MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
UGNĖ AIDUKAITYTĖ
BALKŠVOJO GYSLOČIO (PLANTAGO OVATA) SĖKLŲ LUOBELIŲ
MILTELIŲ PRITAIKYMAS BURNOJE DISPERGUOJAMŲ MELOKSIKAMO
TABLEČIŲ TECHNOLOGIJAI
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovė:
Doc., dr. Gailutė Drakšienė
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
TVIRTINU :
Farmacijos fakulteto dekanė prof. Ramunė Morkūnienė 2018-...-...
BALKŠVOJO GYSLOČIO (PLANTAGO OVATA) SĖKLŲ LUOBELIŲ
MILTELIŲ PRITAIKYMAS BURNOJE DISPERGUOJAMŲ MELOKSIKAMO
TABLEČIŲ TECHNOLOGIJAI
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovė: Doc., dr. Gailutė Drakšienė
Recenzentas Darbą atliko ... Magistrantė Ugnė Aidukaitytė 2018-...-... 2018-...-...
TURINYS
SANTRAUKA ... 5 SUMMARY ... 6 PADĖKA ... 7 SANTRUMPOS ... 8 SĄVOKOS ... 9 ĮVADAS ... 10DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
1.1. Balkšvasis gyslotis (lot. Plantago ovata) ... 12
1.1.1. Bendros žinios apie augalą ... 12
1.1.2. Cheminė balkšvojo gysločio sėklų sudėtis ... 12
1.1.3. Balkšvojo gysločio gydomasis poveikis ... 13
1.2. Tabletės ... 14
1.2.1. Tablečių kategorijos ... 14
1.2.2. Tablečių gamyboje naudojamos pagalbinės medžiagos ir jų paskirtis ... 14
1.2.3. Suirimą gerinančios medžiagos (dezintegrantai) ... 15
1.2.4. Natūralios suirimą gerinančios medžiagos ... 15
1.2.5. Tablečių gamyba tiesioginio tabletavimo metodu ... 16
1.2.6. Tablečių kokybei keliami reikalavimai ... 16
1.3. Burnoje disperguojamos tabletės ... 17
1.3.1. Burnoje disperguojamoms tabletėms keliami reikalavimai ... 18
1.3.2. Burnoje disperguojamų tablečių privalumai ir trūkumai ... 18
1.4. Veiklioji medžiaga – meloksikamas ... 19
1.4.1. Gydomosios savybės ir veikimo mechanizmas... 19
1.4.2. Fizikinės ir cheminės meloksikamo savybės ... 20
1.5. Literatūros apžvalgos apibendrinimas ... 20
2. TYRIMŲ METODIKA ... 22
2.1. Tyrime naudotos medžiagos ... 22
2.2. Tyrime naudoti prietaisai ir aparatūra ... 22
3. TYRIMŲ METODAI ... 23
3.1. Balkšvojo gysločio sėklų luobelių smulkinimas ... 23
3.2. Birumo ir kūgio kampo nustatymas ... 23
3.3. Suberiamosiojo tankio nustatymas ... 24
3.4. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių gamyba tiesioginio tabletavimo metodu ... 25
3.4.1. Tabletavimo mašinos sureguliavimas ... 25
3.4.2. Tabletuojamos masės paruošimas ... 26
3.5. Tablečių išvaizdos vertinimas ... 26
3.7. Meloksikamo kiekybinis įvertinimas efektyviosios skysčių chromatografijos analizės metodu ... 27
3.8. Vienadozių preparatų turino vienodumo nustatymas ... 27
3.9. Drėkinimosi laiko ir vandens sugerties nustatymas ... 28
3.10. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių dilumo (nusitrynimo) nustatymas ... 29
3.11. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių atsparumo traiškymui nustatymas ... 29
3.12. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių skersmens nustatymas ... 30
3.13. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių suirimo laiko nustatymas ... 30
3.14. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių tirpimo testas ... 30
3.15. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių stabilumo tyrimai ... 31
3.16. Statistinė analizė ... 32
4. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 33
4.1. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių su balkšvojo gysločio sėklų luobelių milteliais sudėčių sudarymas ir gamyba ... 33
4.1.1. Medžiagų, esančių tablečių sudėtyje, parinkimas ir paskirtis ... 33
4.2. Pradinių žaliavų technologinių savybių vertinimas ... 35
4.3. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių miltelių mišinių technologinių savybių vertinimas 36 4.3.1. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių miltelių mišinių birumo ir kūgio kampo vertinimas ... 36
4.3.2. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių miltelių mišinių tūrinio tankio, suberiamojo tankio, Carr indekso, Hausner koeficiento ir birumo vertinimas ... 37
4.4. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių kokybės vertinimas ... 38
4.4.1. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių masės vienodumo, turinio vienodumo ir skersmens nustatymas ... 39
4.4.2. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių drėkinimosi laiko ir vandens sugerties vertinimas ... 40
4.4.3. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių dilumo vertinimas ... 41
4.4.4. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių atsparumo traiškymui vertinimas ... 43
4.4.5. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių suirimo laiko vertinimas ... 44
4.4.6. Meloksikamo atsipalaidavimo iš burnoje disperguojamų tablečių vertinimas ... 46
4.5. Stabilumo tyrimai ... 47
4.5.1. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių juslinių ir fizikinių savybių vertinimas ... 47
4.5.2. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių stabilumo vertinimas atliekant suirimo testą .... 49
4.5.3. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių stabilumo tyrimas atliekant atsparumo traiškymui ir dilumo testus ... 51
5. IŠVADOS ... 54
6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 56
7. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 57
SANTRAUKA
Ugnės Aidukaitytės magistro baigiamasis darbas „Balkšvojo gysločio (Plantago ovata) sėklų luobelių miltelių pritaikymas burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių technologijai". Mokslinio darbo vadovė doc., dr. Gailutė Drakšienė; Lietuvos Sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Farmacijos fakultetas, Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra, Kaunas, 2018 m.
Tyrimo tikslas – pagaminti burnoje disperguojamas meloksikamo tabletes su skirtingais balkšvojo
gysločio sėklų luobelių miltelių kiekiais bei atlikti tablečių kokybės vertinimą. Darbo uždaviniai: atlikti
pradinių medžiagų, įeinančių į burnoje disperguojamų tablečių sudėtį, technologinių savybių vertinimą. Įvertinti burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių miltelių mišinių technologines savybes bei parinkti tinkamą tablečių gamybos technologiją. Atlikti pagamintų tablečių masės ir turinio vienodumo nustatymą. Įvertinti balkšvojo gysločio sėklų luobelių miltelių įtaką burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių kokybės parametrams (dilumui, atparumui traškymui, drėkinimosi laikui ir vandens sugerčiai, suirimo laikui bei veikliosios medžiagos (meloksikamo) atsipalaidavimui). Įvertinti burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių stabilumą, atliekant fizikinių ir juslinių savybių vertinimą, suirimo, atsparumo traiškymui bei dilumo testus. Metodikos: įvertinus burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių miltelių
mišinių technologines savybes, tiesioginio tabletavimo metodu buvo pagamintos tabletės. Atliktas tablečių masės ir turinio vienodumo nustatymas. Meloksikamo kiekybė įvertinta efektyviosios skysčių chromatografijos analizės metodu. Atlikti dilumo, atsparumo traiškymui, suirimo bei tirpimo testai. Nustatytas tablečių drėkinimosi laikas ir vandens sugertis. Rezultatai ir išvados: įvertintos pradinių žaliavų bei paruoštų miltelių mišinių technologinės savybės ir tiesioginio tabletavimo metodu pagamintos tabletės. Nustatyta, kad visų serijų burnoje disperguojamos meloksikamo tabletės atitinka Europos farmakopėjos masės vienodumo ir turinio vienodumo testų reikalavimus. Nustatyta, kad balkšvojo gysločio sėklų luobelių milteliai didina tablečių gebėjimą sugerti didesnį kiekį vandens per trumpesnį laiko tarpą (p < 0,05). Dilumo ir atsparumo traiškymui testų rezultatai, parodė, kad didėjantis balkšvojo gysločio sėklų luobelių miltelių kiekis tablečių sudėtyje, didina tablečių dilumą ir mažina atsparumą traiškymui. Atlikus suirimo testą, nustatyta, kad balkšvojo gysločio sėklų luobelių milteliai pasižymi natūralios, suirimą gerinančios medžiagos savybėmis ir turi įtakos gerinti burnoje disperguojamų tablečių suirimo laiką, kai jų kiekis sudėtyje yra 13 mg, 14,5 mg ir 16 mg (p < 0,05). Tirpimo testu nustatyta, kad statistiškai reikšmingu skirtumu (p < 0,05) veikliosios medžiagos atsipalaidavimą iš tablečių, lyginant su kontrole, didina 14,5 mg ir 16 mg balkšvojo gysločio sėklų luobelių miltelių kiekis. Stabilumo tyrimais nustatyta, kad burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių su balkšvojo gysločio sėklų luobelių milteliais stabilumas priklauso nuo laikymo sąlygų, todėl pagamintas tabletes rekomenduojama laikyti kambario temperatūroje (25±2 0
SUMMARY
Master's thesis by U. Aidukaitytė „Application of seed husk powder of Plantago ovata to the technology of orally disintegrating tablets of meloxicam“. Scientific supervisor doc., dr. G. Drakšienė. Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Pharmacy, Department of Drug Technology and Social Pharmacy, Kaunas, 2018.
