SERGANČIŲJŲ ŪMIA POLINEUROPATIJA DEMOGRAFINĖS, KLINIKINĖS IR ELEKTRONEUROMIOGRAFINĖS CHARAKTERISTIKOS

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS NEUROLOGIJOS KLINIKA

EVALDAS BUIVYDAS

SERGANČIŲJŲ ŪMIA POLINEUROPATIJA DEMOGRAFINĖS,

KLINIKINĖS IR ELEKTRONEUROMIOGRAFINĖS

CHARAKTERISTIKOS

Baigiamasis magistro darbas

Vientisųjų studijų programa – Medicina

Darbo vadovė: Dr. Jovita Švilpauskė-Laurynienė

KAUNAS 2020

2

TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6

6. SANTRUMPOS ... 7

7. SĄVOKOS ... 8

8. ĮVADAS ... 9

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10

10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11

10.1. Etiologija ... 11

10.2. Patogenezė ... 11

10.3. Klinikiniai ligos požymiai ... 12

10.4. Diagnostiniai Guillain-Barré sindromo kriterijai ... 13

10.5. Klinikiniai variantai ... 14

10.6. Laboratorinė diagnostika ... 15

10.7. Elektroneuromiografija ... 16

11. TYRIMO OBJEKTAS IR METODAI ... 18

11.1. Tyrimo planavimas, tyrimo objektas, tiriamųjų atranka ... 18

11.2. Tyrimo ir duomenų analizės metodai ... 18

12. REZULTATAI ... 20

12.1. Sergančiųjų Guillain-Barré sindromu demografiniai rodikliai ... 20

12.2. Ligos sezoniškumas ir priežastys ... 20

3

12.4. Laboratoriniai tyrimai ... 25

12.5. Elektroneuromiografija ... 25

12.6. Sąsajos tarp demografinių, klinikinių ir neurofiziologinių charakteristikų ... 26

13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 27

14. IŠVADOS ... 30

4

1. SANTRAUKA

Evaldas Buivydas.

Sergančiųjų ūmia polineuropatija demografinės, klinikinės ir elektroneuromiografinės charakteristikos. Tyrimo tikslas: įvertinti pacientų, sergančių ūmia polineuropatija (Guillain-Barré sindromu (GBS)), demografinius, klinikinius ir neurofiziologinius ypatumus.

Tyrimo uždaviniai: 1. Išanalizuoti GBS sergančių pacientų demografinius duomenis. 2. Įvertinti GBS sergančių pacientų klinikinius-laboratorinius ypatumus. 3. Išanalizuoti ir įvertinti pacientų periferinių juntamųjų ir motorinių nervų laidumą. 4. Nustatyti sąsajas tarp demografinių, klinikinių ir neurofiziologinių charakteristikų.

Tyrimo metodai: atliktas GBS sergančių pacientų, gydytų Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Neurologijos skyriuje nuo 2014-01-01 iki 2018-12-31, retrospektyvinis tyrimas. Analizuoti 70 pacientų demografiniai, klinikiniai, laboratoriniai bei elektroneuromiografijos tyrimų duomenys. Remiantis šiais duomenimis buvo nustatyti ligos variantai bei įvertintos ligos charakteristikų sąsajos. Microsoft Excel ir SPSS programiniai paketai buvo panaudoti tyrimo duomenų analizei.

Rezultatai: GBS sirgo 39 (55,7%) vyrai bei 31 (44,3%) moteris. Vienuolika (15,7%) pacientų buvo 18– 39 m. amžiaus, 25 (35,7%) – 40–59 m. amžiaus, 34 (48,6%) – vyresni. Ligai progresuojant jutimo sutrikimo, galūnių raumenų jėgos sumažėjimo, bulbarinio paralyžiaus, autonominės nervų sistemos (ANS) disfunkcijos požymių ir eisenos sutrikimų dažnis didėjo (p<0,05). Kitų stebėtų ligos požymių dažnio pokyčiai buvo statistiškai nereikšmingi (p>0,05). Klasikinis sensomotorinis variantas nustatytas 44 (62,8%) pacientams, paraparetinis – 9 (12,9%), motorinis – 8 (11,4%), kiti variantai – 9 (12,9%). Baltymo-ląstelių disociacija nustatyta 41 (61,2%) pacientui. Baltymo kiekis likvore vidutiniškai stipriai koreliavo su praėjusių parų skaičiumi nuo ligos pradžios (p=0,006, r=0,347). Mišri periferinių nervų pažaida vyraujant ryškiai demielinizacijai nustatyta 33 (47,1%) atvejams, demielinizacija – 27 (38,6%), o aksonopatija – 7 (10,0%). Motorinių ir juntamųjų nervų laidumo pakitimai nustatyti 47 (70,1%) atvejams, motorinių nervų – 19 (28,4%), o juntamųjų nervų – 1 (1,5%).

Išvados: GBS dažniau sirgo vyrai bei 60 metų amžiaus ir vyresni asmenys. Ligai progresuojant dažniau stebėtas jutimo sutrikimas, galūnių raumenų jėgos sumažėjimas, bulbarinio paralyžiaus, ANS disfunkcijos požymiai ir eisenos sutrikimas (p<0,05). Dažniausias ligos klinikinis variantas buvo klasikinis sensomotorinis. Daugiau nei pusei pacientų nustatyta baltymo-ląstelių disociacija. Beveik visiems pacientams buvo nustatyti periferinių nervų laidumo pakitimai, vyravo demielinizacija. Kliniškai reikšmingų sąsajų tarp demografinių, klinikinių ir neurofiziologinių charakteristikų nenustatyta.

5

2. SUMMARY

Evaldas Buivydas.

Demographic, clinical and electroneuromyographic characteristics of patients with acute polyneuropathy. Aim: to evaluate demographic, clinical and neurophysiological characteristics of patients with acute polyneuropathy (Guillain-Barré syndrome (GBS)).

Objectives: 1. To determine demographic characteristics of patients with GBS. 2. To determine clinical-laboratory characteristics of patients with GBS. 3. To analyse and evaluate nerve conductions of peripheral sensory and motor nerves. 4. To determine the associations between demographic, clinical and neurophysiological characteristics.

Methods: the retrospective study of patients with GBS who were hospitalized at Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos, Neurology unit from 2014-01-01 to 2018-12-31 was performed. Demographic, clinical, laboratory and electroneuromyographic characteristics of 70 patients were analysed. These characteristics were used to determine variants of GBS and associations between characteristics were evaluated. Microsoft Excel and SPSS software packages were used to analyse data. Results: 39 (55,7%) males and 31 (44,3%) females were diagnosed with GBS. Eleven (15,7%) patients were 18–39 years old, 25 (35,7%) – 40–59, 34 (48,6%) patients were older. Progression of disease was associated with higher frequency of impaired sensation, weakness of limbs’ muscles, bulbar palsy, autonomous nerve system (ANS) dysfunction and disturbance of gait (p<0,05). Differences of frequency of other clinical signs were not statistically significant (p>0,05). Classic sensorimotor variant was observed in 44 (62,8%) patients, paraparetic – 9 (12,9%), motor – 8 (11,4%), other variants – 9 (12,9%). Protein-cytological dissociation was observed in 41 (61,2%) patients. Moderate positive correlation between days after the onset of disease and amount of protein in cerebrospinal fluid was determined (p=0,006, r=0,347). Mixed peripheral nerve lesions with domination of demyelination were observed in 33 (47,1%) patients, demyelination – 27 (38,6%), axonopathy – 7 (10,0%). Lesions of motor and sensory nerves were observed in 47 (70,1%) patients, motor nerves – 19 (28,4%) and sensory nerves – 1 (1,5%). Conclusions: GBS was more common in males and in 60 years old and above patients. Progression of disease was associated with higher frequency of impaired sensation, weakness of limbs’ muscles, bulbar palsy, ANS dysfunction and disturbance of gait (p<0,05). The most common clinical variant was classic sensorimotor. Protein-cytological dissociation was observed in more than half of patients. Almost all patients had peripheral nerve conduction impairment, mainly demyelination. There were no clinically significant associations between demographic, clinical and neurophysiological characteristics.

6

3. PADĖKA

Dėkoju savo darbo vadovei dr. Jovitai Švilpauskei-Laurynienei už patarimus ir pagalbą ruošiant magistro darbą.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

Autoriui interesų konflikto nebuvo.

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro pritarimas baigiamojo magistro darbo tyrimui Nr. BEC-MF-188 (2018-12-03).

7

6. SANTRUMPOS

ANS – autonominė nervų sistema. DPV – dirbtinė plaučių ventiliacija. ENMG – elektroneuromiografija. GBS – Guillain-Barré sindromas.

LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas. MFS – Miller Fisher sindromas.

8

7. SĄVOKOS

Aksonopatija – neurono aksono pažaida, kuriai būdingas aksonoplazminės pernašos sutrikimas. Demielinizacija – nervo mielino dangalo pažaida.

Dizartrija – kalbos sutrikimas, atsirandantis dėl sutrikusios artikuliacijos, įvykus centrinės ar periferinės nervų sistemos pažaidai.

Elektroneuromiografija – periferinių nervų laidumo ir raumenų elektrinio aktyvumo tyrimas. Laidumo blokas – nervo suminio veikimo potencialo dydžio (amplitudės ir ploto) sumažėjimas ar atsako išnykimas proksimalinėse nervo dalyse lyginant su atsako dydžiu distalinėse nervo dalyse.

