LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS FARMACIJOS FAKULTETAS VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA

MILDA FABIJANSKAITĖ

PACIENTŲ NUOMONĖS APIE ARTERINEI HIPERTENZIJAI

GYDYTI VARTOJAMŲ β – ADRENOBLOKATORIŲ IR

ANGIOTENZINĄ KONVERTUOJANČIO FERMENTO

INHIBITORIŲ VEIKSMINGUMĄ IR SAUGUMĄ ANALIZĖ

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovė

Doc. Audronė Dagilytė

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA

TVIRTINU:

Farmacijos fakulteto dekanė Ramunė Morkūnienė

Data

PACIENTŲ NUOMONĖS APIE ARTERINEI HIPERTENZIJAI GYDYTI

VARTOJAMŲ β – ADRENOBLOKATORIŲ IR ANGIOTENZINĄ

KONVERTUOJANČIO FERMENTO INHIBITORIŲ VEIKSMINGUMĄ IR

SAUGUMĄ ANALIZĖ

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovė

Audronė Dagilytė

Data

Recenzentas

Darbą atliko

Milda Fabijanskaitė

Data

Data

TURINYS

SANTRAUKA ... 5

SUMMARY ... 7

SANTRUMPOS ... 9

ĮVADAS ... 10

DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI ... 11

1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12

1.1 Arterinė hipertenzija ... 12

1.1.1 Arterinės hipertenzijos rizikos veiksniai ... 12

1.1.2 Arterinės hipertenzijos gydymas ... 13

1.1.3 Receptinių vaistų suvartojimas ... 15

1.2 β – adrenoblokatoriai ... 15

1.2.1 β – adrenoblokatorių istorija ... 15

1.2.2 β– adrenoblokatorių struktūros ir aktyvumo ryšiai ... 16

1.2.3 β – adrenoblokatorių veikimo mechanizmas ... 17

1.2.4 β – adrenoblokatorių selektyvumas receptoriams ... 17

1.2.6 β – adrenoblokatorių veiksmingumas ... 19

1.2.7 β – adrenoblokatorių saugumas ... 20

1.3 AKF inhibitoriai ... 21

1.3.1 AKF inhibitorių istorija ... 21

1.3.2 AKF inhibitorių struktūros ir aktyvumo ryšiai ... 22

1.3.3 AKF inhibitorių veikimo mechanizmas ... 23

1.3.4 AKF inhibitorių saugumas ... 23

1.3.5 AKF inhibitorių veiksmingumas ... 25

2. TYRIMO METODIKA ... 26

2.1 Tyrimo organizavimas ... 26

2.2 Tyrimo objektas ... 26

2.3 Tiriamųjų atranka ... 26

3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 28

3.1 Sociodemografiniai tiriamųjų duomenys ... 28

3.2 Dažniausiai vartojami β – adrenoblokatoriai ... 30

3.3 Dažniausiai vartojami AKF inhibitoriai ... 31

3.5 Vaistų vartojimo ypatumai. ... 32

3.6 Pacientų nuomonės apie β – adrenoblokatorių ir AKF inhibitorių saugumą ir veiksmingumą palyginamoji analizė ... 36

5. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 52

6. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 53

7. PRIEDAI ... 58

7.1 Bioetikos leidimas ... 58

7.2 Pacientams skirta anketa ... 59

SANTRAUKA

M. Fabijanskaitės magistro baigiamasis darbas „Pacientų nuomonės apie arterinei hipertenzijai gydyti vartojamų β – adrenoblokatorių ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių veiksmingumą ir saugumą analizė. Mokslinė vadovė doc. A. Dagilytė; Lietuvos sveikatos moklų universiteto Farmacijos fakulteto Vaistų chemijos katedra – Kaunas.

Tikslas: Nustatyti apklaustų pacientų nuomonę bei požiūrį apie AH gydyti vartojamų β – adrenoblokatorių ir AKF inhibitorių saugumą, veiksmingumą, išsiaiškinti dažniausiai pasireiškiančius nepageidaujamus vaistų poveikius, remiantis pacientų nuomone. Atlikti apžvalginę (pilotinę) gydytojų apklausą, gautus rezultatus palyginti su pacientų apklausų rezultatais.

Uždaviniai: Išsiaiškinti, kokie β – adrenoblokatoriai ir AKF inhibitoriai yra dažniausiai vartojami AH gydyme apklaustųjų tarpe. Remiantis anketinių apklausų rezultatais atlikti pacientų nuomonės apie β – adrenoblokatorių ir AKF inhibitorių saugumą ir efektyvumą analizę. Išsiaiškinti dažniausiai pasireiškusius šalutinius šių vaistų grupių poveikius. Įvertinti pacientų informuotumą apie galimus šalutinius vaistų poveikius.

Tyrimo metodika: Naudoti teorinės analizės, empirinis ir statistinės analizės metodai. Sudarytos dviejų tipų anketinės apklausos, apklausos vykdytos 2018m. lapkričio – 2019m. kovo mėnesiais. Duomenų analizei naudotos SPSS, Microsoft Office Excel 2016 ir Word 2016 programos.

Rezultatai: Iš viso apklausta 385 pacientai (iš kurių 366 vartojo β – blokatorius, 273 – AKF inhibitorius) ir 28 gydytojai. 37,2 % vartojusių β – blokatorius vartojo metoprololį, 23,8 % – nebivololį, 15,8 % – betaksololį. 32,6 % AKF inhibitorius vartojusių vartojo perindoprilį, 23,4 % – kaptoprilį, 18,3 % – ramiprilį. Šių preparatų vartojimas atitinka Baltijos šalių bendrą praktiką. Tarp vartojamų vaistų ir lyties nebuvo pastebėta statistiškai reikšmingų tendencijų (p> 0,05). Dauguma pacientų sutiko su teiginiu, jog jų vartojami vaistai yra saugūs ir veiksmingi nepriklausomai nuo to ar vartojo β – adrenoblokatorių, AKF inhibitorių ar abiejų grupių vaistus.

Išvados: Dažniausiai vartoti β – adrenoblokatoriai: metoprololis, nebivololis ir betaksololis, o AKF inhibitoriai: perindoprilis, kaptoprilis ir ramiprilis. Šių preparatų vartojimas atitinka Baltijos šalių bendrą praktiką. β – blokatorius vartoję pacientai daugiausiai skundėsi galvos svaigimu, nuovargiu, galvos skausmu. Atenololį vartoję statistiškai reikšmingai dažniau jautė nuovargį, o metoprololį – rečiau (p= 0,003). AKF inhibitorius vartoję dažniausiai jautė nuovargį, galvos svaigimą, sausą kosulį. Kaptoprilį vartoję statistiškai reikšmingai dažniau jautė kosulį (p= 0,02). Gydytojų nuomonė apie dažniausai pacientų jaučiamus šalutinius poveikius sutapo su dažniausiai pasireiškusiais apklausoje dalyvavusiems respondentams. Pacientų dažniausiai nurodyti šalutiniai β – adrenoblokatorių ir AKF inhibitorių poveikiai sutapo su pakuočių lapeliuose nurodytais dažnai pasireiškiančiais (daugiau kaip 1 iš 10 pacientų) šalutiniais poveikiais. 20,5 % respondentų nebuvo susipažinę su šalutiniais vaistų

poveikiais. 82,6 % visų apklaustųjų sutiko su teiginiu, jog vartojami β – adrenoblokatoriai ir/arba AKF inhibitoriai yra saugūs, o 90,6 %, kad šių vaistų veiksmingumas yra pakankamas jų ligos kontrolei ir tai lemia sveikatos būklės pagerėjimą (58,4 % būklė pagerėjo ženkliai, 41,0 % – pagerėjo vidutiniškai).

SUMMARY

M. Fabijanskaite Master Thesis: Analysis of patients opinion on the efficacy and safety of β – adrenoblockers and angiotensin converting enzyme inhibitors used in the treatment of arterial hypertension. Scientific supervisor: doc. A. Dagilytė Department of Drug chemistry, Faculty of Pharmacy, Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, 2019.

Aim: to assess the opinion of patients, about efficacy, safety, identify the most common side effects of β – adrenergic blockers and ACE inhibitors used in treatment of arterial hypertension. To conduct a pilot study of physicians and compare the obtained results with the patient’s opinion.

Objectives: To find out the most commonly used β – adrenergic blockers and ACE inhibitors for the treatment of hypertension among the respondents. On basis of patients questionnaire results to perform safety and efficacy analysis by evaluating the most frequently occured drug – related side effects. To evaluate patients knowlidgement about possible side effects of used medicines.

Methods: Theoretical, empirical and statistical analysis methods were used. Two types of anonymous questionnaires were created, for patients and physicians separately. Received data was computed used statistical data proessing system SPSS, Microsoft Excel and Word.

Results: A total of 385 patients (of whom 366 used β – blockers, 273 – ACE inhibitors) and 28 physicians were interviewed. 37,2 % of patients who consumed β – blockers used metoprolol, 23,8 % – nebivolol, 15,8% – betaksolol. 32,6 % of all patients who consumed ACE inhibitors used perindopril, 23,4 % – captopril, 18,3 % – ramipril. The use of these medicines coincides with the treatment practice in Baltic countries. No statistically significant trends between the used drugs and sex were observed (p> 0,05). Most of the patients agreed with the statements that β – blockers and ACE inhibitors are safe and effective medicines, regardless of whether they were using β – blocker, ACE inhibitor or both.

Conclusions: The most commonly used β – adrenergic blockers were metoprolol, nebivolol and betaxolol, ACE inhibitors – perindopril, captopril and ramipril. The use of these medicines coincides with the treatment practice in Baltic countries. Patients who took β – blockers mostly complained of dizziness, fatigue and headache. Atenolol users were more likely to experience fatigue in a statistically sighifiant manner while metoprolol users experienced fatigue rarer (p= 0,003). The most common side effects of ACE inhibitors in study population were fatigue, dizziness and dry cough. Patients who used captopril had a significantly higher incidence rates of cough (p= 0,02). Doctors' opinion about the most commonly compilable side effects by the patiens coincides with the most commonly patients experienced side effects. The most commonly reported side effects of β – blockers and ACE inhibitors were listed in packages leaflets of the mostly used medicines as frequently occurring. 20,5 % of all participated patients were not familiar with the side effects of the used drugs. With the statement that used β – blockers and/or ACE inhibitors are safe agreed 82,6 % of respondents, while 90,6 % agreed,

that the these medicines are effective and have an impact on the health condition improvement (58,4 % improved dramatically, 41,0 % improved moderate).