The aim of research: to produce orally disintegrating meloxicam tablets with different quantities
of Plantago ovata seed husk powder and evaluate the quality of the tablets. The Objectives of the study: To conduct an evaluation of the technological qualities of primary substances, that constitute orally disintegrating tablets. To evaluate technological qualities of powder blends of orally disintegrating meloxicam tablets and choose a suitable tablet manufacturing technology. To determine the uniformity of mass and content of the produced tablets. To evaluate the influence of the Plantago ovata seed husk powder to the parameters of quality of orally disintegrating meloxicam tablets. To evaluate the stability of orally disintegrating meloxicam tablets by conducting evaluation of physical and sensory properties, disintegration, resistance to crushing and friability tests. Methodology: after evaluating technological qualities of powder blends of orally disintegrating meloxicam tablets, tablets were produced by direct compression method. A determination of uniformity of mass and content of the tablets was conducted. Quantity of meloxicam was evaluated using high performance liquid chromatography method. Tablets were evaluated for quality control tests like friability, resistance to crushing, disintegration time and dissolution. Also was determined tablet‘s swelling time and water absorption ratio. Results and
conclusions: Technological parameters of the primary substances and blends of powders were evaluated
and tablets were produced by direct compression method. It was determined that orally disintegrating meloxicam tablets from all series meets the test requirements of European Pharmacopoeia for the uniformity of mass and uniformity of content of single-dose preparations. It was determined that Plantago ovata seed husk powder increases the ability of the tablets to absorb more water in shorter amount of time (p < 0,05). Test results for friability and resistance to crushing showed that increasing amount of Plantago ovata seed husk powder in the tablets, increase friability of the tablets and reduce the resistance to crushing. After disintegration test was determined that Plantago ovata seed husk powder have qualities of natural disintegrant that improves disintegration and has effect of improving the disintegration time of orally disintegrating tablets, when it’s quantity in the composition is 13 mg, 14,5 mg ir 16 mg (p < 0,05). Dissolution test results show that 14,5 mg ir 16 mg of Plantago ovata seed husk powder increase active substance release from the tablets by statistically significant difference (p < 0,05), compared to control. Stability tests show that stability of orally disintegrating meloxicam tablets with Plantago ovata seed husk powder depends on storage conditions, therefore it is recommended to store produced tablets at room temperature (25±2 0C).
PADĖKA
Dėkoju Lietuvos Sveikatos mokslų universiteto, Medicinos akademijos, Vaistų technologijos ir Socialinės farmacijos katedrai ir savo darbo vadovei Doc. dr. Gailutei Drakšienei už suteiktas darbo sąlygas ir pagalbą atliekant farmacijos magistro baigiamąjį darbą "Balkšvojo gysločio (Plantago ovata) sėklų luobelių miltelių pritaikymas burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių technologijai". Taip pat už pagalbą bei suteiktas sąlygas atlikti tyrimus dėkoju Analizinės ir toksikologinės chemijos katedrai bei lekt. Mindaugui Marksai.
SANTRUMPOS
Ph. Eur. - Europos farmakopėja ° - laipsniai
µm – mikrometrai g/cm3 - gramai kubiniam centimetre
mg – miligramai žr. – žiūrėti
ml – mililitrai psl. – puslapis
µl – mikrolitrai p – patikimumo lygmuo
mm – milimetrai UV – ultravioletiniai spinduliai
cm – centimetrai mėn. - mėnesis
nm – nanometrai Vc - duomenų vidurkis
proc. – procentai pav. - paveikslas
min – minutės COX-2 - fermentas ciklooksigenazė-2
s – sekundės kt. - kita
g – gramai lot. – lotyniškai
% - procentai angl. - angliškai
oC - temperatūra pagal Celsijaus laipsnius
Bc - miltelių birumas
g/s - gramai per sekundę n - bandymų skaičius
ρNmax - miltelių suberiamasis tankis V – tūris
mvid - vidutinė masė
Δm - leidžiami šie masės nukrypimai ml/min – mililitrai per minutę
aps./min - apsisukimų skaičius per minutę R - vandens sugerties indeksas
d – skersmuo
D - tablečių dilumas
N - jėgos matavimo vienetai „niutonai“ pH - vandenilio jonų koncentracijos matas NVNU - nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo
SĄVOKOS
Burnoje disperguojamos tabletės – nedengtos tabletės, kurias įdėjus į burną, jos greitai suyra ar išsisklaido prieš jas nuryjant [5].
Suirimą gerinančios medžiagos (dezintegrantai) - tai medžiagos, kurios palengvina tabletės ar kitos vaisto formos turinio skaidymą ar suirimą į mažesnes daleles [4,27].
Birumas - miltelių savybė tolygiai išbyrėti ar “tekėti” iš talpos (prietaiso piltuvėlio), atliekant birumo testą, specialiu vibraciniu prietaisu.
Laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampas – kampas tarp išbyrėjusių miltelių kūgio ir horizontalaus paviršiaus, nustatomas tuo pačiu vibraciniu prietaisu kaip ir atliekant birumo testą.
Suberiamasis tankis - laisvai subertų miltelių tūrio sumažėjimas, atliekant miltelių mišinio suberiamojo tankio nustatymą, specialiu sutankinimo prietaisu.
Atsparumas traiškymui – savybė, parodanti tablečių mechaninį tvirtumą, kuris išreiškiamas niutonais, atliekant atsparumo traiškymui testą.
Drėkinimosi laikas - laikas, per kurį tabletė visu tūriu sugeria vandenį.
ĮVADAS
Tabletės - viena iš dažniausiai vartojamų farmacinių formų. Tai kieta dozuota vaistų forma, pagaminta presuojant vaistines medžiagas, vaistinių ir pagalbinių medžiagų mišinius. Jau nuo pat XIX a. dažniausiai vartojamos farmacinės formos – per os, kurios pasižymi geru gydomuoju poveikiu ir veikimu į tam tikrus organus. Tabletės ir toliau sudaro apie pusę naujai sukuriamų ir užregistruojamų vaistų formų visame pasaulyje [7,25]. Ši vaistų forma yra tiksliai dozuojama, pasižymi didesniu stabilumu, lyginant su skystosiomis vaistų formomis, didesniu mechaniniu tvirtumu, lyginant su kapsulėmis bei saugesniu vartojimu, lyginant su parenteraliai vartojamomis vaistų formomis [30].
Vaistų gamintojai, kurdami tokią farmacinę formą, siūlo taikyti pažangias ir šiuolaikiškas gamybos technologijas, kurių dėka yra pagaminamos naujos farmacinės formos atitinkančios Europos farmakopėjos keliamus reikalavimus. Tabletės, kaip vaisto forma teikia privalumų tiek pacientams, tiek jų gamintojams. Jos yra kompaktiškos ir stabilios, jų formą, dydį bei išvaizdą galima lengvai modifikuoti, todėl tikėtina, jog ir ateityje tabletės, kaip vaistų forma, išliks tokia pat plačiai vartojama ir priimtina pacientams, norint pasiekti veiksmingą ir saugų terapinį efektą [25,30].
Burnoje disperguojamos tabletės yra nedengtos tabletės, kurias įdėjus į burną, jos greitai suyra prieš jas nuryjant. Tam, jog tabletė greičiau suirtų, jos sudėtyje turi būti natūralios ar sintetinės kilmės suirimą gerinančios medžiagos – dezintegrantai. Dezintegrantai reikalingi siekiant užtikrinti, kad sąlytyje su vandeniu tabletė skiltų į mažesnius fragmentus [5]. Tablečių suirimui skatinti naudojamos skirtingos sintetinės kilmės medžiagos: mikrokristalinė celiuliozė, laktozės monohidratas, kukurūzų krakmolas, povidonas, pregelifikuotas krakmolas, koloidinis bevandenis silicio dioksidas, bulvių krakmolas ir kt. [42]. Balkšvojo gysločio žaliavos: sėklos, luobelės, taip pat gali būti naudojamos, kaip natūralios, suirimą gerinančios medžiagos ir turi daugiau privalumų, lyginant su sintetinėmis suirimą gerinančiomis medžiagomis. Šios natūralios kilmės žaliavos yra chemiškai inertiškos, netoksiškos ir nekenksmingos žmogaus organizmui, taip pat jos pasižymi ir gydomosiomis savybėmis. Balkšvasis gyslotis dėl savo gydomųjų savybių yra vertinamas visame pasaulyje ir turi didelę svarbą tradicinėje medicinoje [5,35,40]. Taigi, pagrindinis šio tyrimo tikslas yra, remiantis mokslinėmis publikacijomis, sudaryti sudėtis ir pagaminti burnoje disperguojamas meloksikamo tabletes su natūralia suirimą gerinančia medžiaga – balkšvojo gysločio sėklų luobelių milteliais bei įvertinti šio natūralaus dezintegranto poveikį tablečių kokybinėms ir kiekybinėms charakteristikoms.
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas – pagaminti burnoje disperguojamas meloksikamo tabletes su balkšvojo gysločio sėklų luobelių milteliais bei atlikti tablečių kokybės vertinimą.
Darbo uždaviniai:
1. Remiantis moksline literatūra, parengti burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių su skirtingais balkšvojo gysločio sėklų luobelių miltelių kiekiais receptūras ir pagaminti tabletes.
2. Atlikti pradinių medžiagų, įeinančių į burnoje disperguojamų tablečių sudėtį, technologinių savybių vertinimą.
3. Įvertinti burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių miltelių mišinių technologines savybes bei parinkti tinkamą tablečių gamybos technologiją.
4. Atlikti burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių masės ir turinio vienodumo nustatymą.
5. Įvertinti balkšvojo gysločio sėklų luobelių miltelių įtaką burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių kokybės parametrams (dilumui, atsparumui traiškymui, drėkinimosi laikui ir vandens sugerčiai, suirimo laikui bei veikliosios medžiagos (meloksikamo) atsipalaidavimui).
