimai (svorio praradimas, hiperbilirubinemija, kepenų fermentų koncentracijos padidėjimas kraujo plazmoje), širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai (bradiaritmija, tachiaritmija), reprodukcijos sistemos sutrikimai (embriotoksinis, teratogeninis poveikis), dermatologiniai pažeidimai (alopecija, odos plonėjimas, odos sausumas), hiperjautrumo–alerginės reakcijos (bėrimas, anafilaksinės reakcijos, pireksija, niežulys).

Siekiant išsiaiškinti, kurios grupės vaistai dažniausiai sukėlė nepalankius šalutinius poveikius, buvo išskirtos keturios vaistų grupės: nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), antibiotikai, antiparazitiniai vaistai, gliukokortikoidai ir paliktas variantas kitokiems, nei nurodyta, atsakymams įrašyti („Kitas variantas“). Apskaičiuoti atsakymui pasitelktas neparametrinis Friedman‘o testas, kuriam duomenys iš anketų suranguoti priskiriant skaičių: 1 – kai gydytojai paminėtai vaistų grupei šalutinio poveikio nepastebėjo (nepasirinko šio atsakymo varianto) arba 2 – kai gydytojai paminėtai vaistų grupei šalutinį poveikį pastebėjo (pasirinko šį atsakymo variantą). Didesnis vidutinis rango skaičius reiškia dažnesnį sukeliamą šalutinį vaisto grupės poveikį.

Atsakant į pirmą ir trečią anketos klausimus (apie vaistų šalutinių poveikių pasireiškimą bei apie šalutinius poveikius sukėlusius ar susijusius veiksnius) buvo galima pasirinkti keletą atsakymo variantų. Ketvirtas klausimas buvo atviro tipo, jame reikėjo pateikti duomenis apie gyvūną, kuriam pasireiškė šalutinis poveikis, likę klausimai turėjo po vieną atsakymo variantą.

„Kitas variantas“ skiltyje gauti atsakymai pagal nurodytą veikliąją medžiagą sugrupuoti į grupes: „Sedacijos ir anestezijos vaistai“, „Vakcinos“, „Geležies preparatai“. Atsakymo variantai, kurie minimi po vieną kartą, į grupes nebuvo įtraukiami.

Norint nustatyti gyvūnų svorio ir šalutinių poveikių pasireiškimo ryšį, anketose minimi gyvūnai buvo suskirstyti į grupes pagal vaistų grupę, kuriai pasireiškė šalutinis poveikis ir nustatytas vidutinis tos grupės gyvūnų svoris.

Tyrimo metu buvo bandoma išsiaiškinti šalutinių poveikių pasireiškimo dažnumą, tokiu tikslu užduotas klausimas, kiek dažnai veterinarijos gydytojai susiduria su šalutiniais vaistų poveikiais per vienerius metus. Pateikti atsakymo variantai: „Pasireiškia 1–5 kartus”, „Pasireiškia 6–10 kartų“, „Pasireiškia daugiau kaip 10 kartų“. Gavus rezultatus papildomai išanalizuota, kokios vaistų grupės konkrečiu pasireiškimo atveju, buvo dažniausiai minimos anketose.

24

Siekiant nustatyti šalutinių vaistų poveikių pasireiškimo dažnį veterinarijos gydytojo praktiniame darbe, buvo užduotas klausimas, kaip dažnai veterinarijos gydytojas įtartų vaisto šalutinį poveikį gydymo metu atsiradus nespecifiniams simptomams, pvz., vėmimui, viduriavimui. Įvertinti nuomonę ir išreikšti ją skaitine išraiška, buvo pateikti atsakymo variantai: „Neįtarčiau“, „Įtarčiau 25 proc.“, „Įtarčiau 50 proc.“, „Įtarčiau 75 proc.“, „Įtarčiau 100 proc.“. Gauti atsakymai pateikti grafine išraiška.

