LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS FARMACIJOS FAKULTETAS VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA

ALBERTAS BABAJEV

PACIENTŲ NUOMONĖS (VERTINIMO) APIE CUKRINIAM

DIABETUI IR NUTUKIMUI GYDYTI VARTOTŲ VAISTŲ

VEIKSMINGUMĄ IR SAUGUMĄ ANALIZĖ

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovas

Doc. dr. Audronė Dagilytė

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ CHEMIJOS KATEDRA

TVIRTINU:

Farmacijos fakulteto dekanė prof. dr. Ramunė Morkūnienė

Data

PACIENTŲ NUOMONĖS (VERTINIMO) APIE CUKRINIAM

DIABETUI IR NUTUKIMUI GYDYTI VARTOTŲ VAISTŲ

VEIKSMINGUMĄ IR SAUGUMĄ ANALIZĖ

Magistro baigiamasis darbas

Recenzentas

Data

Darbo vadovas

Doc. dr. Audronė Dagilytė

Data

Darbą atliko

Magistrantas

Albertas Babajev

Data

Kaunas, 2019

TURINYS

SANTRAUKA ... 5

SUMMARY ... 7

SANTRUMPOS ... 9

ĮVADAS ... 10

DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI ... 12

1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13

1.1. Cukrinis diabetas (CD) ... 13

1.2 Nutukimas ... 14

1.3 Cukrinio diabeto gydymas ... 15

1.3.1 Cukrinio diabeto gydymo gairės ... 15

1.3.2 Cukrinio diabeto gydymas insulinu... 17

1.3.3 CD gydymas geriamaisiais preparatais ... 21

1.3.4 Nefarmakologinis cukrinio diabeto gydymas ... 27

1.4 Nutukimo gydymas ... 28

1.4.1 Konservatyvus nutukimo gydymas ... 28

1.4.2 Mitybos korekcija ... 28

1.4.3 Fizinis aktyvumas ... 28

1.4.4 Kognityvinė elgesio terapija... 29

1.4.5 Medikamentinis nutukimo gydymas ... 29

2. TYRIMO METODIKA ... 31 2.1 Tyrimo organizavimas... 31 2.2 Bioetikos leidimas ... 31 2.3 Tyrimo objektas... 31 2.4 Tiriamųjų atranka ... 32 2.4 Tyrimo metodai ... 32 3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 34

3.2 Gydytojų sociodemografiniai duomenys ... 38

3.3 Bendrieji diabetui bei nutukimui gydyti skirtų vaistų, vartojimo principai ... 39

3.3.1 CD gydyti skirtų vaistų, vartojimo principai ... 39

3.3.2 Nutukimui gydyti skirtų vaistų, vartojimo principai ... 45

3.3.3 Vaistų vartojimo ypatumai ... 46

3.4 Diabetui bei nutukimui gydyti skirtų vaistų veiksmingumas remiantis pacientų nuomone ... 51

3.5 Diabetui bei nutukimui gydyti skirtų vaistų saugumas remiantis pacientų nuomone ... 55

4. IŠVADOS... 63

5. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 64

SANTRAUKA

A. Babajev magistro baigiamasis darbas „Pacientų nuomonės (vertinimo) apie cukriniam diabetui ir nutukimui gydyti vartotų vaistų veiksmingumą ir saugumą analizė“. Mokslinė vadovė doc. dr. Audronė Dagilytė; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Farmacijos fakulteto, Vaistų chemijos katedra. Kaunas, 2019.

Tyrimo tikslas: išnagrinėti apklaustų pacientų nuomonę bei požiūrį apie diabetui ir

nutukimui gydyti skirtų preparatų veiksmingumą, saugumą bei vartojimo patirtį. Išsiaiškinti dažniausiai pasireiškiančius nepageidaujamus su vaistu susijusius poveikius. Atlikti apžvalginę (pilotinę) gydytojų apklausą, gautus rezultatus palyginti su pacientų apklausų rezultatais

Tyrimo uždaviniai: 1. Išanalizavus mokslinę literatūrą ir gautus apklausų rezultatus,

apžvelgti, kurie cukriniam diabetui bei nutukimui gydyti skirti preparatai, vartojami dažniausiai, taip pat įvertinti vaistų vartojimo ypatumus. 2. Remiantis apklausos rezultatais, įvertinti pacientų informatumą apie vaistų vartojimo ypatumus bei gyvenimo būdo korekcijas. 3. Atlikus pacientų apklausą, palyginti, kokie nepageidaujami poveikiai pasireiškia dažniausiai, vartojant cukriniam diabetui bei nutukimui gydyti skirtus vaistinius preparatus. 4. Remiantis apklausos rezultatais, atlikti tyrimą apie pacientų nuomonę apie vartotų vaistų veiksmingumą ir saugumą.

Tyrimo metodai: taikyti keli tyrimo metodai, pirmiausia teorinės analizės metodas, kuriuo

buvo analizuojama ir aprašoma mokslinė literatūra bei tyrimai. Empirinės analizės metodas, kurio metu sudarytos anonimines anketos, skirtos apklausti respondentus. Statistinis tyrimo metodas taikytas apdoroti ir apibendrinti informaciją.

Tyrimo dalyviai: pacientai, vartojantys vaistinius preparatus, skirtus gydyti diabetą bei

nutukimą bei gydytojai skiriantys medikamentus Kauno ir Joniškio mieste.

Tyrimo rezultatai: iš viso apklausta 281 pacientai ir 19 gydytojų. Daugiausia apklausta

sergančių I tipo CD, mažiausiai nutukimu. I tipo CD sergantys asmenys dažniausiai vartojo įvairaus tipo insulinus, II tipo CD segantys dažniausiai vartojo geriamuosius antidiabetinius preparatus, iš jų dažniausiai metforminą. Nutukimui gydyti dažniausiai vartojo orlistatą. Remiantis tyrimo duomenimis, daugumos pacientų sveikatos būklė pradėjus vartoti medikamentus tapo gera ir labai gera. Tiriant respondentų požiūrį į veiksmingumą, nustatyta, jog 56,06 proc. insulinus, 71,43 proc. geriamuosius antidiabetinius preparatus bei 80,00 proc. nutukimui gydyti vartojančių medikamentus, sutinka su teiginiu, jog vartojami vaistiniai preparatai sumažina jų ligos simptomus. Daugiau nei 91 proc. respondentų teigė, jog yra susipažinę su galimu vaistų nepageidaujamu poveikiu. Dažniausiai apie tai juos informavo gydytojai (45,94 proc.), tuo tarpu vaistininkai informavo tik kiek daugiau nei dešimtadalį pacientų. Tai, jog apie galimus šalutinius poveikius nėra informuoti, teigė 8,63 proc. apklaustųjų. 5,14 proc. apklaustųjų teigė ligą kontroliuojantys tik medikamentais, likusieji dažniausiai

savo ligą kontroliavo mitybos pokyčiais (30,14 proc.) bei fiziniu aktyvumu (22,17 proc.). Vertinant vaistų saugumą, nustatyti dažniausiai pasireiškiantys šalutiniai poveikiai: antidiabetiniai preparatai dažniausiai sukėlė hipoglikemiją bei svorio prieaugį, o nutukimui gydyti vaistai sukėlė virškinamojo trakto sutrikimus. Su teiginiu, jog jų vartojami vaistiniai preparatai yra saugūs, sutiko daugiau nei 57 proc. apklaustųjų.

Išvados: Tyrimę dalyvavę I tipo CD sergantys pacientai dažniausiai vartojo greito veikimo

insulinus, geriamieji antidiabetiniai preparatai vartoti itin retai. Respondentai besigydantys II tipo CD dažniausiai vartojo geriamuosius antidiabetinius preparatus, iš kurių kaip pirmo pasirinkimo vaistas, dažniausiai vartotas metforminas, rečiau vartoti sulfonilšlapalo dariniai, o insulinai vartojami itin retai. Tai atitinka LR gydymo gaires. Nutukimui gydyti apklaustieji dažniausiai vartojo orlistatą, kurio pasirinkimą galėjo lemti tai, jog šis medikamentas turi didžiausią vartojimo praktiką, t.y. seniausiai esantis rinkoje. CD gydymui dažniausiai taikomas kombinuotas gydymas, o nutukimo gydymui monoterapinis. Dažniausi šalutiniai poveikiai, kuriuos sukėlė antididiabetiniai preparatai buvo hipoglikemija (40,62 proc. insulinai, 28,08 proc. geriamieji antidiabetiniai preparatai) bei svorio prieaugis (23,24 proc. insulinai, 15,07 proc. geriamieji antidiabetiniai preparatai). Nutukimui gydyti skirti vaistiniai preparatai dažniausiai sukėlė virškinamojo trakto sutrikimus. Daugiau nei 91 proc. respondentų teigė, jog yra susipažinę su galimu vaistų nepageidaujamu poveikiu, juos dažniausiai informuodavo gydytojas. Nemedikamentiniai būdai, kuriais pacientai dažniausiai kontroliuodavo ligą buvo mitybos pokyčiai (30,14 proc.) ir fizinis aktyvumas (22,71 proc.). Respondentai pateikė teigiamą nuomonę apie preparatų saugumą bei veiksmingumą: daugiau nei pusė pacientų savijautą įvertino kaip gerą ar labai gerą (daugiai nei 67 proc.); didžioji dalis pacientų sutiko su teiginiu, jog vartojami vaistai veiksmingai sumažina jų ligos simptomus. Tai kad vartojami vaistai nėra saugūs manė tik maža dalis apklaustųjų (iki 15 proc.).

SUMMARY

A. Babajev Master Thesis: Patients opinions analysis about efficacy and safety of medicines used to treat diabetes mellitus and obesity. Scientific supervisor: doc. dr. A. Dagilytė Department of Drug chemistry, Faculty of Pharmacy, Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, 2019.

The Aim of the Research: to assess the opinion of patients, about efficacy, safety and

expierence of antidiabetic drugs, used for the treatment of diabetes and drugs used for the treatment of obesity. To find out most common drug-related adverse effects. To conduct a synoptic survey of physicians, and compare the obtained results with the patient’s surveys.

Objectives: 1. After analyzing the scientific literature and the results of the surveys, review

the most frequently used drugs for the treatment of diabetes mellitus and obesity. 2. On basis of the patients survey results, evaluate the patients' awareness of the specifics of drug use and lifestyle adjustments. 3. On basis of the patient’s questionnaire results, compare the most common side effects with medicines for diabetes mellitus and obesity. 4. On basis of the patient’s questionnaire results, carry out a study of patients' views on the efficacy and safety of medicines used.