6. Įvertinti burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių stabilumą, atliekant fizikinių ir juslinių savybių vertinimą, suirimo, atsparumo traiškymui bei dilumo testus.
Tyrimo objektas - burnoje disperguojamos meloksikamo tabletės, sudėtyje turinčios skirtingus balkšvojo gysločio sėklų luobelių miltelių kiekius (11,5 mg, 13 mg, 14,5 mg ir 16 mg).
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Balkšvasis gyslotis (lot. Plantago ovata)
1.1.1. Bendros žinios apie augalą
Balkšvasis gyslotis (lot. Plantago ovata, angl. Psyllium Husks) priklauso gyslotinių (lot. Plantaginaceae) augalų šeimai. Tai vienmetis žolinis augalas, augantis Viduržemio jūros regione, pietų Europoje, šiaurės Afrikoje ir vakarų Azijoje, tačiau labiausiai paplitęs šiaurės vakarų Indijoje [2]. Šio augalo vertingos žaliavos: sėklos ir luobelės. Ant vieno augalo gali užaugti net iki 15000 sėklų, kurių kiekvieną iš jų gaubia luobelė. Sėklą dengianti luobelė yra rausvai baltas membraninis sėklos dangalas. Balkšvojo gysločio sėklų luobelės pasižymi savybe greitai sugerti vandenį, todėl jų svoris gali padidėti net iki 10 kartų [14].
1 pav. Balkšvasis gyslotis (lot. Plantago ovata, angl. Psyllium Husks)
1.1.2. Cheminė balkšvojo gysločio sėklų sudėtis
Balkšvojo gysločio sėklose, išorinėje sėklos luobelėje, yra 10-30% hidrokoloidinių polisacharidų (gleivių), 5% riebalinio aliejaus, nedideli taninų ir glikozido aukubino kiekiai taip pat yra cukrų, sterolių ir baltymų. Tirpus luobelės pluoštas sąlytyje su vandeniu formuoja gleivingą sluoksnį. Gleivės hidrolizės metu skyla į du polisacaridus ir po hidrolizės susidaro ksilozė, arabinozė ir galakturono rūgštis su ramnoze ir galaktoze. Dėl šių cheminių medžiagų, balkšvojo gysločio sėklų
luobelės pasižymi suirimą gerinančiomis savybėmis ir gali būti naudojamos kaip natūrali, suirimą gerinanti medžiaga [2,5,14].
2 pav. Balkšvojo gysločio – A) sėklos, B) luobelės [6]
1.1.3. Balkšvojo gysločio gydomasis poveikis
Balkšvasis gyslotis nuo seno buvo naudojamas kaip saugi ir efektyvi vidurius laisvinanti priemonė Vakarų liaudies tradicinėje medicinoje. Tiek balkšvojo gysločio sėklos, tiek sėklas gaubiančios luobelės turi žarnyną saugančių savybių ir yra naudojamos vidurių užkietėjimui lengvinti, lėtiniam viduriavimui ir dizenterijai gydyti. Sėklos turi gleivingą riebalų sluoksnį, todėl sąlytyje su vandeniu keletą kartų padidėja jų tūris. Balkšvojo gysločio sėklas ir luobeles mirkant vandenyje, jos išsiplečia ir tampa želatinos konsistencijos. Patekę į organizmą, jos sugeria didelį kiekį vandens ir taip išlaikomas didelis vandens kiekis žarnyne. To pasekoje, padidėja išmatų tūris ir tuo pačiu palengvėja jų pasišalinimas. Taigi, balkšvojo gysločio žaliavos (sėklos ir luobelės) turi raminantį ir reguliuojantį poveikį žarnyno sistemai bei yra efektyvi ir 100% natūrali priemonė, kuri gali būti naudojama kaip vidurius laisvinanti priemonė esant vidurių užkietėjimui, dizenterijai ir kitiems žarnyno sutrikimams gydyti. Įprastinė balkšvojo gysločio sėklų luobelių dozė yra 7,5 g [2,14].
Per pastarąjį dešimtmetį, atlikti klinikiniai tyrimai su maisto papildais, sudėtyje turinčiais balkšvojo gysločio gleivių ar sėklų luobelių miltelių, parodė, kad balkšvasis gyslotis turi įtakos mažinti cholesterolio kiekį kraujyje (ypač „blogojo“ cholesterolio) ir palaikyti pastovią gliukozės koncentraciją kraujyje. Taigi, tuo pačiu tai yra efektyvi prevencinė priemonės nuo cukrinio diabeto bei širdies ir kraujagyslių ligų rizikos [14].
1.2. Tabletės
Tabletės - tai kieta dozuota vaistų forma, pagaminta presuojant vaistines medžiagas, vaistinių ir pagalbinių medžiagų mišinius. Jos gali skirtis savo forma, dydžiu ir svoriu, priklausomai nuo į vaisto sudėtį įeinančių vaistinių ir pagalbinių medžiagų kiekio ir numatomo vartojimo būdo. Tabletės gaminamos suspaudžiant vienodus miltelių dalelių tūrius. Į miltelių sudėtį įeina viena ar daugiau veikliųjų medžiagų kartu su kitomis pagalbinėmis medžiagomis, tokiomis kaip: užpildai, skiedikliai, rišikliai, suirimą gerinančios, slidinančios bei tepančios medžiagos. Pagalbinės medžiagos įtakoja tablečių technologines savybes, veikimą ir kokybę bei apsaugo nuo išorinių veiksnių poveikio [7,22,42]. Tabletės, kaip vaisto forma teikia privalumų tiek pacientams, tiek jų gamintojams. Jos yra kompaktiškos ir stabilios, jų formą, dydį bei išvaizdą galima lengvai modifikuoti. Pacientams tabletes yra paprasta ir patogu dozuoti, jos pasižymi didesniu stabilumu, lyginant su skystosiomis vaistų formomis, didesniu mechaniniu tvirtumu, lyginant su kapsulėmis bei saugesniu vartojimu, lyginant su parenteraliai vartojamomis vaistų formomis [25,30,36].
1.2.1. Tablečių kategorijos
Tabletes galima suskirstyti į keletą kategorijų: 1) nedengtos tabletės; 2) dengtos tabletės; 3) šnypščiančios tabletės; 4) tirpios tabletės; 5) disperguojamos tabletės; 6) burnoje disperguojamos tabletės; 7) skrandžio sultims atsparios tabletės; 8) modifikuotai vaistines medžiagas atpalaiduojančios tabletės; 9) kramtomos tabletės; 10) skruostinės (bukalinės) tabletės; 11) poliežuvinės tabletės (sublingvalinės); 12) vaginalinės tabletės [22,39,43].
1.2.2. Tablečių gamyboje naudojamos pagalbinės medžiagos ir jų paskirtis
Pagalbinės medžiagos yra tam tikri komponentai, išskyrus veikliąsias medžiagas, esantys vaiste ir naudojamos vaisto gamybai. Jos yra svarbios norint suteikti vaisto formai reikiamas technologines savybes bei pagerinti gaminamos vaisto formos efektyvumą. Dauguma jų yra miltelių pavidalo medžiagos, kurios yra sumaišomos su veikliosiomis medžiagomis prieš pradedant tablečių gamybos procesą. Nuo pagalbinių medžiagų priklauso vaisto formos agregatinė būklė, masė, tūris ir kokybiškas veikliosios medžiagos atsipalaidavimas iš vaisto formos [17,29].
Pagalbinės medžiagos atlieka svarbų vaidmenį tablečių gamybos procese. Naudojant pagalbines medžiagas tabletuojamai masei suteikiamos reikiamos technologinės savybės, todėl pagaminamos kokybiškesnės tabletės. Jos taip pat svarbios, norint apsaugoti vaisto formą nuo
priešankstinio absorbcijos proceso, tose vietose, kuriose vaistas gali pažeisti jautrius audinius, sukelti skrandžio dirginimą ar virškinimo sutrikimus. Pagalbinės medžiagos padeda išlaikyti vaisto stabilumą, kad būtų pasiektas maksimalus veiksmingumas bei efektyvumas vaisto vartojimo metu. Kai kurios pagalbinės medžiagos naudojamos tiesiog norint pagerinti vaisto skonį ar išvaizdą. Tai padidina vaisto vartojimo efektyvumą pacientams, ypač vaikams. Daugelyje vaistinių produktų, pagalbinės medžiagos sudaro didžiąją dalį dozuotos vaisto formos [28,29,42].
Pagalbinės medžiagos skirstomos pagal jų atliekamas funkcijas: užpildai (skiedikliai), rišamosios, sujungiančios ar suklijuojančios medžiagos, suirimą skatinančios medžiagos, tepikliai, slidikliai, apvalkalus sudarančios ir dengiamosios (plėvelę sudarančios) medžiagos, dažikliai ir skonį gerinančios medžiagos [28,36,42].
1.2.3. Suirimą gerinančios medžiagos (dezintegrantai)
Dezintegrantai yra medžiagos arba medžiagų mišiniai, kurie palengvina tabletės ar kitos vaisto formos turinio skaidymą ar suirimą į mažesnes daleles. Taigi, suirimą gerinančios medžiagos, reikalingos siekiant užtikrinti, kad sąlytyje su vandeniu tabletė skiltų į mažesnius fragmentus ir būtų pasiektas greitesnis vaisto formos suirimas bei veikliosios medžiagos atsipalaidavimas [40,41]. Šios medžiagos pagerina kietų vaistų formų veiksmingumą, kadangi mažėjantis vaisto formos suirimo laikas, savo ruožtu didina veikliosios medžiagos tirpimo greitį ir atsipalaidavimą. Dezintegrantai į vienadozio preparato sudėtį paprastai dedami mažais kiekiais, įprastai nuo 1 – 10 % nuo bendros vaisto formos viso turinio masės. Suirimą skatinančios medžiagos gali būti įvairaus pobūdžio: sintetinės, pusiau sintetinės ar natūralios augalinės kilmės medžiagos [4,18,27].