Statistinė analizė apskaičiuota naudojant „IBM SPSS Statistics“ 26 versiją ir „Microsoft Excel“ 2019 m. versiją. Tyrime buvo apskaičiuoti duomenų aritmetiniai vidurkiai, Chi kvadrato kriterijus, dažniai, naudotas Friedman‘o testas.

25

3. TYRIMO REZULTATAI

2 pav. Dažniausiai pasireiškę šalutiniai poveikiai veterinarijos klinikose 2019–2020 metais

Dažniausiai nustatyti šalutiniai poveikiai buvo: virškinimo trakto sutrikimai (pykinimas, vėmimas, viduriavimas, stazė žarnyne) (52 vnt.), hiperjautrumo–alerginės reakcijos (bėrimas, anafilaksinės reakcijos, pireksija, niežulys) (41 vnt.), dermatologiniai pažeidimai (alopecija, odos plonėjimas, odos sausumas) (28 vnt.). Rečiau pasitaikydavo elgsenos–sąmonės pakitimų (disorientacija, letargija, agresyvumas, mieguistumas) (24 vnt.), inkstų pažeidimų (poliurija, polidipsija, struktūriniai pažeidimai) (20 vnt.), kepenų pažeidimų (svorio praradimas, hiperbilirubinemija, kepenų fermentų koncentracijos padidėjimas kraujo plazmoje) (11 vnt.), širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (aritmija, bradikardija, tachikardija) (9 vnt.) ir reprodukcijos sistemos sutrikimų (embriotoksinis, teratogeninis poveikis) (6 vnt.) (2 pav.).

27 proc. 13 proc. 10 proc. 6 proc. 5 proc. 3 proc. 15 proc. 21 proc.

Virškinimo trakto sutrikimai

Elgsenos-sąmonės pakitimai

Inkstų pažeidimai

Kepenų pažeidimai

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai

Reprodukcijos sistemos sutrikimai

Dermatologiniai pažeidimai

26 1 lentelė. Skirtingų vaistų grupių priskyrimas rangams ir testo statistinis patikimumas

Friedman‘o testas

Vidutiniai rangai

Gliukokortikoidai 2.74

Antiparazitiniai vaistai (piretroidai) 2.43

Antibiotikai (beta laktamai) 2.60

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

2.23

Užduodant antrą klausimą buvo norima sužinoti, kuri vaistų grupė dažniausiai sukelia šalutinių poveikių pasireiškimą. Išskirtos keturios vaistų grupės: „Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)“, „Antibiotikai“, „Antiparazitiniai vaistai“, „Gliukokortikoidai“. Šių grupių vaistams, manoma, šalutiniai poveikiai pasireiškia dažniausiai. Pagal anketose nurodytus duomenis, šalutiniai vaistų poveikiai dažniausiai pasireiškia gliukokortikoidų grupės atstovams (1 lentelė) (ꭓ2

27 3 pav. Rečiau tyrime paminėtų vaistų grupių pasireiškimo dažnių grafinė išraiška

Veterinarijos gydytojų nuomone, dažniausiai šalutiniai poveikiai kitoms tyrime paminėtoms vaistų grupėms pasireiškė naudojant sedacijos ir anestezijos vaistus (10,9 proc. atvejų). Rečiau nepalankių šalutinių efektų atsiradimui turėjo įtakos vakcinos (7,8 proc. atvejų). Rečiausiai nepalankių šalutinių reiškinių atsiradimą sukėlė geležies preparatai (3,1 proc. atvejų), metoklopramidas ir B gr. vitaminai – po 1,55 proc. atvejų (3 pav.).

1 2 7 5 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Metoklopramidas Geležies preparatai Sedacijos ir anestezijos vaistai Vakcinos B gr. vitaminai Atsakymų skaičius, vnt. Vais tų gru p ės

28 4 pav. Veiksniai, kurie galėjo sukelti ar turėti įtakos šalutinių poveikių pasireiškimui (vnt.).