Neuropatinis skausmas – dėl nervinio audinio pažaidos kylantis skausmas, kurio pobūdis geliantis, šaudantis, deginantis.

Polineuropatija – dauginis, gana simetriškas periferinių nervų pažeidimas, dažniausiai pasireiškiantis distalinėse nervų dalyse.

9

8. ĮVADAS

Polineuropatija – daugelio periferinių nervų pažaida. Ji dažniausiai būna simetriška, o pirmieji simptomai ir klinikiniai požymiai atsiranda distalinėse galūnių dalyse – plaštakose ir pėdose. Polineuropatijai būdinga tiek juntamųjų, tiek motorinių nervų pažaida, todėl dažniausiai nustatomi požymiai – jutimo sutrikimai, raumenų jėgos sumažėjimas bei susilpnėję ar išnykę sausgysliniai antkaulio refleksai [1]. Polineuropatijos gali būti ūminės, poūmės ir lėtinės eigos [1, 2]. Jas sukelia skirtingi etiologiniai veiksniai bei skiriasi jų klinikiniai požymiai. Ūmios polineuropatijos dažniausiai yra susijusios su uždegiminiais, toksiniais ir metaboliniais veiksniais, joms būdingas ryškus motorinių funkcijų sutrikimas, stebimi jutimo sutrikimai [1–3]. Ūmines uždegimines, imuninės sistemos sąlygotas, polineuropatijas, tarp jų ir Guillain-Barré sindromą (GBS), ypač svarbu atpažinti pradinėse ligos stadijose, kadangi ligai būdingas greitas progresavimas, ir būtina skirti gydymą [2, 4]. Šis sindromas yra dažniausia paralyžių sukelianti ūmi neuropatija, o jos klinikiniai požymiai – ypač sunkūs, todėl šiame darbe nagrinėjama tik viena ūmi polineuropatija – GBS [4].

Per metus pasaulyje nustatoma apie šimtą tūkstančių GBS atvejų [4]. Sergamumas GBS varijuoja nuo 0,5 iki 2 atvejų šimtui tūkstančių gyventojų ir yra susijęs su lytimi bei amžiumi [5, 6]. Nustatyta, jog vyrai GBS serga 1,5 karto dažniau nei moterys [5, 7]. Sergamumas didėja su amžiumi, todėl vaikai šiuo sindromu serga rečiau nei vyresni žmonės [4, 8, 9]. Mirtingumas nuo šios ligos yra 3–7% ir yra susijęs su ligos komplikacijomis – kvėpavimo funkcijos nepakankamumu, plaučių infekcinėmis ligomis bei nekontroliuojamu autonominės nervų sistemos (ANS) funkcijos sutrikimu [5]. Visgi, daugumai tikėtinos geros ligos išeitys ir net 87% sergančių GBS asmenų būdingas visiškas prarastų funkcijų atsistatymas arba lieka tik nežymūs funkcijų sutrikimai [6].

Aprašoma daug GBS klinikinių variantų, tačiau dažniausiai juos sieja tam tikri ligos požymiai, kurie įvardijami ligos diagnostiniuose kriterijuose [4, 10]. Ligos pradžioje GBS diagnozuojamas remiantis klinikiniais ligos požymiais ir patvirtinamas smegenų skysčio bei elektroneuromiografijos (ENMG) tyrimų rezultatais [4, 11, 12]. Šie tyrimai svarbūs ir siekiant paneigti kitas galimas patologijas bei nustatant ligos prognozę [4].

Nors GBS nėra dažnas, tačiau svarbu žinoti ligos etiologiją, patogenezę, atpažinti pirmuosius simptomus, žinoti diagnostinius kriterijus, klinikinių požymių įvairovę, tinkamai stebėti ligos progresavimą, mokėti interpretuoti tyrimų rezultatus bei laiku skirti gydymą. Šio tyrimo tikslas – įvertinti pacientų, sergančių ūmia polineuropatija (Guillain-Barré sindromu), demografinius, klinikinius ir neurofiziologinius ypatumus.

10

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Tyrimo tikslas: įvertinti pacientų, sergančių ūmia polineuropatija (Guillain-Barré sindromu), demografinius, klinikinius ir neurofiziologinius ypatumus.

Tyrimo uždaviniai:

1. Išanalizuoti Guillain-Barré sindromu sergančių pacientų demografinius duomenis.

2. Įvertinti Guillain-Barré sindromu sergančių pacientų klinikinius-laboratorinius ypatumus. 3. Išanalizuoti ir įvertinti pacientų periferinių juntamųjų ir motorinių nervų laidumą.

11

10. LITERATŪROS APŽVALGA

10.1. Etiologija

Dažniausiai GBS siejamas su infekcinėmis ligomis. Susirgus infekcine liga, žmogaus organizme gamini antikūnai prieš ligos sukėlėjų antigenus, tačiau kartais dėl antigeninės mimikrijos antikūnai gali pažeisti žmogaus periferinių nervų audinio struktūras ir taip sukelti audinio pažaidą [5, 13]. Vidutiniškai 75% GBS atvejų prieš ligą yra nustatomos įvairios organizmo lokalizacijos infekcinės ligos. Šiomis ligomis dažniausiai sergama šešias paskutines savaites iki pradinių ligos simptomų atsiradimo [13]. Dažniausiai sergama kvėpavimo takų bei virškinamojo trakto infekcinėmis ligomis, o pagrindiniai ligų, susijusių su GBS, sukėlėjai – Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, Citomegalo, Epštein-Bar ir Gripo A virusai, Enterovirusai bei Zika virusas [4, 5, 13]. C. jejuni sukeltas gastroenteritas yra dažniausia GBS sukelianti infekcinė liga, kuri nustatoma net 25–50% asmenų vyresnių nei 18 metų amžiaus. Tačiau tik labai retai C. jejuni sukeltas gastroenteritas yra susijęs su GBS, pavyzdžiui, po ligos protrūkių, GBS išsivysto mažiau nei 1% sirgusių asmenų. Be to, tam tikro mikroorganizmo sukelta infekcija gali lemti klinikinį GBS variantą, pavyzdžiui, įprastai motorinė aksoninė neuropatija yra susijusi su buvusia C. jejuni infekcija [4]. Taip pat GBS retai gali pasireikšti po operacijų, vakcinacijos, sergant onkologinėmis ligomis ar nėštumo metu [6, 14, 15].

10.2. Patogenezė

Tiek humoralinis, tiek ląstelinis imunitetai yra svarbūs GBS išsivystymui, tačiau manoma, jog sindromą inicijuoja antikūnų, veikiančių prieš periferinį nervinį audinį, susidarymas [5]. Šiai polineuropatijai yra būdinga limfocitų infiltracija nervų vidiniuose dangaluose ir aplink kraujagysles bei segmentinė demielinizacija, kurią sukelia antikūno ir antigeno sąveikos aktyvinta komplemento sistema bei makrofagai [16]. Remiantis vykstančiais GBS patofiziologiniais procesais, išskiriami trys GBS variantai: demielinizuojantis, aksoninis ir demielinizuojantis su aksonų pažeidimu. Demielinizuojančio ligos varianto imuninio atsako taikiniai – periferinio nervo struktūros antigenai nėra identifikuoti, taip pat mažiau žinoma apie šią sindromo formą predisponuojančius veiksnius [14, 17]. Šiam variantui būdingas periferinių nervų aksonus dengiančio mielino bei Švano ląstelių pažeidimas [5]. Aksoninių ligos variantų atveju, antikūnų taikiniai (antigenai) yra gangliozidai (GM1, GD1a), kurie daugiausia išsidėstę neurono

12 aksono membranoje, o Miller Fisher sindromo (MFS) atveju, gangliozidas GQ1b randamas smegenų kamiene [14]. Antikūnų veikimas prieš šiuos antigenus sukelia natrio jonų kanalų pažaidą, todėl įvyksta nervinio impulso perdavimo sutrikimas. Lengvais atvejais ši pažaida yra laikina ir grįžtama, tačiau sunkiais atvejais gali įvykti antrinė aksono pažaida [17]. Sveikstant prasideda atsistatymas bei grįžtamoji mielinizacija, esant demielinizuojančioms formoms tai vyksta greičiau, nes nėra aksono pažaidos ir jo funkcijos sutrikimo, o esant aksono pažaidai atsistatymas priklauso nuo aksonų regeneracijos greičio [3].

10.3. Klinikiniai ligos požymiai

Dažniausiai GBS pradiniai simptomai yra greitai progresuojantis, gana simetriškas galūnių raumenų silpnumas, jutimo sutrikimai bei skausmas [5]. Skausmas dažniausiai yra jaučiamas nugaros srityje, o jutimų pakitimai apibūdinami kaip parestezijos [14]. Šis jutimo sutrikimas pasireiškia tirpimu, dilgčiojimu [18]. Galūnių raumenų silpnumas įprastai atsiranda šiek tiek vėliau, dažnai po poros dienų [14]. Jis dažniausiai apibūdinamas kaip kylantis, nes įprastai prasideda distaliniuose kojų raumenyse ir progresuoja proksimaliai [5]. Tokia klinikinių požymių progresavimo eiga būdinga iki 90% ūmia uždegimine demielinizuojančia polineuropatija sergančių asmenų [18]. Tačiau, kai progresuojantis raumenų silpnumas prasideda rankose, jis klasifikuojamas kaip nusileidžiantis. Galūnių raumenų silpnumas taip pat gali prasidėti rankose ir kojose tuo pat metu [5]. Apie pusę sergančių GBS patiria veido raumenų parezę, kuri gali būti įvairaus laipsnio. Taip pat ligai progresuojant galima ir kitų galvinių nervų pažaida, pavyzdžiui, judinamojo akies nervo ar bulbarinių nervų – IX, X, XII galvinių nervų [6]. Tai sukelia mimikos, akį judinančių raumenų silpnumą, vokų ptozę, disfagiją, disfoniją, dizartriją, rijimo ir užpakalinės ryklės sienelės refleksų išnykimą. Taip pat gali būti stebima pakitusi kalba – vartojami trumpi sakiniai, daromos ilgos pauzės, kurių metu giliai įkvepiama [14]. Trečdaliui asmenų dėl kvėpavimo raumenis inervuojančių nervų pažeidimo išsivysto kvėpavimo funkcijos nepakankamumas, kurio gydymui reikalinga dirbtinė plaučių ventiliacija (DPV), o kai kuriems pacientams atliekama tracheostomija [6].