Methods: Several research methods were applied, in particular the method of theoretical

analysis, by which scientific literature and research was analyzed and described. Empirical analysis method by which anonymous questionnaires were created for respondents. The received data was computed used statistical data processing system SPSS 25.0 and Microsoft Excel.

The object of research: patients using medicaments to treat diabetes and obesity and doctors

prescribing these medications from Kaunas and Joniškis.

Results: A total of 281 patients and 19 doctors were interviewed. Mostly, people with type 1

diabetes were surveyed, with the least being obese. Patients with type 1 diabetes most commonly used different types of insulins, with type 2 diabetes most commonly taking oral antidiabetics, mostly metformin. The most common treatment for obesity was orlistat. According to the survey, the majority of patients had good and very good health status after taking the medicine. When investigating respondents' opinion on efficacy, 56.06 percent of the patients using insulin, 71.43 percent using oral antidiabetic drugs, and 80.00 percent using obesity medication agreed with the statement that their used medicines reduce their symptoms. More than 91 percent respondents said they were familiar with the potential side effects of medicines. Mostly doctors (45.94%) informed about this, while only a little more than a tenth of patients were informed by pharmacists. 8.63 percent of the respondents said they were not aware of possible side effects. 5.14% the respondents said the disease was controlled only by medication, the rest were mostly controlled by dietary changes (30.14%) and physical activity (22.17%). Evaluating the safety of drugs, the most common side effects were indentified. Antidiabetic

drugs have generally caused hypoglycaemia and weight gain, and obesity medications have caused gastrointestinal disorders. More than 57 percent of the respondents agreed with the statement that their medicines were safe.

Conclusions: Patients with type 1 diabetes mellitus who were enrolled in the study most

commonly used fast-acting insulins, oral antidiabetic agents were used rarely. Respondents most commonly used oral antidiabetic agents for the treatment of type 2 diabetes, the first choice being metformin, the less frequently used sulphonylurea derivatives and the rarely used insulin. This is in line with the treatment guidelines of the Republic of Lithuania. The respondents most often used orlistat to treat obesity, the choice of which could be due to the fact that this drug has the highest consumption practice, i.e. the longest time on the market. Combination therapy is usually used for the treatment of diabetes mellitus and monotherapy for the treatment of obesity. The most common side effects of taking antidiabetic medicines were hypoglycaemia (40.62% insulin, 28.08% oral antidiabetic agents) and weight gain (23.24% insulin, 15.07% oral antidiabetic agents)., while those taking obesity medications most often experienced diarrhea and abdominal pain. More than 91 percent respondents said they were familiar with the potential side effects of medicines and usually were informed by a doctor. Non-medicated ways in which patients mostly controlled the disease were dietary changes (30.14%) and physical activity (22.71%). Respondents gave a positive opinion on the safety and efficacy of the preparations: more than half of the patients evaluated their well-being as good or very good (more than 67%); the majority of patients agreed that the medicines they use were effective in relieving their symptoms. Only a small number of respondents (up to 15%) felt that the medicines they were using were not safe.

SANTRUMPOS

5-HT – 5-hidroksitriptamino (serotoninas) ADA – Amerikos Diabeto asociacija AMF – adenozino monofosfatas AMF – adenozino monofosfato kinazė ATF – adenozino trifosfatas

BRD – benzoinės rūgšties derivatai CD – cukrinis diabetas

DPP-4 – dipeptidilpeptidazė 4

EASD – Europos Diabeto Mokslo asociacija FBF – fruktozės 1,6-bisfosfatazė

GAD (GAD65) – glutamo rūgšties dekarboksilazė GLP-1 – į gliukagoną panašus peptidas 1

HbA1C – glikolizuotas hemoglobinas IDF – Tarptautinė diabeto federacija KET – kognityvinė elgesio terapija KMI – kūno masės indeksas Met – metforminas

NPH – neutralus protamino Hagedorno insulinas OKT1 – organinis katijonų nešiklis

PPARγ – peroksisomų proliferaciją aktyvinantis γ receptorius PSO – Pasaulinė Sveikatos Organizacija

RXR – retinoido X receptorius SŠD – sulfonilšlapalo dariniai SŠR – sulfonilšlapalo receptorius TZD - tiazolidinedionai

ĮVADAS

Cukrinis diabetas (CD) yra apibūdinamas kaip lėtinė liga, kurios metu padidėja gliukozės kiekis kraujyje (hiperglikemija), dėl to, jog organizmas negeba gaminti arba pagamina nepakankamą kiekį insulino. Taip pat cukrinio diabeto išsivystymą gali lemti neveiksmingas insulino panaudojimas organizme [1]. Cukrinio diabeto nekontroliavimas gali sukelti ilgalaikę kitų organų pažaidą, disfunkciją ar nepakankamumą, ypač tokių kaip akys, inkstai, nervai, širdis bei kraujagyslės. Pasaulinės sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis 2014 metais cukriniu diabetu pasaulyje sirgo apie 422 milijonai žmonių. Šis skaičius per pastaruosius keturis dešimtmečius išaugo keturis kartus. Diabetas 2012 metais sukėlė 1,5 milijono mirčių ir patenka į dešimtuką ligų, dažniausiai sukeliančių mirtį [2]. Higienos instituto duomenimis, Lietuvoje cukriniu diabetu sergančių asmenų 2018 metais buvo 108792, iš kurių moterų buvo 64285, o vyrų 44507. Per metus naujai susirgusių asmenų skaičius buvo 17170 [3]. Tarptautinė diabeto federacija (IDF) prognozuoja, jog 2045 metais sergančiųjų cukriniu diabetu skaičius išaugs iki beveik 629 milijonų žmonių [4].

Nutukimas apibūdinamas kaip neįprastas ar per didelis riebalų kaupimasis, keliantis pavojų žmogaus sveiktai. Nutukimas yra vienas iš pagrindinių veiksnių, lemiančių kitų lėtinių ligų, tokių kaip cukrinis diabetas, širdies ir kraujagyslių sistemos ligų bei vėžio atsiradimą [5]. Higienos instituto duomenimis, Lietuvoje 2018 metais nutukusių žmonių buvo 42371, o naujai susirgusių per metus buvo 11528 [3]. Pasaulinė nutukimo epidemija kasmet vis auga ir tai yra viena iš labiausiai matomų visuomenės sveikatos problemų. 2016 metais Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis daugiau nei 1,9 milijardo suaugusiųjų turėjo antsvorį, o iš jų daugiau nei 650 milijonų buvo nutukę. Nuo 1975 metų šie skaičiai išaugo net tris kartus [5].

Remiantis statistika, galima stebėti, sergančiųjų cukriniu diabetu bei nutukimu didėjimą tiek Lietuvoje, tiek visame pasaulyje, o tai lemia augančias gydymo išlaidas, prastėjančia asmenų gyvenimo kokybę. Nekontroliuojant šių ligų, didėja tikimybė įvairių komplikacijų, kaip širdies ir kraujagyslių ligos, inkstų funkcijos sutrikimai, nervų pažaidų, kas galiausiai gali lemti paciento mirtį, todėl itin svarbu yra ligos kontrolė. Pirmiausia šias ligas svarbu kontroliuoti nemedikamentiniu būdų, tačiau dauguma atveju, toks ligos kontrolės būdas nėra pakankamas, todėl itin svarbų vaidmenį ligos kontrolei turi medikamentinis gydymas.

Šiame darbe, pasitelkiant anoniminę anketinę apklausą, siekiama atskleisti pacientų nuomonė apie jų vartojamų vaistinių preparatų veiksmingumą bei saugumą, įvertinti pacientų sveikatos būklę vartojant vaistinius preparatus. Taip pat siekta sužinoti, kokį vaidmenį ligos kontrolei turi sveikatos priežiūros specialistų suteikiama informacija pacientui, tad suformuotas pagrindinis šio darbo tikslas - išnagrinėti apklaustų pacientų nuomonę bei požiūrį apie diabetui ir nutukimui gydyti skirtų preparatų

veiksmingumą, saugumą bei vartojimo patirtį. Išsiaiškinti dažniausiai pasireiškiančius nepageidaujamus su vaistu susijusius poveikius.

DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: išnagrinėti apklaustų pacientų nuomonę bei požiūrį apie diabetui ir nutukimui

gydyti skirtų preparatų veiksmingumą, saugumą bei vartojimo patirtį. Išsiaiškinti dažniausiai pasireiškiančius nepageidaujamus su vaistu susijusius poveikius. Atlikti apžvalginę (pilotinę) gydytojų apklausą, gautus rezultatus palyginti su pacientų apklausų rezultatais.

Darbo uždaviniai:

1. Išanalizavus mokslinę literatūrą ir gautus apklausų rezultatus, apžvelgti, kurie cukriniam diabetui bei nutukimui gydyti skirti preparatai, vartojami dažniausiai, taip pat įvertinti vaistų vartojimo ypatumus.

2. Remiantis apklausos rezultatais, įvertinti pacientų informuotumą apie vaistų vartojimo ypatumus bei gyvenimo būdo korekcijas.

3. Atlikus pacientų apklausą, palyginti, kokie nepageidaujami poveikiai pasireiškia dažniausiai, vartojant cukriniam diabetui bei nutukimui gydyti skirtus vaistinius preparatus. 4. Remiantis apklausos rezultatais, atlikti tyrimą apie pacientų nuomonę apie vartotų vaistų

1. LITERATŪROS APŽVALGA

1.1. Cukrinis diabetas (CD)

Cukrinis diabetas (lot. diebetes mellitus) – tai lėtinė metabolinė liga, kuri pasireiškia hiperglikemija (padidėjusia gliukozės koncentracija kraujyje). Sveiko žmogaus organizme gliukozės kiekį reguliuoja kasos išskiriamas hormonas insulinas, tačiau sutrikus šio hormono sekrecijai ar veiksmingumui, ilgainiui išsivysto cukrinis diabetas [1]. Sergant CD, pagrindiniai simptomai yra padidėjąs šlapimo išskyrimas, troškulys, svorio kritimas, alkis, nuovargis, odos problemos, lėtai gyjančios žaizdos bei pėdų dilgčiojimas ar tirpimas. Negydomas ar nekontroliuojamas cukrinis diabetas gali sukelti įvairių organų sutrikimus, tokius kaip retinopatiją, nefropatiją sukeliančia inkstų nepakankamumą, periferinę neuropatiją, virškinimo trakto, širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus[1].