Veterinarijos gydytojų, užpildžiusių anketą ir atsakiusių į klausimus, nuomone, dažniausiai nepalankūs reiškiniai susiję su idiosinchrazija (29 proc. atvejų). Rečiau, veterinarijos gydytojų nuomone, nepalankūs reiškiniai būdavo susiję su vaistine forma ir vaistinės medžiagos koncentracija preparate (12,7 proc. atvejų), naudojimo būdu ir injekcijos vieta (12,3 proc. atvejų). Kiek rečiau, veterinarijos gydytojų nuomone, nepalankūs šalutiniai reiškiniai siejosi su gydymo trukme (11,7 proc. atvejų), vaistų tarpusavio sąveika (11 proc. atvejų), vaistiniame preparate esančiomis pagalbinėmis medžiagomis (10,7 proc. atvejų). Rečiausiai, gydytojų nuomone, nepalankūs reiškiniai buvo susiję su vaisto doze (7,5 proc. atvejų), vaistų sušvirkštimo greičiu (4,2 proc.). Šalutiniai nepalankūs reiškiniai dėl galimo individualaus organizmo jautrumo pasireiškė 2,2 kartus dažniau nei dėl vaisto formos ir vaistinės medžiagos koncentracijos preparate, ir 6,6 karto dažniau nei dėl vaisto sušvirkštimo greičio (4 pav.).

65 28 27 25 24 16 23 9 Idiosinchrazija

Vaisto forma ir stiprumas

Naudojimo būdas ir vieta

Gydymo trukmė

Skirtingų vaistų grupių sąveika

Dozė

Vaisto pagalbinės medžiagos

29 5 pav. Gyvūnų rūšys, kuriems pasireiškė šalutinis poveikis (vnt.).

Veterinarijos gydytojai pateikė anketas apie 65 atvejus, kai vaistai galimai sukėlė nepalankių šalutinių efektų. 85 proc. atvejų galimai nepalankūs reiškiniai nuo vaistų pasireiškė šunims, 15 proc. – katėms. Nebuvo nei vieno atvejo, kad būtų pagrindas įtarti nepalankų vaistų poveikį kitų rūšių gyvūnams (5 pav.).

6 pav. Šalutinio poveikio pasireiškimas patelėms ir patinams (vnt.).

10 55 Katė Šuo 20 45 Patelė Patinas

30

69 proc. pacientų, kuriems vaistai galimai sukėlė nepalankių šalutinių reiškinių, buvo patinai. Patelių buvo daugiau nei 2 kartus mažiau (6 pav.).

7 pav. Šalutinio poveikio pasireiškimas grynaveisliams ir mišrios veislės gyvūnams (vnt.).

Didžioji dalis, t.y., 60 proc. gyvūnų, kuriems naudoti vaistai galimai sukėlė nepalankių šalutinių reiškinių, buvo mišrūnai, grynaveislių gyvūnų buvo 1,5 karto mažiau (7 pav.).

42 23

31 8 pav. Gyvūnų, kuriems pasireiškė šalutinis poveikis, amžius

Gyvūnų, kuriems veterinarijos gydytojai pastebėjo galimai nepalankius reiškinius po vaistų panaudos, amžius svyravo nuo 1 iki 13 metų. Daugiausia nepalankių reiškinių nustatyta 3–5 metų gyvūnams, kurių buvo 30 ir sudarė 46,1 proc. visų pacientų, kuriems galimai pasireiškė nepalankus šalutinis vaistų poveikis. Rečiausiai (3,08 proc. atvejų) šalutiniai nepalankūs reiškiniai pasireiškė seniems, 13 metų, gyvūnams (8 pav.).

0 2 4 6 8 10 12 14 0 10 20 30 40 50 60 70 Am žiu s, m eta is Gyvūnų skaičius, vnt.

32 9 pav. Gyvūnų, kuriems pasireiškia šalutinis poveikis, vidutinis svoris pagal vaistų grupes.