1.2.4. Natūralios suirimą gerinančios medžiagos
Atlikti naujausi moksliniai tyrimai rodo, kad vis dažniau tablečių sudėtyje, kaip suirimą gerinančias medžiagas, pasirenkama naudoti natūralias, augalinės kilmės medžiagas. Augalinės kilmės medžiagos yra alternatyva sintetinėms medžiagoms, nes jos yra ekologiškos, biologiškai priimtinos bei taip pat, tai yra atsinaujinantys gamtos šaltiniai. Be to, natūralios kilmės žaliavos yra chemiškai inertiškos, netoksiškos ir nekenksmingos žmogaus organizmui, taip pat turi gydomųjų ir savybių. Šiuo metu pasaulyje augalinės kilmės farmacinių pagalbinių medžiagų, tokių kaip gerinančių vaisto suirimą, yra labai daug ir remiantis moksliniais duomenimis, jų paklausa vis didėja. Platus augalinės kilmės žaliavų pasirinkimas suteikia galimybę pasinaudoti naudingomis, natūraliomis, suirimą gerinančiomis
augalų savybėmis, todėl šiuo metu vis daugiau vaistų yra pagaminama būtent su augalinės kilmės suirimą gerinančiomis žaliavomis, kurios atlieka tokias pačias funkcijas ir turi žymiai daugiau privalumų, lyginant ir sintetinėmis, suirimą skatinančiomis medžiagos. Kaip natūralios, augalinės kilmės suirimą gerinančios medžiagos šiuo metu yra plačiai naudojamos: balkšvojo gysločio (lot. Plantago ovata) sėklų luobelių milteliai bei gleivės, sėjamosios pipirinės (lot. Lepidium sativum) sėklų gleivės, vaistinės ožragės (lot. Trigonella foenum-graceum) sėklų gleivės bei pupenių lipų (lot. Guar gum) sėklų milteliai. Šios augalinės kilmės žaliavos, yra modifikuojamos ir apdorojamos taip, kad atitiktų pagalbinių medžiagų kokybės reikalavimus ir jas būtų galima panaudoti vaisto sudėtyje kaip natūralias suirimą gerinančias medžiagas bei tokiu būdu jos galėtų konkuruoti su jau rinkoje esančiomis kitomis sintetinėmis suirimą gerinančiomis pagalbinėmis medžiagomis [6,27,32].
1.2.5. Tablečių gamyba tiesioginio tabletavimo metodu
Tiesioginis tabletavimas - tai toks gamybos procesas, kai presuojami negranuliuoti milteliai. Gaminant tabletes šiuo metodu technologinių operacijų reikia atlikti daug mažiau, nei gaminant tabletes drėgnojo granuliavimo metodu. Be to, šis metodas ekonomiškesnis: jo metu taikoma mažiau technologinių operacijų, mažesnės išlaidos, mažiau validacijos procesų bei mažesnis energijos sunaudojimas. Tiesioginio tabletavimo metodu galima presuoti ir tas medžiagas, kurios jautrios šilumai ar drėgmei. Presuojami milteliai turi turėti tinkamas technologines savybes (birumą, drėgmę, suberiamąjį tankį ir kt.). Jeigu gaminant tabletes tiesioginio tabletavimo metodu, vaistinės medžiagos kiekis yra mažas, tam, kad sudaryti tabletės masę bei suteikti tabletuojamai masei būtinas technologines savybes, į tablečių sudėtį dedami užpildai ir kitos pagalbinės medžiagos [10,30].
Kad pagamintos tabletės pasižymėtų reikiamomis kokybinėmis charakteristikomis, turi būti parinktos tinkamos pagalbinės medžiagos ir įvertintos miltelių technologinės charakteristikos (birumas, laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampas, suberiamasis tankis). Remiantis Europos farmakopėjoje pateiktais reikalavimais yra nustatoma ar paruošti miltelių mišiniai atitinka jiems keliamus reikalavimus. Milteliai turi atitikti birumo testo, laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampo bei suberiamojo tankio testų reikalavimus. Įvertinus šias miltelių mišinių technologines savybes, atsiranda galimybė sukurti mažiausiomis sąnaudomis pasižyminčią tablečių gamybos technologiją [30,36].
1.2.6. Tablečių kokybei keliami reikalavimai
Kad pagamintos tabletės būtų kokybiškos, jos turi atitikti Europos farmakopėjoje pateiktus, tablečių kokybei keliamus reikalavimus. Tablečių sudėtyje turi būti viena ar keletas veikliųjų
medžiagų kartu su kitomis pagalbinėmis medžiagomis. Remiantis Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimais turi būti nustatomas tablečių masės (Ph. Eur. 01/2016:20905) ir turinio vienodumas (Ph.Eur.01/2016:20906). Pagamintos tabletės privalo pasižymėti reikiamu mechaniniu tvirtumu ir atsparumu nusitrynimui, todėl yra atliekami Europos farmakopėjoje pateikti tablečių atsparumo traiškymui (Ph.Eur.01/2016:20908) ir nedengtų tablečių dilumo (Ph. Eur. 01/2016:20907) testai. Taip pat turi būti nustatomas tablečių suirimo laikas bei atliekamas “Kietų vaisto formų tirpimo testas” (Ph.Eur. 01/2016:20903), kuriuo nustatomas iš tablečių išsiskyrusių veikliųjų medžiagų tirpimo greitis bei atsipalaidavimas. Gaminant, pakuojant, transportuojant ir laikant tabletes, turi būti užtikrinta jų mikrobiologinė kokybė (Ph.Eur. 01/2016:50104) [20].
1.3. Burnoje disperguojamos tabletės
Peroraliai vartojami vaistai, vis dar išlieka pats saugiausias ir patikimiausias vaistų vartojimo būdas. Burnoje disperguojamos tabletės apibūdinamos kaip nedengtos tabletės, kurias įdėjus į burną, jos greitai suyra prieš jas nuryjant. Mokslinėse publikacijose pateikiami ir kitokie apibrėžimai, tokie kaip: burnoje išsisklaidančios tabletės (angl. mouth- issolving tablets); greitai ištirpstančios tabletės (angl. rapid dissolving tablets arba dissolving tablets); greitai suyrančios tabletės (angl. fast-disintegrating tablets). Europos farmakopėjoje reglamentuojamas burnoje disperguojamų tablečių suirimo laikas yra 3 min. Taigi, burnoje disperguojamos tabletės priklauso vienadoziams vaistiniams preparatams, tačiau nuo įprastų tablečių jos skiriasi tuo, kad jų sudėtyje yra suirimą skatinančių medžiagų (dezintegrantų), kurių dėka, įdėjus tabletes į burną, jos ypač greitai suyra ar išsisklaido burnos ertmėje, prieš jas nuryjant. Kai tabletė įdedama į burną, ji pradeda irti ir iš jos greitai atsipalaiduoja veiklioji medžiaga, kuri ištirpsta arba išsisklaido seilėse. Kai seilės praryjamos, veiklioji medžiaga absorbuojama ir patenka į organizmą. Būtent dėl to, biologinis veikliosios medžiagos pasisavinimas iš burnoje disperguojamų tablečių yra žymiai geresnis, lyginant su kitų kategorijų tabletėmis. Burnoje disperguojamos tabletės yra ypač patogi ir plačiai vartojama vaistų forma tarp pediatrijos ir geriatrijos pacientų, taip pat nėščiųjų bei negalią turinčių pacientų, kuriems pasireiškia dažnas pykinimas, vėmimas ar dėl sveikatos sutrikimų yra ypač sunku praryti tabletę. Šių tablečių efektyvumas taip pat priklauso ir nuo jų gamybos technologijos. Taigi, kad burnoje disperguojama tabletė pasižymėtų tinkama kokybe ir veiksmingumu pacientams, turi būti užtikrintas tinkamas gamybos metodo parinkimas bei tablečių sudėtyje turi būti panaudotos natūralios ar sintetinės kilmės suirimą gerinančios medžiagos. Kitos tabletės masę sudarančios medžiagos, taip pat turi pasižymėti tinkamomis technologinėmis savybėmis [12,13,16, 24,33,34].
1.3.1. Burnoje disperguojamoms tabletėms keliami reikalavimai
Pagamintos burnoje disperguojamos tabletės, turi pasižymėti šiomis savybėmis:
1. Turi būti pagamintos taikant ekonomišką ir efektyvų gamybos metodą; 2. Tabletė įdėta į burną turi nedelsiant pradėti irti;
3. Tabletė burnoje turi ištirpti, išsisklaidyti ar suirti ne ilgiau nei per 3 min; 4. Turi nedirginti burnos gleivinės ir nesukelti nemalonaus pojūčio;
5. Turi atitikti Europos farmakopėjos nedengtų tablečių dilumo (nusitrynimo) ir atsparumo traiškymui testų reikalavimus.
6. Kad būtų užtikrintas optimalus jų stabilumas laikymo metu, burnoje disperguojamas tabletes, rekomenduojama laikyti specialioje pakuotėje, laikantis nurodytų laikymo sąlygų [16,34].