SANTRUMPOS

AKF – angiotenziną konvertuojantis fermentas AKS – arterinis kraujo spaudimas

ARB – angiotenzino receptorių blokatoriai ATC – anatominė terapinė klasifikacija cAMF – ciklinis adenozino monofosfatas CD – cukrinis diabetas

CNS – centrinė nervų sistema DCI – dichloroizoproterenolis DDD – nustatyta paros dozė HEB – hematoencefalinis barjeras IŠL – išeminė širdies liga

JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos KKB – kalcio kanalų blokatorius LOPL – lėtinė obstrukcinė plaučių liga LR – Lietuvos Respublika

MI – miokardo infarktas

NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo PSO – Pasaulio sveikatos organizacija ŠKL – širdies ir kraujagyslių ligos ŠN – širdies nepakankamumas

ĮVADAS

Visame pasaulyje širdies ir kraujagyslių ligos yra dažniausia mirties priežastis. 2017 metų duomenimis Europoje pirmą vietą pagal mirtingumą nuo šių ligų užima Lietuva ( 700 iš 100000 vyrų mirčių ir 429 iš 100000 moterų mirčių) [1]. Lietuvos higienos instituto duomenimis, 2016 m., 56,2 % visų mirčių sudarė mirtys nuo kraujotakos sistemos ligų [2]. Vienas pagrindinių rizikos faktorių yra arterinė hipertenzija. Arterinė hipertenzija – liga, pasireiškianti padidėjusiu arteriniu kraujo spaudimu. Ji diagnozuojama kai sistolinis kraujo spaudimas yra 140 mmHg ir daugiau, o diastolinis – 90 mmHg ir daugiau. Ilgalaikis kraujo spaudimo padidėjimas gali sukelti pakitimus kraujagyslėse, širdyje, smegenyse, inkstuose. Hipertenzija skirstoma į pirminę ir antrinę. Pirminė hipertenzija diagnozuojama tada, kai nustatyti ligos priežasties nepavyksta, tai dažniausiai diagnozuojama hipertenzijos forma. Tuo tarpu antrinės hipertenzijos atsiradimo priežastis pavyksta tiksliai nustatyti, dėl to gydymas būna sėkmingesnis [3].

Atliekami įvairūs tyrimai siekiant gauti naujų žinių apie vaistų, vartojamų hipertenzijai gydyti, veiksmingumą, stebimi įvairūs organizmo rodikliai, nepageidaujami poveikiai. Šiame darbe, anketinių apklausų pagalba, stengiamasi įvertinti pacientų ir sveikatos priežiūros specialistų (gydytojų) požiūrį į vartojamus β – adrenoblokatorius ir AKF inhibitorius, jų veiksmingumą mažinant kraujo spaudimą, pasireiškiančius šalutinius poveikius, pasitenkinimo gydymu lygį. Tikimasi, jog gauti tyrimo rezultatai atskleis dažniausiai pasireiškiančius šių vaistų grupių sukeliamus nepageidaujamus poveikius, nuomonę apie veiksmingumą ir leis suformuoti praktines rekomendacijas.

Aktualumas: Neretai AH gydyti vartojami vaistiniai preparatai sukelia įvairius šalutinius poveikius, kurių kartais, dėl informuotumo stokos, pacientai neatpžįsta. Nors AH pasireiškia ir jauname amžiuje, dauguma šia liga sergančių pacientų yra vyresnio amžiaus. Vyresnio amžiaus žmonės neretai vartoja ne vieną skirtingos farmakologinės grupės preparatą, polifarmacija vyresniame amžiuje labai paplitusi, dėl to didėja sąveikų tarp vaistų ir šalutinių poveikių pasireiškimo rizika. Labai svarbu, jog pacientai būtų tinkamai susipažinę su galimais vaistų sukeliamais nepageidaujamais poveikiais, laiku juos identifikuotų ir praneštų sveikatos priežiūros specialistams. Šiame darbe stengiamasi išsiaiškinti kokie dažniausiai nepageidaujami poveikiai pasireiškia vartojant β – adrenoblokatorius ir/ arba AKF inhibitorius, ar pacientai yra susipažinę su galimu nepageidaujamu šių vaistų poveikiu bei kokia jų nuomonė apie vartojamų vaistų veiksmingumą kontroliuojant AH.

DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: Nustatyti apklaustų pacientų nuomonę bei požiūrį apie AH gydyti vartojamų β – adrenoblokatorių ir AKF inhibitorių saugumą, veiksmingumą, išsiaiškinti dažniausiai pasireiškiančius nepageidaujamus vaistų poveikius, remiantis pacientų nuomone. Atlikti apžvalginę (pilotinę) gydytojų apklausą, gautus rezultatus palyginti su pacientų apklausų rezultatais.

Darbo uždaviniai:

1. Nustatyti, kokie β – adrenoblokatoriai ir AKF inhibitoriai yra dažniausiai vartojami AH gydymui apklaustų pacientų tarpe.

2. Remiantis anketinės apklausos rezultatais atlikti pacientų nuomonės apie vartojamų β – adrenoblokatorių saugumą ir veiksmingumą analizę. Nustatyti dažniausiai pasireiškusius šalutinius vaistų poveikius β – adrenoblokatorius vartojusių pacientų tarpe.

3. Remiantis apklausos rezultatais atlikti pacientų nuomonės apie AKF inhibitorių saugumą ir veiksmingumą analizę. Nustatyti kokie nepageidaujami poveikiai buvo dažniausiai nurodyti šią vaistų grupę vartojusių respondentų.

4. Įvertinti apklausoje dalyvavusių pacientų informuotumą apie galimus šalutinius vartojamų vaistų poveikius.

1. LITERATŪROS APŽVALGA

1.1 Arterinė hipertenzija

AH termino apibūdinimas daug kartų keitėsi atsirandant vis naujiems ir efektyvesniems vaistams kraujo spaudimo mažinimui. Pavyzdžiui: 1950 m. atsiradus tiazidiniams diuretikams arterinė hipertenzija buvo apibrėžiama kaip kraujo spaudimo padidėjimas daugiau nei 180/ 100 mm Hg [4]. Šiuo metu hipertenzija yra apibrėžiama kaip kraujo spaudimo padidėjimas daugiau nei 140/90 mm Hg [3]. Ankstesnė hipertenzijos klasifikacija išskyrė tokias kategorijas kaip lengva, vidutinė ir sunki hipertenzija, izoliuota sistolinė hipertenzija, aukštas normalus kraujo spaudimas. Tačiau 2003 m. klasifikacija buvo supaprastinama išskiriant tik 3 sunkumo laipsnius. Aukštas normalus kraujo spaudimas yra 130 – 139/ 85 – 89 mmHg, I laipsnio hipertenzija yra kai sistolinis spaudimas 140 –159, o diastolinis 90 – 99, II laipsnio hipertenzija – kai sistolinis spaudimas 160 – 179, diastolinis – 100 – 109, o III laipsnio hipertenzija diagnozuojama tada, kai sistolinis spaudimas ≥180, o diastolinis – ≥110 mmHg. Taip pat išskiriama nauja pacientų grupė, kuriems gali būti diagnozuojama prehipertenzinė stadija, kuomet kraujo spaudimas yra tarp 120 – 139/80 – 89 mm Hg, o izoliuota AH yra kai sistolinis kraujo spaudimas yra >140, o diastolinis – <90 mmHg [5].

1.1.1 Arterinės hipertenzijos rizikos veiksniai

AH susirgti didesnę riziką turi moterys, vyresnio nei 65m. amžiaus žmonės, sergantys inkstų nepakankamumu. Taip pat didesnę riziką susirgti turi žmonės, kurių šeimoje yra sergančių AH. Be šių veiksnių yra išskiriami rizikos faktoriai, kurie gali būti keičiami. Tai tokie faktoriai kaip viršsvoris ar nutukimas, fizinio aktyvumo trūkumas, mitybos nepilnavertiškumas, per didelis alkoholio vartojimas, rūkymas, folinės rūgšties trūkumas, diabetas, patiriamas stresas, miego trūkumas arba perteklius [6]. 2009 m. Forman et al atlikto kohortinio tyrimo, kuriame dalyvavo 83882 27 – 44 metų amžiaus moterys, duomenimis, mitybos įpročiai ir gyvenimo būdas buvo susijęs su naujos hipertenzijos atsiradimu. Iš viso buvo nustatyta 12319 naujų hipertenzijos susirgimų ir rizikos faktoriai buvo susiję su ligos atsiradimu. Dažniau hipertenzija pasireiškė nutukusioms, sėslų gyvenimo būdą propaguojančioms, daugiau alkoholio ir NVNU vartojančioms moterims, taip pat vyresnio amžiaus moterims [7].

1.1.2 Arterinės hipertenzijos gydymas

AH gydymo tikslas yra mažinti medikamentiniais ir nemedikamentiniais būdais sergamumą ir mirtingumą ŠKL mažinant padidėjusį AKS. Pirmiausiai pacientams yra rekomenduojama pradėti gydyti AH keičiant kai kuriuos gyvenimo būdo rodiklius. Prieš pradedant vaistų terapiją, visiems pacientams yra patariama propoguoti sveiką gyvenimo būdą, kontroliuoti kūno svorį, mažinti natrio, alkoholio, rūkalų vartojimą, užsiimti reguliaria fizine veikla. Labai svarbu yra keisti mitybą, vartoti daug vaisių, daržovių, kompleksinių angliavandenių, ankštinių augalų, bei mažinti riebalų kiekį maiste [8].

Daugumai pacientų gyvensenos pokyčių nepakanka ir tenka pradėti medikamentinį AH gydymą. Yra išskiriamos 5 pagrindinės antihipertenzinių vaistų grupės: angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai, β – adrenoblokatoriai, angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB), kalcio kanalų blokatoriai (KKB) ir diuretikai [4]. AH gali būti kontroliuojama šių grupių vaistų monoterapijomis arba kombinacijomis keletos skirtingų grupių atstovų.