Skiriamos kelios reikšmingos priežastys, kurios lemia cukrinio diabeto išsivystymą. Pagal priežasčių kilmę ir patogenezę diabetas skirstomas į tipus: pirmojo tipo CD, antrojo tipo CD bei gestacinis CD. Pirmojo tipo cukrinis diabetas dar skirstomas į idiopatinį bei imuninį. Pastarasis dažniausiai sukeliamas organizmo autoimuninio atsako į kasos β-ląsteles, kurio metu susidaro kasos Langerhanso salelių, insulino, glutamo rūgšties dekarboksilazė (GAD (GAD65)) bei tirozino fosfatazės (IA-2 ir IA-2β) autoantikūniai, kurie naikina sveikas ląsteles [6]. Dėl to kasa nebegeba gaminti insulino. Pirmojo tipo diabeto vystymosi greitis gali labai skirtis tarp pacientų. Kūdikiams ir vaikams kasos β-ląstelių sunaikinimas gali vykti itin staigiai ir pasireikšti ketoacidoze, o suaugusiems šis procesas vysta, dažniausiai, lėtai, nes kasos β-ląsteles išlaiko minimalia funkciją ir pasireiškianti hiperglikemija nėra intensyvi. Nors dažniausiai pirmojo tipo diabetas diagnozuojamas vaikams, tačiau ši liga gali išsivystyti ir vyresnio amžiaus žmonėms. Taip pat pirmojo tipo cukriniam diabetui yra priskiriamas idioptainis diabetas, kuris neturi aiškios kilmės priežasties ir dažniausiai pasireiškia insulopenija ir polinkiu į ketoacidozę. Pirmojo tipo diabetas pasireiškia tik 5 – 10% sergančiųjų diabetų ir yra priklausomi nuo gydymo insulinu [1].

Antrojo tipo cukriniu diabetu serga apie 90 – 95% žmonių, iš visų sergančiųjų diabetu. Šio tipo diabetu sergantiems žmonėms nepasireiškia autoimuninis atsakas kasos β-ląstelėms ir ligos priežastis yra siejama su organizmo audinių atsparumu insulinui arba jo sekrecijos sumažėjimu [1]. Vienas svarbiausių veiksnių lemiančių antrojo tipo cukrinio diabeto išsivystymą yra nutukimas. Šis veiksnys ypač reikšmingas vakarų pasaulio šalyse. Beveik 90% atvejų, kuomet sergama antrojo tipo CD yra sietina su antsvoriu bei nutukimu [7]. Taip pat ligos vystymuisi daro įtaką, esant normaliam kūno svoriui, padidėjęs riebalų kiekis pilvo srityje. Ketoacidozė pasireiškia retai ir dažniausiai siejama

su stresu ar kitomis gretutinėmis ligomis. Dažnai antrojo tipo cukrinis diabetas ilgus metus pacientams būna nediagnozuotas, nes hiperglikemija vystosi lėtai ir palaipsniui, o simptomai, pirmosiose stadijose ypač nežymūs, taip pat insulino kiekiai tyrimuose gali būti normalūs. Didelę įtaką antrojo tipo cukrinio diabeto vystymuisi turi ne tik antsvoris ar nutukimas, tačiau ir vyresnis amžius, mažas fizinis aktyvumas, genetinis polinkis, moterims ir nėštumo metu buvęs gestacinis diabetas.

Gestacinis diabetas – tai diabeto tipas, kuris pasireiškia nėštumo metu, dažniausiai besimptomis arba simptomai labai neryškūs, kaip padidėjęs troškulys. Įvairiuose šaltiniuose šio sutrikimo pasireiškimo dažnumas procentaliai varijuoja nuo 1 iki 14% [8, 9]. Vienas pagrindinių veiksnių lemiančių šios ligos vystymąsi yra insulino atsparumo padidėjimas dėl padidėjusio moters svorio nėštumo metu. Taip pat reikšmingi veiksniai yra, jeigu šeimos istorijoje kažkas sirgo antrojo tipo cukriniu diabetu, rasė, moters amžius (ypač padidėja rizika nuo 35-erių metų.), prediabetinė būklė prieš nėštumą [8].

Retais atvejais gali pasireikšti diabetas nepriskiriamas nei pirmajam, nei antrajam tipui. Šio tipo diabetas dažniausiai yra susijęs su genetiniais defektais, tokiais kaip kasos β-ląstelių ir insulino poveikio, kasos ligomis, tokiomis kaip cistinė fibrozė, kasos pažeidimais bei vaistų ar cheminių medžiagų sukeltas diabetas. Esant genetiniams kasos β-ląstelių genetiniams pakitimams sutrinka insulino sekrecija, dėl ko gliukozės kiekis kraujyje padidėja. Genetinis insulino poveikio sutrikimas lemia, jog pakinta insulino receptoriai, dėl to jis negali atlikti esminės savo funkcijos, t.y. skatinti gliukozės virsmo gliukagenu kepenų ląstelėse. Įvairios kasos ligos bei cheminės medžiagos gali pažeisti kasos struktūrą, sumažinti jos masę, taip pakeičiant ar visiškai sutrikdant atliekamą funkciją. Sutrikdžius funkciją, sumažėja arba visiškai nutrūksta insulino gamyba bei sekrecija, todėl didėja gliukozės kiekis kraujyje ir vystosi diabetas [1].

1.2 Nutukimas

Nutukimas yra apibrėžiamas kaip nenormalus ar per didelis riebalinio audinio susikaupimas, kuris gali pakenkti sveikatos būklei. Antsvorį turinčių žmonių KMI yra ≥25 kg/m2_{, o nutukusių KMI}

≥30 kg/m2_{. Nutukimas yra energijos disbalanso padarinys, kuomet su maistu energijos (kalorijų)}

gaunama daugiau, negu sunaudojama [10]. Kiti veiksniai lemiantys nutukimą, be metabolinių, yra genetinių ir aplinkos veiksnių sąveika, nepriklausomai nuo amžiaus lyties, rasės.

Šiuo metu pagrindinis matmuo, kuriuo įvertinamas žmogaus antsvoris ar nutukimas, yra kūno masės indeksas - KMI. Šis indeksas apskaičiuojamas pagal formulę:

KMI = masė (kg) (ūgis (m))2

Pirmoje lentelėje pateikiama suaugusiųjų mitybos vertinimas pagal KMI, iš kurios galima spręsti, ar suaugusio žmogaus svoris yra per mažas, ar per didelis.

1 lentelė. Mitybos vertinimas pagal KMI (pagal Purnell JQ [11])

Klasifikacija KMI (kg/ m2₎

Liesumas (per mažas svoris) < 18,5

Normalus svoris 18,5 – 24,99

Antsvoris 25,00 – 29,99

Vidutinis (I laipsnio) nutukimas 30,00 – 34,99 Sunkus (II laipsnio) nutukimas 35,00 – 39,99 Labai sunkus (III laipsnio) nutukimas ≥ 40

Kai KMI viršija 25 kg/m2 _{padidėja su nutukimų susijusių ligų rizika ir mažėja gyvenimo}

trukmė, o kai KMI viršija 30 kg/m2 _{didėja ankstyvos mirties rizika. Nutukimas didina įvairių gretutinių}

ligų vystymąsi, tokių kai II tipo cukrinio diabeto, širdies ir kraujagyslių sistemos (hipertenzijos, vainikinių širdies kraujagyslių ligų), aterosklerozės, tulžies pūslės akmenligės, kepenų suriebėjimo (hepatosteatozės), kojų venų trombozės, cholesterolemijos, dislipidemijos, kaulų ir raumenų sistemos sutrikimus (osteoartritas), kai kurių onkologinių ligų [10].

1.3 Cukrinio diabeto gydymas

1.3.1 Cukrinio diabeto gydymo gairės

Diabetu sergančių žmonių gydymas medikamentais individualus ir priklauso nuo įvairių veiksnių: diabeto tipo, ligos pobūdžio, paciento sveikatos būklės ir gretutinių ligų, gyvenimo būdo, KMI, siektino tikslo ir HbA1C lygio kraujyje [12, 13]. Pirmojo tipo diabetu sergantys pacientai neišvengiamai privalo vartoti egzogeninį insuliną, nes dėl autoimuninio atsako į kasos β-ląsteles, sutrinka arba visai išnyksta jų funkcija ir insulinas organizme nėra išskiriamas, dėl ko ir vystosi hiperglikemija. Pirmojo tipo cukrinis diabetas laikomas nuo insulinu priklausomu. Taip pat vis daugiau tyrimų atliekama siekiant išsiaiškinti, kokią įtaką pirmojo tipo diabeto kontrolei daro, kartu su insulinu vartojami geriamieji antidiabetiniai preparatai, kurie skirti antrojo tipo diabeto kontrolei. Pastarojo tipo diabetui gydyti gali būti naudojami įvairių grupių peroraliniai medikamentai: biguanidai, sulfonišlapalo dariniai, tiazolidinedionai, α-gliukozidazės inhibitoriai, meglitinidai, DPP-4

inhibitoriai, SGLT2 inhibitoriai, GLP-1 receptorių agonistai, tulžies rūgšties sekvestrantai, dopamino-2 agonistai ar amilino mimetikai. Dažniausiai taikoma monoterapija, tačiau esant sunkiai antrojo tipo diabeto formai, kuomet naudojant vieną medikamentą, nepasiekiamas norimas HbA1C kiekis kraujyje, gali būti taikoma kombinuota kelių preparatų terapija. Taip pat gydymui gali būti taikomas kombinuotas gydymas su insulinu. Antrojo tipo cukrinio diabeto gydymas medikamentais pradedamas tuomet, kai gyvenimo pobūdžio korekcija nepadeda [14].

Cukrinis diabetas 21-ajame amžiuje yra itin aktuali problema, ypač vakarietiškose šalyse, kuriuose itin sparčiai didėja žmonių skaičius sergančių cukriniu diabetu, todėl dauguma šalių yra paskelbusios gaires, kuriomis turėtų vadovautis gydytojas, skirdamas medikamentinę terapiją. Tokias gaires yra paskelbusios įvairios organizacijos, kaip: ADA (angl. American Diabetes Association), EASD (angl. European Association for the Study of Diabetes), IDF (angl. Internatiol Diabetes Federation). Taip pat, cukrinio diabeto gydymo gaires 2012 metais sveikatos apsaugos ministro buvo patvirtintos ir Lietuvoje [13].