1.3.2. Burnoje disperguojamų tablečių privalumai ir trūkumai
Burnoje disperguojamos tabletės turi daug privalumų:
1. Tai patogi ir priimtina vartoti vaistų forma pacientams, kuriems sunku ar sudėtinga praryti kitų kategorijų tabletes ar kitas vaistų formas: senyvo amžiaus žmonėms, insulto ištiktiems pacientams, nėščioms moterims, pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas bei taip pat tiems, kurie atsisako ar patys negali praryti vaistų: vaikams, geriatriniams pacientams bei turintiems psichikos sutrikimų;
2. Tai skubios medikamentinės paskirties peroraliai vartojama vaistų forma;
3. Iš burnoje disperguojamų tablečių greičiau atsipalaiduoja veiklioji medžiagos, lyginant su kitomis vaistų formomis;
4. Tai patogus vaisto vartojimo pasirinkimas neįgaliesiems, ambulatoriškai besigydantiems pacientams, nėščioms moterims, daug keliaujantiems žmonėms, kurie ne visuomet su savimi turi vandens;
5. Ši vaisto forma greitai ir gerai tirpsta seilėse, todėl įdėjus į burną, joje iškart pradeda irti;
6. Burnoje nesukelia kartaus skonio pojūčio; 7. Tabletės masė gali būti mažesnė nei 20 mg;
8. Pasižymi greitu tirpimu ir suirimu burnos terpėje (pH – 6,8) [12,16,34].
Burnoje disperguojamos tabletės turi ir keletą trūkumų:
1. Yra higroskopinio pobūdžio;
2. Tabletėje yra naudojamas mažas veikliosios medžiagos kiekis;
3. Tabletė tirpdama kartais gali dirginti burnos gleivinę ar sukelti nemalonų pojūtį; 4. Sudėtinga parinkti tinkamą gamybos technologiją;
5. Gali būti sudėtinga pagaminti tinkamos kokybės tabletes, kurios atitiktų dilumo (nusitrynimo) ir atsparumo traiškymui testų reikalavimus [12,16,34].
1.4 . Veiklioji medžiaga – meloksikamas
1.4.1. Gydomosios savybės ir veikimo mechanizmas
Meloksikamas (lot.k. - meloxicamum, angl.k. – meloxicam) priklauso nesteroidinių vaistų nuo uždegimo grupei (NVNU). Tai selektyvus COX – 2 inhibitorius, pasižymintis priešuždegiminėmis, analgetinėmis bei antipiretinėmis vaistinės medžiagos savybėmis. Šis vaistas dažniausiai skiriamas gydyti skeleto raumenų ir sąnarių sistemos ligas – osteoartritą, reumatoidinį artritą arba ankilozinį spondilitą [1,15,41].
Meloksikamo veikimo mechanizmas siejamas su fermento ciklooksigenazės - 2 (COX-2) slopinimu, o tai lemia uždegiminio proceso sumažėjimą. Klinikiniais tyrimais nustatyta, jog jis rečiau už neselektyvius NVNU grupės vaistus sukelia sunkius nepageidaujamus poveikius virškinamojo trakto daliai, nes selektyviai slopina COX – 2, todėl kai padidėjęs virškinamojo trakto pavojus, meloksikamas tinka geriau nei kiti tradiciniai neselektyviai veikantys nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (naproksenas, diklofenakas, indometacinas) [1,11,19]. Be to, mažiausia veiksminga meloksikamo geriamoji paros dozė: 7,5-15 mg, yra mažiausia tarp priešuždegiminių nesteroidinių vaistų dozių [1]. Gydant osteoartritą rekomenduojama meloksikamo paros dozė – 7,5 mg (prireikus 15 mg), o gydant reumatoidinį artritą arba ankilozinį spondilitą – 15 mg (galima mažinti iki 7,5 mg). Kadangi didžiausia rekomenduojama meloksikamo paros dozė yra 15 mg, jis neturi toksinio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai [1,11,41].
1.4.2. Fizikinės ir cheminės meloksikamo savybės
Meloksikamas - šviesiai geltonos spalvos milteliai, praktiškai netirpūs vandenyje, labai mažai tirpūs etanolyje (96%) ir metanolyje, tirpūs dimetilformamide [21].
Meloksikamo tirpumas vandenyje, esant 25˚C temperatūrai yra labai mažas (0,012 mg/ml), kadangi jo molekulė yra nepolinė. Jo tirpumą įtakojantys faktoriai yra tirpiklio molekulės poliškumas ir hidrofobiškumas. Taigi, meloksikamo tirpumo reikšmės skirtinguose tirpikliuose skiriasi. Didėjant tirpiklio poliškumui meloksikamo tirpumas mažėja, o didėjant tirpiklio hidrofobiškumui, tirpumas didėja [38]. Meloksikamo tirpumas priklauso ir nuo pH reikšmių įtakos (žr. 1 lentelė). Esant rūgščiai vandeninio tirpiklio terpei meloksikamo tirpumas yra labai mažas, tačiau pH reikšmei didėjant, meloksikamo tirpumas taip pat didėja [8].
1 lentelė. Meloksikamo tirpumas, esant skirtingoms pH reikšmėms [8]
pH reikšmė Meloksikamo tirpumas (mg/ml)
7,40 0,062 7,60 0,233 8,68 1,260 9,58 2,615 9,85 5,755 10,98 17,900
1.5. Literatūros apžvalgos apibendrinimas
Remiantis išnagrinėta moksline literatūra, buvo išsiaiškinta, kad burnoje disperguojamos tabletės yra nedengtos tabletės, kurias įdėjus į burną, jos greitai suyra prieš jas nuryjant. Tai yra ypač patogi ir plačiai vartojama vaistų forma, siekiant greito veikliosios medžiagos atsipalaidavimo. Išnagrinėjus mokslines publikacijas taip pat nustatyta, kad burnoje disperguojamų tablečių gamybai geriausia būtų taikyti tiesioginio tabletavimo metodą, kadangi jo metu yra taikoma mažiau technologinių operacijų, validacijos procesų ir sunaudojama mažiau energijos nei gaminant tabletes drėgnojo granuliavimo metodu. Burnoje disperguojamų tablečių sudėtyje dažnai naudojamos sintetinės
ir natūralios kilmės suirimą gerinančios medžiagos, kurių paskirtis palengvinti tabletės turinio skaidymą ar suirimą į mažesnes daleles. Remiantis atliktais naujausiais moksliniais tyrimais, nustatyta, kad į burnoje disperguojamų tablečių sudėtį geriausia dėti natūralias suirimą gerinančias medžiagas, nes jos yra ekologiškos, biologiškai priimtinos, chemiškai inertiškos, netoksiškos ir nekenksmingos žmogaus organizmui, taip pat pasižymi gydomosiomis savybėmis. Taigi, kaip natūrali suirimą gerinanti medžiaga, burnoje disperguojamų tablečių sudėtyje vis plačiau naudojama balkšvojo gysločio sėklų luobelių milteliai, kurie pasižymi ypač geromis technologinėmis charakteristikomis ir suirimą gerinančios medžiagos savybėmis.
2. TYRIMŲ METODIKA
2.1. Tyrime naudotos medžiagos
Balkšvojo gysločio sėklų luobelės ( UAB „Sveiki produktai“; P. Lukšio g.32, Vilnius, Lietuva „Ekologiškos balkšvojo gysločio sėklų luobelės“;Kilmės šalis: Indija );
Meloksikamas (Ph. Eur. 07/2016:2373; Iroko Pharms LLC, JAV);
Magnio stearatas (Ph. Eur. 01/2016:0229; AppliChem, Vokietija);
Manitolis (Ph. Eur. 01/2016:0559; AppliChem, Vokietija);
Sorbitolis (Ph. Eur. 04/2016:0435; AppliChem, Vokietija);
Metanolis (Ph. Eur. 01/2008:1989; Bárta a Chilar, Čekija);
Natrio dihidrofosfato dihidratas (Eu.Ph. 01/2016:0194);
Dinatrio hidrofosfatas (Eu.Ph. 01/2016:1509);
Išgrynintas vanduo (Eu. Ph. 01/2016:0008; LSMU laboratorija).
2.2. Tyrime naudoti prietaisai ir aparatūra
Laboratorinės analizinės svarstyklės PRECISA 321LS (0,001 tikslumu) („Swiss company“, Šveicarija);
Mikrošviršktai Q – Max PTFE/L (0,45 µm);
Analitinės svarstyklės KERN EMB200-3 (0,001 tikslumu) („Kern & Sohn GmbH”, Vokietija);
Matavimo mėgintuvėliai ir kolbos (10 ml, 250 ml, 500 ml, 1000 ml nominalo) ( „Duran group“, Vokietija);
Membraniniai filtrai (0,22 µm);
Petri lėkštelė (6,5 cm skersmens);
Kaitlentė SEVERIN (Vokietija);
Automatinės pipetės („Eppendorf AG“, Vokietija);
Centrifuginis malūnas ZM 200 ( „Retsch“, Vokietija);
Sietai, kurių angelių skersmuo nuo 0,15 mm iki 0,25 mm;
Vibracinis prietaisas miltelių birumui ir kūgio kampui nustatyti COPLEY SCIENTIFIC (“Upright & Stand”, Nottingham, Didžioji Britanija )
Tablečių dilumo nustatymo prietaisas SOTAX FT2 (Vokietija);
Tablečių atsparumo traiškymui (kietumo) bandymo įrenginys SOTAX HT1 (Vokietija);
Prietaisas tirpimo testui atlikti SOTAX AT7 (Vokietija);
Klimatinė kamera CLIMACELL (“ Medcenter Einrichtungen GmbH”, Vokietija);
Tabletavimo mašina MANUAL SPECAC (Vokietija);
Chromatografas Waters 2695 su fotodiodų matricos detektoriumi Waters 996 (210 – 400 nm bangų ilgio diapazonas; Waters Corporation, Milford, USA);
Tablečių suirimo testavimo įrenginys SOTAX DT-2 (Vokietija);
Ultragarso vonelė XUB10 (“Grant instruments (Cambridge) LTD” , Didžioji Britanija).