Gyvūnų, kuriems vaistai galimai sukėlė nepalankių šalutinių reiškinių, svoris svyravo nuo 3 kg iki 45 kg. Įvertinus anketų duomenis nustatyta, kad didesnio svorio (per 25 kg) gyvūnams, savaime aišku, kad tai buvo šunys, galimai nepalankius šalutinius reiškinius dažniausiai sukėlė NVNU ir vaistai, naudojami bendrajai nejautrai sukelti. Mažiausio svorio gyvūnams galimai nepalankius šalutinius efektus sukėlė vaistai nuo parazitų (9 pav.).

26.19 19.00 3.43 25.50 13.77 0 5 10 15 20 25 30

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) Antibiotikai (beta laktamai) Antiparazitiniai vaistai (piretroidai) Sedacijos ir anestezijos vaistai Gliukokortikoidai Vidutinis svoris, kg Vais tų gru p ės

33 10 pav. Šalutinių poveikių pasireiškimas per metus (vnt.).

Išanalizavus gautas anketas nustatyta, kad 68 proc. respondentų su galimai nepalankiais šalutiniais vaistų sukeliamais efektais susidūrė 1–5 kartus per metus. 21 proc. respondentų su galimai nepalankiais vaistų sukeliamais efektais susidūrė nuo 6 iki 10 kartų per metus, 11 proc. respondentų „pasisekė“ su tokiais reiškiniais susidurti daugiau nei 10 kartų per metus. Respondentai, su galimai nepalankiais vaistų sukeliamais reiškiniais susidūrę 1–5 kartus per metus, pažymėjo, kad nepalankūs reiškiniai pasireiškė panaudojus NVNU, beta laktaminius antibiotikus, gliukokortikoidus ir antiparazitinius vaistus (piretroidus). Tie respondentai, kurie su galimai nepalankiais vaistų sukeliamais efektais susidūrė nuo 6 iki 10 kartų, pažymėjo, kad nepalankūs reiškiniai pasireiškė panaudojus antiparazitinius vaistus (piretroidus) ir gliukokortikoidus. Tie respondentai, kurie su galimai nepalankiais vaistų sukeliamais efektais susidūrė daugiau nei 10 kartų, pažymėjo, kad nepalankūs reiškiniai pasireiškė panaudojus antiparazitinius vaistus (piretroidus), gliukokortikoidus ir antibiotikus (10 pav.).

44 14

7

Pasireiškia 1-5 kartus Pasireiškia 6-10 kartų

34 11 pav. Gydytojų nuomonė apie įtariamą vaistų šalutinį poveikį (vnt.).

Veterinarijos gydytojų nuomonė, skirto gydymo metu atsiradus nespecifiniams simptomams įtarti vaistų šalutinį poveikį, pasiskirstė įvairiai. 37 proc. respondentų, pasireiškus nespecifiniams ligos simptomams, 50 proc. visų atvejų įtarė vaistų šalutinį nepalankų poveikį. 26 proc. respondentų, išryškėjus nespecifinei klinikinei išraiškai, 75 proc. atvejų atsiradusius simptomus siejo su nepalankiu vaistų poveikiu. 24 proc. respondentų nepalankius vaistų sukeliamus efektus susiejo su 25 proc. ligos nespecifinės klinikinės išraiškos atvejų, o 8 proc. respondentų – 100 proc. visą nespecifinę ligai klinikinę išraišką susiejo su nepalankiais šalutiniais vaistų sukeliamais reiškiniais (11 pav.). 3 16 24 17 5 Neįtartų Įtartų 25 proc. Įtartų 50 proc. Įtartų 75 proc. Įtartų 100 proc.

35

4. REZULTATŲ APTARIMAS

2019–2020 metais atlikto tyrimo metu buvo surinktos ir išanalizuotos 65 veterinarijos gydytojų užpildytos anketos apie vaistų šalutinių poveikių pasireiškimą Lietuvoje.