Norint, kad AH gydymas būtų racionalus ir tikslingas kompetetingos organizacijos sudaro gydymo gaires, kurios padeda gydytojams apsispręsti dėl pacientų gydymo. Remiantis 2013m. Europos kardiologijos draugijos AH gydymo gairėmis, pradiniam gydymui gydytojui rekomenduojama rinktis diuretiką, β – adrenoblokatorių, KKB, AKF inhibitorių arba ARB. 1 lentelėje nurodomos dažnai pasitaikančios gretutinės ligos ir rekomenduojamos vaistų grupės pirminiam AH gydymui sergant jomis:

1 lentelė. rekomenduojamos vaistų grupės sergant specifinėmis ligomis

Buvęs insultas Tiazidinis diuretikas, AKF inhibitorius, ARB, KKB

Inkstų disfunkcija AKF inhibitorius, ARB

Buvęs MI β – blokatorius, AKF inhibitorius arba ARB

IŠL β – blokatorius, KKB

ŠN Diuretikas, β – blokatorius, AKF inhibitorius

Metabolinis sindromas AKF inhibitorius, ARB

CD AKF inhibitorius, ARB

Nėštumas β – adrenolokatorius, KKB, metildopa

Tuo tarpu NICE (National Institute for Health and Care Excellence angl.) gydymo gairės rekomenduoja hipertenzijos gydymą pacientams, jaunesniems nei 55 metai, pradėti AKF inhibitoriais arba ARB, o vyresniems nei 55 metų pacientams – KKB. Pažymima, kad juodaodžiai bei Karibų kilmės bet kokio amžiaus pacientai turėtų būti pradėti gydyti KKB, o jei KKB vartoti negalima dėl kontraindikacijų (esamos edemos, širdies nepakankamumo rizikos) turėtų būti skiriamas tiazidinis diuretikas. β – adrenoblokatoriai nėra nurodomi pirminei AH kontrolei, tačiau jie gali būti skiriami jauno amžiaus pacientams, kurie netoleruoja AKF inhibitorių ir ARB, taip pat moterims ir vaikams.

Nepavykus pasiekti norimo rezultato monoterapijos būdu, abi gydymo gairės siūlo pradėti gydymą vaistų deriniais. NICE gydymo gairėse rekomenduojama naudoti KKB derinį su AKF inhibitoriumi arba ARB, tačiau jei KKB vartojimas yra kontraindikuotinas tuomet rekomenduojamas tiazidinis diuretikas. Juodaodžiams bei Karibų jūros regiono kilmės pacientams rekomenduojama kombinacija yra ARB kartu su KKB. Europos kardiologijos draugijos gairėse pirmenybė teikiama šioms vaistų kombinacijoms: tiazidinis diuretikas + AKF inhibitorius/KKB/ARB, ARB + KKB, KKB+ AKF inhibitorius. Taip pat kaip naudinga kombinacija išskiriama tiazidinis diuretikas + β – adrenoblokatorius. Nepavykus pasiekti norimos AKS kontrolės dviejų vaistų deriniu, siūloma pridėti trečią vaistą iš AH gydymui vartojamų vaistų grupių, tačiau bet kokiose kombinacijose kartu negalima skirti AKF inhibitoriaus ir ARB [9] [10].

Europos kardiologijos draugija AH gydymo gairėse nurodo terapijos pasirinkimą palengvinančią schemą, kuria vadovaujantis gydymas pradedamas mažesniu intensyvumu (mažesnėmis dozėmis) ir nepavykus pasiekti norimo rezultato gydymo intensyvumas palaipsniui didinamas [9]. 1 pav. pavaizduota AH gydymo pasirinkimo schema.

Taigi gydant AH pirmiausia labai didelis dėmesys yra skiriamas gyvenimo būdo korekcijai, o jei tokių pokyčių neužtenka, pradedama medikamentinė terapija, kurios metu stengiamasi optimaliai sumažinti AKS ir išvengti tolimesnių ŠKL. Yra išskiriamos 5 pagrindinės vaistų grupės, vartojamos AH gydymui monoterapija arba jų deriniais, tai: AKF inhibitoriai, β – adrenoblokatoriai, KKB, ARB ir diuretikai.

Mažas AKS padidėjimas, maža ŠKL rizika Didelis AKS padidėjimas, didelė ŠKL rizika Vaisto keitimas Didžiausia vaisto dozė Didžiausia derinio dozė 3 vaisto pridėjimas Pasirinkimas

Vienas vaistas 2 vaistų derinys

Didžiausių dozių monoterapija

2 vaistų derinio

didžiausia dozė Pakeisti 2 vaistų derinį

3 vaistų derinys didžiausiomis dozėmis

1.1.3 Receptinių vaistų suvartojimas

2016 m. išleista bendra trijų Baltijos šalių (Estijos, Latvijos ir Lietuvos) vaistų suvartojimo statistika. Vaistų suvartojimas vertintas pagal PSO rekomenduojamą ATC/DDD metodologiją ir nurodomas nustatytų paros dozių skaičiumi, tenkančiam 1000 gyventojų per parą. Estijoje 2015 m. daugiausiai suvartojamų receptinių vaistų dešimtukas išsidėsto tokia tvraka: ramiprilis, amlodipinas, rosuvastatinas, metoprololis, omeprazolas, telmisartanas, metforminas, nebivololis, levotiroksinas, zopiklonas. Tuo tarpu Latvijoje vaistų išsidėstymas buvo toks: atorvastatinas, ramiprilis, perindoprilis+ indapaminas, rosuvastatinas, diklofenakas, perindoprilis, bisoprololis, amlodipinas, enalaprilis, omeprazolas. O Lietuvoje vaistai išsidėsto tokia tvarka: nebivololis, ramiprilis, perindoprilis, perindoprilis+ indapaminas, moksonidinas, metoprololis, diklofenakas, valsartanas, lorazepamas, trimetazidinas [11]. Remiantis vaistų suvartojimo statistikos duomenimis galima teigti, jog daugiausiai suvartojamų vaistų yra skirti ŠKL gydyti. Taip pat matome, jog AKF inhibitoriai ir β – adrenoblokatoriai yra vieni iš daugiausiai suvartojamų vaistų. Lietuvoje iš 10 daugiausiai 2015 m parduotų vaistinių preparatų AKF inhibitoriams priklausė 3 preparatai, o β – adrenoblokatoriams – 2. Lietuvoje 2015 m. AKF inhibitoriai buvo daugiausiai vartojama vaistų grupė, o β – adrenoblokatoriai buvo 3 vietoje.

2009 m. atlikto EUROASPIRE III tyrimo vienas iš tikslų buvo įvertinti receptinių vaistų, vartojamų ŠKL gydyti, vartojimą 22 Europos šalyse. Iš apklaustų 8966 pacientų, antitrombocitinius vaistus vartojo 91 % apklaustųjų, β – adrenoblokatorius – 80 %, AKF inhibitorius – 71 %, KKB – 25 %, o statinus – 78 % apklaustųjų [12]. Šio tyrimo duomenys taip pat patvirtina, jog AKF inhibitoriai ir β – adrenoblokatoriai yra vieni iš plačiausiai vartojamų vaistų grupių ŠKL gydyme.

1.2 β

adrenoblokatoriai

1.2.1 β – adrenoblokatorių istorija

β – adrenoblokatorių atradimo istorija pirmiausiai yra siejama su katecholaminams jautrių receptorių atradimu, kuomet 1948m. Raymond P. Ahlquist paskelbė atradęs, jog yra 2 skirtingi katecholaminams jautrių receptorių tipai sukeliantys skirtingus atsakus širdies raumeniui. Vienus jis pavadino α –, o kitus β – adrenoreceptoriais [13]. Pirmasis β – adrenoblokatorius buvo susintetintas 1958 m. Eli Lilly kompanijoje. Dichloroizoproterenolis (DCI) sukurtas izoprenaline 3 ir 4 padėtyse esančias – OH grupes pakeitus dviem – Cl grupėmis. DCI yra dalinis agonistas, todėl klinikoje nenaudojamas, bet toks struktūros pakeitimas davė pagrindą tolimesniam preparatų kūrimui [14]. Vėliau, 1960m., škotų farmakologas James Black kartu su Imperial Chemical Industries Didžiojoje Britanijoje dirbo su β –

adrenoreceptorius blokuojančiais junginiais (pronetanoliu ir propranololiu), norėdami sukurti vaistą, kuris sumažintų deguonies poreikį miokardui ir taip būtų veiksmingas krūtinės anginos, hipertenzijos ir aritmijų gydymui. Propranololis yra pirmasis β – adrenoblokatorius pradėtas plačiai naudoti klinikinėje praktikoje. Tai neselektyvus β – adrenoreceptorius blokuojantis vaistas [15].

1.2.2 β– adrenoblokatorių struktūros ir aktyvumo ryšiai

β – adrenoblokatoriai jungiasi prie β – adrenoreceptorių taip pat kaip ir katecholaminai (adrenalinas, noradrenalinas) [16]. Vaistai prie receptoriaus jungiasi vandenilinėmis jungtimis, o kovalentinės jungtys tarp vaisto molekulės ir receptoriaus nesusidaro, todėl jungtis yra grįžtamoji [17]. 2 pav. pavaizduota struktūrinė β – adrenoblokatorių formulė. Nustatyta, kad jungimuisi prie receptorių struktūroje β – adrenoblokatorius būtinai turi turėti aromatinį žiedą (kuris gali būti benzoheterociklinis kaip pvz. indolo žiedas arba heterociklinis) ir etanolamino grupę. X – gali būti – OCH2 grupė arba šoninė grandinė gali būti prijungta tiesiogiai prie aromatinio žiedo, prailginus X grandinę, arba pakeitus ją kitu pakaitu, aktyvumas sumažėja arba visai dingsta. R1 _{padėtyje dažniausiai būna šakotas pakaitalas.} Aktyvumas mažėja α, β abra γ padėtyje pridėjus – CH3 grupę. Prie aromatinio žiedo pakaitai gali jungtis orto, meta ir para padėtyse. Didelės molekulinės masės pakaitai orto padėtyje prailgina veikimo trukmę, o tuo tarpu para padėtyje – mažina aktyvumą. Para – padėtyje esantis tinkamo dydžio pakaitas lemia kardioselektyvumą [18].

2. Pav. Struktūrinė β – adrenoblokatorių formulė

Nuo aromatinio žiedo struktūros ir pakaitų priklauso dauguma farmakokinetinių parametrų, todėl panašius terapinius efektus sukeliantys vaistai dėl skirtingų struktūrų pasižymi skirtingomis farmakokinetinėmis savybėmis. Nuo aromatinio žiedo struktūros priklauso absorbcija iš virškinamojo trakto, pirmos fazės metabolizmas kepenyse, tirpumas riebaluose, jungimasis su plazmos baltymais, pasiskirstymo tūris, patekimas į CNS, koncentracija miokarde, biotransformacija, metabolitų aktyvumas ir inkstų klirensas [19].

