LIPIDŲ APYKAITOS SUTRIKIMO GYDYMUI IR PROFILAKTIKAI VARTOJAMŲ VAISTŲ IR MAISTO PAPILDŲ ĮVERTINIMAS LIETUVOS VAISTINĖSE

MEDICINOS AKADEMIJA FARMACIJOS FAKULTETAS

FIZIOLOGIJOS IR FARMAKOLOGIJOS INSTITUTAS

SIMONA MACIJAUSKAITĖ

LIPIDŲ APYKAITOS SUTRIKIMO GYDYMUI IR PROFILAKTIKAI

VARTOJAMŲ VAISTŲ IR MAISTO PAPILDŲ ĮVERTINIMAS

LIETUVOS VAISTINĖSE

Darbo vadovas Prof. dr. Edmundas Kaduševičius

Konsultantas Doc. dr. Vilma Morkūnienė

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

FARMACIJOS FAKULTETAS

FIZIOLOGIJOS IR FARMAKOLOGIJOS INSTITUTAS

TVIRTINU:

Farmacijos fakulteto dekanas Prof. dr. Vitalis Briedis 2013-05-24

LIPIDŲ APYKAITOS SUTRIKIMO GYDYMUI IR PROFILAKTIKAI

VARTOJAMŲ VAISTŲ IR MAISTO PAPILDŲ ĮVERTINIMAS

LIETUVOS VAISTINĖSE

Konsultantas Darbo vadovas

Doc. dr. Vilma Morkūnienė Prof. dr. Edmundas Kaduševičius

2013-05-24 2013-05-24

Recenzentas Darbą atliko

Doc. dr. Irena Milvidaitė Magistrantė

2013-05-24 Simona Macijauskaitė

2013-05-24

TURINYS

DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI ... 12

1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13

1.1 Cholesterolis ... 13

1.2 Dislipidemija ... 14

1.2.1 Epidemiologija ... 16

1.2.2 Dislipidemijos vertinimas ... 17

1.3 Širdies ir kraujagyslių sistemos ligų epidemiologija, etiologija, patogenezė ... 18

1.4 Dislipidemijos gydymas ... 20

1.5 Gydymas HMG-KoA reduktazės inhibitoriais (statinais) ... 21

1.5.1 Dozavimas ... 21

1.5.2 Statinų vartojimo indikacijos ... 22

1.5.3 Papildomi statinų poveikiai ... 23

1.5.4 Veikimo mechanizmas ... 24 1.5.5 Statinų saugumas ... 25 1.5.6 Nepageidaujamos reakcijos ... 25 1.5.7 Farmakokinetika ... 27 1.5.8 Metabolizmas ... 28 1.5.9 Kontraindikacijos ... 28 1.5.10 Vaistų sąveikos ... 29

1.5.11 Nereguliarus ir nepakankamas statinų vartojimas ... 29

2. TYRIMO METODIKA ... 32

2.1 Vaistų suvartojimo analizė ... 32

2.2 Anketinės apklausos tyrimas ... 33

3.1 Statinų suvartojimo analizė Lietuvoje 2005-2012 metais ir gautų rezultatų palyginimas su

kitomis ES šalimis ... 35

3.2 Lipidogramos rodiklių analizė ir jų dinamika vartojant antilipideminius vaistus ir maisto papildus. Anketinės apklausos metu surinkti duomenys ... 38

3.2.1 Pacientų, dalyvavusių anketinėje apklausoje, demografiniai rodikliai ... 38

3.2.2 Vartojamų vaistų ir maisto papildų priklausomybė nuo demografinių rodiklių ... 41

3.2.3 Lipidogramos rodiklių ir jų dinamikos įvertinimas ... 44

3.2.4 Tikslinius normos rezultatus pasiekusių pacientų analizė ... 45

3.2.5 Tikslinių normos rezultatų nepasiekusių pacientų analizė ... 47

4. REZULTATŲ APTARIMAS ... 50

5. IŠVADOS ... 53

6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 54

7. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 56

SANTRAUKA

S. Macijauskaitės magistro baigiamasis darbas „Lipidų apykaitos sutrikimo gydymui ir profilaktikai vartojamų vaistų ir maisto papildų įvertinimas Lietuvos vaistinėse“, mokslinis vadovas prof. dr. E. Kaduševičius; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Medicinos akademijos, Farmacijos fakulteto, Fiziologijos ir farmakologijos institutas – Kaunas.

Darbo tikslas: nustatyti, vaistinėse besilankančių pacientų, lipidų apykaitos sutrikimo profilaktikai ir gydymui rekomenduojamų vaistinių preparatų ir maisto papildų suvartojimo tendencijas. Uždaviniai: 1) išanalizuoti statinų grupės preparatų suvartojimą Lietuvoje 2005-2012 metais, naudojant tarptautinę, PSO patvirtintą, vaistų suvartojimo ATC/DDD metodiką ir gautus rezultatus palyginti su kitomis ES šalimis, 2) įvertinti, vaistinėse besilankančių pacientų, lipidogramos rodiklius ir jų dinamiką, vartojant antilipideminius vaistus ir maisto papildus, 3) įvertinti lipidų apykaitos sutrikimo profilaktikai ir gydymui rekomenduojamų vaistų ir maisto papildų atitikimą tarptautinėms rekomendacijoms (NCEP ATP III). Metodika: vaistų, kurie priklauso C10AA (HMG KoA reduktazės inhibitorių) ir C10BX (HMG KoA reduktazės inhibitorių, kitų derinių) pogrupiams, suvartojimas buvo analizuojamas ATC/DDD metodika, išreiškiant duomenis DDD/1000 gyventojų per dieną (DDD/1000 gyv/d). Vaistinėje besilankančių pacientų lipidogramos rodikliai ir vartojami vaistai/maisto papildai buvo vertinami atliekant anketinę apklausą. Surinktų duomenų statistinė analizė atlikta naudojant SPSS programinį paketą, 17,0 versiją. Rezultatai: statinų suvartojimas Lietuvoje padidėjo nuo 3,873 DDD/1000 gyv/d 2005 m. iki 12,787 DDD/1000 gyv/d 2012 m., o išlaidos išaugo nuo 6,19 mln Lt 2005 m. iki 9,12 mln Lt 2012 m. Anketinėje apklausoje dalyvavo 358 pacientai, kurie vaistinėje įsigijo vaistus ir/ar maisto papildus lipidų apykaitos sutrikimo gydymui. Vartojami vaistai ir/ar maisto papildai sumažino bendrojo cholesterolio (BC) kiekį nuo 8,36±1,35 mmol/l iki 5,10±0,99 mmol/l, (p=0,01), bet tik 38 (10,6 proc.) pacientai pasiekė rekomenduojamą BC kiekį < 4,5 mmol/l. BC kiekis ženkliai sumažėjo dėl ilgalaikio ir reguliaraus statinų vartojimo rs=0,423; (p=0,08) bei tinkamos dozės parinkimo rs=0,380; (p=0,19). Nustatyta, kad ta dalis pacientų, kuri nepasiekė rekomenduojamo BC kiekio vaistus vartojo trumpai ir nereguliariai rs= - 0,265; (p<0,01), taip pat gydėsi tik maisto papildais – rs= - 0,386; (p<0,01). Išvados: statinų suvartojimas Lietuvoje didėja, tačiau yra mažas palyginus su kitomis šalimis. Pacientai labiau linkę stebėti BC, o ne MTL-C kiekį kraujyje, tai rodo, kad nėra vadovaujamasi tarptautinėmis gydimo rekomendacijomis.

SUMMARY

Master Theses of S. Macijauskaite “Evaluation of Medicine and Food Supplements used to Treat and Prevent the Disorder of Lipid Metabolism in the Lithuanian Pharmacies”, supervisor Prof. Dr. E. Kadusevicius; Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Pharmacy, Institute of Physiology and Pharmacology – Kaunas.

Objective of the work: to determine the usage tendencies of the medicinal products and food supplements recommended for prevention and treatment of the disorder of lipid metabolism to the patients coming to the pharmacies. Tasks: 1) to analyze the usage of the products of statin group in Lithuania in 2005-2012 using the international, WHO approved methodology of the medicine usage ATC/DDD, and to compare the results with other EU States, 2) to assess the indexes of lipidogram and their dynamics of the patients coming to the pharmacies, who use antilipidemic medicine and food supplements, 3) to assess the conformity of the medicinal products and food supplements recommended for prevention and treatment of the disorder of lipid metabolism to the international guidelines (NCEP ATP III). Methodology: the usage of the medicine that belongs to the sub-groups of C10AA (HMG CoA reductase inhibitors) and C10BX (Other combinations) was analyzed by the ATC/DDD methodology expressing the data as DDD/1000 inhabitants per day (DDD/1000 inhabitants/d). The indexes of lipidogram and the medicine/food supplements used by the patients coming to the pharmacies were assessed using the survey by questionnaires. The statistical analysis of the collected data was done using the SPSS program package, version 17.0. Results: the usage of statins in Lithuania increased from 3,873 DDD/1000 inhabitants/d in 2005 until 12,787 DDD/1000 inhabitants/d in 2012, while the expenses for statins increased from 6,19 mln. Lt in 2005 to 9,12 mln. Lt in 2012. 358 patients, who bought medicine and/or food supplements to treat the disorder of lipid metabolism in the pharmacies, took part in the survey by questionnaires. The used medicine and/or food supplements decreased the amount of total cholesterol (TC) from 8,36±1,35 mmol/l to 5,10±0,99 mmol/l, (p=0,01), but only 38 (10,6 per cent) patients achieved the recommended TC value < 4,5 mmol/l. The TC amount was reduced significantly because of long-term and regular usage of statins rs=0,423; (p=0,08) and selection of the right dosage rs=0,380; (p=0,19). It was determined that the part of the patients, who did not achieve the recommended TC value, were using medicine for short period and irregularly rs= - 0,265; (p<0,01); besides, they were using food supplements for treatment – rs= - 0,386; (p<0,01). Conclusions: the usage of statins in Lithuania is growing, but it is still small in comparison with other countries. The patients prefer observing TC and not the amount of MTL-C in blood, which manifests that the international treatment guidelines are not followed.