Tyrimo metu išsiaiškinta, kad dažniausiai (27 proc.) veterinarijos gydytojų pastebimas šalutinis poveikis – virškinimo trakto sutrikimai, tokia pati informacija randama ir kitų autorių straipsniuose (1,3,6,9,13–16,38,40). Pykinimas, vėmimas, viduriavimas, stazė žarnyne yra dažni nespecifiniai simptomai, kurie gali būti siejami su daugelio grupių vaistais: NVNU, antibiotikais, gliukokortikoidais (13,15,16,44). Taip pat dažnos (21 proc.) hiperjautrumo–alerginės reakcijos, kurias neretai sukelia beta laktaminiai antibiotikai ir vakcinos (13,14,45), tačiau, remiantis Schmuel (2013), sisteminę alerginę reakciją gali sukeltibet kuris preparatas, gebantis aktyvuoti putliąsias ląsteles ar bazofilus (45). Rečiau (15 proc.) sutinkami dermatologiniai pažeidimai, tokie kaip alopecija, odos plonėjimas, odos sausumas, kai imuninė sistema nėra susijusi su minėtų požymių atsiradimu, kurie gali būti sukeliami gliukokortikoidų, NVNU, beta laktaminių antibiotikų, tokius duomenis yra gavę ir daugelis užsienio autorių (1,20,45–48).

Remiantis anketose pateiktais duomenimis, nustatyta, kad šalutiniai poveikiai Lietuvoje dažniausiai pasireiškia gliukokortikoidų grupės vaistams, (p<0,01). Nors užsienio autorių atliktuose tyrimuose NVNU, antibiotikai ir antiparazitiniai vaistai buvo išskiriami, kaip dažniausiai šalutinius poveikius sukeliantys vaistai, yra keletas tyrime gauto atsakymo paaiškinimų (3,10). Gliukokortikoidai yra labai dažnai naudojami vaistai gydymui Lietuvoje nuo įvairių ligų (alerginio pobūdžio: dermatitų, konjuktyvito, otito, taip pat autoimuninių, ortopedinių ir kitų), ir, anot Lowe (2008), yra vieni iš dažniausių veterinarinėje medicinoje skiriamų preparatų, pasižymintys hormoniniu poveikiu visoms organų sistemoms, todėl nepalankių efektų pasireiškimas gali būti neretai sutinkamas. Būtent dėl jų uždegimą slopinančių ir greitą klinikinį efektą sukeliančių savybių, gliukokortikoidai neretai naudojami nepagrįstai (generalizuotos demodekozės, bakterinių ar virusinių infekcijų atveju, Malassezia spp. sukelto dermatito ir kt.), be tikslios diagnozės, siekiant greitai numalšinti simptomus ar naudojami ilgiau nei būtina, kaip pirminė gydymo priemonė (47– 49).

Atsižvelgiant į gautus duomenis, tikėtina, kad idiosinchrazija, arba individualus organizmo jautrumas vaistui, galimai buvo vienas iš svarbiausių veiksnių, susijusių su šalutinių poveikių atsiradimu (29 proc.), nors tikslaus tokio tipo reakcijų paplitimo gyvūnų populiacijoje nustatyta nėra, tačiau nepalankaus poveikio pasireiškimas dažnai siejamas su idiosinkratinėmis reakcijomis ir kitų autorių tyrimuose (2,44–46).

Veterinarijos klinikose šunys gydomi 3 kartus dažniau nei katės, pvz.: X veterinarijos klinikoje per metus gydyti 5266 šunys, o kačių – 1676, todėl išanalizavus anketose nurodytus

36

atsakymus, nenuostabu, kad šalutinių poveikių reakcijos šunims (85 proc.) pasireiškė gerokai dažniau nei katėms. Kitos galimos priežastys, pasak McMillian (2015), kurio tyrime buvo nustatomi bendrosios nejautros metu pasireiškiantys šalutiniai poveikiai šunims ir katėms, gautas atsakymas gali būti susijęs su „subtilesniais“ kačių fiziologinių rodiklių pokyčiais, lyginant su šunims (51). Taip pat galimai šalutinių poveikių pasireiškimo klinikinė išraiška šunims yra lengviau pastebima, nei katėms.