Vadovaujantis Lietuvoje patvirtintomis gairėmis, sergantieji pirmojo tipo CD, pradedami gydyti insulino preparatais iš karto nustačius ligą ir gydomi visą likusį gyvenimą. Jiems dažniausiai skiriami vidutinio veikimo biosintetiniai žmogaus insulinai ar insulino analogai, taip pat ilgo veikimo insulino analogai, kurie vartojami vieną ar du kartus per dieną. Šie insulinai dažnai kombinuojami su trumpo ar greito veikimo insulinais, siekiant užtikrinti gliukozės kiekio kontrolę po valgio [13]. Jeigu gydymas insulino analogais nėra veiksmingas, tada kombinuojami insulinai kombinuojami su geriamaisiais antidiabetiniai preparatais.

Vadovaujantis tomis pačiomis gairėmis, nustačius antrojo tipo CD, gydymas geriamaisiais vaistais pradedamas, tuomet, kai per tris mėnesius HbA1C kiekis kraujyje, po gyvenimo būdo korekcijos išlieka ≥8,5 proc. (norma ≤7,0 proc.). Kaip pirmaeilis vaistas gydant antrojo tipo CD skiriamas biguanidų klasės vaistas metforminas. Sulfonilšlapalo dariniai arba meglitinidai, gali būti skiriami kaip pirmaeiliai medikamentai gydymui, kuomet metforminas yra netoleruojamas arba kontraindikuotinas. Monoterapinis gydymas šiais preparatais keičiamas į kombinuotą gydymą keliais preparatais tuomet, kai per ne mažesnį kaip trijų mėnesių laikotarpį, HbA1C lygis išlieka ≥7,0 proc. ir yra skiriama maksimali toleruojama medikamento dozė. Jeigu pacientas toleruoja metforminą, pirmiausia pradedamas gydymas dviem vaistais, dažniausiai metforminu ir sulfonilšlapalo dariniais arba meglitinidais. Jeigu šių medikamentų deriniu taip pat HbA1C lygis išlieka ≥7,0 proc. tuomet pradedamas gydymas trimis vaistais, deriniais: Met + SŠD + DPP-4 arba Met + SU + TZD arba Met + SŠD + GLP-1. Jeigu kombinuotame gydyme dvejais vaistais HbA1C lygis išlieka ≥7,5 proc. arba gydyme trimis vaistais HbA1C lygis išlieka ≥7,0 proc., pradedamas kombinuotas gydymas Metforminu bei insulinu, sufunilkarbamidais, metforminu ir insulinu arba insulino monoterapija. Netoleruojantiems Metformino, kuriems monoterapijos SU arba BRD metu HbA1C lygis išlieka ≥7,0

proc., skiriamas gydymas dvejų vaistų kombinacijomis: SŠD + DPP-4 arba SŠD + TZD arba SŠD + GLP-1. Nepasiekiant siektino HbA1C lygio kombinuotame gydyme ar monoterapijoje išlikus HbA1C lygiui ≥8,5 proc., skiriama insulino monoterapija arba kombinuojant insulin1 su sulfonilšlapalo dariniais [13].

Amerikos diabeto asociacijos gairėse, kaip ir Lietuvos gairėse, pabrėžiama, jog pacientams diagnozavus pirmojo tipo CD būtina nedelsiant pradėti gydymą insulinu. Taip pat rekomenduojama griežta suvartojamų angliavandenių kontrolė bei fizinis aktyvumas. Antro tipo CD gydymo rekomendacijos daugiau dėmesio skiriama pacientui, tai yra „į pacientą orientuotas“ gydymas, kurio metu pirmiausia atsižvelgiama į gretutines ligas, hipoglikemijos riziką, vaistų daroma įtaką kūno svariui šalutinius poveikius, kainą. Kaip ir Lietuvoje galiojančiose gairėse, ADA kaip pirmo pasirinkimo vaistą siūlo metforminą bei gyvenimo būdo korekciją. Jeigu Metforminas yra kontraindikuotinas, netoleruojamas arba nesumažina HbA1C lygio iki siektino, tuomet įvertinus paciento rizikos veiksnius, būtina parinkti kitą medikamentinį gydymą. Esant širdies ir kraujagyslių sistemos ligoms bei inkstų funkcijos nepakankamumui, ADA kaip pirmo pasirinkimo vaistus siūlo GLP-1 receptorių agonistus arba SGLT2 inhibitorius. Jeigu monoterapijos šiais vaistais nepavyksta sukontroliuoti cukrinio diabeto, reikėtų pradėti kombinuota gydymą, pridedant DPP-4 inhibitorių, bazinį insuliną, TZD ar SŠD. Jeigu nėra gretutinių ligų, tačiau metforminas netoleruojamas ar neužtikrina tinkamos kontrolės, patariama atsižvelgti į kitus esminius veiksnius: pacientui pasitaikančius hipoglikemijos atvejus, paciento svorio kontrolę ar medikamentų kainą. Siekiant sumažinti hipoglikemijos tikimybę, patariama vartoti DPP-4 inhibitorius, GLP-1 receptorių agonistus, SGLT2 inhibitorius ar TZD, jei monoterapijos metu nepasiekiamas siektinas HbA1C lygis, patariama kombinuoti šiuos vaistus tarpusavyje. Svorio kontrolei siūloma vartoti GLP-1 receptorių agonistus bei SGLT2 inhibitorius. Taip pat, kaip reikšmingą veiksnį ADA išskiria medikamentų kainą, siūloma vartoti SŠD arba TZD, nes jie yra pigiausi rinkoje. Jeigu šių grupių vaistai nepadeda pasiekti siektino HbA1C lygio, tuomet rekomenduojama terapija baziniu insulinu [12].

Lyginant Lietuvoje galiojančias gaires su ADA gairėmis, galima teigti, jog pirmojo tipo CD gydymas, iš esmės, nesiskiria. Taip pat antrojo tipo CD gydymui pirmo pasirinkimo vaistais yra metforminas, tačiau jeigu jis netoleruojamas arba neužtikrina CD kontrolės, ADA siūlo gydymą labiau orientuotą į individualų pacientą ir jo poreikius.

1.3.2 Cukrinio diabeto gydymas insulinu

Insulinas – tai polipeptidinis hormonas gaminamas kasos salelių β-ląstelėse, kuris skatina gliukozės pasisavinimą ir jos virsmą gliukagenu kepenų bei raumenų ląstelėse. Jis dalyvauja ne tik ne

tik gliukozės kiekio kontrolėje organizme, bet ir reguliuoja riebalų ir angliavandenių metabolizmą. Šiuo metu, pasitelkiant biotechnologijas, yra gaminami identiški žmogaus insulinui preparatai ar šiek tiek modifikuoti, taip siekiant užtikrinti norimas preparato charakteristikas. Pagal veikimo laiką ir trukmę, skiriami keli insulinų tipai: greitai veikiantys (veikimo pradžia 5 – 15 min., trukmė 3 – 5 val.), trumpai veikiantys (veikimo pradžia 30 min., trukmė nuo 6 val. iki 12 val.), vidutinės veikimo trukmės (veikimo pradžia 1 - 3 val., trukmė iki 18 val.), ilgai veikiantys (veikimo pradžia nuo 90 min. iki 6 val., trukmė iki 42 val.), bei mišiniai (veikimo pradžia 10 – 30 min., trukmė iki 24 val.),, kuriuos sudaro vidutinės trukmės veikimo bei greitai veikiantys insulinai. Visi šie preparatai yra injekciniai. Kaip ir buvo minėta anksčiau, insulinas yra gyvybiškai reikalingas visiems pacientams sergantiems pirmojo tipo cukrinio diabetu [15].

Žmogaus insulinas sudarytas iš 51 aminorūgščių liekanų, insulino molekulinė masė yra 5808 Da. Molekulė sudaryta iš dviejų grandinių, A ir B, sujungtų dviem disulfidinėmis jungtimis. A grandinė sudaryta iš 21 aminorūgšties liekanos, o B jungtis sudaryta iš 30 aminorūgščių liekanų. Daug anglies atomų turinčios aminorūgštys, tokios kaip leucinas ir izoleucinas sudaro hidrofobinį branduolį, išorinę baltymo dalį sudaro krūvį turinčios aminorūgštys, tokios kaip argininas ar glutamatas. Disulfidinės jungtys esti tarp cisteino aminorūgščių [16].

Tyrimų metu nustatyta, jog A grandinės aminorūgštys yra būtinos siekiant užtikrinti insulino biologinį aktyvumą, jų pakeitimas arba pašalinimas lemia baltymo inaktyvavimą. B grandinėje pirmųjų šešių ir paskutinių trijų aminorūgščių pašalinimas neturi reikšmingo pokyčio aktyvume. A grandinės N-acetilinimas N-gale lemia jungimosi su receptoriumi sumažėjimą apie 30%. Iš grandinės pašalinus gliciną, jungimosi geba sumažėja 15%, o jį pakeitus L-aminorūgštimis, jo geba sumažėja iki 20%, ko nepastebima keičiant gliciną D-aminorūgštimis. Izoleucinas ir valinas, esantys A2 ir A3 grandinės dalyse atitinkamai, yra būtini siekiant užtikrinti giminingumą ir jungimąsi prie receptoriaus. A grandinės C gale esantys tirozinas, cisteinas bei asparaginas taip pat turi svarbų vaidmenį tiek insulino struktūrai, tiek funkcijai, jų pakeitimas gali lemti baltymo inaktyvavimą. B grandinės analizė atskleidė, kad pašalinus B5 histaminą, sumažina insulino aktyvumą iki 15%, B6 leucinas svarbus prisijungimui prie receptoriaus, nes pašalinus ar pakeitus jį kita aminorūgštimi, itin sumažėja geba jungtis prie receptoriaus [16].