1.2.3 β – adrenoblokatorių veikimo mechanizmas

Visų β – adrenoblokatorių veikimo mechanizmas yra paremtas konkurenciniu jungimusi prie β receptorių taip sutrikdant katecholaminų jungimąsi su receptoriais. β – adrenoreceptoriai yra su G baltymu susiję receptoriai. Aktyvavus receptorius, pirmiausiai padidėja viduląstelinio cAMF kiekis. Padidėjęs cAMF kiekis aktyvuoja proteinkinazę A, nuo kurios priklauso Ca2+ _{kanalų fosforilinimas,} todėl kanalai fosforilinami daugiau ir daugiau Ca2+ _{patenka į ląstelę, ir iš sarkoplazminio tinklo jo} atpalaiduojama daugiau. Padidėjus Ca2+ _{didėja širdies raumens susitraukimo jėga, stebimas teigiamas} inotropinis poveikis [20]. Todėl kai β – adrenoblokatorius prisijungia prie receptoriaus širdies kontrakcijos jėga mažėja, stebimas neigiamas inotropinis ir chronotropinis poveikiai. Blokuojant β1 receptorius mažėja kontrakcijos jėga ko pasekoje mažėja ir reikalingo deguonies kiekis. Neselektyvūs β adrenoblokatoriai sukelia periferinę vazokontrikciją, kuri atsiranda refleksiškai, kaip atsakas į sumažėjusį kraujo spaudimą. Bluokuodami β2 – adrenoreceptorius neselektyvūs blokatoriai gali sukelti bronchų konstrikciją, todėl yra kontraindukuotini LOPL arba astma sergantiems pacientams [21]. β – adrenoblokatoriai mažina kraujo spaudimą dėl šių priežasčių: mažina širdies ritmą ir miokardo kontrakciją; inhibuoja centrinę nervų sistemą; slopina renino išskyrimą; mažina plazmos tūrį; mažina periferinį kraujagyslių pasipriešinimą; stabdo kraujagyslių sienelių pažaidą; mažina norepinefrino išsiskyrimą [22].

1.2.4 β – adrenoblokatorių selektyvumas receptoriams

β – adrenoblokatoriai pagal selektyvumą receptoriams yra skirstomi į β1 selektyvius arba neselektyvius preparatus [23]. Selektyvūs β1 adrenoreceptorių antagonistai dar yra vadinami kardioselektyviais. Kardioselektyvūs preparatai mažomis dozėmis daugiausiai jungiasi prie β1 receptorių ir mažiau arba beveik nesijungia prie daugiausiai bronchuose lokalizuotų β2 adrenoreceptorių [24]. Neselektyvūs β – adrenoblokatoriai, naudojami hipertenzijos gydymui yra karvedilolis, labetalolis, nadololis, penbutololis, pindololis, propranololis, timololis. Tuo tarpu kardioselektyvūs β – adrenoblokatoriai, naudojami hipertenzijos gydymui, yra šie: acebutololis, betaksololis, bisoprololis, metoprololis, nebivololis, atenololis [25]. Kai kurie β – adrenoblokatoriai pasižymi nedideliu simpatomimetiniu aktyvumu. Šie junginiai veikia kaip β – adrenoreceptorių agonistai, tuo pat metu galintys veikti ir kaip receptoriaus antagonistai. Daliniu agonistiniu veikimu pasižymi labetalolis, pindololis, acebutololis [24]. Keletas β – adrenoblokatorių, tokių kaip labetalolis ir karvedilolis blokuoja ne tik β – adrenoreceptorius, bet ir α1 – adrenerginius receptorius, todėl šie preparatai sukelia papildomą arterijų vazodilataciją [26].

1.2.5 β– adrenoblokatoriai širdies ir kraujagyslių ligų gydyme

Sergamumui ir mirštamumui nuo ŠKL mažinti β – adrenoblokatoriai yra vartojami nuo pat jų atradimo. β – adrenoblokatoriai dažniausiai yra skiriami norint išvengti, gydyti arba gerinti simptomus tokių ligų kaip hipertenzija, aritmijos, širdies nepakankamumas, išeminė širdies liga, infarktas, taip pat glaukoma (akių lašų farmacinėse formose) [27]. ŠN gydymui yra patvirtinti slektyvūs β1 – adrenoblokatoriai metoprololis, bisoprololis bei nebivololis ir neselektyvus– karvedilolis. ŠN jie svarbūs dėl slopinamo simpatinės nervų sistemos aktyvumo ir epinefrino poveikio miokardui. β – adrenoblokatoriai skiriami neatsižvelgiant į funkcinę skalę simptomų neturintiems pacientams, bei persirgusiems MI [28]. Krūtinės anginos gydyme β – adrenoblokatoriai yra rekomenduojami kaip pirmojo pasirinkimo vaistai tiek Europos, tiek ir JAV krūtinės anginos gydymo rekomendacijose[29][30]. Vartojant β – adrenoblokatorius retėja angininių skausmų pasireiškimas ir jie yra trumpesni, taip pat nustatyta, jog vartojant β – adrenoreceptorių antagonistus mažėja mirtingumo rizika sergant krūtinės angina [31]. Aritmijų gydyme β blokatoriai dažniausiai yra naudojami esant prieširdžių virpėjimams bei skilvelinėms aritmijoms [32].

Gydant arterinę hipertenziją pagrindis tikslas yra apsaugoti nuo ilgalaikio kraujospūdžio padidėjimo atsirandančių vidaus organų sutrikimų (kraujagyslių pažeidimai, miokardo infarkas, galvos smegenų insultas, inkstų nepakankamumas) kurie neretai gali tapti mirties priežastimi. β – adrenoblokatoriai hipertenzijos gydyme yra naudojami monoterapijos principu arba kombinacijose su kitais vaistais. Dažniausiai β – adrenoreceptorių blokatoriai yra kombinuojami su diuretikais, dihidropiridininiais KKB [33]. 2017m. Wallentin F et al Švedijoje atlikto tyrimo tikslas buvo įvertinti kokie yra dažniausiai vartojami vaistai gydant AH atkreipiant dėmesį į lytį, sergamumą ir amžių. Tyrime buvo analizuojami 292 623 žmonių, kuriems nustatyta pirminė arba antrinė hipertenzija 2009 – 2013 metais, duomenys. Tiriamieji buvo vyresni nei 20 metų. Moterų dalis sudarė 53 % (154 230) ir vidutinis jų amžius buvo 69,5 ± 13,4 metų, o vyrų – 47 % (138 393), kurių vidutinis amžius buvo 66 ± 12,6 metai. Gauti rezultatai parodė, jog dažniausiai skiriamos antihipertenzinių vaistų grupės (gydant monoterapija arba kombinacijose su kitais vaistais) vyrų grupėje buvo β – adrenoblokatoriai (38 %), AKF inhibitoriai (36 %) ir kalcio kanalų blokatoriai (34 %). Moterų grupėje dažniausiai vartojamos grupės buvo β – adrenoblokatoriai (39 %), diuretikai (38 %) ir ARB (30 %). Lyginant pacientus kurie nesirgo jokiomis gretutinėmis širdies ir kraujagyslių ligomis arba diabetu, β– adrenoreceptorių antagonistai buvo dažniau vartojami pacientų, sergančių išeminėmis širdies ligomis (70 %), prieširdžių virpėjimu (74 %) bei ŠN (74 %). Tyrime dažniausiai fiksuotos antihipertenzinių vaistų kombinacijos yra tokios: β– adrenoblokatorius ir KKB, β – adrenoblokatorius ir AKF inhibitorius, ARB ir diuretikas ir β– blokatorius

ir diuretikas [34]. Taigi, galima teigti, jog β – adrenoblokatoriai yra viena pagrindinių vaistų grupių naudojamų AH gydyme.

1.2.6 β – adrenoblokatorių veiksmingumas

β – adrenoblokatoriai nuo pat jų atradimo užima labai svarbią vietą hipertenzijos gydyme, todėl norint kuo tiksliau įvertinti jų veiksmingumą mažinant kraujo spaudimą yra atliekami įvairūs tyrimai. Pirmasis tyrimas apie β – adrenoreceptorių blokatorių efektyvumą gydant vidutinio sunkumo hipertenziją buvo atliktas 1985 metais Jungtinėje Karalystėje. Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti kaip hipertenzijos gydymas vaistais mažina insulto, vainikinių kraujagyslių sutrikimų bei mirties riziką. Taip pat buvo vertinamas širdies ir kraujagyslių sistemos apsauginis efektyvumas. Tyrime dalyvavo 17 354 pacientai (35 – 64 metų amžiaus), kurie buvo monitoruojami 5 gydymo metus. Gydoma buvo tiazidiniu diuretiku (bendrofluazidu), β – adrenoblokatoriumi (propranololiu) arba naudojamas placebas. Kraujo spaudimo sumažėjimas buvo stebimas iškart tyrimo pradžioje visose tiriamosiose grupėse. Efektyviausiai AKS mažėjo pirmąsias dvi tyrimo savaites, vėliau mažejimas kito nežymiai. Žemesnis AKS buvo stebimas diuretikus vartojančių pacientų grupėje lyginant su β – adrenoblokatorius vartojančia grupe, taip pat pastebėta, jog propranololis buvo mažiau efektyvus vyresnių pacientų grupėje. Gauti rezultatai taip pat parodė, jog hipertenzijos gydymas diuretikais arba β – adrenoblokatoriais sumažino insultų riziką (aktyviais vaistais gydytų pacientų grupėje pasireiškė 60 insultų, o placebo grupėje – 109), vainikinių kraujagyslių sutrikimai nebuvo paveikti (222 įvykiai aktyvius vaistus vartojusių pacientų grupėje ir 234 įvykiai placebo grupėje) [35]. Didžiausia meta analizė siekiant įvertinti skirtingų antihipertenzinių vaistų klasių kiekybinį efektyvūmą insultų ir vainikinių kraujagyslių ligų prevencijoje buvo atlikta Law M. R. et al 2009 metais. Buvo analizuojami 108 tyrimų duomenys, kuriuose dalyvavo 464 000 pacientai. Analizės duomenimis, pagrindinės 5 antihipertenzinių vaistų grupės (tiazidiniai diuretikai, KKB, β – adrenoblokatoriai, AKF inhibitoriai ir ARB) turi panašų efektyvumą insulto ir koronarinių ligų prevencijoje. Analizė taip pat patvirtina, jog β – adrenoblokatoriai veikia efektyviai pacientams po MI ir mažina naujų koronarinių ligų atsiradimo riziką [36].

Nebivololis yra naujos kartos β – adrenerginių receptorių blokatorius, kuris yra selektyvus β1 receptoriams ir kuris be simpatomimetinio poveikio gali sukelti vazodilataciją. Hipertenzijos gydyme nebivololis yra plačiai naudojamas ir mažina AKS priklausomai nuo dozės [37]. 2007 m. Weiss et al atlikto randomizuoto, dvigubai aklo, placebo kontroliuojamo tyrimo tikslas buvo įvertinti nebivololio monoterapijos efektyvumą ir saugumą pacientams sergantiems lengvo arba vidutinio sunkumo hipertenzija JAV. Tyrime dalyvavo 909 pacientai. Rezultatai po 84 dienų parodė, jog nebivololis (dozėmis nuo 1,25 iki 40 mg/d) efektyviai sumažino sistolinį ir diastolinį kraujo spaudimą lyginant su

placebu. Didžiausia nebivololio dozė (40 mg/d) vidutiniškai 8,3 mm Hg sumažino diastolinį spaudimą ir vidutiniškai 11,7 mm Hg – sistolinį [38].