PADĖKA

Norėčiau padėkoti darbo vadovui prof. dr. E. Kaduševičiui už pagalbą ir patarimus rašant magistrinį darbą. UAB „Nemuno vaistinė“ generalinei direktorei A. Budrikienei už suteiktą galimybę atlikti mokslinį darbą „Camelia“ vaistinėse. Taip pat noriu padėkoti vaistininkėms: J. Jončienei, R. Skinulienei, G. Bieliūnienei, G. Vosyliūtei, G. Sokaitei, L. Krujelskytei, A. Kvedaravičiūtei, J. Matickaitei už pagalbą, atliekant pacientų anketines apklausas.

SANTRUMPOS

ApoB – apolipoproteinas B ALT – alanino aminotransferazė

ATC – anatominė, terapinė ir cheminė analizė ATP - adenozintrifosfatas

BC – bendrasis cholesterolis CD – cukrinis diabetas CYP – citochromas P450 CRB – C-reaktyvusis baltymas

DDD – nustatyta paros dozė (angl. Defined daily

dose)

DTL-C – didelio tankio lipoproteinų cholesterolis

DU 100 proc. – vaistų suvartojimo imtis 100 proc. (angl. Drug utilization)

ES – Europos Sąjunga eNO – azoto sintetazė

GGPP – geranilgeranilpirofosfatas HMG-KoA – 3-hidroksi-3-metilgliutaril kofermentas A

IL – interleukinas

IŠL – išeminė širdies liga

JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos KK – kreatinino kinazė

LMTL – labai mažo tankio lipoproteinai

LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas MI – miokardo infarktas

MTL-C – mažo tankio lipoproteinų cholesterolis NCEP ATP III (angl. National Cholesterol

Education Program Adult Treatment Panel III) –

Nacionalinės cholesterolio mokymo programos ekspertų grupės suaugusiųjų gydymo gairės. NO – azoto oksidas

MP – maisto papildas

PSO – Pasaulio sveikatos organizacija

SPSS – statistinės programos paketas (angl.

Statistical Package for the Social Sciences).

ŠKL – širdies ir kraujagyslių sistemos ligos TG – trigliceridai

1. Anatominė, terapinė ir cheminė klasifikacija (ATC) – tai klasifikacija, kurioje veikliosios medžiagos yra skirstomis į atskiras grupes, priklausomai nuo organų ar jų sistemų, kuriose jos veikia ir pasižymi terapinėmis, farmakologinėmis ir cheminėmis savybėmis.

2. Farmakoepidemiologiniai tyrimai – tai vaistų suvartojimo tyrimai taikant epidemiologinius ir farmakologinius metodus, norint įvertinti vaistinių preparatų efektyvumą bei saugumą ir gydymo rezultatus tam tikroje populiacijoje per laiko tarpą bei siekiant racionalaus vaistų vartojimo, geresnių gydymo rezultatų ir optimalaus lėšų gydimui, panaudojimo.

3. Nustatyta paros dozė (DDD) – tai nustatyta vaisto vidutinė terapinė paros dozė, kuri vartojama pagal pagrindinę indikaciją.

4. Spearman‘o koreliacijos koeficientas (rs) – tiesinės priklausomybės tarp ranginių kintamųjų (tik skaitinės reikšmės) kiekybinio įvertinimo kriterijus arba ryšio stiprumo matas.

5. Vaistų suvartojimo įvertinimo imtis DU (100 proc., 95 proc., 90 proc.) – pateikiant vaistų suvartojimo įvertinimą, gali būti nurodoma, kokia dalis visų tiriamos vaistų grupės suvartojimo duomenų yra analizuojama. Gali būti pateikiami visi (100 proc.) tiriamos grupės vaistų suvartojimo duomenys (ang. drug utilization 100 proc. (DU 100 proc.)), arba didžiąją dalį (80, 90 ar 95 proc. atitinkamai DU 80 proc., DU 90 proc., DU 95 proc.) visų tiriamos grupės vaistų suvartojimo sudarantys duomenys.

ĮVADAS

Širdies ir kraujagyslių sistemos ligos (ŠKL) – viena iš pagrindinių priežasčių, sukeliančių didelį sergamumą ir mirtingumą [13]. Kasmet nuo ŠKL miršta 17,3 milijonų žmonių visame pasaulyje. Didžiausias mirtingumas vyrauja išsivysčiusiose šalyse, čia jis siekia 37,1 proc. visų neinfekcinių ligų atvejų, o besivystančiose šalyse tik 19,5 proc. Epidemiologinių tyrimų metu nustatyta, kad ŠKL labiausiai paplitusios Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) tarp vyrų (33,2 proc.) ir moterų (25,2 proc.) [34]. Širdies ir kraujagyslių ligos daro įtaką viso pasaulio sveikatos sistemai ir milžiniški pinigai yra išleidžiami ŠKL profilaktikai bei gydymui. Apskaičiuota, jog 2008 metais išlaidos, susijusios su ŠKL buvo 305,6 bilijonų JAV dolerių [41].

Širdies ir kraujagyslių ligos lemia daugiau kaip pusę visų mirčių Lietuvoje. Iš jų daugiausia įvyksta dėl miokardo infarkto (MI), šiek tiek mažiau dėl insulto. Sergamumas miokardo infarktu Lietuvoje padidėjo nuo 42 atvejų 100 tūkstančių gyventojų 1980 m. iki 305 atvejų 100 tūkstančių gyventojų 2010 m. [1]. Pagrindiniai rizikos veiksniai sukeliantys ŠKL yra padidėjusi cholesterolio koncentracija kraujyje, nutukimas, hipertenzija ir rūkymas.

Cholesterolio apykaitos sutrikimas – daugiausiai ištyrinėtas ir vienas svarbiausių ŠKL rizikos veiksnys. Paprasčiau dislipidemiją būtų galima apibrėžti kaip lipoproteinų metabolizmo sutrikimą, kurio metu padidėja bendrojo cholesterolio (BC), mažo tankio lipoproteinų (MTL-C) ir trigliceridų (TG) kiekis kraujyje, o sumažėja – didelio tankio lipoproteinų (DTL-C). Daugelio eksperimentinių, epidemiologinių ir klinikinių tyrimų duomenimis, MTL-C yra vienas pagrindinių veiksnių, sukeliančių širdies ir kraujagyslių ligų progresavimą, todėl MTL-C kiekio mažinimas yra pagrindinis tikslas siekiant sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Yra paskaičiuota, kad jei 1 proc. sumažiname MTL-C kiekį, rizika susirgti ŠKL sumažėja taip pat 1 proc. per penkerių metų laikotarpį [10, 26]. Europos ir JAV dislipidemijos valdymo gairės rekomenduoja vartoti 3-hidroksi-3-metilglutaril kofermento A (HMG-KoA) reduktazės inhibitorius, kitaip dar vadinamus statinais, pirminės ir antrinės dislipidemijos gydymui [17].

Šiuo metu statinai yra patys veiksmingiausi vaistai, reguliuojantys MTL-C kiekį, tačiau nauda pasireiškia tada, kai jie vartojami nuolat tinkamomis dozėmis. Ne visi pacientai, kuriems skiriami statinai, vartoja juos pakankamai ilgai. Dažniausiai, daugiau kaip 50 proc. pacientų nutraukia HMG-KoA inhibitorių vartojimą per pirmus gydymo metus, nors pabrėžiama, jog gydymas šiais vaistais ilgas, galbūt, trunkantis visą gyvenimą [36, 38].

Kiekvieną kartą cholesterolio kiekį sumažinus 10 proc., rizika mirti nuo IŠL sumažėja 15 proc., todėl atsižvelgiant į tai, gydymas statinais dabar rekomenduojamas kiekvienam pacientui, kurio rizika sirgti kraujagyslių ligomis padidėjusi, nors cholesterolio kiekis yra vidutinis [42].

Atsižvelgiant į epidemiologinius ir ekonominius aspektus, susijusius su didėjančiu sergamumu ir mirtingumu nuo ŠKL, labai svarbu įvertinti, ar racionaliai yra skiriami/vartojami statinų grupės preparatai nuo cholesterolio apykaitos sutrikimo ir kokios šių vaistų suvartojimo tendencijos. Vaistų suvartojimą ir racionalumą didelėse žmonių grupėse nagrinėja farmakoepidemiologija. Farmakoepidemiologiniais tyrimais galima įvertinti 1) tiriamų vaistų vartojimo mastą ir vartojimo tendencijas tiriamoje populiacijoje bei palyginti faktinį suvartojimą su kitomis populiacijomis ar regionais, 2) apibūdinti vaistų vartotoją (jo požiūrį į vartojamus vaistus, pasirinkimą, gydymo rezultatus) ir 3) paskiriamus vaistus (jų vartojimo indikacijas, dozes, sąveiką su kitais vaistais, nepageidaujamas reakcijas, kainos prieinamumą, gydymo rekomendacijų atitikimą). Farmakoepidemiologinių tyrimų rezultatai gali būti traktuojami, kaip pirmas signalas vertinant racionalų vaistų vartojimą, lyginant juos su nacionaliniais ir kitų šalių duomenimis bei gydymo rekomendacijomis.

Statinai yra efektyviausi vaistai padedantys reguliuoti lipidų apykaitos sutrikimą ir sudaro didžiąją dalį visų antilipideminių vaistų, todėl šiame darbe didžiausias dėmesys skirimas jiems. Kitose šalyse yra nuolat atliekami tyrimai, kurių metu nustatinėjamas statinų suvartojimas: 2005 metais Danijoje jis buvo 46,2 DDD/1000 gyv/d., Suomijoje – 53,9 DDD/1000 gyv/d., Norvegijoje – 67,2 DDD/1000 gyv/d., Švedijoje – 47,8 DDD/1000 gyv/d. Remiantis naujesniais duomenimis, 2009 metais statinų grupės preparatų suvartojimas Danijoje buvo 97,3 DDD/1000 gyv/d., Suomijoje – 87,9 DDD/1000 gyv/d., Norvegijoje – 101,5 DDD/1000 gyv/d., Švedijoje – 68,3 DDD/1000 gyv/d. [29]. Taigi šiose šalyse suvartojimas didėja. Lietuvoje 2005-2007 metų laikotarpiu buvo atliktas tyrimas, kurio metu taip pat nustatytas statinų suvartojimas. 2005 metais jis siekė 3,9 DDD/1000 gyv/d., o 2007 – 8,4 DDD/1000 gyv/d. Iš gautų duomenų buvo padaryta išvada, jog statinų mūsų šalyje suvartojama mažiau palyginus su kitomis Europos ir pasaulio šalimis. Taigi, šiuo tyrimu norime įvertinti, ar pasikeitė statinų suvartojimas per pastaruosius penkerius metus, taip pat nustatyti, vaistinėse besilankančių pacientų, lipidų apykaitos sutrikimo profilaktikai ir gydymui rekomenduojamų vaistinių preparatų ir maisto papildų vartojimo tendencijas.

DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: nustatyti, vaistinėse besilankančių pacientų, lipidų apykaitos sutrikimo profilaktikai ir gydymui rekomenduojamų vaistinių preparatų ir maisto papildų suvartojimo tendencijas.

Uždaviniai:

1. Išanalizuoti statinų grupės preparatų suvartojimą Lietuvoje 2005-2012 metais, naudojant tarptautinę, PSO patvirtintą, vaistų suvartojimo ATC/DDD metodiką ir palyginti gautus rezultatus su kitomis ES šalimis.

2. Įvertinti, vaistinėse besilankančių pacientų, lipidogramos rodiklius ir jų dinamiką, vartojant antilipideminius vaistus ir maisto papildus.

3. Įvertinti lipidų apykaitos sutrikimo profilaktikai ir gydymui rekomenduojamų vaistų ir maisto papildų vartojimo atitikimą tarptautinėms rekomendacijoms (NCEP ATP III).

1. LITERATŪROS APŽVALGA

1.1 Cholesterolis

Cholesterolis – C27 ciklinis, nesotus, vienhidroksilis alkoholis, turintis steroidinę struktūrą. Jis sintezuojamas kepenyse, žarnyno ląstelėse, antinksčių žievėje, kiaušidėse, sėklidėse [3]. Pagrindinės cholesterolio funkcijos:

1. Iš jo sintetinami kiti steroidai: antinksčių hormonai (gliukokortikoidai ir mineralkortikoidai), lytiniai hormonai (androgenai ir estrogenai).

2. Cholesterolis prisideda prie tulžies rūgščių sintezės, kurios dalyvauja riebalų virškinime.

3. Iš cholesterolio sintezės pirmtakų susidaro ubichinonas, dolicholis, odoje – cholekalciferolis (aktyvi vitamino D forma).

4. Cholesterolis tarnauja kaip biologinių membranų struktūrinis komponentas ir reguliuoja medžiagų praeinamumą per membranas.

5. Cholesterolis yra viena iš mielino dangalo sudedamųjų dalių. Mielino dangalas užtikrina tinkamą smegenų veikimą perduodant elektrinius impulsus [19].

Cholesterolis ir lipidai transportuojami kraujagyslėmis makromolekulių komplekse, kurio pagrindą sudaro baltymai. Toks kompleksas vadinamas lipoproteinu. Jų pagrindinė funkcija pernešti trigliceridus, fosfolipidus, riebaluose tirpius vitaminus bei cholesterolio esterius iš vienų audinių į kitus. Lipoproteinai skiriami į keturias pagrindines klases pagal dydį ir tankį:

1. Chilomikronai sintetinami žarnyne. Jų sudėtyje yra 1-2 proc. baltymų (apoB48), 97-99 proc. lipidų (84-87 proc. TG, 3-5 proc. cholesterolio, 7-9 proc. fosfolipidų). TG pašalinami ekstrahepatiniuose audiniuose lipoproteinlipazės dėka ir sumažėjus chilomikrono diametrui likę lipidai ir apolipoprotinai paverčiami į DTL. Prie chilomikronų likučių prisijungia apoE ir toks kompleksas endocituojamas į kepenis [12, 35].

2. Labai mažo tankio lipoproteinai (LMTL). Juos sudaro 5-10 proc. baltymų (apoE, apoB100, apoC-II), 90-95 proc. lipidų (50-65 proc. TG, 5-10 proc. cholesterolio, 10-15 proc. cholesterolio esteriai, 15-20 proc. fosfolipidų). LMTL perneša trigliceridus bei cholesterolį iš kepenų į periferinius audinius. Iš pradžių LMTL cholesterolio turi nedaug, bet susijungus su DTL įgyjama papildoma dalis. LMTL esančius TG skaido kapiliarų paviršiuje esanti lipoproteinlipazė ir netekus pastarųjų LMTL verčiami į VDTL, o šie į MTL [12, 35].

3. Mažo tankio lipoproteinai (MTL). Dar kitaip vadinamas „blogasis cholesterolis“. Savo sudėtyje turi 20-25 proc. baltymų (apoB100), 75-80 proc. lipidų (15-20 proc. fosfolipidų, 35-40 proc. cholesterolio esterių, 7-10 proc. laisvojo cholesterolio, 7-10 proc. TG). MTL susidaro kraujotakoje ir perneša cholesterolį tiesiai į audinių ląsteles per specialius receptorius, kurie atpažįsta apoB100. MTL taip pat inkorporuoja laisvąjį cholesterolį į ląstelių membranas ir todėl gali būti aterosklerozės vystymosi priežastimi. [12, 35].

4. Didelio tankio lipoproteinai (DTL) arba „gerasis cholesterolis“. Turi 40-55 proc. baltymų (apoAI, AII, CI, CII, CIII, E), 50-55 proc. lipidų (3 proc. TG, 28 proc. fosfolipidų, 15 proc. laisvojo cholesterolio ir jo esterių). DTL pilnai susiformuoja kraujotakoje prisijungus apoCII ir apoE iš chilomikronų ir LMTL. DTL pagrindinė funkcija yra surinkti iš ląstelių membranų ir kitų lipoproteinų cholesterolį ir jį nunešti į kepenis, kur bus panaudotas tulžies rūgščių ar steroidinių hormonų sintezėje [12, 35].

Padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje yra vienas iš pagrindinių rizikos faktorių sukeliančių aterosklerozę. Dėl aterosklerotinių plokštelių formavimosi didėja rizika susirgti gyvybei pavojingomis ligomis (krūtinės angina, miokardo infarktas), todėl svarbu nuolat stebėti ir vertinti bendrojo cholesterolio, mažo tankio, didelio tankio lipoproteinų bei trigliceridų kiekius [28]. Cholesterolio kiekio sumažinimas 1 proc. išeminės širdies ligos (IŠL) riziką sumažina 2–3 proc. [4].

1.2 Dislipidemija

Dislipidemija yra viena svarbiausių širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos veiksnių, todėl jos diagnostikai ir gydymui turėtų būti skiriamas ypatingas dėmesys. Ji skirstoma į pirminę ir antrinę. Pirminė – susijusi su genetiniu paveldėjimu. Ji klasifikuojama atsižvelgiant į tai, kaip 6 fenotipuose padidėjęs atitinkamas lipoproteinų kiekis (1 lentelė) [46].

1 lentelė. Fredrikckson/Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) hiperlipoproteinemijos klasifikacija (http://www.mhprofessional.com/downloads/products/0071457445/0071457445_ch18.pdf) Tipas Lipoproteinų

padidėjimas Cholesterolis Trigliceridai

Aterosklerozės

rizika Gydymas

I Chilomikronai + +++ Nėra Nereikia

IIa MTL ++ Nepakilę Didelė Statinai+ezetimibas

IIb MTL+LMTL ++ ++ Didelė Fibratai, statinai,

nikotininė rūgštis

III βLMTL ++ ++ Vidutinė Fibratai

IV LMTL + ++ Vidutinė Fibratai

V Chilomikronai+LMTL + ++ Nėra

Fibratai, niacinas, žuvų taukai ir statinų derniai +, padidėjusi koncentracija; βLMTL, kokybiškai nenormali LMTL forma nustačius elektroforezės būdu.

Dėl MTL receptorių geno defekto, išeminei širdies ligai pavojingiausias yra IIa hipercholesteremijos tipas. Šis tipas dar kitaip vadinamas šeimine hipercholesterolemija. Suaugusiems heterozigotams dažniausiai aptinkamas bendras cholesterolio kiekis > 8 mmol/l, o homozigotams – 12-25 mmol/.[47]

Antrinė – gali pasireikšti tokių ligų kaip: cukrinis diabetas, skydliaukės, inkstų, kepenų sutrikimų, Kušingo sindromo, cholestazės, disglobulinemijos, rezultatas [4,57]. Taip pat įtakos turi nutukimas, alkoholio vartojimas, estrogenų kaita organizme bei vaistų poveikis lipidų metabolizmui (2 lentelė) [57]. Hiperlipidemija yra didžiausias ir reikšmingiausias rizikos veiksnys lementis aterosklerotinės plokštelės vystymąsi, todėl svarbu laiku pastebėti atsiradusius pakitimus ir pradėti gydymą statinų grupės preparatais.

2 lentelė. Rizikos veiksniai

Ligos Vaistai Mityba

Nuo insulino priklausomas CD Anaboliniai steroidai Besaikis alkoholio vartojimas Nuo insulino nepriklausomas CD Retinoidai Didesnis nei 300 mg per dieną cholesterolio suvartojimas Hipotiroidizmas Kontraceptikai ir estrogenai

Kušingo sindromas Kortikosteroidai Inkstų nepakankamumas ir

nefrozinis sindromas Tiazidiniai diuretikai Cholestazės ligos Proteazės inhibitoriai

1.2.1 Epidemiologija

Atliktų mokslinių tyrimų duomenimis 50 proc. populiacijos turi padidėjusį lipidų kiekį kraujyje. Paplitimas didesnis tarp vyrų nei tarp moterų. Vokietijoje atlikto tyrimo German Metabolic and

Cardiovascular Risk Project (GEMCAS) metu nustatyta, jog 78,5 proc. vyrų ir 75 proc. moterų turi lipidų

apykaitos sutrikimą [54]. Šios ligos amžius nėra apibrėžtas: BC ir MTL-C padidėjęs 20 proc. vyrų, kurių amžius nuo 20 iki 50 metų, o 30 proc. moterų – nuo 20 iki 60 metų. Vyresnio amžiaus žmonių tarpe dislipidemijos paplitimas dar didesnis

Lietuvoje atlikto tyrimo Dislipidemijos paplitimas tarp vidutinio amžiaus suaugusių Lietuvos

gyventojų (LITHIR) duomenys parodė, kad dislipidemija serga 62,2 proc. pacientų, 66,9 proc. moterų ir

54,5 proc. vyrų (p reikšmė tarp lyčių < 0,001). Tačiau, vertinant dislipidemijos paplitimą pagal lipidogramos rodiklius, dislipidemija nustatyta 88,8 proc. (95 proc. PI = 88,3–89,3) pacientų. Dislipidemijos dažnis tarp moterų buvo 90,6 proc. (90,1–91,2), tarp vyrų – 85,9 proc. (85,1; 86,8). Šį skirtumą galima paaiškinti amžiaus skirtumu, moterų amžiaus vidurkis buvo visu dešimtmečiu didesnis [4].