Greitai veikiančio insulino analogai pasižymi panašiomis farmakokinetinėmis bei farmakodinaminėmis savybėmis į endogeninį žmogaus insuliną, kuris išsiskiria po valgio. Šiuo metu tiek JAV, tiek Europoje yra registruoti trys greito veikimo insulino analogai: lisproatas, aspartatas bei glulizinas. Šių insulino analogų molekulinė struktūra mažai kuo skiriasi nuo žmogaus insulino. Insulino lispro B grandinėje 28 prolinas ir 29 lizinas apkeisti vietomis. Insulino asparte B grandinės 28 prolinas pakeistas asparto rūgštimi, o glulizine 29 lizinas pakeistas glutamino rūgštimi. Šios modifikacijos destabilizuoja heksamerizaciją, dėl ko insulino analogai lengviau disocijuoja į dimerus ir

monomerus, kurie itin greitai absorbuojami [17]. Pirmasis greito veikimo insulinas buvo lisproatas. Pastarąjį lyginant su žmogaus insulinu, pasižymi greitesne absorbcija, dėl ko yra ankstesnis ir didesnis pikas serume, taip pat trumpesnis veikimo laikas. Pikas serume būna daugmaž po valandos, o veikimo trukmė nuo 3 iki 4 valandų. Insulino aspartato struktūroje yra krūvį turinti asparto rūgštis, kuri lemia, jog heksamerai ir dimerai silpnai susiformavę ir po injekcijos greit disocijuojasi. Šis insulinas yra itin panašus žmogaus insulinui, nes veikia ne tik insulino receptorius, tačiau ir GLP-1. Insulinas aspartas pasisavinamas dukart greičiau nei žmogaus insulinas. Insulinas gluzinas visomis savo savybės panašus į aspartą. Greitai veikiantys insulinai dažniausiai vartojami siekiant koreguoti gliukozės kiekį kraujyje valgio metu ir tarp valgymų. Van Bon et al. tyrime buvo lyginamas visų trijų greito veikimo insulino analogų veiksmingumas bei saugumas, skiriant juos nenutrūkstama poodine infuzija. Iš viso tyrime dalyvo 256 pacientai, HbA1C vidurkis tiriamuose grupėse buvo 7,38%. Tyrimo pabaigoje pasiekti HbA1C lygį <7,0% gluliziną vartojantiems pavyko 28%, aspartą – 31%, lispro – 30%. Hipoglikemija (gliukozės koncentracija plazmoje 3,9 mmol/l) tyrimo pradžioje dažniausiai pasireiškė vartojant gluliziną, lyginant su aspartu bei lispro, tačiau tyrimo eigoje, įvertinus individualų insulino poveikį pacientui, hipoglikemijos atvejų tarp trijų skirtingų grupių buvo itin panašūs. Lyginant visus analogus, nepastebėta jokių išskirtinių savybių tiek terapiniame poveikyje, tiek šalutinių poveikių atsiradime [18]. Visi trys greito veikimo insulino analogai yra veiksmingi ir tinkami kontroliuoti glikemiją, tačiau patartina kombinuoti gydymą, norint užtikrinti veiksmingumą visos paros eigoje.

Trumpai veikiantis insulinas, žinomas kaip žmogaus insulinas, yra gaminamas pasitelkiant rekombinantines biotechnologijas tiek savo struktūra, tiek cheminėmis savybėmis nesiskiria nuo žmogaus organizme natūraliai susidarančio endogeninio insulino. Tai pirmoji farmakologiškai aktyvi genetinės inžinerijos makromolekulė, Amerikos maisto ir vaistų administracija (FDA) jos naudojimą pirmojo tipo cukrinio diabetui patvirtino dar 1982 metais [16]. Šiuo metu rinkoje yra dviejų tipų rekombinantinis žmogaus insulinas: Humulin® R ir Novolin® R. Humulin gaminamas pasitelkiant rekombinantines E. Coli bakterijas, tuo tarpu Novolin gamybai naudojamos rekombinantinės S.

cerevisae mielės [16]. Šio tipo insulinas, dažniausiai naudojamas prieš valgį, taip užtikrindamas valgio

metu gliukozės pasisavinimą iš kraujo į įvairias organizmo ląsteles, kuriose gliukozė naudojama kaip energijos šaltinis, kombinuojant su ilgo veikimo insulinu. Tačiau rekombinantinis žmogaus insulinas pasižymi daugybe nepageidaujamų savybių, dėl kurių vis dažniau atsisakoma naudoti kaip terapinį medikamentą. Viena esminių savybių, kuri skatina atsisakyti rekombinantinio žmogaus insulino cukrinio diabeto terapijoje – sunkiai nuspėjamas veikimo pikas bei laikas [19]. Laikas, per kurį rekombinantinis žmogaus insulinas patenka į kraujotaką, varijuoja nuo 30 min. iki 60 min. Taip pat ganėtinai ilgas veikimo laikas (iki 12 val.) gali lemti hipoglikemijos pasireiškimą [20].

Vidutinio veikimo trukmės insulinui priskiriamas izofano insulinas arba geriau žinomas kaip neutralus protamino Hagedorno (NPH) insulinas [16]. Šio tipo insulinas yra kristalinė insulino

suspensija, savo sudėtyje turinti protamino bei cinko. Būtent protamino įterpimas į žmogaus insuliną prailgina veikimo trukmę. Šiuo metu, šis insulinas gaminamas pasitelkiant rekombinantines biotechnologijas Insulinas į kraujotaką patenka per 1 – 3 valandas, o jo veikimo pikas pasireiškia po 6 – 8 valandų, veikimo trukmė iki 24 valandų [21]. Dažniausiai vidutinio veikimo insulinas skiriamas, kombinuojant jį, su greito veikimo insulinais, taip užtikrinant glikemijos kontrolę visai dienai. Šiuo metu rinkoje labiausiai paplitę du šio tipo insulino preparatai, tai Humulin® N bei Novolin® N.

Ilgo veikimo insulino analogais vadinami insulinai, kurių veikimo trukmė siekia 24 valandas, jie taip pat neturi ryškaus veikimo piko, nes pasisavinami po truputį ir palaiko nuolatinę insulino koncentraciją kraujyje. Pagrindiniai du šio tipo insulinai yra detemiras bei glarginas. Pastarasis insulinas skiriasi nuo žmogaus insulino tuo, jog A grandinėje 21 padėtyje esantis asparaginas pakeistas glicinu, o B grandinėje C terminaliniame gale prijungtos dvi arginino amino rūgštys. Glargino tirpalo pH 4, o tai sąlygoja, jog po injekcijos į poodinį sluoksnį, rūgštinis tirpalas yra neutralizuojamas ir susidaro mikro-sankaupa, iš kurios po truputį išskiriamas insulinas į kraują. Insulinas detemiras nuo įprasto žmogaus insulino skiriasi tuo, jog B grandinėje 30-oje padėtyje pašalintas treoninas, o 29-oje padėtyje prijungta 14 anglies atomų sočiosios riebalų rūgšties grandinė [21]. Tiek glarginas, tiek detemiras dažniausiai kombinuojamas su greito veikimo insulinais, tai užtikrinant nenutrūkstamą glikemijos kontrolę visą parą. Sheldon et al. apžvalgoje vertinmas tiek glargino, tiek detemiro veiksmingumas bei saugumas lyginant su vidutinio veikimo trukmės NPH insulinu. Pastebima, jog pacientams sergantiems pirmojo tipo cukriniu diabetu, monoterapiniame gydyme glarginas veiksmingai mažina gliukozės koncentraciją kraujyje valgio metu, tačiau beveik neturi įtakos HbA1C lygiui. Lyginant su NPH, sukelia mažiau hipoglikemijos atveju. Kombinuojant glarginą su geriamaisiais antidiabetiniais medikamentais, sergantiems antrojo tipo CD, pasiekiama glikemijos kontrolė, kurių ligos kontrolės neužtikrina tik geriamieji medikamentai. Detemiras, kaip ir glarginas, veiksmingai mažina gliukozės koncentracija valgio metu, rečiau sukelia hipoglikemiją nei NPH, taip mažina gliukozės koncentraciją plazmoje dienos eigoje [22]. Ilgo veikimo insulinai yra veiksmingi kontroliuojant glikemiją, taip pat, lyginant su žmogaus insulinu, rečiau sukelia hipoglikemiją. Kitas svarbus aspektas yra vartojimas, dažniausiai tiek glarginą, tiek detimirą užtenka injekuoti vieną kartą per parą, o žmogaus insuliną bent du kartus.

Degludekas yra ultra-ilgo veikimo trukmės insulinas, kurias naudojamas kaip bazinis insulinas vieną kartą dienoje ir tinkamas visoms amžiaus grupėms [23]. Degludekas nuo įprasto žmogaus insulino skiriasi tuo, jog B grandinėje 30 padėtyje esantis treoninas pašalintos, o 29 padėtyje esančio lizino ϵ-amino grupė sujungta su heksadekendezio rūgštimi per glutamo rūgšties tiltelį. Ši degludeko struktūra leidžia susiformuoti tirpiems ir stabiliems multiheksamerams, kurie po injekcijos į poodinį sluoksnį sudaro depą, iš kurio degludeko monomerai palaipsniui atpalaiduojami, taip užtikrinamas palaipsninis ir stabilus insulino pasisavinimas iš depo [24]. Tyrimo metu, kuriame

dalyvavo 7637 pacientai, iš kurių 3818-ai kartą dienoje buvo skiriamas degludekas, likusiai daliai pacientų buvo skiriamas glarginas. Abiejų grupių pacientų charakteristika iš pradžių buvo panaši: vidutinė ligos trukmė 16,4 metai, glikolizuoto hemoglobino lygis 8,4±1,7%, amžiaus vidurkis 65,0 metai, 85,2% pacientų sirgo kardiavaskulinėmis ligomis arba ūminėmis inkstų ligomis. Lyginant 24 mėnesių laikotarpyje, abejuose grupės glikuoto hemoglobino lygis buvo panašus, apie 7,5%. Pacientai privalėjo matuoti gliukozės kiekį plazmoje prieš pusryčius, tyrimo eigoje rezultatų vidurkis buvo panašus abejuose grupėse, tačiau po 24 mėnesių pastebėta, jog grupėje, kurioje vartoja degludeka, gliukozės koncentracija plazmoje buvo reikšmingai mažesnė už grupės vartojančios glarginą, 7,1±3,1 ir 7,5±3,2 mmol/l atitinkamai. Taip pat gliukozės koncentraciją nevalgius labiau sumažindavo degludekas lyginant su glarginu (-2,2 mmol/l ir -1,9 mmol/l atitinkamai) [23]. Vertinant šiuos rodiklius, galima teigti, jog degludekas yra veiksmingas medikamentas mažinant glikemiją. Tyrime sunki hipoglikemija degludeko grupėje pasireiškia 280 kartus, 187-iems pacientams, tuo tarpu glargino grupėje 472 kartus 252 pacientams. Taip pat degludeko grupėje mažiau kartų pasireikšdavo hipoglikemija nakties metu. Bet kokie kiti šalutiniai poveikiai mažiau kartų pasireiškė taipogi degludeko grupėje [23]. Taigi, vertinant saugumą, galima teigti, jog degludekas yra saugesnė priemonė kontroliuoti glikemiją lyginant su glarginu.