Dar vienas būdingas GBS požymis – susilpnėję arba išnykę sausgysliniai antkaulio refleksai [6]. Tai vienas svarbiausių diagnostinių kriterijų. Esant aksoninei neuropatijai, sausgyslinių refleksų pokyčių ligos pradžioje gali nebūti ir tik labai retai sausgysliniai antkaulio refleksai gali būti sustiprėję [4].

Skausmas yra vienas pirmųjų ligos simptomų ir trečdaliui asmenų jis atsiranda ankščiau nei raumenų silpnumas [5]. Skausmą ligos eigoje patiria nuo penktadalio iki 90% sergančių GBS [19]. Jis kyla dėl nocicepsinių receptorių dirginimo ir nervinio audinio pažeidimo. Skausmas yra aštrus, gilus,

13 stiprėjantis naktį, vidutinio stiprumo ar stiprus, dažnai jaučiamas juosmeninėje stuburo dalyje ir plinta į sėdmenų sritį ar apatines galūnes, taip pat dažnai skausmas gali būti jaučiamas ir proksimalinėse kojų dalyse [6, 18, 19].

Kaip minėta ankščiau, GBS būdingi ir jutimo sutrikimai. Šie sutrikimai pasireiškia jau ligos pradžioje, tačiau žymesnių juntamosios sistemos funkcijos pokyčių ir žymaus jų progresavimo nestebima [14, 18]. Neurologinio ištyrimo metu gali būti nustatomi giliųjų jutimų sutrikimai [6]. Jeigu juntamųjų nervų pažaidos nėra, jutimo pokyčių nestebima [14].

Sergant GBS galimas ANS funkcijos sutrikimas dėl šios sistemos nervų pažaidos. Tai pasireiškia širdies ritmo sutrikimais (tachikardija, bradikardija), kraujospūdžio svyravimais, šlapimo susilaikymu, virškinamojo trakto nepraeinamumo požymiais, padidėjusiu prakaitavimu, kūno temperatūros reguliavimo sutrikimais, vyzdžių reakcijos į šviesą disfunkcija [4, 20, 21]. ANS disfunkcija dažniau pasireiškia sindromo klinikinių požymių piko metu ir yra labiau būdinga asmenims, sergantiems sunkesniu GBS [5]. Lenkiamųjų kaklo, visų galūnių raumenų parezė, bulbarinis paralyžius bei DPV poreikis yra susiję su didesne ANS disfunkcijos išsivystymo tikimybe [20]. ANS sutrikimai sunkina pacientų būklę, lemia ilgesnę hospitalizacijos trukmę ir kai kuriems asmenims gali sukelti letalias išeitis [6, 20].

GBS progresuoja greitai. Kas antram sergančiam GBS ligos pikas išsivysto per dvi savaites, trečią ligos savaitę jis nustatomas daugumai pacientų, o per mėnesį ligos pikas išsivysto beveik visiems pacientams [6]. Vėliau ligai būdinga įvairios trukmės plato fazė, kol galiausiai prasideda sveikimo periodas [18]. Jei liga progresuoja ilgiau nei mėnesį, uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos eiga gali būti poūmė arba lėtinė [4, 6].

10.4. Diagnostiniai Guillain-Barré sindromo kriterijai

1 lentelė. Diagnostiniai GBS kriterijai (Willison, Jacobs ir van Doorn [4]) Diagnostinių kriterijų grupės Ligos simptomai ir požymiai

1. GBS diagnozei nustatyti reikalingi požymiai.

 Greitai progresuojantis galūnių silpnumas.

 Išnykę ar susilpnėję sausgysliniai antkaulio refleksai.

2. Būdingi GBS požymiai.  Liga progresuoja nuo kelių dienų iki mėnesio, dažniausiai 14 dienų.

 Ligos požymiai gana simetriški.

 Jutimo sutrikimai nežymūs, nebūdingi motorinei aksonopatijai.

14

 ANS funkcijos sutrikimas.

 Skausmas. 3. Abejonių keliantys ligos

požymiai.

 Padidėjusi kūno temperatūra ligos pradžioje.

 Ligos pradžioje jutimų sutrikimas yra žymus, nors nėra galūnių silpnumo ar jis minimalus.

 Aiškus jutimų sutrikimo lygis nuo tam tikro nugaros smegenų segmento.

 Ryškus kvėpavimo funkcijos sutrikimas ligos pradžioje nesant galūnių silpnumo ar esant nedideliam galūnių silpnumui.

 Žymi galūnių silpnumo asimetrija.

 Šlapinimosi ir tuštinimosi funkcijų sutrikimas ligos pradžioje bei požymių išlikimas vėlesniuose ligos etapuose.

 Lėtas ligos progresavimas nesant kvėpavimo raumenų silpnumo.

 Ląstelių kiekio padidėjimas > 50 ląst./mm3 smegenų skystyje.

10.5. Klinikiniai variantai

GBS būdinga daug klinikinių variantų bei įvairūs atipiniai atvejai. Žinomi šie klinikiniai ligos variantai: klasikinis sensomotorinis, motorinis, paraparetinis, ryklinis-kaklinis-žastinis, abipusė veido raumenų parezė su parestezijomis, juntamasis, MFS, Bickerstaff smegenų kamieno encefalitas ir ataksinis [7, 10, 12, 22]. Klinikinių variantų paplitimo dažnis įvairiuose regionuose skiriasi [10]. Klasikiniam sensomotoriniam variantui, kuris yra dažniausias Vakarų šalyse, būdingas simetriškas, greitai progresuojantis raumenų jėgos sumažėjimas, jutimo sutrikimai bei hiporefleksija ar arefleksija. Motoriniam variantui nebūdingi jutimo sutrikimai [10]. Paraparetiniam GBS variantui būdinga vyraujanti periferinių nervų pažaida kojose, todėl stebimas kojų raumenų silpnumas, sausgyslinių antkaulio refleksų išnykimas ar susilpnėjimas, tačiau pacientams sergantiems šia forma gali atsirasti klinikinių ligos požymių ir rankose (jutimo sutrikimai, susilpnėję ar išnykę refleksai) bei vėliau gali būti pažeisti galviniai nervai [23, 24]. Rykliniam-kakliniam-žastiniam GBS variantui būdinga abipusė ryklės, kaklo bei žasto raumenų parezė, susilpnėję ar išnykę sausgysliniai antkaulio refleksai rankose [25]. Dar vienas GBS variantas – abipusis veido raumenų silpnumas su parestezijomis. Šiam variantui būdingas tik veido raumenų

15 silpnumas, o distalinėse galūnių dalyse jaučiamos parestezijos ir nustatoma hiporefleksija [10, 26]. Juntamajam variantui būdingi tik jutimo sutrikimai. Kaip minėta ankščiau, būtini GBS klinikiniai požymiai yra hiporefleksija ar arefleksija bei greitai didėjantis galūnių raumenų silpnumas, o paskutiniams dviem aprašytiems ligos variantams galūnių raumenų silpnumas nebūdingas, todėl nežinoma ar jie turėtų būti priskiriami GBS [10]. Dar vienas GBS klinikinis variantas – MFS. Šis sindromas labiau paplitęs Rytų ir Pietryčių Azijoje, o Vakarų Europos šalyse sudaro apie 5% visų atvejų [4]. MFS yra demielinizuojanti poliradikuloneuropatija, kurios klinikiniai požymiai skiriasi nuo kitų GBS klinikinių variantų [6]. Šiam sindromui būdinga klinikinių požymių triada: išorinė akis judinančių raumenų parezė ar plegija, ataksija ir sausgyslinių antkaulio refleksų išnykimas [4]. Dar vienas retas klinikinis variantas – Bickerstaff smegenų kamieno encefalitas. Jam būdinga abipusė, išorinė akis judinančių raumenų plegija, ataksija, įvairaus laipsnio sąmonės sutrikimas dėl tinklinio darinio aktyvinančios sistemos pažeidimo ar kartais sustiprėję sausgysliniai antkaulio refleksai. Tiek sergant MFS, tiek Bickerstaff smegenų kamieno encefalitu galimas akių vokų nusileidimas, vyzdžio reakcijos į šviesą sutrikimas, veido raumenų parezė, jutimo sutrikimai [28]. Ataksinis GBS kartais yra įvardijamas kaip nepilna MFS forma, kadangi jam nebūdinga akį judinančių raumenų plegija. Ataksinio GBS metu stebima gilioji ataksija, Rombergo testas – neigiamas, o kiti klinikiniai požymiai būdingi GBS – susilpnėję ar išnykę refleksai, parestezijos, tačiau nenustatoma rankų ir kojų raumenų jėgos sumažėjimo [22]. Taip pat yra ir kitų, retesnių GBS klinikinių variantų. GBS ligos eigoje gali išryškėti naujų simptomų ir požymių, todėl nustačius vienam klinikiniam variantui būdingus požymius būtina ir toliau stebėti galimai kintančią paciento būklę, pavyzdžiui, 50% pacientų, sergančių MFS, per pirmąsias septynias paras atsiranda ir kitiems variantams būdingi simptomai [27].