1.2.2 Dislipidemijos vertinimas

Padidėjęs cholesterolio kiekis yra pirminis požymis diagnozuojant dislipidemiją; Nustačius dislipidemiją reikia nustatyti lipidų spektrą (MTL-C, trigliceridus ir DTL-C);

Sveikų asmenų lipidogramą rekomenduojama atlikti, jei bendrojo cholesterolio kraujo serume yra > 6,5 mmol/l, turintiems rizikos veiksnių > 5,2 mmol/l, o sergantiems IŠL – neatsižvelgiant į bendrojo cholesterolio kiekį; rekomenduojamos siektinos MTL-C koncentracijos priklausomai nuo ligonių rizikos grupės pateiktos (3 lentelė), remiantis NCEP ATP III gydymo rekomendacijomis [27]:

1. Labai didelės rizikos ligoniams siekti MTL-C <1,8 mmol/l, pasirinktinai gydyti statinais, kai MTL-C <2,6 mmol/l. Labai didelės rizikos grupei priklauso ligoniai, sergantys IŠL ir cukriniu diabetu arba IŠL ir periferinių kraujagyslių ateroskleroze, arba IŠL su dauginiais rizikos veiksniais (pvz., rūkymas, metabolinis sindromas), arba sergantys ūminiais išeminiais sindromais. Šias ligonių grupes svarbu veiksmingai gydyti cholesterolio kiekį mažinančiais vaistais, siekiant sumažinti MTL-C <1,8 mmol/l arba gydymo metu sumažinti MTL-C 30–40 proc. nuo pradinio lygio.

2. Didelės rizikos ligoniams siekti MTL-C <2,6 mmol/l, pradėti gydymą, kai MTL-C 2,6 mmol/l. Didelės rizikos grupei priklauso ligoniai, sergantys IŠL arba jos rizikos atitikmenimis (cukriniu diabetu, metaboliniu sindromu, periferinių kraujagyslių ateroskleroze, šeimine heterozigotine hipercholesterolemija).

3. Vidutiniškai didelės rizikos ligoniams gydymą pradėti, kai MTL-C 3,4 mmol/l siekiant MTL-C <2,6 mmol/l. Kai MTL-C 2,6–3,3 mmol/l, taikomas pasirinktinis gydymas iki siektinos MTL-C koncentracijos. Vidutiniškai didelės rizikos grupei priklauso ligoniai, turintys du ar daugiau rizikos veiksnių (rūkymas, arterinė hipertenzija, ankstyvosios IŠL šeimos anamnezė, amžius). Gydant statinais didelės ir vidutiniškai didelės rizikos ligonius, rekomenduojama sumažinti MTL-C koncentraciją kraujyje 30 – 40 proc. nuo pradinio lygio.

4. Vidutinės rizikos ligoniams gydymą pradėti, kai MTL-C 4,1 mmol/l siekiant MTL-C <3,4 mmol/l. Vidutinės rizikos grupei priklauso ligoniai, turintys du ar daugiau rizikos veiksnių. 5. Mažos rizikos ligoniams gydymą pradėti, kai MTL-C 4,9 mmol/l siekiant MTL-C <4,1 mmol/l.

Kai MTL-C 4,1–4,8 mmol/l, taikomas pasirinktinis gydymas iki siektinos MTL-C koncentracijos. Mažos rizikos grupei priklauso ligoniai, neturintys arba turintys vieną rizikos veiksnį.

Jei yra mišrioji dislipidemija, svarbu nustatyti lipidų koncentracijos santykį: bendrojo cholesterolio ir DTL-C santykis <3 – yra pageidaujamas, 4 – padidėjęs, o > 4,5 – gerokai padidėjęs, rodantis, kad dislipidemiją būtina gydyti.

3 lentelė. NCEP ATP III rekomenduojamos MTL-C koncentracijos priklausomai nuo ligonių rizikos grupės (pagal NCEP, JAV, 2004)

Ligonių rizikos grupė Gydyti statinais, kai nustatyta MTL-C koncentracija

Siekiama MTL-C koncentracija, gydant statinais

Labai didelės rizikos

< 2,6 mmol/l gydymas pasirinktinas iki siektinos MTL-C

koncentracijos

< 1,8 mmol/l

Didelės rizikos ≥ 2,6 mmol/l < 2,6 mmol/l

Vidutiniškai didelės rizikos

≥ 3,4 mmol/l, esant 2,6-3,3 mmol/l, gydymas pasirinktinas

iki siektinos MTL-C koncentracijos

< 2,6 mmol/l

Vidutinės rizikos ≥ 4,1 mmol/l < 3,4 mmol/l

Mažos rizikos

≥ 4,9 mmol/l, esant 4,1-4,8 mmol/l, gydymas pasirinktinas

iki siektinos MTL-C koncentracijos

< 4,1 mmol/l

1.3 Širdies ir kraujagyslių sistemos ligų epidemiologija, etiologija, patogenezė

PSO duomenimis priešlaikinis mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų yra pakankamai didelis ir toliau didėja besivystančiose šalyse. 2006 metais ŠKL labiausiai buvo paplitusios Kinijoje ir Indijoje, o 2010 m. šios ligos tapo pagrindine mirtingumo priežastimi išsivysčiusiose šalyse. PSO paskaičiavimais iki 2020 metų kiekvienais metais nuo ŠKL mirs apie 20 milijonų žmonių visame pasaulyje, o iki 2030 metų – 24 milijonai kasmet. Manoma, kad besivystančiose šalyse bus užfiksuota iki 70 proc. mirčių nuo išeminės širdies ligos ir 75 proc. nuo insulto [23].

Pagal sergamumo ir mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rodiklius Lietuva priklauso didelės rizikos zonai. Dėl šių ligų mūsų šalyje kasmet įvyksta 56,1 proc. visų mirčių. Lietuvoje, kaip ir daugelyje didelės rizikos šalių, aterosklerozė ir jos sukeliamos ŠKL įgavo sunkiai valdomos epidemijos mastą, nežiūrint moderniausių diagnostikos ir gydymo priemonių. Lietuvos gyventojų mirtingumas nuo išeminės širdies ligos, insulto – vienas didžiausių Europoje, ŠKL sergamumo ir mirtingumo rodikliai beveik 2–3 kartus blogesni už Europos Sąjungos vidurkius [1].

Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad dislipidemijos gydymas ŠKL riziką per 5 metus sumažina 30 proc. Kuo didesnė rizika pacientui susirgti ŠKL, tuo didesnė dislipidemijos gydymo nauda. Bendrojo cholesterolio koncentracijai sumažėjus 10 proc., išeminės širdies ligos rizika per 5 metus sumažėja 25 proc. Gydant dislipidemiją svarbu įvertinti visus rizikos veiksnius, bendrą širdies ir kraujagyslių sistemos ligų riziką [27]. Atlikti epidemiologiniai tyrimai atskleidė pagrindinius rizikos faktorius lemiančius širdies ir kraujagyslių sistemos ligų išsivystymą. Amžius, vyriška lytis, paveldimumas, padidėjęs MTL kiekis, žemas DTL kiekis, cukrinis diabetas ir hipoglikemija, rūkymas, hipertenzija, nutukimas, hipodinamija, nervinė įtampa, biocheminiai kraujo pokyčiai – hiperfibrinogenija, hiperurikemija, hiperhomocisteinemija, suaktyvėjusi krešėjimo sistema, uždegimų žymenys yra pagrindiniai ir svarbiausi rizikos veiksniai. Nutukimas yra rizikos veiksnys, kuris sukuria tinkamas sąlygas pasireikšti kitiems rizikos faktoriams. Neseniai atlikti tyrimai iš Framingham Heart Study parodė, kad 90 proc. ŠKL atvejų išsivysto asmenims su nustatytais vienais ar kitais rizikos veiksniais [23].

Aterosklerozė – sisteminė arterijų sienelių liga, apimanti širdies vainikines, smegenų ir periferines arterijas. Ateroskleroziniai pokyčiai arterijose prasideda jaunystėje ir su amžiumi ryškėja. Aterosklerozės atsiradimui įtakos turi rūkymas, nesveika mityba, mažas fizinis aktyvumas, nutukimas, hipertenzija, dislipidemija, cukrinis diabetas [2]. Palaipsniui šie rizikos faktoriai sukelia aterosklerozės vystymąsi, todėl susidaro nestabilios aterosklerotinės plokštelės užkemšančios kraujagysles ir sutrikdančios kraujo patekimą į širdį ir smegenis. Taip pat koronarines širdies kraujagysles siaurina riebalinės medžiagos vadinamos ateromomis. Jos nusėda ant kraujagyslių ir trukdo kraujui pratekėti, todėl gali ištikti krūtinės anginos ar miokardo infarkto priepuoliai [22].

Siekiant išvengti šių komplikacijų, svarbu laiku pradėti prevencinį gydymą. Pirmiausia rekomenduojama pakeisti gyvenimo būdą (pradėti sveikai maitintis, didinti fizinį aktyvumą), tačiau vienodai svarbu laiku pradėti gydyti vaistais hipertenziją, dislipidemiją, cukrinį diabetą ir kitas gretutines ligas.

1.4 Dislipidemijos gydymas

Nemedikamentinis

 Mitybos koregavimas: mažiau vartoti sočiųjų riebalų rūgščių, cholesterolio, mono ir disacharidų turinčių maisto produktų. Dažniau organizmą aprūpinti maistinėmis skaidulomis, fitosteroliais praturtintomis maisto medžiagomis, taip pat pavartoti ryžių raudonųjų mielių bei omega-3 polinesočiųjų riebiųjų rūgščių maisto papildų.

 Antsvorio mažinimas.

 Fizinio aktyvumo didinimas, reguliarūs fiziniai pratimai (daugiau kaip 30 min. per dieną).  Alkoholio vartojimo ribojimas.

 Siūloma atsisakyti rūkymo [48].