1.3.3 CD gydymas geriamaisiais preparatais

Metforminas vienintelis biguanidų grupės medikamentas skirtas hiperglikemijos gydymui. Antrojo tipo cukrinio diabeto gydymui, metforminas yra rekomenduojamas kaip pirmojo pasirinkimo vaistas. Iki šiol nėra išsiaiškintas tikslus metformino veikimo mechanizmas, tačiau bendru sutarimu manoma, kad jis yra atsakingas už AMF-kinazės (AMFK) fosforilinimą bei aktyvavimą kepenyse. Metforminas pernešamas į hepatocitų mitochondrijas organinio katijonų nešiklio 1 (OKT1) pagalba. Ten jis sustabdo mitochondrinio kvėpavimo grandine, dėl to sumažėja ATF kiekis ir didėja AMF. Dėl sumažėjusio ATF kiekio ląstelės mitochondrijose, sulėtėja gliukoneogenezė, taip pat padidėjęs AMF kiekis slopina gliukoneogeninį fermentą FBF-aze ir aktyvuoja AMFK [25]. Metformino veikimo mechanizmas pasireiškia stimuliuojant AMF-kinazę, taip sumažindamas gliukoneogeneze ir endogeninę gliukozės gamybą, padidina audinių jautrumą insulinui, padidina periferinės gliukozės pasisavinimą ir panaudojimą bei sumažina virškinimo trakte absorbuojamos gliukozės kiekį. Biguanidų veikimas nepriklauso nuo kasos β-ląstelėsių funkcijos. HbA1C vidutiniškai sumažina apie 1,5%. Daugmaž 50 – 60% metformino yra pasisavinama, vartojant šį medikamentą per oraliai. Metforminas beveik nesijungia su plazmos baltymais ir yra pašalinamas su šlapimu nepakitęs. Dažniausiai metforminas sukelia virškinamojo trakto sutrikimus, tokius kaip: pykinimas, vėmimas,

viduriavimas, pilvo skausmus. Šie sutrikimai dažniausiai yra nuo dozės priklausomi. Taip pat, retai monoterapijos metu sukeliama hipoglikemija, net ir naudojant šį medikamentą priešdiabetinei profilaktikai. Metforminas sąveikauja su vitaminu B12 ir mažina jo kiekį organizme, tačiau itin retai

siejamas su anemijos išsivystymu. Metforminas yra kontraidikuotinas pacientams, turintiems inkstų bei kepenų funkcijos sutrikimų. Vertinant Umpierrez et al. tyrimą, kuriame buvo lyginamas monoterapinis antrojo tipo cukrinio diabeto gydymas metforminu bei dulaglutidų. Pagrindinis šio tyrimo rodiklis, pagal kurį vertino medikamentų veiksmingumą buvo HbA1C. 268 pacientams buvo skiriamas metforminas, 26 savaitę pastebėta, jog metforminas sumažino HbA1C vidutiniškai 0,56 ± 0,06% ir tik 54% pacientų pasiekė HbA1C <7,0%. Tyrimo pabaigoje (52 savaitės) pastebėta minimalus metformino veiksmingumo sumažėjimas iki 0,51 ± 0,07%, tačiau procentaliai tiek pat pacientų pasiekė siektiną HbA1C <7,0%. Taip pat metforminą vartojanti grupė neteko vidutiniškai 2,22 ± 0,24 kg kūno masės. Šiame tyrime pastebėti pagrindiniai šalutiniai poveikiai buvo: pykinimas, vėmimas bei viduriavimas [26]. Aschner et al. tyrime taip pat buvo vertinamas metformino veiksmingumas bei saugumas monoterapiniame gydyme. Tyrimo rezultatai atsikleidė, jog metforminas nuo vidutinio 7,2% Hb1AC sumažino 0,57%. Iš 439 pacientų pasiekti HbA1C <7,0% pavyko 76%, o HbA1C <6,5% 34%. Taip pat metforminas vidutiniškai gliukozės koncentraciją plazmoje nevalgius sumažino 1,1 mmol/l. Hipoglikemija pasireiškė tik 3,3% pacientų. Dažniausi (apie 20%) šalutiniai poveikiai stebi susiję su virkinamuoju traktu. Vartojant metforminą vidutiniškai pacientai neteko 1,9 kg [27]. Apbindrinant, galima teigti, jog metforminas yra veiksmingas medikamentas antrojo tipo cukrinio diabeto monoterapiniame gydyme.

Kuomet biguanidų struktūroje (1 paveikslėlis) esantis R1 yra alkilo pakaitas, didžiausias

aktyvumas pastebimas, kai n-pentilas, toliau aktyvumas mažėja, o esant n-decilui aktyvumas išnyksta. Aktyvumas taip pat sumažėja kai R1 pakaitas yra šakotos ar ciklinės struktūros. R2 padėtyje vandenilis

lemia didžiausia aktyvumą. Grandinės prailginimas arba šakojimas lemia aktyvumo sumažėjimą arba išnykimą [28].

1 pav. Biguanidų strūktūra (pagal Prugnard E [28])

Sulfonilšlapalo dariniai skirstomi į pirmos ir antros kartos vaistus. Pirmajai priskiriami: chlorpropamidas, tolbutamidas, tolazamidas ir acetoheksamidas. Tačiau dėl šalutinių poveikių gausos, šiuolaikinėje medicinos praktikoje beveik nenaudojami. Glipizidas, gliklazidas, gliburidas ir glimepiridas yra priskiriami antros kartos sulfonilšlapalo dariniams, kurie retai sukelia šalutinius

poveikius, tačiau gali sukelti hipoglikeminį priepuolį. Šie medikamentai veiksmingi tik pacientams, kurių kasos β-ląsteles yra funkcionuojančios. Sulfonilšlapalo dariniai veikia jungdamiesi prie sulfonilšlapalo receptorių (SŠR), kurie randasi kasos β-ląsteles, taip blokuodami nuo ATF priklausomus kalio katijonų (K+_{) kanalus ir slopindami jų patekimą į ląstelę aktyvios pernašos metu.}

Ląstelės membrana tampa depoliarizuota ir padidėja kalcio jonų srautas į hepatocitus. kalcio jonai sukelia aktomianozės gijų, atsakingų už insulino egzocitozę, susitraukimą, todėl jis dideliais kiekiais išskiriamas [29]. Taip padidėja insulino sekrecija bei koncentracija plazmoje. Glimepiridas taip pat padidina periferinių audinių jautrumą insulinui. Visi sulfonilšlapalo dariniai yra gerai absorbuojami po per oralinio pavartojimo, taip pat itin nuo 90 iki 99% jungiasi su plazmos baltymais. Šie dariniai metabolizuojami kepenyse. Kaip ir metforminas, sulfonilšlapalo dariniai HbA1C lygį vidutiniškai sumažina apie 1,5%. Šalutiniai poveikiai pasireiškia ganėtinai retai, tik apie 4% pacientų. Pagrindinis šalutinis poveikis yra hipoglimeja, kuri dažniausiai pasireiškia vyresnio amžiaus žmonėms, turintiems kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimų. Taip gali būti kryžminis-jautrumas vartojant kartu su antibakteriniais preparatais, kurie, kaip ir sulfonilšlapalo dariniai, savo struktūroje turi sulfonamidą. Kiti šalutiniai poveikiai gali būti: pykinimas, vėmimas bei hematologinės reakcijos. Pastebėta, jog vartojant sulfonilšlapalo darinius galimas svorio prieaugis, kas dar labiau didina rezistiškumą insulinui. Foley et. al tyrime buvo vertinamas gliklazido veiksmingumas bei saugumas skiriant monoterapiniame gydyme. Gliklazidas buvo skiriamas 546 pacientams, iš kurių apie 74% sėkmingai baigė visą tyrimą. Prieš tyrimą vidutinis HbA1C buvo 8,7 ± 0,1%. Per 104 savaites vartojant gliklazidą vidutiniškai sumažino HbA1C lygį sumažino 0,6%, iš pacientų imties, 28% pacientų pavyko sumažinti HbA1C lygį iki <7,0%. Gliukozės koncentraciją plazmoje nevalgius, vartojant gliklazidą sumažino 0,7 ± 0,2 mmol/l. Vertinant saugumą, 1,7% pacientų pasireiškė hipoglikemija, kiti šalutiniai dažniausi šalutiniai poveikiai buvo: nazofaringitas, karščiavimas, galvos skausmas, viduriavimas (pasireiškė apie 7% pacientų). Taip pastebėtas svorio prieaugis, vidutiniškai apie 1,6 kg [30]. Rosenstock et al. tyrime buvo įvertintas gydymas glipizidu, pacientams, kurie sėkmingai užbaigė visa tyrimą, HbA1C lygį sumažino 0,33%, taip pat sumažino kūno masę 0,6 kg. Glipizidas net 26% sukėlė hipoglikemiją. Iš visos pacientų grupės, 68,9% pasireiškė šalutiniai poveikiai, iš kurių dažniausi buvo šlapimo takų infekcijos, galvos svaigimas bei skausmas [31]. Hirst et al. meta-analizė atskleidė, jog sulfonilšlapalo dariniai, monoterapiniame gydyme, vidutiniškai HbA1C lygį sumažindavo 1,51% lyginant su placebo grupėmis, taip pat pastebėta, jog poveikis nepriklauso nuo dozės. Vartojant sulfonilšlapalo darinius pastebimas svorio prieaugis, kuris vidutinškai yra 2,31 kg. Hipoglikemijos priepuolių, kurių pacientas negalėtų sukontroliuoti pats nebuvo [32].

Sulfonilšlapalo dariniai yra karbamido dariniai, turintys arilsulfonilo grupę pirmoje padėtyje bei alifatinę grupę trečioje padėtyje. Pastaroji R‘ alifatinė grupė nulemia lipofilines savybes. Didžiausias aktyvumas pastebimas, kuomet R‘ sudarytas iš trijų iki šešių anglies atomų, kaip

chlorpropamidas, tolbutamidas ir acetoheksamidas. R‘ pakaitalą pakeitus aromatine grupe, dariniams suteikiamos toksinės savybės. Aromatiniame žiede esantis pakaitalas R lemia junginių veikimo trukmę (2 paveikslėlis) [16].