Atlikti tyrimai patvirtina β – adrenoblokatorių efektyvumą arterinės hipertenzijos gydyme mažinant sistolinį ir diastolinį kraujo spaudimą, taip pat mažinant sergamumą ir mištamumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų.

1.2.7 β – adrenoblokatorių saugumas

Yra akivaizdu, kad dėl savo farmakologinių savybių β – adrenoblokatoriai yra viena svarbiausių vaistų grupių ne tik hipertenzijos, bet ir ŠN, IŠL gydyme. Tačiau gydymo rekomendacijose yra abejojama dėl jų saugumo ir toleravimo, todėl vis daugiau gydytojų nesirenka šių viastų kaip pirmos eilės. Daugiausiai saugumo abejonių yra susiję su senyvo amžiaus pacientais, pacientais, sergančiais gretutinėmis ligomis, tokiomis kaip astma, LOPL ar diabetas, taip pat yra bijoma nepageidaujamų reakcijų į vaistą [39]. Dauguma pacientų, sergančių hipertenzija, IŠL ar ŠN gali saugiai vartoti β – adrenoblokatorius, tačiau ši vaistų grupė yra kontraindukuotina sergant astma, atrioventrikuline blokada, ar netoleruojant β – blokatorių. Dažniausios priežastys, kodėl pacientai netoleruoja β – adrenoblokatorių yra jų sukeliama hipotenzija ar bradikardija. Dauguma nepageidaujamų poveikių yra susiję su farmakologiniu vaistų veikimu. Dažniausiai pasireiškiantys tokie nepageidaujami poveikiai yra nuovargis, galvos svaigimas, kvėpavimo takų obstrukcija (sergantiems astma), Raynaud sindromas, košmarai, hipoglikemija, padidėjęs atsparumas insulinui, diabetas, erekcijos sutrikimai. Taip pat dažnai pasireiškiantys poveikiai yra galvos skausmas, alerginės reakcijos, svorio priaugis, depresija, raumenų silpnumas [40].

Gydytojai neretai vengia skirti β– adrenoblokatorius LOPL sergantiems pacientams bijodami nepageidaujamų poveikių ir ligos paūmėjimų, tačiau β – blokatoriai, vartojami sergant LOPL, mažina mirtingumą ir paūmėjimų dažnį. Norint įvertinti ilgalaikio β – adrenoblokatorių vartojimo poveikį mirtingumui ir paūmėjimams sergant LOPL, 2010m Nyderlanduose buvo atliktas kohortinis tyrimas. Tyrime buvo analizuojami 2230 vyresnių nei 45 metų amžiaus pacientų duomenys, kurių vidutinis amžius buvo 64,8 metai. Pacientams diagnozuota LOPL 1996 – 2006 metais. Tyrimo laikotarpyje mirė 686 pacientai, iš kurių 27,2 % naudojusių β – blokatorius ir 32,3 % nenaudojusių šios grupės vaistų. LOPL paūmėjimai bent 1 kartą pasireiškė 1055 pacientams (47,3%) (42,7 % β –adrenoblokatorių grupėje ir 49,3 % – nevartojusių adrenoblokatorių grupėje). Taip pat nustatyta, kad mirštamumas β – adrenoblokatorius vartojusių grupėje lyginant su nevartojusių buvo mažesnis [41]. Taigi, galima daryti

prielaidą, jog gydymas β – adrenoblokatoriais sergant LOPL yra saugus ir gali sumažinti paūmėjimų riziką bei mirštamumą.

Nebivololis yra apibūdinamas kaip efektyvus ir saugus vaistas vidutinei hipertenzijai gydyti. 2006m. Cleophas T. J et al atlikto tyrimo tikslas buvo išanalizuoti nebivololio efektyvumą ir saugumą. Tai buvo atviro tipo tyrimas, kuriame dalyvavo 6356 pacientai (iš jų 502 sergantys IŠL) Vokietijoje. Tyrimo metu nei vienam pacientui nepasireiškė rimtas šalutinis poveikis, o vidutinio sunkumo šalutinių poveikių pasireiškimas taip pat nebuvo dažnas. Viso užfiksuota 29 nepageidaujami poveikiai, iš kurių dažniausiai pasireiškę buvo pykinimas (6), nuovargis (5), apsvaigimas (4), viduriavimas (3) [42]. Tyrimas įrodė, jog nebivololis yra saugus ir efektyvus vaistas hipertenzijos gydymui ir pacientams sergantiems IŠL, ir nesergantiems.

2011 m. Matsuzaki M at al atliko randomizuotą, atviro tipo tyrimą, kurio metu buvo įvertintas hipertenzijos gydymas KKB derinyje su ARB, β – adrenoblokatoriumi arba tiazidiniu diuretiku. Tyrime iš viso dalyvavo 3501 pacientai. Iš tyrimo dėl nepageidaujamų rimtų šalutinių poveikių pasitaukė 12 sergančiųjų iš KKB+ ARB grupės, 11– iš KKB+ β – blokatorius ir 11– iš KKB+ diuretikas grupės. Pasireiškusių nepageidaujamų poveikių skaičius taip pat buvo panašus: 505 (45,5 %) pacientai KKB+ ARB grupėje, 495 (45,5 %)– KKB+ β – blokatoriaus grupėje ir 522 (47,7 %) KKB+ diuretikas grupėje. Pažymima, jog galvos svaigimas ir bradikardija dažniau pasireiškė pacientams, vartojusiems β – blokatorius [43].

Taigi, galima teigti, jog β – adrenoblokatoriai yra saugūs vaistai lyginant sukeliamus nepageidaujamus poveikius su terapiniu efektu. Dažniausiai pasireiškiantys nepageidaujami poveikiai yra nuovargis, galvos svaigimas, erekcijos sutrikimai, galvos skausmas, svorio priaugis, raumenų slpnumas, alerginės reakcijos.

1.3 AKF inhibitoriai

2017 m. paskelbtose angl. American College of Cardiology ir American Heart Association hipertenzijos gydymo suaugusiems žmonėms gairėse, AKF inhibitoriai yra nurodoma kaip viena iš 4 vaistų grupių rekomenduojamų kaip pirmos eilės pradiniam hipertenzijos gydymui [44]. AKF inhibitoriai yra svarbūs ne tik hipertenzijos gydyme, bet yra neretai naudojami ŠN, asimptominės kairiojo skilvelio disfunkcijos gydymui, taip pat skiriami po MI, IŠL prevencijai [45].

AKF inhibitorių atsiradimas yra siejamas pirmiausiai su AKF identifikavimu ir jo funkcijos supratimu. Šis fermentas buvo identifikuotas 1950m. ir nurodoma, jog jis skatina angiotenziną I virsti

vazokonstrikciją sukeliančia medžiaga angiotenzinu II. 1968 m. John Vane nustatė, kad nuodai iš Brazilijoje aptinkamos gyvatės veikia AKF inhibuojančiai šuns plaučiuose [46]. Vėliau, 1970 – 1973 m. buvo intensyviai ieškoma cheminės struktūros, kuri turėtų AKF inhibitoriaus aktyvumą, tačiau tik 1975 m. buvo atrastas pirmasis AKF inhibitorius – kaptoprilis, kuris 1981 m. buvo patvirtintas JAV maisto ir vaistų administracijos [47].

1.3.2 AKF inhibitorių struktūros ir aktyvumo ryšiai

AKF inhibitoriai pagal struktūras yra skirstomi į sulfhidrilinius (tai kaptoprilis, zofenoprilis) ir nesulfhidrilinius (tai bikarboksilatų dariniai arba fosfonatų dariniai) [48]. Kaptoprilio pagrindas yra sudarytas iš karboksilo grupės su prolino ir tiolo grupe. Kaptoprilio struktūrinė formulė pavaiduota 3 pav. Karbokslilo grupė buvo įvesta į struktūrą norint pagerinti jungimąsi prie Zn2+ jono esančio AKF. Manoma, jog AKF aktyvi vieta yra prie arginino liekanos, kur yra pritraukiamas karboksilato ir Zn jonai ir susidaro vandenilinės jungtys. Kaptoprilio struktūroje yra azoto žiedas, turintis karboksilo grupę. Dėl jos preparatas gali jungtis su AKF substratais. Keičiant žiedus į didelius hidrofobinius – keičiasi preparato farmakokinetinės savybės [18]. Grupės, kurios jungiasi su AKF esančiu Zn2+ _{gali būti} sulfahidrilinės, karboksi arba fosfatinė. Kaptoprilio atveju ši grupė yra sulfahidrilinė. Kaproptilis pasižymi labai greita veikimo pradžia, kurią lemia dimerų ir disulfidų susidarymas dėl sulfahidrilinės grupės. Kaptoprilio poveikis pasireiškia labai greitai – po 0,5 val., o veikimo trukmė apie 4 – 6 val., todėl jis yra tinkamas greitam AKS sumažinimui, tačiau nėra racionalus pasirinkimas ilgalaikiam kasdieniniam AH gydymui.

3 Pav. Kaptoprilio struktūrinė formulė

Dauguma AKF inhibitorių veikia kaip provaistai ir aktyviais fermentų inhibitoriais virsta po absorbcijos ir metabolizmo etapų. Tokių preparatų pavyzdys yra enalaprilis. Tai taip pat prolino darinys, tačiau strukūroje nėra tiolo grupės. Pagrindą sudaro aminofenilbutilo rūgšties etilo esterio liekana. Kad

nebuvimas struktūroje yra siejamas su mažesniu šalutinių poveikių kiekiu. Fosinoprilis yra dar vienas provaistas, struktūroje vietoj tiolo grupės turintis fosforo turinčią grupę [49].

1.3.3 AKF inhibitorių veikimo mechanizmas

Norint suprasti AKF inhibitorių veikimo mechanizmą pirmiausiai reikia išsiaiškinti kaip veikia renino – angiotenzino – aldosterono sistema. Tai viena pagrindinių sistemų, kontroliuojančių kraujo spaudimą. Kai organizme pasireiškia hipotenzija, aktyvėja simpatinis tonusas, sumažėja natrio kiekis, cirkuliuojančio kraujo tūris ar kitaip pasireiškia elektolitų ir vandens disbalansas, tuomet yra sukeliamas fermento renino atsipalaidavimas inkstuose. Vėliau reninas proteolitiniu būdu aktyvuoja prohormono angiotenzinogeno virtimą angiotenzinu I, kuris padedant AKF toliau yra verčiamas angiotenzinu II . Angiotenzinas II jungdamasis prie kraujagyslių endotelyje esančių receptorių sukelia vazokonstrikciją, ko pasekoje didėja AKS. Angiotenzinas II taip pat skatina vazopresino sekreciją hipofizėje bei adrenalino ir noradrenalino sekreciją antinksčiuose. To pasekoje AKS taip pat didėja, daugiau vandens ir druskų yra sulaikoma organizme [50].