Medikamentinis

 Statinai – konkurenciniai fermento 3-hidroksi-3-metilgliutaril kofermento A reduktazės inhibitoriai, geriausiai cholesterolį mažinantys vaistai. Jei BC ir MTL cholesterolio pakankamai nesumažėja, galima paskirti didesnę statinų dozę. Tuo atveju, jei skiriant didesnę statinų dozę MTL kiekis nesumažėja iki siekiamo lygio, papildomai galima skirti, tulžies rūgščių surišiklių, fibratų ar nikotino rūgšties.

 Tulžies rūgščių surišikliai – įsiterpia į tulžies rūgščių enterohepatinę cirkuliaciją ir inhibuoja jų reabsorbciją žarnose. Šiuo metu tulžies rūgščių surišikliai vartojami kaip papildomi preparatai pacientams sergantiems sunkia hipercholesterolemijos forma.

 Cholesterolio absorbcijos inhibitoriai – pirmas ir kol kas vienintelis šios grupės vaistas yra ezetimibas. Jis jungiasi su Niemann-Pick C1-like 1 proteinu (NPC1L1) ir neleidžia cholesteroliui ir kitiems steroliams patekti į žarnų epitelio ląsteles. Ezetimibas skiriamas kartu su maksimalia toleruojama statinų doze pacientams, kurių MTL cholesterolio kiekis stipriai viršiją normą.  Nikotininė rūgštis – vartojama dešimtmečius dislipidemijos gydymui. Ypač efektyviai kelia DTL

cholesterolio lygį ir mažina trigliceridų kiekį.

 Fibratai – aktyvina lipoproteinazę, todėl mažina trigliceridų, MTL cholesterolio kiekį, didina DTL cholesterolio kiekį. Vartojant fibratus didėja rizika susidaryti tulžies akmenims [24].

1.5 Gydymas HMG-KoA reduktazės inhibitoriais (statinais)

HMG-KoA inhibitoriai rinkoje pasirodė 1970 metais kaip vaistai mažinantys lipidų kiekį kraujyje. Jie greitai ir plačiai paplito, nes pasižymėjo ne tik cholesterolio kiekį mažinančiu poveikiu, bet ir kaip vaistai mažinantys sergamumą ir mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų [5]. Nuolat atliekami įvairūs klinikiniai tyrimai siekiant pagrįsti statinų saugumą ir efektyvumą.

Šiuo metu Lietuvoje registruoti keturi statinai: atorvastatinas, fluvastatinas, rosuvastatinas ir simvastatinas.

HMG-KoA reduktazės inhibitoriai skirstomi į tris kartas. Kiekviena karta šiek tiek skiriasi, bet visos selektyviai veikia į HMG-KoA reduktazę kepenyse. Lovastatinas ir simvastatinas priklauso pirmai kartai, pravastatinas – antrai, o fluvastatinas, atorvastatinas ir rosuvastatinas – trečiai. Lovastatinas ir pravastatinas yra natūralūs statinai išgaunami iš Aspergillus terreus; simvastatinas yra pusiau sintetinis statinas, o atorvastatinas, fluvastatinas ir rosuvastatinas yra pilnai sintetiniai cholesterolį mažinantys vaistai [30].

1.5.1 Dozavimas

Statinai ženkliai mažina bendrojo cholesterolio, MTL-C, trigliceridų ir didina DTL-C kiekius priklausomai nuo dozės. Dozės paskyrimui įtakos turi lipidų kiekis organizme bei paciento sveikatos būklė. Pagrindinis rodiklis, kuriuo vadovaujamasi, yra MTL-C kiekis. Pirmiausia skiriama mažiausia vaisto dozė, kuri gali sumažinti MTL-C iki rekomenduojamo kiekio.

Dozės paskyrimas priklauso nuo to, kiek procentų norima sumažinti MTL-C. Jeigu norima sumažinti mažiau kaip 30 proc., rekomenduojama vartoti fluvastatino 40 mg, lovastatino 20 mg, pravastatino 20 mg, simvastatino 10 mg. Jeigu reikalinga sumažinti MTL-C kiekį daugiau kaip 30 proc. ir pacientas taip pat serga širdies ir kraujagyslių ligomis, tada skiriama atorvastatino 10-80 mg, prailginto veikimo fluvastatino 80 mg, lovastatino 60 mg, pravastatino 80 mg, rosuvastatino 10-40 mg ir simvastatino 20-80 mg [20, 27].

Statinai vartojami vieną kartą dienoje, geriausia vakare, nes cholesterolio sintezė aktyviausia būna ankstyvą rytą. Teigiamas vaistų poveikis pradedamas pastebėti maždaug po 2-4 savaičių nuo vartojimo pradžios. Dozės koregavimas leistinas taip pat kas 4 savaites.

1.5.2 Statinų vartojimo indikacijos

Pagrindinė šių vaistų vartojimo indikacija yra lipidų kiekio mažinimas organizme, kai kitos priemonės (dieta, didesnis fizinis aktyvumas ar sumažėjusi kūno masė) neveiksmingos. Pagal ESC/EAS

Guidlines for the managment of dyslipidaemias gaires, statinai skiriami pacientams sergantiems pirmine

hipercholesterolemija, homozigotine šeimine hipercholesterolemija, heterozigotine šeimine hipercholesterolemija ar mišria dislipidemija, taip pat padidėjus trigliceridų kiekiui kraujo serume (4 lentelė).

4 lentelė. Statinų poveikiai

Indikacija Lovastatinas Pravastatinas Simvastatinas Fluvastatinas Atorvastatinas Rosuvastatinas

Hipercholeste-rolemija + + + + + + Hiperlipopro-teinemija + + + + + + Hipertriglice-ridemija + + + + + Aterosklerozė + + + MI + + + + Insultas + + +

HMG-KoA reduktazės inhibitoriai skiriami ŠKL pirminei ir antriniai prevencijai:

 Norint sumažinti sergamumą ir mirtingumą žmonėms su aterosklerotinėmis ŠKL ar CD (cholesterolio lygis normalus ar padidėjęs).

 Norint sumažinti sergamumą ir mirtingumą žmonėms su patirtu MI ar nestabilia krūtinės angina (cholesterolio lygis normalus ar padidėjęs).

 Sumažina hiperlipidemijos riziką po organų transplantacijos.  Sumažina insulto riziką [41].

1.5.3 Papildomi statinų poveikiai

Statinai efektyvūs vaistai mažinantys sergamumą bei mirtingumą susijusį su padidėjusiu cholesterolio kiekiu kraujyje. Rezultatas pastebimas po 2-4 savaičių nuo gydymo pradžios. Anksčiau buvo manyta, jog statinai gerina endotelio funkciją veikdami per lipidų mažinimo mechanizmą, tačiau mokslininkai nustatė jog jie tiesiogiai veikia į patį endotelį. Kraujagyslių endotelio funkcijos sutrikimas gali būti viena iš lemiamų priežasčių išsivystyti miokardo infarktui, išeminiui ir hemoraginiui insultui.

Studijos atliktos su žmonių ir gyvūnų ląstelėmis parodė keletą svarbių statinų poveikių nesusijusių su lipidų kiekio mažinimu kraujyje:

 Priešuždegiminis poveikis pasireiškia C-reaktyviojo baltymo, uždegiminių citokinų ir ląstelių adhezijos molekulių aktyvumo sumažinimu.

 Antioksidantinis poveikis atsiranda dėl superperoksidų pašalinimo ir izoprenoidų slopinimo.  Pasireiškia antitrombozinis poveikis.

 Stabilizuoja aterosklerotines plokšteles.

 Antiproliferacinis poveikis – dėl lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos slopinimo [39].

Pastaruoju metu daug tyrimų atliekama su C reaktyviuoju baltymu (CRB). Priešuždegiminis poveikis pasireiškiantis vartojant statinus saugo pacientus nuo išeminių širdies ligų [8].

Aterosklerozė yra uždegiminė liga, o aterosklerotinės plokštelės formavimasis artimai susijęs su uždegiminiais procesais, tokiais kaip uždegiminių monocitų kaupimasis kraujagyslių sienelėse, monocitų vertimas į makrofagus ir putliąsias ląsteles ir kt. CRB sintezuojamas kepenyse veikiant interleukinui (IL)-6 ir kitiems uždegiminiams citokinams. Statinai slopindami HMG-KoA reduktazę trukdo formuotis mevalonatui ir isoprenoidams, tokiems kaip geranilgeranilpirofosfatas (GGPP). GGPP sukelia Rho baltymų prenilaciją ir slopina azoto sintetazės (eNO) išsiskyrimą. Statinai inhibuoja Rho prenilaciją, todėl padidėja eNO ekspresija ir daugiau išskiriama NO. Statinai taip pat slopina Ras baltymų prenilaciją dėl ko išryškėja priešuždegiminis poveikis [51].

Justification for the Use Of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) randomizuotos, atliktos dvigubai aklu metodu, placebo kontroliuojamos studijos, kuriose dalyvavo maždaug 17802 žmonės nesergantys hiperlipidemija (MTL-C <2,5 mmol/l), bet su padidėjusiu CRB (≥2 mg/L), tyrė rosuvastatino įtaką pirminei prevencijai. Rosuvastatinas MTL-C kiekį sumažino 50 proc., o CRB – 37 proc. Pagal šiuos parametrus, galima įvertinti, kad miokardo infarkto rizika sumažėjo

54 proc., insulto – 48 proc., nestabilios krūtinės anginos – 47 proc. ir mirties dėl neaiškios priežasties – 20 proc. [21].

1.5.4 Veikimo mechanizmas

Statinai, 3-hidroksi-3-metilglutaril kofermento A reduktazės inhibitoriai – didžiausias atradimas hipercholesterolemijos gydyme. Angiografiniai tyrimai parodė, kad šie vaistai mažina aterosklerozės progresą bei skatina regresą.

Hepatocitai paima iš kraujo apie 50 proc. MTL-C. Padidinant MTL receptorių aktyvumą hepatocituose galima efektyviai sumažinti MTL-C kiekį [47].