2 pav. Sulfonilšlapalo darinių struktūra (pagal Wilson C [16])

Meglitinidai kaip ir sulfonilšlapalo dariniai didina insulino sekreciją, tačiau pasižymi trumpesniu pusinės eliminacijos laiku, todėl turi būti vartojami dažniau. Meglitinidams priskiriami repaglinidas bei nateglinidas. Repaglinido veiksmingumas panašus į metformino ir sulfonilšlapalo darinių, tačiau už pastaruosius rečiau gali sukelti hipoglikemiją. Meglitinidų veikimo mechanizmas itin panašus į sulfonilšlapalo darinių. Kaip ir sulfonilšlapalo dariniai, meglitinidai pasižymi insulinotropiniu poveikiu. Jie jungiasi prie SKR receptaroių kasos β-ląstelėse užblokuodami nuo ATF priklausomus kalio jonų kanalus, tai lemia ląstelės membranos depoliarizaciją, dėl to kalcio jonai patenka į ląstelės citozolį ir skatina insulino egzocitozę [33]. Meglititinidai veiksmingi tik pacientams, kurių kasos β-ląstelių funkcija nėra sutrikusi. Šios grupės vaistų absorbcija itin greita vartojant juos per oraliai, todėl rekomenduojama vartoti prieš valgį ir gali būti naudojami kaip greitos ir trumpalaikės glikemijos kontrolės priemonė. Pagrindinis šalutinis poveikis yra hipoglikemija. Meglitinidai gali būti vartojami tiek monoterapijos metu, tiek kombinuotame gydyme su kitais geriamaisiais antidiabetiniais preparatais. Stein et al. apžvalgoje teigiama, jog repaglinidas pagerina glikemijos kontrolę lyginant su placebo. Vartojant repaglinidą HbA1C lygis vidutiniškai sumažėdavo apie 0,6%, kur tuo tarpu placebo grupėje padidėdavo 1,4%. Taip pat repaglinidas sumažindavo gliukosės koncentraciją plazmoje nevalgius vidutiniškai 2,7 mmol/l. Lyginant repaglinido ir nateglinido poveikius monoterapiniame gydyme, pastebėta, jog tiek HbA1C lygį, tiek gliukozės koncentraciją nevalgius veiksmingiau veikia repaglinidas, HbA1C lygį sumažina 1,6% ir 1,0%, o gliukozės kiekį plazmoje sumažina apie 3,16 mmol/l ir 1 mmol/l atitinkamai. Dažniausiai pasireiškiantis šalutinis poveikis yra hipoglikemija, kuri pasireiškia trečdaliui pacientų vartojančių meglitinidus [34].

Tiazolidinedionams (TZD) priskiriami tokie vaistai kaip pioglitazonas, roziglitazonas, tačiau pastarasis nėra patvirtintas vartojimui Europoje. Tiazolidinedionai (TZD) veikia prisijungdami prie PPARγ suformuoja retinoido X receptorių (RXR), kuris reguliuoja ko-represorių bei ko-aktyvatorių, kaip PGC-1 transkripciją. PPARγ aktyvacija lemia, jog riebaliniame audinyje esantys preadipocitai diferencijuojami į metaboliškai aktyvius adipocitus ir riebalai pradedami kaupti poodiniame

sluoksnyje [34]. Šios grupės vaistai veikia agonitiškai branduolio PPARγ (peroksisomų proliferaciją aktyvinančius γ) receptorius, jie padidina raumenų, riebalų bei kepenų jautrumą tiek endogeniniam, tiek egzogeniniam insulinui bei jo pasisavinimą. Taip pat mažina gliukoneogenezę kepenyse. Monoterapijoje TZD retai vartojami, jų veiksmingumas yra mažesnis nei prieš tai minėtų grupių medikamentų, todėl rekomenduojama vartoti kombinuotame gydyme su kitais antidiabetiniais medikamentais, ypač pasireiškia sinergistinis poveikis su sulfonilšlapalo dariniais bei metforminu. TZD metabolizuoja citochromo P450 fermentai. Kontraindikuotina vartoti pacientams sergantiems kardiovaskulinėmis ligomis, nes kaip šalutiniai poveikiai galimi miokardo išemija ar širdies nepakankamumas. Taip pat gali būti svorio prieaugis, didinantis insulino rezistiškumą. Derosa et al. apžvalgia pioglitazono veiksmingumą bei toleranciją pacientams, sergantiems antrojo tipo cukriniu diabetų. Apžvalgoje pastebima, jog placebo kontroliuojame monoterapijos tyrime, pioglitazono 7,5-30 mg per dieną dozė sumažina HbA1C lygį vidutiniškai 1,5%. Hipoglimejos atvejai ganėtinai reti. Taip pat pioglitazonas siejamas su svorio prieaugiu, metus vartojant monoterapiniame gydyme, vidutiniškai priaugama 2,5 kg. Gliukozės koncentraciją nevalgius vidutiniškai sumažina 2,5 mmol/l [35]. Vertinant analizės duomenis, galima teigti, jog pioglitazonas yra veiksmingas medikamentas kontroliuojant glikemiją.

α-gliukozidazės lengvina kompleksinių sacharidų, tokių kaip: krakmolas, oligosacharidų ir disacharidų virškinimą į monosacharidus ir taip lengvinant jų pasisavinimą iš plonosios žarnos. α-gliukozidazės inhibitoriai konkurenciniu būdu, taip slopindami polisacharidų skaidymą ir absorbciją iš virškinamojo trakto, dėl to sumažėja gliukozės kiekis, kuris patenka į kraują. Šios grupės medikamentams priskiriami akarbozė, miglitolis, voglibozė. Vartojami valgymo pradžioje. Veiksmingumas yra kur kas mažesnis nei metformino, tačiau šios grupės preparatai yra nesisteminio poveikio ir retai kada sukelia hipoglikemiją moterapijos metu, tačiau dažnais atvejais gali sukelti virškinamojo trakto sutrikimus, tokius kaip: viduriavimas, pilvo skausmai, vidurių putimą. α-gliukozidazės inhibitoriai kontraindikuotini esant žarnyno uždegimui ar obstrukcijai. Stein et al. apžvalgoje teigiama, jog monoterapiniame gydyme akarbozė HbA1C lygį sumažina vidutiniškai 0,7%. Akarbozė pasižymi prasta tolerancija, beveik 49% pacientų pasireiškia šalutiniai poveikiai, tokie kaip: vidurių pūtimas bei viduriavimas. Akarbozė yra neutrali svorio prieaugiui [34]. Nors α-gliukozidazės inhibitoriai yra pakankamai veiksmingi kontroliuoti glikemiją, tačiau jų vartojimą riboja šalutiniai poveikiai siejami su virškinamuoju traktu.

Į gliukagoną panašaus peptido (angl. GLP-1) receptorių agonistams priskiriami eksenatidas, liksizenatidas, liraglutidas, alibigutidas, dulaglutidas, visi jie yra injekciniai. Šie medikamentai yra panašūs į virškinamajame trakte susidarančius hormonus inkretinus. Inkretinai išsiskiria žmogui valgant, jie skatina insulino ir slopina gliukagono išsiskyrimą, taip pat lėtina virškinamojo trakto motoriką. Ko pasėkoje yra gerinamas gliukozės pasisavinimą ir virsmą į gliukageną, panaudojimą

kepenyse bei periferiniuose audiniuose. Dažniausiai vartojami kombinuotame gydyme su kitais medikamentais [16]. Blonde et al. trečios fazės tyrimuose buvo vertinami liraglutido glikemijos kontrolės parametrai. Monoterapiniame gydyme liraglutidų pastebėta, jog HbA1C lygį sumažino 1,2% ir 1,6%, 1,2 mg ir 1,8 mg dozės atitinkamai, lyginant su glimepiridų, kuris sumažino 0,9%. Taipogi, 51% tyrime dalyvavusių pacientų pasiekė HbA1C <7,0%, 38% pacientų pasiekė ≤6,5% lygį. Gliukozės koncentraciją plazmoje nevalgius liraglutidas sumažino, nuo 0,8 iki 1,4 mmol/l, priklausomai nuo dozės dydžio. Vienas didžiausių šių medikamentų privalumas, tai svorio mažėjimas, vartojant liraglutido 1,8 mg dozę, per 52 savaites vidutiniškai buvo netenkama 2,5 kg. Liraglutidas gerai toleruojamas, dažniausiai sukelia virškinamojo trakto sutrikimus, tik 8% pacientų pasireiškė silpna hipoglikemija [37].

Dipeptidilpeptidazės – 4 (DPP-4) inhibitoriai veikia jungdamiesi prie virškinamajame trakte susidarančio DPP-4 fermento, kuris skaido natūraliai organizme susidarančius hormonus inkretinus GLP-1 bei GIP. Inkretinai išskiriami žarnyno ląstelių po valgio, jie skatina insulino ir slopina gliukagono išsiskyrimą, taip pat gerina gliukozės pasišalinimą. GLP-1 taip pat skatina kasos β-ląstelių poliferaciją ir lėtina virškinamojo trakto ištuštinimą. Tačiau šių inktretinu pusinės eliminacijos laikas yra itin trumpas, apie 1-2 min, dėl DPP-4 proteolitinio skaidymo [38]. DDP-4 inhibitoriai turi didelį afinetą fermentui, dėl to prisijungdami trukdo jam skaidyti inkretinus, taip užtikrindami ilgesnį endogeninių inkretinu gyvavimo laikotarpį, padidina jų koncentraciją bei veikimą. Didėja su koncentracija, kas padeda kontroliuoti glikemiją [38]. Šiai grupei priskiriami: sitagliptinas, linagliptinas, vidagliptinas, saxagliptinas, alogliptinas. Visi jie didina insulino ir slopina gliukagono sekreciją. Nors šios grupės vaistai yra patvirtinti naudoti monoterapijoje, tačiau dažniausiai skiriami kombinuotame gydyme su metforminu ar sulfonilšlapalo darniais. Monoterapijos metu HbA1C lygį sumažina 0,5 – 0,8%. Foley et al. moksliniame tyrime, kuriame vidagliptinas lyginamas su gliklazidu, atskleidžiamas vidagliptino veiksmingumas monoterapiniame gydyme. Vidagliptinas naudojant gydyti antrojo tipo cukrinį diabetą vidutiniškai HbA1C lygį sumažina 0,5%, o gliukozės kiekį plazmoje nevalgius 0,2 ± 0,2 mmol/l. Vartojant vidagliptin1 pastebimas svorio prieaugis 0,8 ± 0,2 kg. Kaip ir gliklazidui, dažniausi šalutiniai poveikiai yra: nazofaringitas, karščiavimas, galvos skausmas, viduriavimas. Tyrime, hipoglikemija pasireiškė tik 0,7% pacientų vartojusiu vidagliptiną [29]. Park et al. meta-analizėje teigiama, jog lyginant su placebo, DPP-4 inhibitoriai HbA1C lygį mažina nuo 0,66% iki 0,76% [38]. Vertindami šiuos rodiklius, galima daryti išvadą, jog DPP-4 inhibitorių geba kontroliuoti glikemiją yra vidutiniška, tačiau tyrimuose pabrėžiama, jog šie medikamentai rečiau sukelia šalutinius poveikius, lyginant su kitais geriamaisiais diabetui gydyti skiriamais medikamentais.