Tyrimo metu pastebėta, kad didesnė anketose aprašytų gyvūnų dalis buvo patinai (69 proc.), tačiau lyties predispozicija literatūroje nėra akcentuojama. Gautas atsakymas gali būti susijęs su lengvesne patinų priežiūra, pigesniu išlaikymu, lyginant su patelėms, ir dėl šios priežasties dažnesniu patinų laikymu, pvz., per vienerius metus X veterinarijos klinikoje buvo gydyti 4510 patinai ir 2432 patelės. Kadangi patinų buvo 1,85 karto daugiau nei patelių, jie sudaro didesnę populiacijos dalį, kuriai gali pasireikšti šalutiniai vaistų poveikiai.

Nepalankių vaisto efektų ir veislės ryšį nustatė Moore (2010): mokslininko duomenimis mopsų, Bostono terjerų, pinčerių, čihuahua, taksų ir bokserių veislių šunys buvo jautresni vakcinų sukeliamiems šalutiniams poveikiams (44). Visgi, atliktame tyrime, didesnio tam tikrų veislės atstovų polinkio į šalutinių poveikių reakcijas nepastebėjome, o didžioji dalis aprašytų gyvūnų (60 proc.) buvo mišrūnai. Toks atsakymas galimas dėl didesnio mišrios veislės gyvūnų kiekio tiek tirtuose miestuose, tiek visoje Lietuvoje, remiantis X veterinarijos klinikos duomenimis, mišrios veislės gyvūnų, gydytų per vienerius metus, buvo 4365, o grynaveislių – 2577. Beveik 2 kartus mažesnis grynaveislių gyvūnų kiekis, tikriausiai, yra susijęs su didesne įsigijimo kaina, dėl šios priežasties žmonės pasirenka pirkti gyvūnus pigiau iš veislyno statuso neturinčių vietų, turgų, pagal skelbimus, kurie dažnai tik atrodo, kaip grynaveisliai, tačiau neturi kilmę įrodančio liudijimo ir iš tiesų yra mišrūnai.

Tyrimo metu, pastebėtas dažnesnis šalutinio vaisto poveikio pasireiškimas 3–5 metų gyvūnams (46,1 proc.). Nors literatūroje nepavyko rasti duomenų apie dažniau tam tikro amžiaus gyvūnams pasireiškiančius šalutinius poveikius, tikėtina, kad gautas atsakymas gali būti dėl dažnesnių veterinarijos paslaugų teikimo tokio amžiaus pacientams: atliekamos planinės operacijos, pvz., kastracija, sterilizacija, taip pat vykdomos kasmetinės vakcinacijos, dažnai naudojami antiparazitiniai preparatai, galimas vidaus organų (inkstų, kepenų, kasos), endokrininių (skydliaukės, kasos, antinksčių), akušerinių (gimdos, kiaušidžių, prostatos) sutrikimų ir ligos simptomų pasireiškimas, įvairios traumos ir kitos gretutinės ligos.

Išanalizavus gautus duomenis nustatyta, kad šunims, kurie svėrė virš 25 kg, nepalankių reakcijų pasireiškimas dažniausiai siejosi su NVNU panauda. Remiantis McLean (2018), šalutiniai poveikiai, naudojant NVNU, būdingesni šunims galimai dėl dažnesnio sergamumo ortopedinėmis ligomis ir didesnio šunų svorio. Panaši nuomonė sutinkama ir Lipscomb (2002) bei kitų autorių