Cholesterolis sintezuojamas iš acetyl-KoA kepenų ląstelėse. Statinai veikia į hepatocitus ir konkurencingai inhibuoja HMG-KoA reduktazę, fermentą, kuris verčia HMG-KoA į mevalonato rūgštį. Nebesusidaro tarpiniai isoprenoidų produktai tokie kaip ubichinonas, dolicholas ir baltymai su prenilo grupėmis (1 pav.). Ubichinonas (kofermentas Q 10) naudojamas elektronų transporto grandinėje sintezuojant ATP. Taigi statinai gali paskatinti ATP sintezės blokavimą ir sukelti raumenų pažeidimus. Isoprenoidai reikšmingi reguliuojančių baltymų (G baltymas) potransliacinėje modifikacijoje. Kovalentiškai prisijungdami prie šių baltymų isoprenoidai sukuria lipidų prisijungimo vietas ląstelių membranose, todėl jiems nesusidarant mažėja cholesterolio prikibimas prie

kraujagyslių endotelio ląstelių. Taip pat HMG-KoA reduktazės inhibitoriai skatina MTL receptorių afeniteto didėjimą hepatocituose. Dėl šio efekto kepenys iš kraujo surenka daugiau LMTL liekanų, todėl sumažėja MTL kiekis [32]. Veikimo mechanizmas kaip didėja DTL-C nėra žinomas.

1.5.5 Statinų saugumas

Atlikti tyrimai su statinų grupės preparatais neįrodė padidėjusio mirtingumo nuo šių vaistų.

Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT) tyrime pacientų pogrupiai,

kurie pasiekė MTL kiekį < 2 mmol/l ir 2 – 2,5 mmol/l turėjo mažiau rimtų širdies įvykių. Statinus gerai toleruoja dauguma pacientų. Nedaugeliui pasireiškia kepenų transaminazių padidėjimas. Statinų sukelta miopatija apibrėžiama kaip serumo kreatininkinazės kiekio padidėjimas daugiau kaip 10 kartų virš nurodytos normos. PROVE IT tyrime kreatinkinazės padidėjimas pasireiškė nuo 0,1 iki 0,5 proc. pacientų gydytų statinais. Buvo pastebėta 45 statinų sukeltos miopatijos atvejų, jie pasireiškė per 6 mėnesius nuo vartojimo pradžios. Nutraukus vartojimą raumenų skausmai išnyko maždaug per 2 mėnesius. 4 iš 10 pacientų netoleruojami statinai buvo pakeisti kitais, kurie šalutinio poveikio nesukėlė. Kai kurie pacientai vartojantys statinus jautė raumenų skausmus, bet turėjo normalų serumo kreatininkinazės kiekį [16].

Rabdomiolizės atveju pasireiškia simptomai: raumenų silpnumas, mioglobinas šlapime, inkstų nepakankamumas, tačiau vartojant statinus ši komplikacija pasireiškia retai. Iš visų pacientų kuriems diagnozuota statinų sukelta miopatija tik 13 proc. pasireiškia rabdomiolizė reikalaujanti hospitalizacijos. Surinkti duomenys iš atliktų tyrimų skelbia, kad 250000 pacientams, kuriems buvo skirta monoterapija atorvastatinu, pravastatinu ar simvastatinu rabdomiolizė pasireiškė 0,44 iš 10000 asmenų per metus. Įvykių vidurkis pakilo arti 6 iš 10000 asmenų per metus, kai statinai buvo vartojami kartu su fibratais. Vienintelis cerivastatinas pasižymėjo rodikliu 5 iš 10000 asmenų per metus, o kartu su fibratais – 1 iš 10 asmenų per metus. Tai pastebėjus cerivastatinas buvo pašalintas iš rinkos [23].

1.5.6 Nepageidaujamos reakcijos

Prieš paskiriant statinus būtina įvertinti galimą riziką paciento organizmui. HMG-KoA reduktazės inhibitoriai gali sukelti nepageidaujamas reakcijas pradedant nuo kepenų fermentų padidėjimo ir baigiant mirtina rabdomiolize (5 lentelė) [5]. Pagrindiniai veiksniai, kurie gali turėti įtakos nepageidaujamoms reakcijoms yra šie: vyresnis amžius, smulkus kūno sudėjimas, moteriška lytis, inkstų ir kepenų sutrikai, pooperaciniai periodai, hipotiroidizmas, daugiasisteminės ligos, piktnaudžiavimas alkoholiu [48].

5 lentelė. Statinų nepageidaujamos reakcijos

Virškinamojo trakto sutrikimai Pykinimas, pilvo pūtimas, viduriavimas, susilaikymas, pankreatitas; Odos sutrikimai Alopecija, išbėrimas, lėtinė dilgėlinė, toksinė epidermio nekrozė;

Jutimo organai Galimas akies kraujavimas

Kiti sutrikimai

Galvos skausmas, erekcijos sutrikimai, ginekomastija, raudonoji vilkligė, artralgija, dermiozitas, atminties ir pažinimo funkcijų

sutrikimai ir kt. [33]

Pati rimčiausia nepageidaujama reakcija, kuri gali atsirasti vartojant statinus yra miopatija. Ji gali progresuoti iki rabdomiolizės ir sukelti inkstų nepakankamumą bei mirtį. Mokslinių tyrimų duomenimis 5-10 proc. pacientų skundžiasi raumenų skausmais, tačiau tik 1-3 proc. susiję su statinų vartojimu [53]. Raumenų skausmai paprastai atsiranda per pirmus 6 mėnesius nuo vaistų vartojimo pradžios, o praeina – per 2 mėnesius nutraukus jų vartojimą [55].

Raumenų skausmai klasifikuojami pagal atsirandančius simptomus ir kreatinino kinazės (KK) kiekio padidėjimą. Mialgijai būdingi simptomai: sąstingis, sunkumas, spazmai, silpnumas. Jie gali būti nuolatiniai arba pasikartojantys ir be KK padidėjimo. Miopatijos atveju simptomai pasireiškia tokie patys kaip mialgijos, tačiau šiuo atveju KK lygis pakilęs 10 kartų aukščiau normos [55]. Skausmai pirmiausia prasideda rankose ir šlaunyse, o po to plinta į visą kūną. Pasireiškiant rabdomiolizei KK lygis būna > 10,000 U/L, paprastai su inkstų pakitimais ir mioglobinu šlapime. Miopatijos atvejai atsirandantys dėl statinų vartojimo yra gana reti (~0,01 proc.), o rabdomiolizės – (0,002 proc.), tačiau rizika didėja didėjant statinų koncentracijai plazmoje. Kitų vaistų vartojimas sumažina statinų metabolizmą, todėl miopatijos ir rabdomiolizės atvejų gali padidėti 50-60 proc. [53].

Mokslinės studijos su statinais parodė, kad kepenų aminotransferazės pakilimas susijęs su preparatų doze, tačiau yra nedidelis ir nedaro įtakos MTL-C mažinimui. Alanino aminotransferazė (ALT) yra fermentas, kuris parodo hepatotoksiškumą susijusį su vaistais. Jo pakilimas gali būti nustatomas pagal

Hy‘s taisyklę: serumo bilirubino padidėjimas 2 kartus ir ALT – daugiau kaip 3 kartus aukščiau normos yra

susijęs su vaistų sukeltu hepatoksiškumu [53]. Jei aminotransferazės kiekis > 3, gydymas vaistais turi būti nutraukiamas. ALT kiekis paprastai padidėja per pirmąsias 12 savaičių nuo statinų vartojimo pradžios, o normą pasiekia nutraukus jų vartojimą. Rekomenduojama, kad kepenų funkcijos testai būtų atliekami po 6 ir 12 savaičių nuo terapijos pradžios, taip pat padidinus vaistų dozę.

Meta-analizių rezultatai rodo, kad statinų grupės preparatai šiek tiek padidina cukrinio diabeto riziką lyginant su placebu. Didesnė rizika matoma tuose tyrimuose, kurie buvo atlikti su vyresnio amžiaus

pacientais. Jei pacientai priskiriami širdies ir kraujagyslių ligų žemos rizikos grupei, siūloma gydymą statinais apsvarstyti sergant CD [50].

1.5.7 Farmakokinetika

Visi statinų grupės preparatai greitai absorbuojami vartojant juos per burną, tmax paprastai pasiekimas per 3-4 valandas, nors vaistų absorbcija skiriasi nuo 14 iki 98 proc. Pusinės eliminacijos laikas svyruoja apie 7 valandas, išskyrus atorvastatiną ir rosuvastatiną (6 lentelė) [6].

6 lentelė. Statinų farmakokinetika

(The influence of statin characteristics on their safety and tolerability. Italy, 2004)

Parametrai Atorvastati-nas Fluvastati-nas Lovastati-nas Pravastati-nas Rosuvastati-nas Simvastati-nas Tmax (h) 2-3 0,5-1 2-4 0,9-1,6 3 1,3-2,4 Cmax (ng/mL) 27-66 448 10-20 45-55 37 10-34 Bioprieinamu-mas (%) 12 19-29 5 18 20 5

Lipofiliškumas Taip Taip Taip Ne Ne Taip

Jungimasis su baltymais (%) >98 >99 >95 43-55 88 94-98 T1/2 (h) 5-30 0,5-2,3 2,9 1,3-2,8 20,8 2-3 Išskyrimas su šlapimu (%) 2 6 10 20 10 13 Išskyrimas su išmatomis (%) 70 90 83 71 90 58

Visi šiuo metu rinkoje esantys statinai turi mažą sisteminį bioprieinamumą dėka metabolizmo, kuris vyksta pirmo prasiskverbimo pro kepenis metu [11]. Tai yra teigiama savybė, nes kepenys ir yra tas organas, kurį turi veikti statinai. Be to lipofilinė statinų charakteristika reiškia, kad mažesnis bioprieinamumas gali sumažinti sisteminių nepageidaujamų reakcijų riziką.

Visi statinai, išskyrus pravastatiną pasižymi išreikštu prisijungimu prie plazmos baltymų, ypač prie albumino. Dėl to sisteminė farmakologiškai aktyvios statinų formos koncentracija yra labai maža.

1.5.8 Metabolizmas

Statinus metabolizuoja citochromo P450 sistema. Atorvastatina, simvastatiną ir lovastatiną metabolizuoja CYP3A4 izofermentų grupė. Fluvastatinas, rosuvastatinas metabolizuojamas CYP2C9 ir gali sąveikauti su CYP2C9 inhibitoriais. Pravastatinas tik iš dalies metabolizuojamas CYP3A4 [11].