10.6. Laboratorinė diagnostika

Daugeliui pacientų, sergančių GBS, atliekama juosmeninė punkcija ir aptinkami smegenų skysčio pokyčiai. Pagrindinis požymis – baltymo-ląstelių disociacija, ji nustatoma daugiau nei 90% asmenų, sergančių GBS [11, 15]. Baltymo-ląstelių disociacijai būdingas padidėjęs baltymo kiekis ir normalus arba nedaug padidėjęs ląstelių skaičius smegenų skystyje [5, 11]. GBS pradžioje padidėjęs baltymo kiekis dažniausiai nenustatomas, tačiau po 14 dienų šis pokytis stebimas apie 90% sergančiųjų [5]. Vidutiniškai kas septintam sergančiam GBS galima citozė likvore iki 50 ląst./mm3. Šiuo atveju turėtų būti paneigtos galimos infekcinės ar piktybinės GBS priežastys ir kitos nervų sistemos ligos [6]. Nustatytas teigiamas ryšys tarp praėjusių dienų skaičiaus nuo ligos simptomų pradžios iki juosmeninės

16 punkcijos atlikimo ir bendro baltymo kiekio smegenų skystyje [21, 29]. Serume gali būti aptinkami anti-GQ1b antikūnai, ypač sergant MFS. Anti-gangliziodinių antikūnų tyrimai taip pat yra naudingi siekiant nustatyti atipinių atvejų diagnozę, tačiau dažnai nėra galimybių juos atlikti [10].

10.7. Elektroneuromiografija

ENMG tyrimas yra svarbus diferencijuojant skirtingus ligos variantus, pritariant ligos diagnozei, paneigiant kitas galimas patologijas bei prognozuojant ligos išeitis. Ankstyvose ligos stadijose ENMG periferinių nervų laidumo pakitimų gali nebūti, dažniausiai jie atsiranda per dvi ligos savaites ir gali progresuoti, todėl norint įvertinti nervų pažaidą tikslinga tyrimą kartoti [4]. Literatūros duomenimis, elektrofiziologiniais tyrimais nustatytų periferinių nervų laidumo pakitimų požymių rinkinių, skirtų GBS diagnozuoti, yra ne vienas. Dažniausiai šiuose elektrodiagnostiniuose kriterijuose išskiriami 4 variantai: ūmi uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija, aksonopatija (ūmi motorinė aksoninė neuropatija ar ūmi motorinė juntamoji aksoninė neuropatija), nereaguojantis į nervų stimuliaciją bei abejotinas [30, 31]. Tačiau abejojama, ar vienos ENMG atlikimas ir įvertinimas yra pakankamas esamam ligos variantui nustatyti bei kokie kriterijai turi būti šiam tikslui panaudoti [30]. Nustatyta, jog vyraujanti sindromo forma – demielinizuojanti. Šiaurės Amerikoje ir Europoje jos paplitimo dažnis – net 60–80%. Aksoninė neuropatija santykinai dažniau nustatoma Azijoje, jos dažnis – 23–65%, o Europoje 3–17%. Taip pat nustatyta, jog aksonine neuropatija dažniau serga jaunesni asmenys [7].

GBS klinikiniai požymiai yra susiję su tam tikrų periferinių nervų skaidulų pažaida. Pavyzdžiui, sergant motoriniu ligos variantu, kurio metu pažeidžiami tik motoriniai nervai, jutimo sutrikimai nenustatomi, o ūmiai motorinei juntamajai aksoninei neuropatijai būdingi tiek motoriniai ligos simptomai ir požymiai, tiek jutimo sutrikimai [6]. Taip pat galimos ir visiškos juntamosios neuropatijos, tačiau yra neaišku, ar tai galima įvardinti kaip atskirą GBS variantą, kadangi šis variantas neatitinka GBS diagnostinių kriterijų [4]. Ataksinio GBS varianto metu pažeidžiamos nugaros smegenų užpakalinių šulų nervinės skaidulos. Šios storosios nervinės skaidulos yra susijusios su giliaisiais jutimais [32].

Ne visada ligos pradžioje nustatomi elektrofiziologiniai pokyčiai, tačiau kartais nervų laidumo tyrime gali būti nustatyti šie požymiai: prailgėjusios ar išnykusios F bangos, H refleksai, distalinės latencijos pokyčiai [6, 33]. Tokie požymiai ankstyvose ligos stadijose būdingi 15% asmenų, sergančių ūmine uždegimine demielinizuojančia polineuropatija ar ūmine motorine aksonine neuropatija [33]. Periferinių nervų laidumo pokyčių nebuvimas, ypač ligos pradžioje, nepaneigia GBS diagnozės [4].

17 ENMG tyrimo metu reikia ištirti ir įvertinti bent keturių motorinių, trijų juntamųjų nervų laidumo duomenis bei nustatyti F bangų ir H refleksų reikšmes. Periferinių nervų demielinizacijos požymiai: sulėtėjęs nervinio impulso plitimo greitis, pailgėjusi distalinė motorinė ir F bangos latencija, temporalinė dispersija bei registruojami laidumo blokai motorinių nervų proksimalinėse dalyse [4]. Sulėtėjęs periferinių nervų laidumo greitis gali išryškėti vėliau nei kiti minėti požymiai, kartais tai nustatoma tik praėjus kelioms savaitėms nuo ligos pradžios. Aksoninėms neuropatijoms būdingas motorinių ir/ar juntamųjų nervų veikimo potencialų amplitudės sumažėjimas [6]. Sergant aksonine neuropatija, galimas tiek aksonų funkcijos sutrikimas (grįžtamas nervų laidumo sutrikimas), tiek aksonų degeneracija, kurios pagrindinis požymis – sumažėjusi sudėtinio raumenų veikimo potencialo amplitudė ir plotas [30]. Grįžtamo nervų laidumo sutrikimo metu stebimi laikini laidumo blokai ar impulso greičio sulėtėjimas [4, 31]. Klinikinių požymių regresavimo ir sveikimo trukmė asmenims sergantiems aksonopatija priklauso nuo aksono pažaidos tipo: esant grįžtamam nervų laidumo sutrikimui, klinikiniai požymiai regresuoja greitai ir įvyksta visiškas sutrikusių funkcijų atsistatymas, o įvykus aksono degeneracijai, sveikimo procesas tęsiasi ilgai. Siekiant atskirti šias formas, ENMG tyrimai turėtų būti kartojami [30]. Tačiau tai nekeičia GBS gydymo, kuris nepriklauso nuo sindromo varianto [4]. Nustatyta, jog kartojant elektrofiziologinius tyrimus, kitas sindromo variantas nustatomas nuo 22 iki 38% pacientų [30]. Visgi manoma, jog GBS varianto identifikavimas ENMG tyrimu taip pat yra svarbus ir teisingai ligos prognozei nustatyti [4, 30].

Sergant GBS adatinė miografija dažniausiai atliekama praėjus tik trims, keturioms savaitėms nuo ligos pradžios. Gali būti tiriami proksimalieji ir distalieji galūnių bei paravertebraliniai raumenys [6]. Adatinės miografijos metu gali išryškėti aktyvios denervacijos požymiai: teigiamos aštrios bangos, fibriliacijos, sumažėjęs užsidegančių normalios amplitudės ir trukmės motorinių vienetų skaičius [6, 14]. Atliekant adatinę miografiją ir tiriant išlikusius susilpnėjusius raumenis, gali būti nustatomos lėtinės denervacijos ir reinervacijos požymiai net po keleto mėnesių [6].

18

11. TYRIMO OBJEKTAS IR METODAI

11.1. Tyrimo planavimas, tyrimo objektas, tiriamųjų atranka

Atlikta literatūros apžvalga, suformuluotas tyrimo tikslas ir uždaviniai bei suplanuotas retrospektyvinis tyrimas. Tyrimas buvo atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) ligoninės Kauno klinikų Neurologijos klinikoje, gavus LSMU Bioetikos centro komiteto leidimą Nr. BEC-MF-188. Buvo atlikta tikslinė tiriamųjų atranka. Tyrimo objektas – GBS sirgę pacientai, kurie nuo 2014-01-01 iki 2018-12-31 buvo tirti ir gydyti LSMU ligoninės Kauno klinikų Neurologijos klinikoje. Gydytų ir tirtų pacientų skaičius buvo nustatytas pagal tarptautinės statistinės ligų ir sveikatos sutrikimų klasifikacijos dešimtąjį pataisytą ir papildytą leidimą, Australijos modifikaciją ir naudotą ligos kodą G 61.0. Nurodytu laikotarpiu buvo tirti ir gydyti 89 pacientai, atlikta jų ligos istorijų analizė. Buvo naudoti imties įtraukimo kriterijai: pacientai vyresni nei 18 metų, nustatytas ir patvirtintas ūmus GBS. Į tyrimą neįtraukti pacientai sirgę poūme uždegimine demielinizuojančia polineuropatija bei lėtine uždegimine demielinizuojančia polineuropatija, kuri pasireiškė ūmiai, todėl tyrimo imtį sudarė 70 pacientų.