3. TYRIMŲ METODAI
3.1. Balkšvojo gysločio sėklų luobelių smulkinimas
Balkšvojo gysločio sėklų luobelių milteliai buvo ruošiami iš išdžiovintų balkšvojo gysločio sėklų luobelių. Sėklų luobelės, centrifuginiame malūne ZM 200, buvo sumalamos į miltelius ir toliau milteliai buvo sijojami per 0,25 mm angelių skersmens sietą. Po sijojimo, apžiūrėjus miltelius vizualiai, juose dar buvo matoma stambių balkšvojo gysločio sėklų luobelių dalelių, todėl milteliai dar kartą buvo persijojami per 0,15 mm angelių skersmens sietą, kol juose akimi nebus matoma jokių stambių luobelių dalelių. Paruošti balkšvojo gysločio sėklų luobelių milteliai, siekiant juos apsaugoti nuo drėgmės, buvo sandariai uždaryti eksikatoriuje ir saugojami jame iki kito panaudojimo [5].
3.2. Birumo ir kūgio kampo nustatymas
Miltelių birumui ir kūgio kampui nustatyti naudojamas COPLEY SCIENTIFIC vibracinis prietaisas, kuris parodo miltelių ar granulių gebėjimą tolygiai išbyrėti iš prietaiso piltuvėlio. Atsvėrus 20,0 g miltelių mišinio (0,01 g tikslumu), jie atsargiai supilami į prietaiso piltuvėlį. Tuo pat metu įjungiamas prietaisas ir chronometras. 20 sekundžių milteliai purtomi ir tada fiksuojama per kiek laiko jie išbyrės iš prietaiso piltuvėlio į paruoštą surinkimo indą. Bandymas kartojamas 3 kartus. Išbyrėjusių miltelių birumas apskaičiuojamas pagal sekančią formulę (Ph. Eur. 01/2016:20916) :
kur Bc – birumas (g/s);
m – atsvertų miltelių masė, (g); t – visas bandymo laikas (s); 20 – purtymo laikas (s).
Gauti bandymų rezultatai, apskaičiuojami naudojant formulę :
kur n – 3 (bandymų skaičius).
Išbyrėjusių miltelių birumas turi būti ne mažesnis nei 4 – 5 g/s. Tuo pačiu prietaisu nustatomas ir laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampas. Jis matuojamas tarp išbyrėjusių miltelių ir horizontalaus paviršiaus. Jei laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampas yra 25 – 30 o, vadinasi, jog jie yra gerai birūs, o jei kūgio kampas didesnis nei 40º, tai rodo, jog milteliai pasižymi nepakankamu arba blogu birumu (Ph. Eur. 01/2016:20936).
3.3. Suberiamosiojo tankio nustatymas
Miltelių suberiamasis tankis nustatomas specialiu sutankinimo prietaisu SOTAX TD-1. Pasveriamas tikslus kiekis tiriamųjų miltelių (0,001 g tikslumu), kurie suberiami į 100 ml sugraduotą matavimo cilindrą, kuris tvirtinamas ant prietaiso platformos. Matavimo cilindre nustatomas tūris, kurį užima milteliai prieš pradedant sutankinimą. Parenkamas tinkamas prietaiso režimas, nustatomi parametrai ir įrašomas prieš sutankinimą nustatytas miltelių tūris matavimo cilindre. Prietaisas įjungiamas ir fiksuojamas miltelių tūris po 10, 490, 750 ir 1250 supurtymų. Prietaisas išjungiamas, kai miltelių tūris matavimo cilindre sumažėja iki nekintamo dydžio. Baigus tankinimą, įrašomas galutinis miltelių tūris matavimo cilindre ir prietaisais pateikia šiuos parametrus: tūrinį tankį ir suberiamąjį tankį (Init density ir Tap density ), suspaudimo (Carr) indeksą (Compresibillity Index) bei Hausner koeficientą (Hausner ratio). Miltelių suberiamasis tankis (ρNmax), gali būti apskaičiuojamas ir pagal sekančią formulę (Ph.Eur. 07/2016:20934):
,
kur ρN – miltelių suberiamoji masė; m – miltelių kiekis subertas į matavimo cilindrą (g); V – tūris, kurį milteliai užėmė matavimo cilindre (ml).
Pagal Carr indekso bei Hausner koeficiento gautus duomenis, remiantis Europos farmokopėjos (Ph.Eur. 2.9.36.-2. Table of Scale flowability) lentelėje pateiktais duomenimis, buvo įvertinamas miltelių mišinių birumas (žr.7 lentelė., 38psl.).
2 lentelė. Miltelių birumo vertinimas pagal Carr indeksą ir Hausner koeficientą, remiantis Ph.Eur. 2.9.36.
3.4. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių gamyba tiesioginio tabletavimo
metodu
3.4.1. Tabletavimo mašinos sureguliavimas
Norint, kad tabletės būtų pagamintos kokybiškos, pasižymėtų tinkamu tvirtumu bei kitomis kokybę garantuojančiomis charakteristikomis, būtina teisingai sureguliuoti tabletavimo mašiną. Tabletavimo mašinos sureguliavimas susideda iš trijų pagrindinių žingsnių :
1. Tinkamas matricos kanalo tūrio nustatymas, kuris atitiktų presuojamos medžiagos dozę. 2. Nustatomas apatinio puansono pakilimo aukštis, kad supresuota tabletė būtų lengvai
išstumiama iš matricos kanalo.
3. Viršutinio puansono presavimo gylio (presavimo jėgos) sureguliavimas.
Carr indeksas (%) Miltelių birumas Hausner koeficientas
1 - 10 Puikus 1,00 – 1,11 11 - 15 Geras 1,12 – 1,18 16 - 20 Vidutinis 1,19 – 1,25 21 - 25 Priimtinas 1,26 – 1,34 26 - 31 Blogas 1,35 – 1,45 32 - 37 Labai blogas 1,46 – 1,59 > 38 Ypač blogas > 1,60
3.4.2. Tabletuojamos masės paruošimas
Pagal gautus miltelių technologinių savybių vertinimo rezultatus (birumą, laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampą bei suberiamąjį tankį) burnoje disperguojamų tablečių gamybai buvo nuspręsta taikyti tiesioginio tabletavimo metodą. Šis metodas yra pranašesnis nei drėgnojo granuliavimo metodas, kadangi jo metu yra taikoma mažiau technologinių operacijų.
Į tablečių sudėtį įeinančios medžiagos buvo parinktos taip, kad sudarytų tabletės masę. Nustatyta tabletės masė - 200 mg (0,2 g), todėl kiekvienos receptūros mišinio gaminta po 20,0 g, kad būtų pagaminta po 100 kiekvienos receptūros burnoje disperguojamų tablečių. Pagal pateiktas receptūras buvo pagaminti miltelių mišiniai ir atsveriami reikiami miltelių kiekiai (0,01 g tikslumu) (žr. 4 lentelė.,34psl).Milteliai grūstuvėje buvo sumaišyti iki vienalytės masės, pagal sudėtinių miltelių maišymo taisykles. Paruošti kiekvienos receptūros miltelių mišinai po vieną supilami į MANUAL SPECAC tabletavimo mašinos dalintuvą ir pradedamas tabletavimo procesas.
3.5. Tablečių išvaizdos vertinimas
Atliekant vizualinę tablečių apžiūrą, buvo įvertina iš kiekvienos serijos 20 – ies tablečių išvaizda. Supresuotos tabletės turi būti taisyklingos, apvalios formos, lygiais kraštais, jų paviršius turi būti švelnus ir vienalytis [8].
3.6. Masės vienodumo nustatymas
Nustatant tablečių masės vienodumą, atsitiktinai parenkama iš kiekvienos serijos po 20 tablečių, kurios pasveriamos analitinėmis svarstyklėmis KERN EMB200-3 0,001 g tikslumu. Gauta tablečių masė padalijama iš 20 ir gaunama vidutinė tablečių masė. Tada iš kiekvienos serijos visos tabletės pasveriamos atskirai (0,001 g tikslumu), fiksuojama jų masė, kuri palyginama su vidutine tablečių mase ir apskaičiuojami leidžiami masės nukrypimai. Remiantis Europos farmakopėja (Ph. Eur. 01/2016: 20905), tarp atskirų tablečių masės ir vidutinės masės (mvid), leidžiami šie masės nukrypimai (Δm): ± 10% - kurių masė ≤ 0,1 g; ± 7,5% - kai tabletės masė didesnė nei 0,1 g, bet mažesnė nei 0,3g; ± 5% - kurių masė ≥ 0,3 g. Taip pat galimas ± 15% masės nukrypimas nuo vidutinės masės, jei tiriamos dengtos tabletės.
3.7. Meloksikamo kiekybinis įvertinimas efektyviosios skysčių chromatografijos
analizės metodu
Meloksikamo kiekybinei analizei atlikti buvo naudojamas Waters 2695 chromatografas su fotodiodų matricos detektoriumi Waters 996.
Tyrimui atlikti buvo naudota ACE (C18) kolonėlė (250x4,6 mm, sorbento dalelių dydis 5 μm). Judanti fazė sudaryta iš 0,05 % trifluoracto rūgšties (eliuentas A) ir acetonitrilo (eliuentas B). Judančios fazės tėkmės greitis 1,0 ml/min, analizės trukmė 24 min. Tiriamojo tirpalo injekcijos tūris - 10 µl. Naudojamas UV detektoriaus šviesos bangos ilgis – 350 nm. Eliuavimas – gradientinis. Eliuento gradiento sudėties kitimas nurodytas 3 lentelėje.
Meloksikamo kiekis buvo nustatomas iš standartinio kalibracinio grafiko.