HMG-KoA reduktazės inhibitoriai ir jų metabolitai išskiriami su tulžimi ir šiek tiek per inkstus. Inkstų funkcijos sutrikimas gali daryti įtaką lovastatino, pravastatino ir rosuvastatino pradinės dozės pasirinkimui, jas gali tekti mažinti. Atorvastatinui ir fluvastatinui dozių koreguoti nereikia. Statinų terapija nerekomenduojama pacientams sergantiems kepenų ligomis.

Vaistų sąveikos dažniausiai būna dėl slopinimo ar aktyvinimo CYP450 izofermentų, kurie atsakingi už daugiau kaip 50 proc. kiekvieną dieną vartojamų vaistų [7]. Kai statinai vartojami kartu su CYP450 veikiančiais vaistais, padidėja rizika patirti nepageidaujamas reakcijas.

1.5.9 Kontraindikacijos

Statinai kontraindikuotini pacientams sergantiems griaučių – raumenų, inkstų, kepenų ligomis (hepatitu, cholestaze, hepatine encefalopatija, gelta), taip pat kai dėl nepaaiškinamos priežasties padidėjęs aminotransferazės kiekis serume [45]. Vartojant alkoholį taip pat nepatartina vartoti šios grupės vaistų.

Klinikinių tyrimų su besilaukiančiom ar maitinančiom pacientėmis neatlikta, todėl vartojimas kontraindikuotinas.

1.5.10 Vaistų sąveikos

Dauguma statinų sąveikos mechanizmų pasireiškia dėl citochromo P450 izofermentų slopinimo ar aktyvinimo [43]. Slopinant arba aktyvinant CYP3A4 ir CYP2C9 su kitų grupių vaistais (7 lentelė) sutrinka statinų metabolizmas, todėl gali padidėti arba sumažėti vaistų koncentracija plazmoje [49]. Padidėjus – didesnė tikimybė pasireikšti nepageidaujamam poveikiui (miopatijai, rabdamiozei, kepenų funkcijos sutrikimams), o sumažėjus – nepasireiškia antilipideminis statinų poveikis.

7 lentelė. Galimos vaistų sąveikos

(Drug interactions with lipid-lowering drugs: Mechanisms and clinical relevance. Finland, 2006)

Statinai Aktyvintojai Slopintojai

CYP3A4 Atorvastatinas, lovastatinas, simvastatinas Fenitoinas, fenobarbitalis, barbitūratai, rifampinas, deksametazonas, ciklofosfamidas, karbamazepinas, troglitazonas, omeprazolis

Ketokonazolas, itrakonazolas, flukonazolas, eritromicinas, klaritromicinas, tricikliai antidepresantai, nefazodonas, venlafaksinas,

fluvoksaminas, fluoksetinas, sertralinas, ciklosporinas A, takrolimas, mibefradilis, ditiazemas, verapamilis, proteazių inhibitoriai,

midazolamas, kortikosteroidai, greipfrutų sultys, tamoksifenas, amiodaronas CYP2C9

Fluvastatinas, rosuvastatinas

Rifampinas, fenobarbitalis,

fenitoinas, troglitazonas Ketokonazolas, flukonazolas, sulfafenazolas

1.5.11 Nereguliarus ir nepakankamas statinų vartojimas

Statinų nauda mažinant širdies ir kraujagyslių ligų įvykių skaičių įrodyta įvairiais moksliniais tyrimais, tačiau norint pasiekti teigiamus rezultatus, svarbu teisingai ir reguliariai vartoti vaistus ilgesnį laiką ar net visą gyvenimą. Vis dėlto, daugiau kaip 50 proc. pacientų nutraukia HMG-KoA inhibitorių vartojimą per pirmus gydymo metus [38]. Tarp pacientų, kurių amžius > 65 metai, reguliarus statinų vartojimas pirminei prevencijai po dviejų metų nuo gydymo paskyrimo buvo mažas – 25,4 proc., o pacientų sergančių lėtine ir ūmia išeminės ligos forma, šiek tiek didesnis – 36,1 proc. ir 40,1 proc. [31].

Gauti rodikliai nebūtų tokie žemi, jei pacientai tik laikinai nutrauktų vaistų vartojimą. Pasak M. Alan Brookhart (2007) 53,8 proc. naujų statinų vartotojų vaistus nustoja vartoti reguliariai, tačiau iš jų apie 60 proc. grįžta prie kasdienio vartojimo, dėl sveikatos pablogėjimo [15].

Nereguliarus vaistų vartojimas plačiai paplitęs visuomeninis sveikatos sistemos rūpestis, nes dėl jo padidėja pacientų sergamumas, mirtingumas ir sveikatos priežiūros išlaidos. Teisingas gydymasis statinais per pirmus dvejus metus nuo jų paskyrimo gali sumažinti medicinines išlaidas ateinančiais metais.

Nereguliaraus vartojimo priežastys: jos yra kompleksinės ir iš esmės gali būti klasifikuojamos į šias kategorijas:

1. Nereguliarus vartojimas dėl paciento kaltės. 2. Nereguliarus vartojimas dėl gydytojo kaltės [14].

Nereguliarus vartojimas dėl paciento kaltės

Priežastys, sukeliančios pacientų vaistų nevartojimą, galėtų būti šios: žinių stoka ir neigimas požiūris į ligos gydymą, neigiama ankstesnio gydymo patirtis, psichologinės problemos, užmaršumas. Taip pat, kai kurie pacientai negali susitaikyti su pačia vaistų vartojimo idėja, todėl negeria jokių vaistų.

Statinų nereguliarus vartojimas susijęs su jaunesniu pacientų amžiumi, moteriška lytimi, žemesnėmis pajamomis. Meta analizės parodė, kad amžius – vienas iš nereguliaraus vartojimo veiksnių atsispindi U formos kreivėje. Jaunesni nei 50 ir vyresni nei 70 metų pacientai pasižymi mažesniu teisingu statinų vartojimu nei 50-69 metų amžiaus. Šiek tiek geriau statinus vartoja pacientai, kurie serga ŠKL, cukriniu diabetu, hipertenzija ir turi įvairių kitų rizikos veiksnių.

Nereguliarus statinų vartojimas galimas ir dėl patirtų ar įtariamų nepageidaujamų reiškinių. Pacientai internete randa daug nekompetentingos informacijos apie statinų nepageidaujamas reakcijas ir susidaro klaidingą įspūdį. Neseniai paskelbta studija Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient Education (USAGE), kurios metu apklausta 10138 respondentų iš kurių 88 proc. atsakė, kad šiuo metu vartoja statinus, o 12 proc. – vartojimą nutraukė. Tik 70 proc. respondentų nurodė, kad gydytojai paaiškino cholesterolio kiekio mažinimo svarbą jų širdies būklei. Buvę vartotojai mažiau patenkinti gydytojų suteikta informacija apie statinų reguliaraus vartojimo ypatumus. Iš 12 proc. nustojusių vartoti vaistus 67 proc. nurodė, tai padarė dėl statinų nepageidaujamų reakcijų.

Svarbu imtis priemonių norint pagerinti statinų reguliarų vartojimą. Schedlbauer et al. (2010) atrado, kad reguliarus statinų vartojimas pagerėja net 24 proc., jeigu pacientams apie tai yra nuolat primenama [52]. Taip pat, vartojimą pagerintų išsamesnė informacija apie statinų naudą, riziką,

nepageidaujamas reakcijas, vaistų sąveikas. Anglijoje ir Ispanijoje paskyrus statinus prie recepto duodamas audio įrašas, kuris pacientui padeda geriau suprasti HMG-KoA reduktazės inhibitorių terapiją ir pagerina reguliarų vartojimą [25].

Nereguliarus vartojimas dėl gydytojų kaltės

Gydytojai paskirdami statinus dažniausiai pacientams išsamiai nepaaiškina esminių dalykų apie ligą, vaistų naudą, galimas nepageidaujamas reakcijas, todėl pacientai nežino jiems gręsiančių pavojų, nutraukus vaistų vartojimą [37]. Norint pakeisti šią situaciją, gydytojai privalėtų kiekvieno vizito metu priminti pacientams koks svarbus yra reguliarus statinų vartojimas, kiek procentų sumažėja ūmių ŠKL rizika. O‘Malley et al. (2012) kritikuoja šiuolaikines technologijas dėl pacientų informavimo; jis mano, kad geriausi rezultatai pasiekiami tik tiesioginio gydytojo-paciento kontakto metu [44]. Visų pirma, gydytojas turi paklausti ar pacientas reguliariai vartoja statinų grupės vaistus ir įvertinti atsakymą. Jeigu pacientas meluoja, gydytojas turi sužinoti ką pacientas žino apie gydymo naudą, nepageidaujamas reakcijas. Jeigu nereguliarus vartojimas susijęs su žinių stoka, tada gydytojas turi viską išsamiai paaiškinti, o jeigu pokalbio eigoje pacientas prasitaria apie nepageidaujamas reakcijas, gydytojas turi įvertinti naudingumo ir rizikos santykį. Galima mėginti sumažinti dozes ar paskirti kitą statinų grupės vaistą [14].

Bet kuriuo atveju, svarbu įtikinti pacientus ir priminti gydytojams, kad tik reguliarus ir ilgalaikis statinų vartojimas padės išvengti sudėtingų ŠKL ir sumažins netikėtos mirties atvejų skaičių.

2. TYRIMO METODIKA

2.1 Vaistų suvartojimo analizė

Tiriamasis objektas: dislipidemijos gydymui skiriamų vaistų pardavimai pakuotėmis ir kainomis (litais) Lietuvoje 2005-2012 metais. Duomenys apie parduotus vaistus ir jų didmenines kainas gauti iš UAB „SoftDent“ duomenų bazės. Šios įmonės pardavimų analizės programine įranga naudojasi dauguma farmacinių kompanijų ir jų atstovybių Baltijos šalyse. Duomenys apie farmacijos rinką yra surenkami iš visų licenciją turinčių didmeninio vaistinių preparatų platinimo įmonių. Antilipideminių vaistų pardavimų duomenys pateikiami vaistinių preparatų pakuotėmis ir kaina litais per tam tikrą laikotarpį. Kaina litais yra pateikiama Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos nustatyta didžiausia leidžiama vaisto kaina.