AKF inhibitorių veikimo mechanizmas yra glaudžiai susijęs su renino – angiotenzino – aldosterono sistema, tačiau tiesiogiai neveikia renino kiekio kraujyje. AKF inhibitoriai inhibuoja AKF ir taip sustabdo angiotenzino I virtimą angioteninu II. Todėl sumažėja spaudimas ir arterijose, ir venose, taip pat mažėja prieškrūvis ir pokrūvis. Sumažėjęs angiotenzino II kiekis skatina natriurezę, daugiau vandens yra pašalinama iš organizmo, o padidėjęs bradikinino kiekis sukelia vazodilataciją [51].

1.3.4 AKF inhibitorių saugumas

Dažniausiai pasireiškiantys nepageidaujami AKF inhibitorių poveikiai yra sukeliama hipotenzija, būdingas sausas kosulys, hiperkalemija, galvos skausmai, apsvaigimas, nuovargis, pykinimas, inkstų funkcijos sutrikimai, angioedema. Dėl padidėjusio bradikinino kiekio gali padidėti uždegiminis skausmas [52].

Vienas specifiškiausių ir dažniausiai pasireiškiančių nepageidaujamų poveikių yra sausas kosulys. Kosulio išgydyti kol yra vartojami vaistai negalima, todėl pacientas turi įvertinti ar kosulys nėra per stiprus, o esant stipriam kosuliui gydymas AKF inhibitoriais keičiamas kitais alternatyviais vaistais (dažniausiai skiriami ARB) [53]. 2010 m. Bangalore S. et al atliko kohortinio tipo tyrimą, siekiant išsiaiškinti AKF inhibitorių sukeliamo sauso kosulio pasireiškimo dažnumą. Tyrimo analizei buvo atrinkti 125 tyrimai, kuriuose dalyvavo 198 130 pacientai. Išanalizavus tyrmus gauti rezultatai, jog bendras kosulio pasireiškimo dažnis vartojant enalaprilį yra 11,48 %, o tai yra 9 kartus dažniau nei

pažymėta vaistų informaciniuose pakuotės lapeliuose. Dėl pasireiškusio kosulio enalaprilio vartojimas yra nutraukiamas 2,57 % pacientų. Tyrime taip pat palyginamas kitų ŠKL gydyme vartojamų vaistų grupių kosulio sukėlimo dažnumas, tačiau AKF inhibitoriai išlieka dažniausiai sausą kosulį sukeliančia grupe. KKB – 2,72 %, diuretikai – 3,25 %, ARB – 3,5 %, placebo – 5,33 %, β – adrenoblokatoriai – 5,86 %, o visi AKF inhibitoriai – 10,6 % [54]. Taip pat nustatyta, jog kiniečių rasės atstovams, vartojantiems AKF inhibitorius 2 kartus dažniau pasireiškia sausas kosulys lyginant su bendra populiacija [55].

2003 m. publikuoto „EUROPA“ tyrimo metu buvo siekiama išsiaiškinti perindoprilio (AKF inhibitoriaus) efektyvumą mažinant kardiovaskulinių įvykių pasireiškimą. Šiam tikslui pasiekti nuo 1997 iki 2000 m. buvo vykdomas randomizuotas, dvigubai aklas, placebo kontroliuojamas, daugiacentris tyrimas, kuriame dalyvavo 13655 pacientai praeityje patyrę MI arba sergantys IŠL. Tyrimo metu iš perindoprilį vartojusios grupės dėl atsiradusio kosulio pasitraukė 162 pacientai iš 6110 (2,7 %), tuo tarpu iš placebo grupės – 32 iš 6108 (0,5 %) [56].

2014 m. Singapūre buvo atliktas tyrimas, kurio metu buvo analizuojami medicininiai įrašai 424 pacientų, vartojusių AKF inhibitorius. Šio tyrimo tikslas buvo nustatyti vaistų nutraukimo skaičių dėl pasireiškusio specifinio sauso kosulio. Išanalizavus atrinktų pacientų duomenis, 166 pacientams buvo nutrauktas gydymas AKF inhibitoriais, iš jų 129 – dėl pasireiškusio specifinio kosulio. Dėl atsiradusio kosulio nutraukę gydymą pacientai sudarė 30,4 % visų atrinktų pacientų [57].

Remiantis šių tyrimų duomenimis, patvirtinama, kad AKF inhibitorių sukeliamas kosulys yra viena pagrindinių terapijos AKF inhibitoriais nutraukimo priežasčių. Taigi, sausas kosulys yra dažniausiai pasireiškiantis ir tipiniu laikomas šalutinis AKF inhibitorių efektas, todėl svarbu, jog pacientas atpažintų sukeltą kosulį ir informuotų sveikatos priežiūros specialistą, kad būtų apsvarstytas alternatyvus gydymas.

Kaip nepageidaujamas poveikis į AKF inhibitorius gali būti atsiradusi angioedema. Ji gali atsirasti bet kurioje kūno vietoje, tačiau dažniausios vietos yra liežuvis, gerklos (dėl ko gali atsirasti plaučių obstrukcija). Norint nustatyti AKF inhibitorių sukeltos angioedemos pasireiškimo dažnumą ir rizikos faktorius, 2017 m. Banerji et al. atliko retrospektyvinį kohortinį tyrimą. Tyrimu nustatyta, kad iš 134 945 pacientų, vartojusių AKF inhibitorius, 0,7 % (888) pasireiškė angioedema per 5 metus. Taip pat nustatyta, jog pacientam, kurie yra alergiški NVNU, angioedema pasireiškė dažniau. Nurodoma, kad per pirmą gydymo mėnesį AKF inhibitoriais angioedema pasireiškė 0,07% atvejų, o per pirmus metus – 0,23 % [58]. Angioedema yra nedažnai pasireiškiantis AKF inhibitorių šalutinis poveikis, tačiau laiku nepastebejus gali sukelti rimtų padarinių sveikatai ar net mirtį (jeigu sukeliama plaučių obstrukcija).

1.3.5 AKF inhibitorių veiksmingumas

2002 m. atlikto „PROGRESS“ tyrimo tikslas buvo įvertinti perindoprilio antihipertenzinį efektą insultu arba MI persirgusiems pacientams. Tyrime dalyvavo 6105 pacientai, kuriems atsitiktinai buvo paskirtas gydymas AKF inhibitoriumi perindopriliu (3051 pacientams) arba placebu (3054 pacientams). Tyrimo rezultatuose nurodoma, jog kraujo spaudimas aktyvaus vaisto grupėje sumažėjo 9,0/ 4,0 mm Hg (sistolinis/ diastolinis) daugiau lyginant su placebo grupe. Taip pat pažymima, jog aktyvų vaistą vartojusioje pacientų grupėje pasireiškė 28 % mažiau insultų, lyginant su placebo, o didelių kardiovaskulinių įvykių tikimybė sumažėjo 26 % [59]. Taigi, galima daryti išvadą, jog AKF inhibitoriai efektyviai mažina kraujo spaudimą ir ŠKL riziką.

Neretai AKF inhibitorių veiksmingumas yra lyginamas su ARB, nes abi šios vaistų grupės sukelia terapinius efektus veikdamos renino – angiotenzino – aldosterono sistemą ir yra vartojamos panašiomis indikacijomis. 2017 m. Potier et al atlikto tyrimo tikslas buvo nustatyti ir palyginti kardiovaskulinių įvykių pasireiškimą AKF inhibitorius arba ARB vartojusiems pacientams ir taip nustatyti šių viastų efektyvumą. Tyrmo metu išanalizuoti 40 625 pacientų atvejai, iš kurių 67,9 % vartojo AKF inhibitorius ir 32,1 % – ARB. Pagrindiniai efektyvumo vertinimo rodikliai buvo mirtingumas nuo ŠKL, nemirtinas MI, nemirtinas insultas ir hospitalizacijų dėl ŠKL skaičius 4 metų laikotarpyje. Tyrimo duomenimis, bent vienas iš vertinamų rodiklių pasireiškė 7788 pacientams. Bendras mirčių skaičius buvo didesnis AKF inhibitorių grupėje – 12,58 %, tuo tarpu ARB – 11,63 %. Vertinant MI ir insultų skaičius, nebuvo reikšmingų skirtumų tarp AKF infibitorių ir ABR (4,13% ir 3,7 %, bei 5,31 % ir 5,38 %). Hospitalizacijų skaičius per 4 metus buvo 25,03 % ir 21,05 % atitinkamai grupėse [60]. Remiantis tyrimo duomenimis galima teigti, jog ARB yra šiek tiek efektyvesni už AKF inhibitorius vertinant ŠKL riziką ir mirtingumą.

2. TYRIMO METODIKA

2.1 Tyrimo organizavimas

Prieš pradedant tyrimą buvo sudaromas darbų vykdymo planas, iškeliamas tyrimo tikslas, uždaviniai, problemos ir pasirenkamas tyrimo metodas. Atlikta literatūros apžvalga ir surinkta informacija apie AH bei β – adrenoblokatorius ir AKF inhibitorius jos gydyme. Aiškinamasi apie dažniausiai pasireiškiančius šių vaistų grupių sukeliamus nepageidaujamus poveikius bei veiksmingumą. Remiantis išanalizuota literatūra vėliau buvo sudaromos dviejų tipų anketinės apklausos (viena skirta pacientams, o kita – gydytojams). Tuomet sudarytos anketos buvo koreguojamos atsižvelgiant į bandomojo (validacinio) tyrimo rezultatus. Gautas Lietuvo sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro pritarimas tyrimui Nr. BEC – FF – 04 (žr. Priedas 7.1).

Pacientų ir gydytojų apklausos buvo vykdomos Joniškio pirminės asmens sveikatos priežiūros centre ir LSMU KK Šeimos medicinos klinikoje, gavus šių įstaigų vadovų pritarimus. Apklausos buvo vykdomos 2018m. lapkričio 1d. – 2019m kovo 1d.