3 lentelė. Eliuento gradiento sudėties kitimas Eliuentų procentinis santykis
laiko momentu A – 0,05 % trifluoracto rūgštis B – acetonitrilas 0 – 1 min 98 % 2 % 1 - 20 min 2 % 98 % 20 – 23 min 2 % 98 % 23 – 24 min 98 % 2 %
3.8. Vienadozių preparatų turino vienodumo nustatymas
Šis tyrimas buvo atliktas, norint įvertinti, ar kiekvienoje atskiroje tabletės dozuotėje esantis veikliosios medžiagos (meloksikamo) kiekis yra leistino nuokrypio ribose lyginant su vidurkiu. Tyrimas atliktas pagal Europos farmakopėjos (Ph.Eur. 01/2016:20906) „Vienadozių preparatų turinio vienodumas“ straipsnio reikalavimus. Tyrimo metu, iš kiekvienos serijos atsitiktinai buvo parenkama po 10 atskirų preparato dozuočių, kurių kiekviena atitinka 7,5 mg meloksikamo. Tabletės grūstuvėje sutrinamos iki vienalyčių miltelių. Milteliai 10 ml matavimo kolbutėje užpilami 10 ml metanolio tirpalu ir paruošti tirpalai 15 min ekstrahuojami ultragarso vonelėje. Tada tirpalai filtruojama pro 0,22 μm membraninius švirkštų filtrus. Meloksikamo kiekis dešimtyje atskirų atsitiktinai parinktų preparato dozuočių nustatomas efektyviosios skysčių chromatografijos metodu, naudojant UV fototodiodų matricos detektorių Waters 996, kai šviesos bangos ilgis - 350 nm. Tyrimas kartojamas tris kartus ir
vedamas gautų rezultatų vidurkis. Remiantis Europos farmakopėjos reikalavimais (Ph.Eur. 01/2016:20906), kiekvieno atskiro pavyzdžio veikliosios medžiagos kiekis turi būti 85 – 115 proc. nominalaus kiekio ribose. Jei daugiau kaip vieno pavyzdžio veikliosios medžiagos kiekis yra už nurodytų leistinų nuokrypio ribų arba bent vieno atskiro pavyzdžio veikliosios medžiagos kiekis mažesnis nei 75 proc. arba didesnis nei 125 proc. nominalaus kiekio - preparatas neatitinka testo reikalavimų (Ph.Eur. 01/2016, 2.9.6).
3.9. Drėkinimosi laiko ir vandens sugerties nustatymas
Dvigubai sulenkta popierinė servetėlė dedama į Petri lėkštelę, kurios skersmuo 6,5 cm. Ant popierinės servetėlės, pipete užlašinama 6 ml išgryninto vandens. Tabletė atsargiai dedama ant Petri lėkštelėje esančios popierinės servetėlės paviršiaus. Prieš dedant tabletę į Petri lėkštelę, ji pasveriama ir pažymimas jos svoris, kurio reikės vandens sugerties indeksui (R) nustatyti. Laikas, per kurį vanduo pasieka viršutinį tabletės paviršių ir ji visu tūriu sugeria vandenį, fiksuojamas kaip drėkinimosi laikas. Po to tabletė išimama iš Petri lėkštelės ir vėl fiksuojamas jos svoris. Vandens sugerties indeksas (R) apskaičiuojamas pagal sekančią formulę:
R = 100 % (Vb – Va) / Va , kur
Va – tabletės masė prieš vandens absorbciją (sugėrimą); Vb - tabletės masė po vandens absorbcijos (sugėrimo) [3,5].
Tyrimas kartojamas 3 kartus ir išvedamas gautų rezultatų vidurkis bei nustatomas standartinis nuokrypis.
3 pav. Drėkinimosi laiko ir vandens sugerties nustatymas [3]
Petri lėkštelė (d = 6,5 cm) Tabletė
Popierinė servetėlė
Popierinės servetėlės išmatavimai
3.10. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių dilumo (nusitrynimo)
nustatymas
Šis testas buvo atliktas, remiantis Europos farmakopėjos Ph. Eur. 01/2016:20907 straipsnio „Nedengtų tablečių dilumas“ reikalavimais. Tyrimo metu įvertinama ar nedengtų tablečių paviršiai yra tvirti, ar nėra pažeidžiami, ar netrupa dėl mechaninio poveikio ar trynimosi bei ar neskyla sluoksniais, veikiant mechaninei jėgai.
Tablečių dilumo testas buvo atliekamas naudojant specialų prietaisą (friabiliatorių) – SOTAX FT2, kurį sudaro 200 mm skersmens būgnas, sukimosi greitis 25 ± 1 aps./min. Sukantis būgnui, kiekvieno jo apsisukimo metu, tiriamos tabletės sukasi, slysta ar krinta viena nuo kitos arba ant būgno sienelių. Tyrimo metu buvo naudota 20 tablečių, kadangi kiekviena iš jų sveria mažiau nei 650 mg. Tabletės pasveriamos 0,001 g tikslumu, nuo jų pašalinamos dulkės. Tiksliai pasvertos tiriamos tabletės atsargiai sudedamos į prietaiso būgną ir uždarius būgno dangtelį prietaisas įjungiamas. Tyrimo laikas – 5 min., per kurias prietaiso būgnas padaro 100 apsisukimų. Pasibaigus tyrimui, tabletės išimamos iš prietaiso būgno, nuo jų nuvalomos dulkės. Tabletės pasveriamos analitinėmis svarstyklėmis (0,001 g tikslumu). Tablečių dilumas (D) ir atsparumas nusitrynimui (N) apskaičiuojamas pagal sekančias formules:
D = m1 - m2
m1 * 100 %, čia D – dilumas (proc.); m1 – pradinė tablečių masė (g); m2 – tablečių masė po nusitrynimo (g).
N = 100 - m1 - m2
m1 * 100 % , čia N – atsparumas nusitrynimui (proc.); m1 – pradinė tablečių masė (g); m2 – tablečių masė po nusitrynimo (g).
Pagal Europos farmakopėjos reikalavimus (Ph. Eur. 01/2016:20907), tabletės atitinka testo reikalavimus, jei dilumas yra ne didesnis nei 1 proc., o atsparumas nusitrynimui ne mažesnis nei 99 proc.
3.11. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių atsparumo traiškymui
nustatymas
Šis testas buvo atliktas pagal Europos farmakopėjos Ph. Eur. 01/2016:20908 “Tablečių atsparumas traiškymui” straipsnio reikalavimus. Tablečių atsparumas traiškymui buvo tikrinamas
Tabletė dedama į darbinę prietaiso dalį, įjungiamas prietaisas ir ji traiškoma. Prietaisas parodo jėgą, reikalingą sutraiškyti tabletei. Atsparumo traiškymui rezultatai išreiškiami niutonais (N). Tyrimas kartojamas 3 kartus ir išvedamas gautų rezultatų vidurkis.
Remiantis Europos farmakopėjos reikalavimais (Ph. Eur. 01/2016:20908) tablečių atsparumas traiškymui turi būti ne mažesnis nei 30 – 40 N.
3.12. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių skersmens nustatymas
Tablečių skersmuo taip pat buvo nustatomas SOTAX HT1 tipo aparate kaip ir tablečių atsparumas traiškymui, remiantis ta pačia atlikimo metodika. Prietaisas nustato tabletės skersmenį, kuris išreiškiamas milimetrais (mm). Tyrimas kartojamas 3 kartus ir išvedamas gautų rezultatų vidurkis. Pagal gautus rezultatus įvertinamas kiekvienos tyrimui atrinktos tabletės skersmuo ir jo variacijos tarp atskirų tablečių.
3.13. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių suirimo laiko nustatymas
Suirimo testas buvo atliekamas pagal Europos farmakopėjos Ph.Eur. 04/2016:20901 “Tablečių suirimo testas” straipsnio reikalavimus. Tablečių suirimo laikas buvo nustatomas naudojant SOTAX DT-2 suirimo testavimo įrenginį. Suirimo aparatas sudarytas iš šešių krepšelinių stiklinių vamzdelių, kurie įtvirtinti į plastikinį prietaiso rėmelį. Apatinėje krepšelinių vamzdelių pusėje pritvirtintas sietelis, kurio angelių skersmuo 2 mm. Tyrimo metu, iš kiekvienos serijos atsitiktinai buvo parinktos šešios tabletės ir nustatomas jų suirimo laikas. Tabletės po vieną dedamos į krepšelinius vamzdelius. Vamzdeliai patalpinami į 900 ml 37 ± 2 ºC temperatūros distiliuoto vandens terpę. Krepšeliniai vamzdeliai juda 28 – 32 kartus per minutę ir nustatoma per kiek laiko suirs tabletės. Remiantis Europos farmakopėjos reikalavimus, burnoje disperguojamos tabletės turi ištirpti ar suirti ne ilgiau kaip per 3 min.3.14. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių tirpimo testas
Šis tyrimas atliekamas iš tablečių išsiskyrusių veikliųjų medžiagų tirpimo greičiui nustatyti. Atliekant šį testą buvo vertinamas meloksikamo tirpimo greitis ir koks kiekis (proc.) jo atsipalaiduos iš burnoje disperguojamų tablečių per 10 min. Remiantis atliktais panašiais moksliniais tyrimais buvo
nuspręsta veikliosios medžiagos (meloksikamo) atsipalaidavimą, iš burnoje disperguojamų tablečių, vertinti kas 2 min. [3,5]. Testas buvo atliekamas, vadovaujantis Europos farmakopėjos straipsnio Ph.Eur. 01/2016:20903 “Kietų vaisto formų tirpimo testas” metodiniais reikalavimais. Tyrimo metu buvo naudojamas SOTAX AT7 mentinis prietaisas, kurį sudaro (Ph.Eur. 01/2016:20903) :
borosilikatinio stiklo ar kitos skaidrios medžiagos cilindrinis indas, turintis pusrutulinį dugną ir 1000 ml nominalią talpyklą;
maišiklis, turintis vertikalų veleną, ant kurio apatinio galo pritvirtinta dviejų lygiagrečių stygų išpjautos apskritimo dalies formą, turinti mentė;
vandens vonia, palaikanti 37 ± 0,5 0C tirpimo terpės temperatūrą.