11.2. Tyrimo ir duomenų analizės metodai

Tyrimo metu buvo analizuojami ligos istorijų duomenys: pacientų lytis, amžius, ligos sezoniškumas, galimos ligos priežastys, GBS simptomai ir požymiai (skausmas ir lokalizacija, pirmųjų ligos simptomų lokalizacija, ligos pobūdis, jutimo sutrikimai, galūnių raumenų silpnumas, akių judesių sutrikimas, veidinio nervo ir bulbarinio paralyžiaus simptomai, ANS disfunkcijos simptomai, eisenos, koordinacijos sutrikimas, kvėpavimo raumenų silpnumas, simptomų simetriškumas, kūno temperatūra bei šių simptomų ir požymių kitimas nuo ligos pradžios iki objektyvios apžiūros Neurologijos skyriuje), ligos trukmė, bendro ir neurologinio ištyrimo duomenys (detalus jutimo sutrikimų ir ištirtų sausgyslinių antkaulio refleksų duomenys, galūnių raumenų jėgos dydis, galvinių nervų ištyrimo duomenys), gydymo Neurologijos skyriuje trukmė, bendras baltymo kiekis ir ląstelių skaičius smegenų skystyje ir tyrimo atlikimo laikas, ENMG tyrimų rezultatai ir atlikimo laikas. Siekiant nustatyti sąsajas tarp klinikinių ir elektrofiziologinių duomenų, naudoti objektyvios apžiūros duomenys, kurie buvo aprašyti tą pačią ar ankstesnę parą nei atliktas ENMG tyrimas. Ligos simptomų ir požymių dažnio kitimas ligai progresuojant vertintas 66 pacientams, kadangi 4 pacientų nusiskundimų įvertinti nebuvo galima dėl taikomos DPV.

19 Taip pat šiems 4 pacientams objektyvios apžiūros metu nebuvo vertinti jutimo sutrikimai ir skausmas dėl taikomos DPV. Dėl ryškaus galūnių silpnumo koordinaciniai mėginiai atlikti tik 35 pacientams. Kai pacientai netiksliai (intervalu) nurodė ligos pradžią, tai buvo įvardijama kaip „tikslus laikas nežinomas“. Tyrime nagrinėti ankščiausiai atliktų laboratorinių ir ENMG tyrimų rezultatai. ENMG dažniausiai buvo atliekama pakartotinai tik tada, jei pirmą kartą atlikus tyrimą nervų laidumo pokyčių nenustatyta. Padidėjęs baltymo kiekis likvore nustatytas, kai jo vertė buvo didesnė nei 0,45 g/l, o citozė – kai smegenų skystyje ląstelių skaičius buvo didesnis nei 5 ląst./mm3

. ENMG tyrime analizuotas periferinių nervų laidumas: juntamųjų (vidurinio, alkūninio, stipininio, šeivinio bei blauzdos odos) nervų amplitudės, trukmės, laidumo greičiai bei motorinių (vidurinio, alkūninio, stipininio, šeivinio, blauzdinio, veidinio) nervų distalinės latencijos, amplitudės, trukmės, laidumo greičiai, laidumo blokai ir F bangos. Įvertinus klinikinius požymius buvo nustatomi GBS klinikiniai variantai. Remiantis elektrofiziologinio tyrimo duomenimis, periferinė neuropatija buvo suskirstyta į demielinizuojančią, aksoninę, be pakitimų, juntamąją, motorinę ar mišrią bei nustatyta, kurių nervinių skaidulų pažeidimas vyrauja. Siekiant įvertinti demografinių rodiklių sąsajas su klinikinėmis ligos ir neurofiziologinių tyrimų charakteristikomis, pacientai buvo suskirstyti į grupes pagal lytį bei amžių. Pasirinktos amžiaus grupės: 18–39 metų amžiaus, 40–59 metų amžiaus bei 60 metų amžiaus ir vyresni asmenys.

Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant IBM SPSS Statistics programos paketą bei Microsoft Excel programą. Aprašomoji statistika pateikiama nurodant kiekybinių kintamųjų vidurkį ir standartinį nuokrypį bei kokybinių kintamųjų dažnį ir santykinį dažnį. Tyrimo jautrumas buvo apskaičiuotas pagal formulę: nustatytų padidėjusį baltymo kiekį turinčių atvejų skaičiaus ir visų atvejų, kuriems buvo atlikta juosmeninė punkcija ir gautas likvoras per tą patį laikotarpį, santykis. Pasirinktų grupių kiekybiniai kintamieji nebuvo pasiskirstę pagal Gauso dėsnį, todėl neatitiko normalumo kriterijaus (tikrinimui naudotas Shapiro-Wilk testas). Tyrimui atlikti buvo naudojami šie statistiniai kriterijai: kiekybiniams kintamiesiems tarp grupių lyginti naudotas Mann-Whitney U ir Kruskal-Wallis testai. Kokybinių kintamųjų skirtumai analizuoti taikant Chi kvadrato (χ2) kriterijų, o priklausomiems kokybiniams kintamiesiems tarp grupių lyginti naudotas Cochran's Q testas bei atlikta Bonferroni korekcija. Rezultatai aprašyti pateikiant požymio reikšmių dažnį ir santykinį dažnį. Ryšio įvertinimui tarp kiekybinių kintamųjų, netenkinančių normalinio skirstinio sąlygų, taikytas Spearmen koreliacijos koeficientas. Statistiškai reikšmingi skirtumai ir ryšys tarp požymių buvo laikyti tada, kai apskaičiuotas reikšmingumo lygmuo (p-reikšmė) buvo mažesnis nei pasirinktas reikšmingumo lygmuo (𝛼=0,05).

20

12. REZULTATAI

12.1. Sergančiųjų Guillain-Barré sindromu demografiniai rodikliai

Tyrimo imtis – 70 pacientų. GBS sirgo 39 (55,7%) vyrai bei 31 (44,3%) moteris, o vyrų ir moterų skaičiaus santykis – 1,26:1. Atvejų pasiskirstymas pagal amžiaus grupes nurodytas 1 paveiksle. Vidutinis sirgusių GBS amžius – 57,26 (±17,28) metai. Vidutinis vyrų amžius – 55,26 (±17,77) metai, vidutinis moterų amžius – 59,77 (±16,60) metai. Tarp vyrų ir moterų vidutinio amžiaus statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (p=0,445). Vyrų ir moterų pasiskirstymas skirtingose amžiaus grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,464).

1 pav. Atvejų pasiskirstymas pagal amžiaus grupes

12.2. Ligos sezoniškumas ir priežastys

Ligos sezoniškumas pateiktas 2 paveiksle. Dažniausia galima GBS priežastis buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcija, kuri buvo nustatyta 17 (24,3%) tiriamųjų, tačiau net 32 (45,7%) sirgusiems

11 (15,7%) 25 (35,7%) 34 (48,6%) 0 5 10 15 20 25 30 35 40

18–39 metai 40–59 metai 60 metų ir vyresni

At ve jų sk aičiu s Amžiaus grupės

21 GBS ligos priežasties nustatyti nepavyko. Kitos galimos ligos priežastys: apatinių kvėpavimo takų infekcija – 4 (5,7%), enteritas – 3 (4,3%), trauma ar operacija – 6 (8,6%) bei kitos retesnės priežastys buvo nustatytos 8 (11,4%) pacientams.

2 pav. Ligos sezoniškumas

12.3. Ligos simptomai ir požymiai

Ligos pradžioje skausmą stuburo srityje jautė 16 (22,9%) sergančiųjų GBS, galūnėse – 13 (18,6%), o 1 (1,4%) asmuo skausmą jautė stuburo srityje ir galūnėse. Pirmieji ligos simptomai 12 (17,1%) tiriamųjų atsirado rankose, 31 (44,3%) – kojose, 25 (35,7%) – rankose ir kojose, o 2 (2,9%) tiriamiesiems galvos srityje. Kylantis paralyžius buvo nustatytas 56 (80,0%) pacientams, o nusileidžiantis – 14 (20,0%) pacientų. Pradiniai ligos simptomai dažniausiai pasireiškė simetriškai – 59 (84,3%) pacientams, asimetriškai – 9 (12,8%) pacientams, o 2 (2,9%) pacientams pradinių ligos simptomų simetriškumo nustatyti nepavyko dėl duomenų trūkumo. Pacientų, sirgusių GBS, pradiniai ligos simptomai, nusiskundimai stacionarizuojant ir objektyvios apžiūros duomenys bei jų dažniai pateikti 2 lentelėje. Pacientų pradiniai ligos simptomai ir nusiskundimai buvo priskiriami ligos simptomų ir požymių grupei, pavyzdžiui, jei pacientas skundėsi dusuliu dėl GBS, tai buvo priskiriama kvėpavimo raumenų silpnumui.