Tiriamųjų atranka ir imtis: nagrinėjami antilipideminiai vaistai, kurie atsižvelgiant į ATC/DDD klasifikaciją, priklauso C10AA (HMG KoA reduktazės inhibitorių) ir C10BX (HMG KoA reduktazės inhibitorių, kitų derinių) pogrupiams. Tyrimo metu buvo įvertinti visi rinkoje esantys vaistai priklausantys minėtoms ATC grupėms t.y. tiriama suvartojimo imtis 100 proc. (DU 100 proc.) Iš viso išanalizuota 32 vaistinių preparatų, į kurių sudėtį įeina 5 veikliosios medžiagos, didmeninio platinimo įmonių parduoti vaistinių preparatų kiekiai į vaistines Lietuvoje 2005-2012 metais.

Tyrimo metodas: PSO patvirtintas ATC/DDD sistemos vaistų suvartojimo metodas

ATC/DDD metodologija panaudojama renkant duomenis vaistų suvartojimo statistikai. Pagrindinis ATC/DDD sistemos tikslas – jos panaudojimas standartiniams vaistų suvartojimo statistiniams duomenims gauti, kurie yra būtini norint įvertinti bei palyginti vaistų suvartojimą pagal įvairius statistinius kriterijus.

Standartizuota ir patvirtinta informacija apie vaistų suvartojimą yra būtina vertinant vaistų suvartojimo tendencijas, identifikuojant įvairias su vaistų suvartojimu susijusias problemas ir būtina tobulinant vaistų panaudojimą sveikatos apsaugoje [56].

Paros nustatyta vaisto dozė (DDD) yra apibrėžiama, kaip suaugusio asmens pagrindinei terapinei indikacijai per parą suvartojamas vaisto dozės kiekis, išreikštas kiekybiniu vienetu (mg arba g). Vaistų suvartojimas yra pateikiamas DDD skaičiumi tenkančiu 1000 gyventojų per vieną dieną. Jeigu kalbama apie vaistų suvartojimą ligoninėse, tai išreiškiama DDD skaičiumi tenkančiu 100 lovadienių. Parduodamų

arba išrašomų vaistų duomenys išreikšti DDD/1000 gyventojų/dienai, parodo apytikrį, atitinkamais vaistais gydomų gyventojų dalies apibrėžtoje vietovėje vertinimą. Pavyzdžiui, 10 DDD/1000 gyventojų/dienai parodo, kad vidutiniškai 1 proc. gyventojų kiekvieną dieną gydomas atitinkamais vaistais.

Vaistų suvartojimas apskaičiuojamas pagal formules: 1. Parduoto vaisto kiekis (mg):

Vaistinio preparato stiprumas (mg) × N (pavyzdžiui, tablečių skaičius pakuotėje) × parduotų pakuočių skaičius.

2. Bendras vaisto veikliosios medžiagos kiekis (DDD):

Parduoto vaistinio preparato kiekis (mg) / veikliosios medžiagos DDD (mg). 3. Vaisto veikliosios medžiagos suvartojimas (DDD/1000 gyv/d):

Bendras veikliosios medžiagos kiekis (DDD) / gyventojų skaičius / dienų skaičius metuose × 1000.

2.2 Anketinės apklausos tyrimas

Tiriamasis objektas: pacientai, vaistinėje perkantys vaistus ir maisto papildus cholesterolio apykaitos sutrikimui gydyti.

Tiriamųjų atranka ir imtis: pacientų anketinė apklausa buvo vykdoma atsitiktiniu būdu, gavus leidimą iš LSMU Bioetikos centro (2 priedas). Apklausa atlikta UAB „Nemuno vaistinė“ vaistinių tinkle 2012-09 – 2013-02 metų laikotarpiu šiuose miestuose: Vilniuje, Kaune, Klaipėdoje, Panevėžyje, Alytuje ir Trakuose.

Tiriamųjų imtis – 358 pacientai, kurie vaistinėje įsigijo antilipideminius vaistus ir maisto papildus.

Tyrimo metodika:

Pacientų lipidų apykaitos sutrikimo profilaktikai ir gydymui įvertinti buvo sudaryta anketa remiantis Cholesterolio vertinimo klausimynu (angl. Internet-Based Cholesterol Assessment Trial) (3 priedas).

Anketą sudaro 31 klausimas. Šiuos klausimus galima suskirstyti į 3 grupes. 1-ąją grupę sudaro klausimai apie demografinius rodiklius (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 klausimai). 2-ąjai grupei

priklauso lipidų apykaitos sutrikimo vertinimas, iš kurio sužinome ar pacientai serga lipidų apykaitos sutrikimu, kokie jų lipidogramos rodikliai, kaip dažnai ir kur atlieka cholesterolio kiekio kraujyje nustatymo tyrimą, ar artimieji turi tokių pačių sutrikimų ir kiti klausimai (13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 klausimai). 3-oji grupė klausimų parodo kokius vaistus ar maisto papildus pacientai vartoja, kaip ilgai, kokiomis dozėmis, kas juos paskyrė, ar vartoja reguliariai, ar patyrė nepageidaujamas reakcijas ir kam labiau teikia pirmenybę (21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 klausimai).

Statistinė analizė:

Gautų duomenų analizė buvo atlikta su SPSS (angl. Statistical Package for the Social Sciences) programiniu paketu, 17,0 versija. Duomenų vertinimui buvo skaičiuojami: aritmetinis vidurkis, standartinis nuokrypis, Spearmano‘o koreliacijos koeficientas (rs) ir statistinis patikimumas (p). Spearman‘o koreliacijos koeficientas parodo koreliacinius ryšius, kurie gali egzistuoti tarp dviejų didėjimo ir mažėjimo tvarka išrikiuotų kintamųjų. Rodiklių skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, kai p<0,05.

3. REZULTATAI

3.1 Statinų suvartojimo analizė Lietuvoje 2005-2012 metais ir gautų rezultatų

palyginimas su kitomis ES šalimis

Šiame tyrime buvo nagrinėjamas statinų grupės preparatų, kurie pagal ATC/DDD klasifikaciją priklauso C10AA (HMG-KoA reduktazės inhibitoriai) ir C10BX (HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, kiti deriniai) pogrupiams, suvartojimas Lietuvoje. Duomenys išreiškiami DDD skaičiumi tūkstančiui gyventojų per dieną (DDD/1000 gyv/d) nuo 2005 iki 2012 metų (1 priedas).

Tyrimo metu buvo apskaičiuoti ir įvertinti C10AA, C10BX vaistinių preparatų duomenys bei pateiktas vaistų suvartojimas, kurio imtis 100 proc. (DU 100 proc.). Statinų suvartojimas per aštuonerius metus išaugo nuo 3,873 iki 12,787 DDD/1000 gyv/d, tai sudaro 330,16 procentų. 2008 metais suvartojimas DDD/1000 gyv/d vienetais sumažėjo 33,71 proc. nuo 8,358 iki 6,251 DDD/1000 gyv/d. Nuo 2009 iki 2012 metų statinų suvartojimas kilo tolygiai, apytiksliai po 2 DDD/1000 gyv/d per metus (2 pav.).

2 pav. Statinų suvartojimas 2005-2012 m. Lietuvoje, DDD/1000 gyv/d

3,873 5,498 8,358 6,251 6,637 8,646 10,690 12,787 0.00 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 D D D /1000 g yv /d Metai

Bendros išlaidos statinams per tiriamąjį laikotarpį siekia daugiau kaip 69 mln. Lt. Per 2005-2012 metus jos padidėjo daugiau nei 32,1 proc. (nuo 6,19 iki 9,12 mlm. Lt.). Sparčiausiai išlaidos statinams augo 2006 – 2007 metų laikotarpiu: atitinkamai 8,53 mln. Lt. – 2006 m. ir 12,42 mln. Lt. – 2007 m., tačiau 2008 – 2009 metais sumažėjus statinų suvartojimui, 75,1 proc. mažėjo ir išlaidos. Nuo 2010 m. padidėjus suvartojimui, išlaidos padidėjo 22,3 proc. ir beveik nekito iki 2012 m.: 8,67 mln. Lt. – 2010 m., 9,00 mln. Lt. – 2011 m. ir 9,12 mln. Lt. – 2012 m (3 pav.).

3 pav. Statinų suvartojimo bendros išlaidos 2005-2012 m. Lietuvoje

Tiriamuoju laikotarpiu pasikeitė statinų suvartojimas pagal veikliąją medžiagą. 2005 m. didžiausią dalį sudarė simvastatinas 46,08 proc. ir atorvastatinas 40,35 proc. Iš paveikslo matome (4 pav.), kad atorvastatino suvartojimas kiekvienais metais didėjo ir išaugo iki 84,08 proc. Tuo tarpu simvastatino pardavimai mažėjo ir 2012 metais jis užėmė tik 1,18 proc. rinkos dalies. Ženkliai pasikeitė fluvastatino bei rosuvastatino suvartojimas. Fluvastatino – sumažėjo nuo 12,45 iki 1,02 proc., o rosuvastatino – padidėjo nuo 0,72 iki 13,72 proc. (8 lentelė).

6,19 8,53 12,42 8,22 7,09 8,67 9,00 9,12 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 14,00 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Metai Iš la idos , m ln Lt

4 pav. Statinų veikliųjų medžiagų suvartojimas 2005-2012 m. Lietuvoje, proc.

8 lentelė. Statinų veikliųjų medžiagų suvartojimas 2005-2012 m. Lietuvoje, proc. Vaistinis preparatas Metai, proc. 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Atorvastatinas _{40,35 57,04 74,46 82,07 77,69 78,63 85,67 84,08} Fluvastatinas _{12,45 8,4 5,74 5,05 4,39 2,62 1,65 1,02} Pravastatinas _{0,4 0,55 0,02 0,01 0,02 0 0 0} Rosuvastatinas _{0,72 5,1 4,77 6,4 13,51 10,99 10,87 13,72} Simvastatinas _{46,08 28,9 15,01 6,48 4,39 7,77 1,8 1,18}

Bendras statinų suvartojimas kitose ES šalyse yra ženkliai didesnis nei Lietuvoje (5 pav.). 2010 metais Lietuvoje C10AA ir C10BX grupės vaistų suvartojimas buvo 16,5 kartus mažesnis nei Australijoje, 12,7 kartus mažesnis nei Norvegijoje, 12,1 kartus mažesnis nei Danijoje ir 11 kartų mažesnis nei Suomijoje [9, 18, 22, 40]. 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 M e tai Procentai Atorvastatinas Fluvastatinas Pravastatinas Rosuvastatinas Simvastatinas