Už gliukozės reabsorbciją inkstuose atsakingi du baltymai, bendrai vadinami natrio gliukozės kotransporteriais (SGLT). SGLT2 inhibitoriai blokuoja SGLT2 veiklą, taip slopinama gliukozės reabsorbciją inkstuose, padidėja gliukozės ekskrecija pro inkstus ir šalinimas su šlapimu, taip

mažinama gliukozės koncentracija kraujyje. Monoterapijai skiriamas tuomet, kai gydymas metforminu nėra veiksmingas ar kontraindikuotinas [40]. Kombinuotam gydymui skiriamas tuomet, kai monoterapija kitais preparatais neužtikrina veiksmingos glikemijos kontrolės, šiai vaistų grupei priskiriami dapaglifozinas, empaglifozinas, kanaglifozinas. HbA1C lygį sumažina 0,45 – 0,9 %. Šios grupės medikamentai gali sukelti makšties kandidozę, šlapimo takų infekcijas, padidinti šlapinimosi kiekį, dėl to gali sukelti hiperkalemiją. Kontraindikuotini pacientams turintiems inkstų funkcijos nepakankamumą bei ketoacidozę. Ferrannini et al. tyrime buvo vertintas dapaglifozino veiksmingumas ir saugumas lyginant su placebo gydant antrojo tipo cukrinį diabetą. Šis tyrimas atskleidė, jog dapaglifozinas HbA1C lygį mažina nuo 0,58% iki 0,89%, priklausomai nuo pacientui skiriamos dozuotės. Beveik pusė pacientų sėkimngai pasiekė siektina <7% HbA1C lygį. Taip pastebima, jog dažniausiai sukeliami šalutiniai poveikiai buvo susiję su šlapimo takų bei lytinių organų infekcijomis, tačiau retai kada sukelia hipoglimejos atvejus [41].

1.3.4 Nefarmakologinis cukrinio diabeto gydymas

Vienas svarbiausių aspektų gydant cukrinį diabetą yra gyvenimo būdo korekcija, kuri apima tokius dalykus kaip: mitybos korekcija, reguliarus fizinis aktyvumas, pakankamas miego rėžimas bei žalingų įpročių atsisakymas. Itin svarbu yra mitybos korekcija. Diagnozavus cukrinį diabetą, pacientas turėtų pirmiausia atkreipti dėmesį į mitybos įpročius ir juos koreguoti, būtina riboti maistą turintį daug sočiųjų riebalų ir didinti maisto augalinio maisto kiekį turintį daug polinesočiųjų riebalų, tai užtikrinant svorio kontrole. Viršsvorio turintys arba nutukę pacientai turėtų įvertinti maisto kaloringumą ir stengtis suvartoti mažiau kalorijų negu jų sudegina, taip mažindami savo kūno masę. Tai svarbu, nes KMI esant daugiau nei 25, didėja audinių atsparumas insulinui. Taip pat cukriniu diabeto sergantys pacientai turėtų riboti maistą, kuriame daug angliavandenių, tokių kaip sacharozė, fruktozė ar maistą turintį didelį glikemijos indeksą. Kitas svarbus aspektas yra fizinis aktyvumas. Įrodyta, jog fizinis aktyvumas pagerina gliukozės bei lipidų kontrolę, mažina kraujospūdį. ADA rekomenduoja bent 150 minučių fizinio aktyvumo per savaitę [42]. Andrews et al. tyrime buvo vertinama mitybos bei fizinio aktyvumo daroma įtaka glikemijos kontrolei. Tyrime pacientai buvo suskirsti į tris grupes: kontrolinę (n=99), mitybos korekcijos (n=248) ir grup3, kurioje buvo vykdoma mitybos korekcija bei fizinis aktyvumas (n=246). Tyrimo duomenimis, vertinant pacientų būklę 6 imėnesį, kontrolinės grupės glikemijos kontrolė pablogėjo, t.y. HbA1C nuo 6,72% padidėjo iki 6,86%. Mitybos pokyčiai HbA1C lygį sumažino iki 6,44%, o mitybos korekcija su fiziniu aktyvumu iki 6,33%. [43]. Vertinant tyrimo duomenis, galima, teigti, jog tiek mitybos korekcija, tiek fizinis

aktyvumas gali padėti glikemijos kontrolei. Taip pat mažėjant kūno masei mažėja insulino atsparumas audiniams, dėl to mažėja poreikis medikamentiniam gydymui.

1.4 Nutukimo gydymas

1.4.1 Konservatyvus nutukimo gydymas

Pagrindiniai nutukimo gydymo metodai yra mitybos korekcija (dieta), fizinio aktyvumo didinimas, elgsenos modifikacija, medikamentinis ir chirurginis gydymas [44]. Pirmo pasirinkimo gydymui priskiriama dieta, fizinis aktyvumas ir elgsenos modifikavimas. Nutukimo gydymo esmė yra mažinti gaunamų ir didinti suvartojimų kalorijų kiekį.

1.4.2 Mitybos korekcija

Energijos disbalanso koregavimas yra vienas iš svarbiausių kūno masės mažėjimą įtakojančių veiksnių. Mitybos korekcijos tikslas yra sumažinti su maistu gaunamą energijos (kalorijų) kiekį. Dietos, kurios koreguoja kūno masę, galima suskirstyti į keturias kategorijas: mažo kaloringumo (dienos raciono energinė vertė 800–1600 kcal), labai mažo kaloringumo (< 800 kcal), mažo riebalų kiekio ir mažo angliavandenių kiekio [45]. Dažniausiai dietos derinamos kartu su fiziniu aktyvumu ir elgesio modifikacija

1.4.3 Fizinis aktyvumas

Fizinio aktyvumo tikslas yra padidinti su maistu gaunamos energijos (kalorijų) kiekio sunaudojimą. Aerobinės treniruotės yra optimalus būdas sumažinti riebalų kiekį ir kūno masę lyginant laiko įsipareigojimus su nauda sveikatai, o ištvermės treniruotės reikalingos norint padidinti liesą raumeninę masę, vidutinio amžiaus ir antsvorį turintiems ar nutukusiems asmenims. Dėl to mokslinėse gairėse rekomenduojama, jog ne mažiau nei 150 minučių per savaitę būtų skiriama vidutinio intensyvumo aerobiniams fiziniams pratimams ir bent tris kartus per savaitę atlikti raumenis stiprinančius pratimus [46]. Geriausi rezultatai pasiekiami kombinuojant fizinius pratimus su dieta ir elgesio modifikacija.

1.4.4 Kognityvinė elgesio terapija

Kognityvinė elgesio terapija (KET) tai yra kognityvinės terapijos ir elgesio terapijos derinys, kurio tikslas padėti pakeisti paciento mintis ir įsitikinimus apie svorio reguliavimą, nutukimą ir jo pasekmes. Taip pat tiesiogiai adresuoja į elgesį, kuris turi keistis, jog būtų sėkmingai kontroliuojama kūno masė. KET apima kelis komponentus: savikontrolę, streso mažinimą, socialinį palaikymą, alternatyvaus elgesio ir savivokos formavimą [44].

1.4.5 Medikamentinis nutukimo gydymas

Medikamentinis nutukimo gydymas rekomenduojamas pacientams, kurių KMI yra ≥ 30 kg/m2 _{ar kai KMI ≥ 27 kg/m}2 _{ir yra su nutukimu susijusių gretutinių ligų, kai dieta, fizinio aktyvumo ir}

elgesio modifikacija nebuvo veiksminga. Farmakoterapinis veiksmingumas vertinamas po 3 mėnesių nuo vaistų vartojimo pradžios. Jei gydomam pacientui nepavyko kūno masės, palyginti su buvusia gydymo pradžioje, sumažinti bent 5%, medikamentinį gydymą reikia nutraukti. JAV naconaliniai sveikatos institutai rekomenduoja, jog vaistai skirti gydyti nutukimą turi būti vartojami kombinacijoje su dieta, fiziniu aktyvumu ir gyvenimo modifikavimu. Europoje yra registruotas orlistatas, naltreksonas/bupropionas ir liraglutidas kaip pirmo pasirinkimo medikamentai nutukimo gydyme [47]. Juos galima suskirstyti į kelias grupes, atitinkamai: lipazės inhibitoriai,

Orlistatas (Xenical) – Lietuvoje registruoti yra 27 mg, 60 mg ir 120 mg vaistiniai preparatai. Orlistatas yra stiprus, specifinis ir ilgai veikiantis virškinimo trakto lipazių inhibitorius. Jis skrandžio ir plonųjų žarnų spindyje kovalentine jungtimi prisijungia prie skrandžio ir kasos lipazių serino aktyvaus centro konkurenciniu būdu, nes orlistato struktūra panši į trigliceridų. Inaktyvuotas fermentas negali hidrolizuoti su maistu gaunamų trigliceridų iki laisvųjų riebalų rūgščių ir monogliceridų, todėl 30% riebalų lieka nesuskaidyti ir nėra absorbuojami pro žarnų sienelę [47]. Kadangi orlistatas nepatenka į kraujotaka ir neveikia sistemiškai, todėl jis gali būti vartojamas ir vaikų nutukimo gydymui. Kang et al apžvalgoje teigiama, jog dažniausi šalutiniai poveikiai, kuriuos sukelia orlistatas yra virškinamojo trakto sutrikimai, viduriavimas, vidurių pūtimas, dispepsija, tačiau tai dažnai išvengiama mažinant suvartojamų riebalų kiekį [48].

Naltreksonas/bupropionas – Europoje registruotas Mysimba pavadinimu 8 mg/ 90mg pailginto atpalaidavimo tabletės. Jis priskiriamas centrinio poveikio vaistiniams preparatams nuo nutukimo, tikslus apetitą slopinantis neurocheminis naltreksono ir bupropiono derinio poveikis nėra visiškai aiškus. Vaistinis preparatas turi du komponentus: naltreksoną, miu-opioidų receptorių