7 (10,0%) 4 (5,7%) 11 (15,7%) 2 (2,9%) 4 (5,7%) 6 (8,6%) 7 (10,0%) 5 (7,1%) 3 (4,3%) 5 (7,1%) 7 (10,0%) 9 (12,9%) 0 2 4 6 8 10 12 At ve jų sk aičiu s Mėnuo

22 2 lentelė. Tiriamųjų pradiniai ligos simptomai, nusiskundimai bei objektyvios apžiūros duomenys

Ligos simptomai ir požymiai Pradiniai ligos simptomai (N = 70) Nusiskundimai stacionarizuojant (N = 66) Objektyvi apžiūra (N = 70) N (%) N (%) N (%) Skausmas 31 (44,3) 31 (47,0) 31 (47,0)* Jutimo sutrikimas 38 (54,3) 47 (71,2) 56 (84,8)* Galūnių raumenų silpnumas 35 (50,0) 60 (90,9) 65 (92,9)

Akių judesių sutrikimas 3 (4,3) 2 (3,0) 9 (12,9)

Veidinio nervo paralyžius 5 (7,1) 7 (10,6) 11 (15,7) Bulbarinis paralyžius 6 (8,6) 12 (18,2) 12 (17,1) Autonominės nervų sistemos disfunkcija 4 (5,7) 4 (6,1) 14 (20,0) Sutrikusi eisena 15 (21,4) 51 (77,3) 64 (91,4) Sutrikusi koordinacija 2 (2,8) 4 (6,1) 7 (20,0)** Kvėpavimo raumenų silpnumas 3 (4,3) 2 (3,0) 7 (10,0)

N – atvejų skaičius, * – vertinta 66 pacientams, ** – vertinta 35 pacientams

Pacientai į gydymo įstaigą atvyko vidutiniškai po 9,88 (±9,08) parų nuo pirmųjų ligos simptomų atsiradimo. Atvejų pasiskirstymas pagal atvykimo laiką į gydymo įstaigą pateiktas 3 paveiksle. Objektyvios apžiūros metu 66 (94,3%) sergantieji GBS nekarščiavo. Karščiuojantiems 4 (5,7%) pacientams nustatytos komplikacijos – šlapimo ir kvėpavimo takų infekcijos. Esant sutrikusiai akies raumenų motorikai, dažniausiai stebėtas akies judinamojo nervo pažeidimas – 6 (66,7%) pacientams, 2 (22,2%) stebėtas visų akis judinančių nervų pažeidimas, o tik akies atitraukiančių nervų pažeidimas nustatytas 1 (11,1%) pacientui. Atliekant objektyvią apžiūrą jutimų sutrikimai nustatyti 56 (84,8%) pacientams, dažniausiai stebėti paviršinių jutimų sutrikimai – 31 (55,4%) pacientui, paviršinių ir giliųjų

23 jutimų – 23 (41,0%), o tik giliųjų jutimų – 2 (3,6%) pacientams. Jutimo sutrikimas 49 (87,5%) pacientams buvo nustatytas distalinėse galūnių dalyse, o 7 (12,5%) pacientams jis nustatytas ir krūtinės, pilvo ar juosmens srityje. Jutimo sutrikimas 51 (91,1%) atvejui buvo simetriškas. Nežymi asimetrija buvo nustatyta 1 (1,8%) pacientui, o 4 (7,1%) – jutimo sutrikimai tik vienoje galūnėje. Arefleksija nustatyta 21 (30,0%) pacientui, hiporefleksija – 47 (67,1%), o sausgyslinių antkaulio refleksų sutrikimo nenustatyta 2 (2,9%) atvejams, kurių ligos trukmė buvo maža. Hiporefleksija ar arefleksija 65 (95,6%) atvejams buvo simetriškos. Sausgyslinių antkaulio refleksų sutrikimas 2 (2,9%) pacientams buvo nežymiai asimetriškas, o 1 (1,5%) atvejui, kuris sirgo onkologine liga, nustatytas polinkis į Babinskio refleksą vienoje pusėje. Galūnių raumenų jėgos sumažėjimas nustatytas 65 (92,8%) pacientams. Galūnių raumenų jėga nebuvo sumažėjusi pacientams, kuriems nustatytas juntamasis klinikinis variantas (3 (4,3%) atvejams) ir abipusės veido raumenų parezės su parestezijomis variantas (2 (2,9%) atvejams). Simetriškas galūnių jėgos sumažėjimas nustatytas 51 (78,5%) pacientui, nedidelė asimetrija nustatyta 8 (12,3%) pacientams, galūnių jėga skirtingose kūno pusėse dviem balais skyrėsi 3 (4,6%) atvejams, o trim balais taip pat 3 (4,6%) pacientams. Tetraparezė nustatyta 34 (48,6%) pacientams. Dažniausiai stebėtas kojų proksimalinių ir distalinių raumenų jėgos sumažėjimas – atitinkamai 61 (87,1%) ir 56 (80,0%) pacientams. Tiriamieji vidutiniškai 16,04 (±9,53) parų buvo tiriami ir gydomi Neurologijos skyriuje.

3 pav. Atvejų pasiskirstymas pagal atvykimo laiką į gydymo įstaigą nuo pirmųjų ligos simptomų atsiradimo 38 (54,3%) 14 (20,0%) 5 (7,1%) 7 (10,0%) 6 (8,6%) 0 5 10 15 20 25 30 35 40

Pirma savaitė Antra savaitė Trečia savaitė Ketvirta savaitė Tikslus laikas nežinomas At ve jų sk aičiu s Ligos trukmė

24 Skausmo, veidinio nervo parezės, akių judesių, kvėpavimo raumenų silpnumo bei koordinacijos sutrikimo dažniai skirtinguose ligos etapuose statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). Jutimo sutrikimai statistiškai reikšmingai dažniau nustatyti atliekant objektyvią apžiūrą (56 (84,8%) atvejams) ir buvo jaučiami atvykus į gydymo įstaigą (47 (71,2%) atvejai) nei buvo jaučiami ligos pradžioje (38 (57,6%) atvejai) (p<0,001). Galūnių raumenų silpnumo paplitimo dažnis didėjo progresuojant ligai – ligos pradžioje šį simptomą jautė 31 (47,0%) pacientas, o atvykus į gydymo įstaigą bei objektyviai apžiūrint, raumenų silpnumas nustatytas panašiam pacientų skaičiui – atitinkamai 60 (91,0%) ir 61 (92,9%) (p<0,001). Bulbarinio paralyžiaus dažnis didėjo ligai progresuojant – ligos pradžioje šiam paralyžiui būdingi simptomai buvo jaučiami statistiškai reikšmingai rečiau (4 (6,1%) atvejai) nei atvykus į gydymo įstaigą (12 (18,2%) atvejų) (p=0,005). Dažniausiai ANS disfunkcijos požymiai atsiranda ligai progresuojant, atliekant objektyvią apžiūrą šie požymiai nustatomi dažniau (13 (19,7%) atvejų) nei ligos pradžioje (4 (6,1%) atvejai) (p=0,003). Eisenos sutrikimai dažniausiai nustatyti objektyviai apžiūrint (60 (91,0%) atvejų), rečiau nustatyti atvykus į gydymo įstaigą (51 (77,3%) atvejis), o ligos pradžioje sutrikusia eisena skundėsi 14 (21,2%) pacientų (rečiausiai) (p<0,001). Klinikiniai GBS variantai ir jų dažnis pateiktas 4 paveiksle.

4 pav. Klinikiniai variantai 44 (62,8%) 9 (12,9%) 8 (11,4%) 4 (5,7%) 3 (4,3%) 2 (2,9%) Klasikinis sensomotorinis Paraparetinis Motorinis

Miller Fisher sindromas ir klasikinis sensomotorinis Juntamasis

Abipusė veido raumenų parezė su parestezijomis

25 12.4. Laboratoriniai tyrimai

Atlikus smegenų skysčio biocheminį tyrimą 54 (80,6%) pacientams nustatytas padidėjęs baltymo kiekis, vidutiniškai – 1,14 (±1,03) g/l, tačiau 3 (4,3%) pacientams atlikus juosmeninę punkciją likvoro nebuvo gauta. Iš 13 (19,4%) pacientų, kuriems nebuvo nustatytas padidėjęs baltymo kiekis, 11 (84,6%) atvejų ligos trukmė buvo 7 paros ir mažiau. Baltymo kiekis likvore vidutiniškai stipriai koreliavo su praėjusių parų skaičiumi nuo ligos pradžios (p=0,006, r=0,347). Tyrimo jautrumas pirmą savaitę buvo 70,3%, antrą savaitę – 92,3%, trečią savaitę ir vėliau – 91,0%. Iš pacientų, kuriems buvo atlikta juosmeninė punkcija ir gautas likvoras, nepadidėjęs ląstelių skaičius nustatytas 52 (77,6%) pacientams, ląstelių skaičius nuo 6 iki 28 ląst./mm3

nustatytas 14 (20,9%) pacientų, tik vienam pacientui (1,5%) likvore nustatytas didesnis ląstelių kiekis – 116 ląst./mm3. Tarp ląstelių kiekio likvore ir praėjusių parų skaičiaus nuo ligos pradžios koreliacijos nerasta (p=0,173). Baltymo-ląstelių disociacija smegenų skystyje buvo nustatyta 41 (61,2%) GBS sergančiam pacientui.