2.2 Tyrimo objektas

Tiriamoji grupė – pacientai, sergantys AH ir šios ligos gydymui vartojantys β – adrenoblokatorius ir/arba AKF inhibitorius. Taip pat apklausoje dalyvauja ir gydytojai, skiriantys šių grupių vaistinius preparatus AH gydymui. Tyrime naudojamos anoniminės apklausos, todėl visi respondentai buvo informuojami, jog asmeniniai duomenys nebus viešinami, o rezultatai skelbiami apibendrintai.

2.3 Tiriamųjų atranka

Tyrime dalyvauti galėjo respondentai, pasirašę tiriamojo asmens sutikimo formą bei sergantys AH ir vartojantys β – adrenoblokatorius ir/arba AKF inhibitorius, taip pat gydytojai, pasirašę tiriamojo asmens sutikimo formą.

Prieš atliekant tyrimą, apskaičiuotas minimalus reikalingas tiriamųjų skaičius, nuo kurio priklauso gautų duomenų tikslumas ir patikimumas. Imties dydis apskaičiuotas pasinaudojant Paniotto formule: 𝑛 = 1

∆2₊1 𝑁

n – imties dydis;

∆ – imties paklaidos dydis (0,05; 5 %) N – generalinis visumos dydis.

Remiantis Lietuvos Higienos Instituto duomenimis, Joniškio ir Kauno miestuose 2017 m. AH sirgo 57139 žmonės, todėl apskaičiuotas imties dydis yra 382 pacientai. Anketavimo laikotarpiu buvo išdalintos 457 anketos, iš jų 385 sugrįžo ir buvo tinkamos tolesnei tyrimo eigai. Atsako dažnis buvo 84,25 %.

Tyrime taip pat dalyvavo 28 gydytojai. Dėl mažo apklaustų gydytojų skaičiau ir nesusidariusios imties, anketų rezultatai nebuvo analizuojami SPSS programa ir nėra laikomi statistiškai patikimais, tad šio žvalgomojo (pilotinio) sub – tyrimo rezultatai naudojami tik kaip pagalbinė palyginamoji priemonė lyginant su pacientų anketų duomenimis.

2.4 Tyrimo metodai

Tyrimui atlikti panaudoti keli tyrimo metodai. Pirmiausiai naudotas teorinės analizės metodas, kuriuo buvo analizuojama mokslinė literatūra bei tyrimai, susiję su β – adrenoblokatorių ir AKF inhibitorių veiksmingumu ir saugumu.

Vėliau tyrimui naudotas empirinės analizės metodas. Jo metu paruoštos ir surinktos anoniminės apklausos gydytojams ir pacientams (pridedama darbo priede nr. 2 ir nr. 3). Šių apklausų tikslas – išsiaiškinti pacientų bei gydytojų nuomonę pasirinktų vaistų grupių veiksmingumo bei saugumo klausimais. Pacientams skirta anketa buvo sudaryta iš 25 klausimų, tuo tarpu gydytojams paruoštą anketą sudarė 21 klausimas. Pacientų anketos buvo sudarytos iš kelių struktūrinių dalių. Pirmiausiai surenkami sociodemografiniai duomenys, tuomet aiškinamasi kokius vaistus iš β – adrenoblokatorių ir/ arba AKF inhibitorių grupių vartoja respondentai. Vėliau, norint įvertinti vartojamų preparatų saugumą ir veiksmingumą, užduodami klausimai apie nepageidaujamus poveikius ir savijautos pokyčius pradėjus vartoti vaistus. Gydytojams skirtos anoniminės anketos buvo sudarytos iš panašių dalių. Pirmiausiai išsiaiškinama sociodemografinė informacija, tuomet renkama informacija apie dažniausiai skiriamus grupių vaistus bei jų saugumą ir veiksmingumą, klausiama kokiais nepageidaujamais reiškiniais dažniausiai skundžiasi atitinkamų grupių vaistus vartojantys pacientai.

Gautiems duomenims analizuoti pasitelktas statistinis tyrimo metodas, kuriuo apdorota ir apibendrinta informacija, šiam tyrimo metodui panaudota SPSS (Statistical Package for Social Science) programa. Grafikų bei lentelių sudarymui naudota Microsoft Office MS Excel 2016.

3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS

3.1 Sociodemografiniai tiriamųjų duomenys

Viso tyrime dalyvavo 385 pacientai, sergantys AH ir jos gydymui vartojantys β – adrenoblokatorius ir/arba AKF inhibitorius, pilotinėje gydytojų apklausoje dalyvavo 28 gydytojai. 4 pav. grafiškai pavaizduotas amžiaus ir lyties pasiskirstymas tarp apklaustų pacientų.

4 pav. pacientų pasiskirstymas pagal amžių ir lytį

Viso apklausoje dalyvavo 89 (29 % visų apklaustųjų) vyrai ir 218 (71 % visų apklaustųjų) moterų. Tyrime daugiausiai dalyvavo vyresni nei 61 metų asmenys, jie sudarė 40 % (124) visų apklaustųjų, taip pat 51 – 60 amžiaus žmonės, kurie sudarė 39 % (121) apklaustųjų. Ženkliai mažiau respondentų buvo 41 – 50 metų amžiaus (15 %, 45 pacientai) bei 31 – 40 metų (5 %, 15). Tuo tarpu 21 – 30 metų amžiaus grupėje respondentų buvo 2 (1 %), o jaunesnių nei 20 metų pacientų apklausta nebuvo.

Gydytojams skirtą anketą viso užpildė 28 specialistai. Iš jų 25 (89 %) moterys ir 3 (11 %) vyrai. Daugiausiai, 12 gydytojų, priklausė 51 – 60 metų amžiaus grupei, tai sudaro 43% visų apklaustų specialistų, 11 respondentų priklausė 41 – 50 metų amžiaus grupei (39 %), 3 apklaustieji buvo vyresni nei 61 metai (11 %), o 31 – 40 metų grupei priklausė 2 (7 %) gydytojai.

Pacientų buvo paprašyta nurodyti išsilavinimą. Rezultatai pavaizduoti 5 pav. Iš 385 apklausoje dalyvavusių pacientų 164 nurodė turintys vidurinį išsilavinimą, aukštesnįjį išsilavinimą nurodė 87 pacientų, aukštąjį – 73, o nebaigtą vidurinį – 61 respondentų.

0,0% 1,3% 3,9% 10,9% 12,2% 0,5% 2,9% 11,2% 28,3% 28,8% 0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0% 21-30 31-40 41-50 51-60 ≥61 Vyrai Moterys

5 pav. pacientų išsilavinimas

Respondentų taip pat buvo pasidomėta, ar jiems užtenka gaunamų pajamų reikalingiems vaistams įsigyti (tarp jų ir β – adrenoblokatoriams ir AKF inhibitoriams). Šio klausimo rezultatai pateikiami 6 pav. 234 visų apklaustųjų tikino, jog gaunamų pajamų visiškai užtenka vaistams įsigyti, 142 nurodė, jog gaunamų pajamų užtenka, tačiau tenka atsisakyti kitų pirkinių, o 9 apklaustųjų teigė, jog gaunamų pajamų neužtenka.

6 pav. Pajamų pakankamumo vaistams įsigyti pasiskirstymas tarp pacientų

Gydytojų apklausoje respondentų buvo pasiteirauta koks yra jų darbo stažas. Apklaustųjų gydytojų tarpe nebuvo nei vieno respondento, kurio darbo stažas būtų mažesnis nei 10 metų. 68 % (19) gydytojų darbo stažas apklausos metu buvo didesnis nei 21 metai, 21 % (6) daro stažas buvo nuo 16 iki 20 metų, o 11 % (3) gydytojų tikino profesinę veiklą vykdantys nuo 11 iki 15 metų. Dalyvavusių gydytojų darbo stažas pateiktas 7 pav. diagramoje. Gydytojų taip pat buvo pasiteirauta kokioje gydymo įstaigoje jie dirba. Valstybinėje gydymo įstaigoje dirbo 54 %, privačioje – 21 %, o abiejose – 25 % apklaustųjų gydytojų. 16% 43% 23% 19% Nebaigtas vidurinis Vidurinis Aukštesnysis Aukštasis 0% 10% 20% 30% 40% 50% 61% 37% 2%

Pajamų visiškai užtenka Užtenka, tačiau reikia atsisakyti kitų pirkinių Pajamų vaistams įsigyti neužtenka

7 pav. Gydytojų pasiskirstymas pagal darbo stažą

3.2 Dažniausiai vartojami β

adrenoblokatoriai

8 pav. grafiškai pavaizduoti dažniausiai respondentų vartoti β – adrenoblokatoriai ir gydytojų nuomone veiksmingiausi šios grupės vaistai.

8 pav. dažniausiai pacientų vartojami β – adrenoblokatoriai ir gydytojų nuomone

veiksmingiausi šios grupės vaistai

Iš tyrime dalyvavusių 385 AH sergančių pacientų, 366 ligos gydymui vartojo vieną vaistą iš β – adrenoblokatorių grupės. Daugiausiai apklaustųjų vartojo metoprololį, tai sudarė 37,2 % apklaustųjų vartojusių šios grupės vaistus. Kiek mažiau respondentų vartojo nebivololį, 23,8 % vartojusių adrenoblokatorius. Trečias dažniausiai vartotas adrenoblokatorius buvo betaksololis, jį vartojo 15,8 % pacientų, o ketvirtas – bisoprololis, 10,9 %. Rečiausiai pasitaikę vaistai apklaustųjų pacientų tarpe buvo kervedilolis (7,4 %) ir atenololis (4,9 %). Atliekant statistinę analizę nebuvo pastebėtas reikšmingas ryšys tarp vartoto vaisto ir paciento lyties (p> 0,05)

11% 21% 68% 11-15m. 16-20m. daug.21 0 20 40 60 80 100 120 140

Atenololis Betaksololis Bisoprololis Karvedilolis Metoprololis Nebivololis 18 58 40 27 136 87 2 21 13 0 23 25 R esponde ntų sk aičius Pacientai Gydytojai

Pilotinėje gydytojų apklausoje respondentų buvo paprašyta nurodyti 3 jų nuomone veiksmingiausius β – adrenoblokatorių grupės vaistus. Dažniausiai gydytojų nurodytas kaip veiksmingiausias β – adrenoblokatorius buvo nebivololis. Jį nurodė 25 iš 28 apklaustų gydytojų, 89,9 %. Metoprololį nurodė 82,1 % gydytojų, betaksololį – 75,0 %. Kiek mažiau apklaustųjų kaip vieną iš trijų jų nuomone veiksmingiausių β – adrenoblokatorių nurodė bisoprololį ir atenololį, atitinkamai 46,4 % ir 7,1 % respondentų. Iš apklausoje dalyvavusių gydytojų, nei vienas nepasirinko propranololio ir karvedilolio kaip vieno iš veiksmingiausių β – adrenoblokatorių AH gydymui.