37

tyrimuose, kuriuose minima, kad osteoartritas ir kitos ortopedinės ligos yra dažna didelių veislių šunų sveikatos problema, o gydymui dažniausiai naudojami NVNU (46–48). Taip pat, šunims, sveriantiems virš 25 kg, nepalankius reiškinius sukėlė sedacijos ir anestezijos vaistai, pasak Grubb et al. (2020), didelių veislių šunims yra didesnė rizika perdozuoti anestezines medžiagas dėl dozės skaičiavimo mililitrais kilogramui, o ne pagal kūno plotą (m_{) (54). Kitas galimas veiksnys –}

nutukimas, kuris, gali būti susijęs su įvairiomis ligomis (hipotiroidizmu, hipoadrenokorticizmu šunims), vaistiniais preparatais (polifagija, sukelta gliukokortikoidų ir benzodiazepinų), tam tikrų veislių atstovų polinkiu į nutukimą (Labradoro retriveris, kavalieriaus karaliaus Karolio spanielis), kastracija, lyties predispozicija (patelės labiau linkusios į nutukimą, nei patinai), tiek katėms, tiek šunims svarbus sėslus gyvenimo būdas namuose bei vidutinis gyvūno amžius. Remiantis German (2006), nutukimas gali apsunkinti tinkamos dozės apskaičiavimą, kateterio įvedimą ir sąlygoti ilgesnį operacijos laiką (55). Gauti duomenys rodo, kad vaistų nuo parazitų sukeliami šalutiniai poveikiai dažnesni mažesnio svorio gyvūnams. Tai galimai susiję su dažnu antiparazitinių vaistų, ypač piretroidų, sukeliamų nepalankių poveikių pasireiškimu katėms, kurios dažniausiai ir sveria mažiau, taip pat galimas toksiškumo pasireiškimas dėl aukštos antiparazitinių preparatų veikliosios medžiagos koncentracijos, tenkančios mažo svorio gyvūnams, lyginant su didesnio svorio gyvūnais (3).

Įvertinus gautus atsakymus, nustatyta, kad dauguma (68 proc.) veterinarijos gydytojų nepalankias vaistų reakcijas savo darbe sutinka nuo 1 iki 5 kartų per vienerius metus. Santykinai mažas tokių reakcijų nustatymas, atsižvelgus į užsienio autorių nuomonę, gali būti dėl sudėtingo nepalankių poveikių identifikavimo, priskyrimo konkrečiai vaistinei medžiagai, vaistų sąveikos atvejų atpažinimo, galimos gretutinių ligų įtakos ar kitų priežasčių (56). Tikėtina, kad dėl minėtų priežasčių, farmakologinio budrumo sistema Lietuvoje nėra veiksni: valstybinės maisto ir veterinarijos tarnybos duomenimis, per 2019 metus buvo nustatytos 2 šalutinių poveikių reakcijos. Veterinarijos farmakologinio budrumo sistema suprantama kaip šalutinių poveikių žmonėms ar gyvūnams nustatymas, įvertinimas, pranešimas ir rizikos prevencija. Dažniausiai pasireiškiančios yra įtariamos nepalankios gyvūno reakcijos lydinčios konkretaus vaisto panaudą, ypač kai vaistas naudotas pagal indikaciją. Kai kuriais atvejais pastebėtas šalutinis poveikis būna pažymėtas veterinarinio vaisto apraše, tačiau galimas skirtingas, nei nurodyta, reakcijos sunkumas, aiškesnė klinikinė išraiška, kitokia klinikinių požymių trukmė, ar nustatytas tikėtinas priežastinis ryšis. Pranešamos reakcijos gali būti susijusios su įtariamu sumažėjusiu vaisto efektyvumu (naudojant pagal indikaciją), ypač, kilus įtarimui dėl galimo mikroorganizmų atsparumo išsivystymo. Neretai norimas vaistų efektyvumas yra ribojamas kitų veiksnių (ligos sunkumo ir progresavimo greičio, gyvūno individualių savybių ir kt.), todėl tokias reakcijas sudėtinga pastebėti. Šalutinės reakcijos, dėl vaistų naudojimo ne pagal indikaciją, gali būti dėl žmonių vaistų naudojimo gyvūnų gydymui.