12.5. Elektroneuromiografija

ENMG tyrimas buvo atliekamas vidutiniškai po 2,38 (±2,75) parų stacionarizavus į Neurologijos skyrių. Periferinių nervų laidumo pakitimai nustatyti 67 (95,7%) pacientams, o 3 (4,3%) pacientams, kurių ligos trukmė buvo mažesnė nei 4 paros, pakitimų nebuvo. Iš pacientų, kuriems ENMG tyrimo metu nustatyti pakitimai, motorinių ir juntamųjų periferinių nervų laidumo pakitimai nustatyti 47 (70,1%) pacientams, tik motorinių nervų – 19 (28,4%), o 1 (1,5%) pacientui stebėti tik juntamųjų nervų laidumo pakitimai. Periferinių nervų struktūros pažaidos tipai ir jų dažnis pateiktas 5 paveiksle. Mišraus (demielinizacija ir aksonopatija) pažeidimo metu vyravo ryškus mielino funkcijos sutrikimas. Demielinizacijos požymiai nustatyti net 60 (85,7%) sergančiųjų GBS. Esant demielinizacijai, motorinių nervų laidumo blokai registruoti 19 (31,7%) atvejų. Aksonopatija nustatyta 7 (10,0%) pacientams, kurių 3 (42,9%) buvo nustatyta ir juntamųjų, ir motorinių periferinių nervų pažaida, o 4 (57,1%) tik motorinių nervų aksonopatija.

26 5 pav. Periferinių nervų struktūros pažaidos tipas

12.6. Sąsajos tarp demografinių, klinikinių ir neurofiziologinių charakteristikų

Vyrams pradiniai ligos simptomai dažniau prasidėjo simetriškai (36 (92,3%) pacientams) nei moterims (23 (74,2%) pacientėms) (p=0,039), o moterys atvykusios į gydymo įstaigą dažniau (18 (62,1%) pacienčių) skundėsi skausmu nei vyrai (13 (35,1%) pacientų) (p=0,030). Galūnių raumenų jėgos (36 (92,3%) pacientams) bei refleksų (39 (100,0%) pacientams) sutrikimai vyrams dažniau buvo simetriški nei moterims (atitinkamai 20 (64,5%) pacienčių ir 28 (90,3%) pacientėms) (p=0,004 ir p=0,047). Ligos pradžioje skausmą galūnėse dažniau jautė 18–39 m. amžiaus asmenys (6 (54,5%) pacientai) nei 40–59 m. amžiaus (3 (12,0%) pacientai) bei 60 metų amžiaus ir vyresni (5 (14,7%) pacientai) asmenys (p=0,007). Kitų statistiškai reikšmingų ligos klinikinių požymių skirtumų tarp lyties ir amžiaus grupių nenustatyta. ENMG tyrimo duomenys tarp skirtingų amžiaus grupių bei lyties statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Esant periferinių nervų demielinizacijai su laidumo blokais jų proksimalinėse dalyse, dažniau stebėti kvėpavimo raumenų silpnumo (5 (26,3%) pacientams) bei sutrikusios veido motorikos simptomai (10 (52,6%) pacientų) nei nesant laidumo blokų – atitinkamai 1 (2,4%) pacientui ir 9 (22,0%) pacientams (p=0,004 ir p=0,017). 33 (47,1%) 27 (38,6%) 7 (10,0%) 3 (4,3%) Mišrus pažeidimas Demielinizacija Aksonopatija Be pakitimų

27

13. REZULTATŲ APTARIMAS

Atliktame tyrime nustatyta, jog GBS santykinai dažniau sirgo vyrai nei moterys, tokie pat rezultatai stebėti ir kitų autorių atliktuose tyrimuose [7–9, 21, 34–37]. Šiek tiek didesnis vyrų ir moterų santykis nustatytas kitose Europos šalyse, pavyzdžiui, Danijoje (1,39:1) bei Suomijoje (1,3:1), tačiau skirtumas tarp lyčių gali būti ir mažesnis, ir didesnis [9, 34, 38, 39]. Nežinoma kodėl vyrai GBS serga dažniau, nors moterų sergamumas autoimuninėmis ligomis yra didesnis [8]. Atliktame tyrime nustatyta, jog GBS dažniausiai sirgo 60 metų amžiaus ir vyresni pacientai. Sejvar su bendraautoriais [8] nustatė, jog su kiekvienu gyvenimo dešimtmečiu sergamumas GBS padidėjo vidutiniškai 20%, nuo 0,62 iki 2,66 atvejo 100 tūkstančių gyventojų, atitinkamai vaikams jaunesniems nei dešimties metų ir 80–89 metų amžiaus asmenims. Levison ir bendraautorių [9] rezultatai yra panašūs, stebėtas didesnis sergamumas didėjant amžiui, o ligos sergamumo pikas buvo nustatytas 70–79 metų amžiaus asmenims. Tačiau nustatyti tikslų ligos sergamumą remiantis savo turimais duomenimis negalime, nes tyrimas yra atliktas tik vienoje ligoninėje, o GBS sergantys asmenys gali būti gydomi ir kitose specializuotose gydymo įstaigose. Vidutinis asmenų, sergančių GBS, amžius buvo didesnis nei kitų autorių atliktuose tyrimuose. Europos šalyse, pavyzdžiui, Danijoje ir Suomijoje vidutinis pacientų amžius buvo 52,7 ir 51 metai, o Azijos šalyse vidutinis amžius buvo dar mažesnis, pavyzdžiui, Indijoje atliktame tyrime vidutinis amžius – 42,8 metai [9, 34, 36, 38, 39]. Tai gali būti susiję su skirtingais šalių demografiniais rodikliais.

Atliktame tyrime didžiausias sergamumas GBS nustatytas žiemą, tačiau skirtumai tarp metų laikų buvo nežymūs. Statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo ir Suomijoje atliktame tyrime [34]. Alastair ir bendraautoriai [40] nustatė, jog sergamumas GBS yra susijęs ne tik su skirtingais metų laikais, bet ir su regionu, pavyzdžiui, žiemą Vakarų valstybėse sergamumas padidėjo 28%, Viduriniuose Rytuose 12% bei Tolimuosiuose Rytuose 20%. Didesnis sergamumas žiemą yra susijęs su viršutinių kvėpavimo takų infekcijos paplitimu [40]. Indijoje prieš ligą dažniau nustatomas gastroenteritas, o Danijoje, kaip ir mūsų tyrime, viršutinių kvėpavimo takų infekcijos [12, 38]. Atliktame tyrime ligos priežastis nenustatyta 45,7% pacientų. Kai kurių autorių duomenimis net 48,4–56,5% sirgusiųjų GBS nebuvo nustatyta jokia sindromą galinti sukelti infekcinė liga, tačiau Sudulagunta ir bendraautoriai [38] galimos ligos priežasties nenustatė tik 11,32% pacientų [21, 35, 36]. Mūsų atliktas tyrimas buvo retrospektyvinis, nagrinėti tik ligos istorijose pateikti duomenys, todėl dažnai negalėjome nustatyti galimos ligos priežasties.

Palyginti pradinius GBS simptomus su kitų autorių duomenimis yra sudėtinga, kadangi dažniausiai atliekami retrospektyviniai tyrimai, o pacientų būklė ir jos kitimas pradedami stebėti tik nuo atvykimo į gydymo įstaigą. Šiame tyrime pacientai atvyko į gydymo įstaigą vidutiniškai po 9,88 parų nuo

28 ligos pradžios, tai yra vėliau nei kitame tyrime [7]. Pacientų nusiskundimų tam tikrais ligos požymiais dažnis atvykus į gydymo įstaigą skiriasi nuo kitų autorių publikuotų duomenų. Šiame tyrime pacientai dažniau skundėsi jutimo sutrikimais, tačiau rečiau galvinių nervų pažaidai būdingais simptomais, ANS disfunkcijos požymiais bei skausmu, o nesutrikusios raumenų veiklos dažnis buvo panašus [7].

Nors mūsų tyrime ligos piko požymiai nebuvo nagrinėti, ENMG tyrimas buvo atliktas vidutiniškai po 2,38 parų atvykus į gydymo įstaigą, tai reiškia, jog dažniausiai liga progresavo per šį laiką. Kitų autorių atliktuose tyrimuose tetraparezė buvo nustatyta 74,2–77% pacientų, jutimo sutrikimai – 37,8– 62%, skausmas – 31,1%–73%, galvinių nervų pažaida – 12,1–49%, kvėpavimo funkcijos sutrikimas – 16,6–21,1%, ANS disfunkcija – 11,1–16%, bulbarinis paralyžius – 17–39%, ataksija – 7,5% [7, 12, 35, 37–39]. Įvertinus kitų autorių duomenis, tikėtina, jog liga turėjo progresuoti, nes šiame tyrime nustatytas mažesnis tetraparezės ir kvėpavimo funkcijos sutrikimo dažnis. Klinikinių GBS variantų dažnis atitinka kitų autorių publikuotus rezultatus, sensomotorinis variantas nustatomas 61–77% atvejams, motorinis – 14–23%, MFS – 5–7%, MFS-GBS mišrus sindromas – 2–5% [7, 12]. Tačiau šiuose tyrimuose nebuvo paraparetinio varianto, nors kitų autorių duomenimis jo paplitimas – 5–10%. Abipusės veido raumenų parezės su parestezijomis dažnis yra mažesnis nei 5%, o juntamojo varianto dažnis mažesnis nei 1% [10]. Juntamojo varianto dažnis šiame tyrime buvo didesnis, tačiau dviem iš trijų atvejų ligos trukmė buvo mažesnė nei savaitė ir ENMG tyrimo metu buvo stebėti ir motorinių nervų laidumo pakitimai. Vis dėlto, klinikinių variantų paplitimas yra susijęs su geografine vietove, pavyzdžiui, Azijoje motorinio varianto dažnis – 69%, o sensomotorinio – 29%, tačiau Europos šalyse motorinio varianto dažnis yra mažesnis – 14%, o sensomotorinio didesnis – 69% [7]. Atliktame tyrime buvo nustatyti 4 atvejai, kuriems buvo būdingi MFS ir sensomotorinio GBS varianto klinikiniai požymiai. Sekiguchi su bendraautoriais [27] nustatė, jog pusei sergančiųjų MFS ligos simptomai progresavo ir buvo nustatyti mišrūs ligos variantai. Kiti autoriai dažniausiai nagrinėjo ligos klinikinių bei elektrofiziologinių variantų paplitimo, ligos požymių skirtumus tarp skirtingų regionų, bet nesiejo to su lyties ar amžiaus įtaka, dėl šios priežasties lyginti šių duomenų negalime. Tyrimo imtis buvo nedidelė, todėl vertinant sąsajas statistiškai reikšmingų skirtumų nustatyta nedaug. Nustatyti tik kliniškai nereikšmingi ligos požymių skirtumai tarp lyties ir amžiaus grupių, tačiau taip pat tai gali reikšti, jog požymiai nepriklauso nuo šių demografinių rodiklių.