Į prietaiso cilindrinius indus įpilama po 700 ml fosfatinio buferio (pH – 7,6) tirpimo terpės, kuri pašildoma iki 37 ± 0,5 ºC temperatūros. Tirpimo terpė pagaminama ištirpinus natrio dihidrofosfato dihidratą (NaH2PO4 * 2H2O, 25,5 g/1000 ml) ir dinatrio hidrofosfatą (Na2HPO4, 18,5 g/1000 ml) skirtinguose induose, išgrynintame vandenyje ir sumaišiuos šiuos du tirpalus santykiu 2:8. Į kiekvieno cilindrinio indo dugną įdedamos iš kiekvienos serijos atsitiktinai parinktos tabletės (meloksikamo kiekis vienoje tabletėje – 0,75 mg) ir pradedama sukti prietaiso mentė. Mentės sukimosi greitis 50 aps./min. Mėginiai, automatinėmis pipetėmis, imami po 2 min., 4 min., 6 min., 8 min. ir 10 min. iš pastovios vietos, esančios viduryje tarp mentės ir tirpimo terpės paviršiaus, ne mažesniu nei 10 mm atstumu nuo indo sienelių. Mėginių ėmimo tūris – 5 ml. Kad būtų palaikomas pastovus tirpimo terpės tūris, tuoj pat į kiekvieną prietaiso indą atgal įpilama po 5 ml tirpimo terpės. Paimti mėginiai filtruojami pro Q – Max PTFE/L mikrošvirkštus (0,45 µm). Tiriamųjų tirpalų kiekybinė analizė atliekama, naudojant efektyviąją skysčių chromatografiją (HPLC). Naudojamas UV fototodiodų matricos detektorius Waters 996, šviesos bangos ilgis 350 nm. Iš burnoje disperguojamų tablečių atsipalaidavęs meloksikamo kiekis (proc.), apskaičiuojamas iš standartinės kalibracinės kreivės ir pagal gautus rezultatus sudaromas burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių tirpimo testo grafikas (žr.7 pav.,46 psl.).
3.15. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių stabilumo tyrimai
Tablečių stabilumo tyrimai atlikti remiantis ICH gairių (Q1A) reikalavimais ir rekomendacijomis [31]. Tablečių stabilumas buvo vertinamas, laikant tabletes tamsaus oranžinio stiklo buteliukuose (atitinkančiuose Eur. Ph. 01/2016, 3.2.1. reikalavimus), esant šioms sąlygoms: kambario temperatūroje (25±2 ℃) ir klimatinėje kameroje (38±2 ℃, santykinė drėgmė 75±5 %). Stabilumo tyrimų periodas – 3 mėnesiai. Stabilumo tyrimų metu, tam tikrais laiko intervalais, buvo vertinama kiekvienos serijos burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių kokybės kontrolė, atliekant fizikinių
ir juslinių savybių (tablečių išvaizdos, spalvos, kvapo, formos) vertinimą bei nustatant tablečių atsparumą traiškymui, dilumą bei suirimo laiką. Tyrimai buvo atliekami trimis laiko intervalais: pagaminus tabletes, praėjus vienam ir trims mėnesiams nuo pagaminimo.
3.16. Statistinė analizė
Tyrimų metu gauti rezultatai buvo apdorojami naudojant ˶Microsoft Office Excel 2013" kompiuterinę programą bei “IBM SPSS Statistics 17.0.” statistinių duomenų skaičiavimo programinę įrangą. Gautų rezultatų skirtumų reikšmingumas buvo skaičiuojamas taikant Stjudento t statistinio kriterijaus Paired – samples T- test testą. Buvo vertinama, kad duomenys statistiškai reikšmingi, kai p < 0,05. Taip pat buvo skaičiuojamas aritmetinis vidurkis bei standartinė paklaida.
4. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Šio darbo tikslas buvo pagaminti burnoje disperguojamas meloksikamo tabletes, panaudojant natūralią suirimą gerinančią medžiagą- balkšvojo gysločio sėklų luobelių miltelius. Atliekant šį tyrimą buvo sudarytos 4-ios tiriamųjų tablečių sudėtys su skirtingais balkšvojo gysločio sėklų luobelių miltelių kiekiais bei viena kontrolinė burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių sudėtis, be balkšvojo gysločio sėklų luobelių miltelių. Darbo metu taip pat buvo vertinamos pradinių, į tablečių sudėtį įeinančių medžiagų bei paruoštų meloksikamo tablečių miltelių mišinių technologinės savybės (birumas, kūgio kampas, tūrinis tankis, suberiamasis tankis, Carr indekso ir Hausner koeficiento reikšmės, pagal kurias buvo įvertinamas miltelių mišinių birumas). Atsižvelgiant į gautus rezultatus, tablečių gamybai buvo pasirinkta taikyti tiesioginio tabletavimo metodą ir įvertinti tablečių kokybines bei kiekybines charakteristikas po presavimo. Pagaminus tabletes buvo įvertintas tablečių masės ir turinio vienodumas, išmatuotas tablečių skersmuo (mm), nustatytas tablečių drėkinimosi laikas (sekundėmis) ir vandens sugertis (procentais), taip pat atlikti dilumo, atsparumo traiškymui, suirimo testai bei įvertintas veikliosios medžiagos (meloksikamo) atsipalaidavimas iš burnoje disperguojamų tablečių. Taip pat buvo atlikti tablečių stabilumo tyrimai ir įvertintos tablečių fizikinės ir juslinės savybės (išvaizda, spalva, kvapas, forma), laikant tabletes kambario temperatūroje (25±2 0C) ir klimatinėje kameroje (temperatūra 38±2 0C ir santykinė drėgmė 75±5 %), 3 mėnesius. Stabilumo tyrimų metu, skirtingais laiko periodais (pagaminus tabletes, praėjus 1 mėnesiui ir 3 mėnesiams nuo pagaminimo) buvo vertinamas tiriamųjų (M1, M2, M3 ir M4) bei kontrolinės (M5) burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių serijų stabilumas laiko atžvilgiu, atliekant suirimo, dilumo bei atsparumo traiškymui testus.
4.1. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių su balkšvojo gysločio sėklų
luobelių milteliais sudėčių sudarymas ir gamyba
4.1.1. Medžiagų, esančių tablečių sudėtyje, parinkimas ir paskirtis
Medžiagos, įeinančios į burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių sudėtį, buvo parinktos literatūros analizės metodu. Šių medžiagų kiekis, pateikiamas 4 lentelėje. Balkšvojo gysločio sėklų luobelių miltelių sudėčių skirtumai išryškinti geltona spalva.
Į burnoje disperguojamų tablečių sudėtį buvo pasirinkta dėti natūralią žaliavą - balkšvojo gysločio sėklų luobelių miltelius, kurie atliko suirimą gerinančios medžiagos funkciją bei pagerino
miltelių mišinių birumą [5,9,40]. Kaip veikliąją medžiagą į burnoje disperguojamų tablečių sudėtį buvo nuspręsta dėti meloksikamą (Ph. Eur. 07/2016:2373), kuris priklauso nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) grupei ir yra labai plačiai vartojamas kaip sąnarių ir raumenų uždegimą bei skausmą malšinantis vaistas [19]. Tablečių masę užpildančia medžiaga pasirinkome naudoti sorbitolį (Ph. Eur. 04/2016:0435), kuris taip pat pasižymi ir skonį gerinančiomis savybėmis, kadangi priklauso aukšto presavimosi sacharidams (cukrams) [37]. Sorbitolis taip pat pasižymis puikiomis birumo bei presavimosi savybėmis, todėl tabletės, pagamintos tiesioginio tabletavimo metodu, į kurių sudėtį įeina sorbitolis, pasižymi ypač geromis atsparumo traiškymui (kietumo), mažo dilumo (nusitrynimo) bei tablečių suirimą gerinančiomis savybėmis [23,37]. Kaip užpildas ir tabletuojamąją masę surišanti medžiaga, į tablečių sudėtį taip pat buvo dėtas manitolis (Ph. Eur. 01/2016:0559), kuris priklauso žemo presavimosi sacharidams ir dėlto pasižymi prastesnėmis birumo ir presavimosi savybėmis nei sorbitolis, todėl jo, į tablečių sudėtį buvo dėta tik 10 mg [37]. Norint pagerinti tabletuojamos masės technologines savybes bei siekiant sumažinti mechanizmų nusidėvėjimą, į tablečių sudėtį buvo nuspręsta dėti slidinamąją ir sutepamąją medžiagą, kuri apsaugo nuo prilipimo. Šia medžiaga buvo pasirinkta naudoti tik magnio stearatą (Ph. Eur. 01/2016:0229), kadangi įvertinus talko miltelių kokybinius parametrus (birumą, kūgio kampą bei suberiamąjį tankį), jo galimybę panaudoti tablečių sudėtyje atmetėme.
4 lentelė. Burnoje disperguojamų meloksikamo tablečių su balkšvojo gysločio sėklų luobelių milteliais sudėtys:
Medžiaga
Tablečių serijos kodas, Medžiagos kiekis (mg) M1 M2 M3 M4 M5 Meloksikamas 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 Balkšvojo gysločio sėklų luobelių milteliai 11,5 13 14,5 16 - Sorbitolis 169 167,5 166 164,5 180,5 Manitolis 10 10 10 10 10 Magnio stearatas 2 2 2 2 2 Tabletės masė (mg) 200 200 200 200 200