Lyginant dažniausiai pasitaikiusius vartojamus β – adrenoblokatorius pacientų tarpe su gydytojų nuomone veiksmingiausiais AH gydyme β – adrenoblokatoriais, matome, jog atsakymai sutampa. Gydytojų dažniausiai nurodyti 3 vaistai (nebivololis, metoprololis ir betaksololis) buvo trys dažniausiai vartojami vaistai apklaustųjų pacientų trape.

Remiantis 2016m. publikuota Baltijos šalių vaistų suvartojimo statstika, Estijoje metoprololis 2015 m. buvo ketvirtas dažniausiai vartojamas vaistas, nebivololis tuo tarpu užimė 8 – tą vietą. Latvijoje į daugiausiai suvartojamų vaistų dešimtuką pateko tik 1 β – adrenoblokatorių atstovas – bisoprololis. Jis buvo 7 – oje vietoje. Tuo tarpu Lietuvoje 2015m. daugiausiai buvo suvartota nebivololio, o 6 – toje daugiausiai suvartotų vaistų vietoje buvo metoprololis [11]. Vertinant daugiausiai suvartotų vaistų Lietuvoje duomenis ir tyrime dalyvavusių pacientų vartojamus β – adrenoblokatorių grupės vaistus, matome, jog nebivololis ir metoprololis buvo dažniausiai pasitaikę β – adrenoblokatoriai tarp tyrime dalyvavusių asmenų, šie vaistai yra vieni daugiausiai suvartojamų Lietuvoje.

3.3 Dažniausiai vartojami AKF inhibitoriai

9 pav. grafiškai pavaizduoti dažniausiai apklaustųjų tarpe vartoti AKF inhibitoriai ir gydytojų nuomone veiksmingiausi šios grupės vaistai.

Iš tyrime dalyvavusių 385 AH sergančių pacientų 273 iš jų vartojo AKF inhibitorius. Daugiausiai apklaustų pacientų vartojo perindoprilį, jie sudarė 32,6 % visų AKF inhibitorius vartojusių apklaustųjų. Didelė dalis pacientų vartojo kaptoprilį ir ramiprilį, atitinkamai 23,4 % ir 18,3 % AKF vartojusių respondentų. Kiek mažiau pacientų vartojo zofenoprilį ir enalaprilį, 11,7 % ir 10,6 %. Tik 3,3 % pacientų vartojo kvinaprilį. Tyrimo metu nebuvo pastebėta statistiškai reikšmingo ryšio tarp vartojamo vaisto ir lyties (p> 0,05).

Paprašius gydytojų pažymėti tris jų manymu veiksmingiausius AH gydyme AKF inhibitorius, beveik visi apklaustieji pažymėjo perindoprilį, 94,4 %, šiek tiek mažiau pažymėjo ramiprilį, 78,6 %, tuo

tarpu kvinaprilį ir zofenoprilį atitinkamai nurodė 42,9 % ir 35,7 % tyrime dalyvavusių gydytojų. Mažiausiai gydytojų pasirinko enalaprilį ir kaptoprilį, atitinkamai 25 % ir 21,4 %.

9 pav. dažniausiai pacientų vartojami AKF inhibitoriai ir gydytojų nuomone veiksmingiausi šios grupės vaistai

Lyginant gydytojų nurodytus veiksmingiausius AKF inhibitorius su pacientų dažniausiai vartojamais vaistais, galima pastebėti, jog dažniausiai pacientų vartotą perindoprilį kaip veiksmingiausią nurodė beveik visi apklausti gydytojai (27 iš 28). Tačiau antras dažniausiai pacientų vartotas vaistas, kaptoprilis, nebuvo tarp trijų dažniausiai gydytojų pažymėtų vaistų, trečias pagal dažnumą tarp pacientų, ramiprilis, taip pat nurodytas daugelio gydytojų kaip vienas veiksmingiausių.

Vertinant baltijos šalių vaistų suvartojimo duomenis pastebėta, jog Estijoje pirmoje vietoje pagal suvartojimą 2015m. buvo ramiprilis, daugiau AKF inhibitorių pirmąjame dešimtuke nebuvo nurodyta. Tuo tarpu Latvijoje – ramiprilis buvo 2 – oje vietoje, perindoprilis – 6 – toje, o enalaprilis – 9 – toje. Lietuvoje ramiprilis 2015m. buvo antras daugiausiai suvartojamas vaistas, perindoprilis – trečias [11]. Lyginant šiuos vaistų suvartojimo duomenis su dažniausiai apklausoje dalyvavusių pacientų vartotais vaistiniais preparatais pastebime, jog dažniausiai apklaustų pacientų vartoti perindoprilis ir ramiprilis yra vieni daugiausiai suvartojamų vaistų dešimtukuose Lietuvoje ir Latvijoje. Tačiau trečias dažniausiai respondentų vartotas kaptoprilis nebuvo pastebėtas Baltijos šalių dešimtukuose.

3.5 Vaistų vartojimo ypatumai.

Norint išsiaiškinti vaistų vartojimo ypatumus, pacientų buvo klausiama kiek laiko jie vartoja nurodytus β – adrenoblokatorius ir/ arba AKF inhibitorius. AH hipertenzijos gydymas yra paremtas ilgalaike vaistų terapija, todėl svarbu išsiaiškinti respondentų vartojamų vaistų trukmę apklausos

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Enalaprilis Kaptoprilis Kvinaprilis Perindoprilis Ramiprilis Zofenoprilis 29 64 9 89 50 32 7 6 12 27 22 10 R esponde ntų sk aičius Pacientai Gydytojai

10 pav. vaistų vartojimo patirtis

Kaip matyti diagramoje, 179 apklaustų pacientų tiriamuosius vaistus vartojo nuo 6 mėnesių iki 2 metų, 139 respondentų – nuo 2 iki 5 metų. Žymiai mažesnis skaičius apklaustųjų nurodė vartojantys vaistus daugiau nei 5 metus (37) bei mažiau nei 6 mėnesius (27), o 1 – 4 savaičių vaistų vartojimo patirtį nurodė tik 3 respondentai.

Vaistų vartojimo reguliarumas taip pat svarbus veiksnys efektyviame AH kontroliavime. Norint išsiaiškinti ar pacientai paskirtus vaistus vartoja reguliariai, buvo užduoti 2 klausimai. Pirmajame klausime buvo teiraujamasi kaip dažnai yra vartojami vaistai. Atsakymų į šį klausimą pasiskirstymas grafiškai pavaizduotas 11 pav. Remiantis gautais apklaustų pacientų atsakymais, 345 pacientai (89,6 %) iš 385 tikino vaistus vartojantys reguliariai kiekvieną dieną, tačiau 40 respondentų (10,4 %) nurodė vaistus vartojantys pagal poreikį.

11 pav. vaistų vartojimo dažnumas

Antrajame klausime respondentų buvo klausiama kaip reguliariai jie vartoja paskirtus β – adrenoblokatorius ir/arba AKF inhibitorius. 12 pav. pateikti šio klausimo rezultatai. Dauguma apklaustų pacientų (73,8 %) tikino, jog vaistus vartoja reguliariai ir dozių nepraleidžia, 17,9 % pacientų pripažino kartais praleidžiantys dozes, o 1,6 %, kad dozes praleidžia dažnai. Tuo tarpu 6,8 % iš apklaustųjų AH sergančių pacientų nurodė vaistus nustojantys vartoti pajutę pagerėjimą.

0,8% 7,0% 46,5% 36,1% 9,6% 1-4 savaitės iki 6 mėnesių Nuo 6mėn. iki 2 metų 2-5 metai

daugiau nei 5 metai

89,6% 10,4%

Kiekviena d. Pagal poreikį

12 pav. vaistų vartojimo reguliarumas

2013m. Kalibatienė et al Vilniuje atlikto tyrimo tikslas buvo ištirti lėtinėmis kardiovaskulinėmis ligomis sergančių pacientų gydymo režimo laikymosi ypatumus. Remiantis tyrimo rezultatais, iš tiriamųjų pacientų, 52,4 % nesilaikė nurodyto gydymo režimo. Dažniausios režimo nesilaikymo priežastys buvo užmaršumas (56,2 %), nenoras vartoti vaistus (57,9 %), savijautos pagerėjimas (43,8 %) bei vaistų šalutinis poveikis (36,4 %) [61]. Matome, jog lyginant Vilniuje atlikto tyrimo rezultataus su šio tyrimo rezultatais, šiame tyrime dalyvavę pacientai dažniau nurodė nepraleidžiantys dozių ir vaistus vartojantys reguliariai.

Norint išsiaiškinti pacientų nuomonę apie orginalių ir generinių vaistų vartojimą, nekompensuojamus vaistinius preparatus perkantiems pacientams buvo užduotas klausimas, kokius vaistus jie pasirenka įsigyti. Palyginus vaistų pasirinkimą su pacientų išsilavinimu, gauti rezultatai pavaizduoti 13 pav. Iš visų apklaustų pacientų, nekompensuojamus vaistus pirko 110 (28,6 %) respondentų. Nekompensuojamus vaistus pirko 20 nebaigto vidurinio išsilavinimo žmonių, iš jų 13 (65,0 %) renkasi įsigyti generinį vaistinį preparatą, o orginalų perka 7 (35,0 %). Vidurinį išsilavinimą įgijusių žmonių grupėje 33 perka nekompensuojamus vaistus, iš jų generinius pasirenka 14 (42,4 %), o 19 – orginalus (57,6 %). 31 respondentas iš įgyjusių aukštesnyjį išsilavinimą perka nekompensuojamus vaistus ir 9 iš jų renkasi įsigyti generinį, o 22 – orginalų vaistą, atitinkamai 29,0 % ir 71,0 %. 26 aukštąjį išsilavinimą turintys respondentai perka nekompensuojamus vaistus ir 12 iš jų renkasi generinį, o 14 – orginalų vaistą (43,2 % ir 53,8 %). Nebaigtą vidurinį išsilavinimą turintys apklaustieji dažniau renkasi generinį (nepriklausomai nuo kainos) vaistą, tuo tarpu orginalą dažniau renkasi aukštesnįjį išsilavinimą tuintys apklausos dalyviai. Aukšąjį išsilavinimą turinčių apklaustųjų panašios dalys renkasi generinius ir orginalius vaistus. Pastebėtos tendencijos statistiškai nėra reikšmingos, galimai dėl mažos nekompensuojamus vaistus perkančių paientų imties (p> 0,05).

284 26 69 6 0 50 100 150 200 250 300

Nepraleidžia dozių Pajutus pagerėjimą nustoja vartoti Kartais praleidžia dozes Dažnai praleidžia dozes R esponde ntų sk aičius