Padidėjęs baltymo kiekis smegenų skystyje nustatytas didesniam atvejų skaičiui negu kitame tyrime, tačiau minėtame tyrime juosmeninė punkcija buvo atlikta vidutiniškai po 5 parų nuo ligos pradžios [12]. Padidėjusio baltymo kiekio likvore tyrimo jautrumas mūsų tyrime buvo panašus į kitų autorių publikuotus rezultatus: Bourque su bendraautoriais [29] nustatė, jog per pirmas šešias paras nuo ligos pradžios šio tyrimo jautrumas buvo 70%, 7–13 dieną 87%, o nuo 14 dienos 100%, panašūs rezultatai gauti

29 ir Doets su bendraautoriais [7] atliktoje analizėje: per pirmąsias tris dienas tik 50% atvejų nustatytas padidėjęs baltymo kiekis likvore, o po savaitės – 84%, todėl normalus baltymo kiekis likvore nepaneigia GBS diagnozės, ypač pirmosiomis ligos dienomis. Vidutinis baltymo kiekis smegenų skystyje kituose tyrimuose buvo panašus – 1,13–1,23 g/l [29, 38, 41]. Nustatyta teigiama koreliacija tarp juosmeninės punkcijos atlikimo laiko nuo ligos pradžios bei baltymo kiekio likvore kaip ir kituose moksliniuose tyrimuose [21, 29]. Atliktame tyrime buvo nustatyta daugiau atvejų, kai ląstelių skaičius buvo didesnis nei 10 ląst./mm3, nei kitų autorių atliktame tyrime [35]. Vis dėlto, kai kurių autorių duomenys buvo panašūs į mūsų rezultatus – padidėjęs ląstelių kiekis iki 50 ląst./mm3

buvo nustatytas 19–20% pacientų, o didesnis 1–2% pacientų [7, 12]. Nustatytas didelis ląstelių skaičius smegenų skystyje kelia abejonių, kadangi tai yra būdinga kitoms nervų sistemos ligoms [10]. Šiame tyrime didžiausias nustatytas ląstelių kiekis – 116 ląst./mm3_{, tačiau atlikus istorijos duomenų analizę nustatyta, jog smegenų skystis buvo kontaminuotas}

Dermatobacter bakterijomis. Šio atvejo klinikiniai bei ENMG tyrimo duomenys buvo būdingi ūmiai polineuropatijai. Baltymo-ląstelių disociacija nustatyta rečiau nei kitų autorių atliktame tyrime – 67% atvejų, tačiau minėtame tyrime rodikliui apskaičiuoti buvo įtraukti atvejai, kurių ląstelių skaičius smegenų skystyje buvo mažesnis nei 50 ląst./mm3 (atliktame tyrime – 5 ląst./mm3) [12].

Atlikus ENMG tyrimą pacientams dažniausiai nustatytas mišrus periferinių nervų pažeidimas, panašūs rezultatai stebėti ir kitų autorių atliktame tyrime [42]. Tiek atliktame, tiek kitų autorių atliktame tyrime vyravo ryškios demielinizacijos požymiai, o aksonopatijų dažnis buvo panašus [7]. Remiantis kitų autorių duomenimis, ūminė uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija nustatoma 55–79,1% ligos atvejams, motorinė juntamoji aksonopatija – 6–8,5%, motorinė aksonopatija – 5,5–7,8% [12, 21, 35]. Didesnis aksonopatijų dažnis buvo nustatomas Azijos šalyse, pavyzdžiui, Šiaurės Kinijoje motorinės aksonopatijos dažnis – 55,8% atvejų [36, 37, 43]. Berciano su bendraautoriais [44] nagrinėjo ENMG tyrimo, atlikto iki keturių parų nuo ligos pradžios, duomenis ir nustatė, jog 40% atvejų buvo būdinga mišri polineuropatija, 33,3% pakitimai buvo abejotini, 26,7% – aksonopatija bei 6,7% – be pakitimų, tačiau atlikus ENMG tyrimą pakartotinai, 46,7% pacientų buvo nustatyta ūmi uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija, 46,7% – aksonopatija, todėl norint nustatyti tikslų ENMG variantą, tyrimą reikia kartoti. Atliktame tyrime ENMG buvo kartota tik nesant periferinių nervų laidumo pakitimų ankstesniuose tyrimuose.

Tyrimo trūkumai. Atliktas retrospektyvinis tyrimas, todėl galėjome įvertinti ne visus tyrimui atlikti reikalingus duomenis, klinikinius požymius vertino ir ligos istorijose aprašė skirtingi gydytojai. ENMG nebuvo pakartota ligos eigoje, todėl tikėtina, jog periferinių nervų laidumo pokyčiai bei ligos variantų dažnis skirtųsi, jeigu ENMG būtų atlikta vėliau, pavyzdžiui, po 2–4 savaičių.

30

14. IŠVADOS

1. Guillain-Barré sindromu dažniau sirgo vyrai bei 60 metų ir vyresnio amžiaus asmenys.

2. Ligai progresuojant, statistiškai reikšmingai dažniau stebėtas jutimo sutrikimas, galūnių raumenų jėgos sumažėjimas, bulbarinis paralyžius, autonominės nervų sistemos disfunkcijos požymiai ir eisenos sutrikimas (p<0,05). Dažniausias klinikinis variantas buvo klasikinis sensomotorinis. Daugiau nei pusei pacientų smegenų skystyje nustatyta baltymo-ląstelių disociacija.

3. Beveik visiems pacientams buvo nustatyti periferinių nervų laidumo pakitimai, vyravo demielinizacija.

4. Kliniškai reikšmingų sąsajų tarp demografinių, klinikinių ir neurofiziologinių charakteristikų nenustatyta.

31

15. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Callaghan BC, Price RS, Feldman EL. Distal symmetric polyneuropathy a review. JAMA. 2015; Vol. 314. p. 2172–81.

2. Sommer C, Geber C, Young P, Forst R, Birklein F, Schoser B. Polyneuropathies: Etiology, Diagnosis, and Treatment Options. Dtsch Aerzteblatt Int. 2018;115(6):83–90.

3. Ambrozaitis A, Broslavkis E, Budrys V, Daubaras G, Endziniene M, Gleizniene R, et al. Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas. Sudarytojas ir mokslinis redaktorius Budrys V. Vilnius: Vaistų žinios; 2009; p. 706, 710.

4. Willison HJ, Jacobs BC, van Doorn PA. Guillain-Barré syndrome. Lancet. 2016;388(10045):717–27. 5. Esposito S, Longo MR. Guillain–Barré syndrome. Autoimmun Rev. 2017;16(1):96–101.

6. Donofrio PD. Guillain-Barré Syndrome. Contin Lifelong Learn Neurol. 2017;23(5):1295–309.

7. Doets AY, Verboon C, van den Berg B, Harbo T, Cornblath DR, Willison HJ, et al. Regional variation of Guillain-Barré syndrome. Brain. 2018;141(10):2866–77.

8. Sejvar JJ, Baughman AL, Wise M, Morgan OW. Population incidence of Guillain-Barré syndrome: A systematic review and meta-analysis. Neuroepidemiology. NIH Public Access; 2011; Vol. 36. p. 123– 33.

9. Levison LS, Thomsen RW, Christensen DH, Mellemkjær T, Sindrup SH, Andersen H. Guillain-barré syndrome in Denmark: Validation of diagnostic codes and a population-based nationwide study of the incidence in a 30-year period. Clin Epidemiol. 2019;11:275–83.

10. Leonhard SE, Mandarakas MR, Gondim FAA, Bateman K, Ferreira MLB, Cornblath DR, et al. Diagnosis and management of Guillain–Barré syndrome in ten steps. Nat Rev Neurol. 2019;15(11):671–83.

11. Sahin S, Cinar N, Karsidag S. Are Cerebrospinal Fluid Protein Levels and Plasma Neutrophil/Lymphocyte Ratio Associated with Prognosis of Guillain Barré Syndrome? Neurol Int. 2017;9(2):7032.

12. Al-Hakem H, Sindrup SH, Andersen H, de la Cour CD, Lassen LL, van den Berg B, et al. Guillain– Barré syndrome in Denmark: a population-based study on epidemiology, diagnosis and clinical severity. J Neurol. 2019;266(2):440–9.

13. Rodríguez Y, Rojas M, Pacheco Y, Acosta-Ampudia Y, Ramírez-Santana C, Monsalve DM, et al. Guillain-Barré syndrome, transverse myelitis and infectious diseases. Cell Mol Immunol. 2018;15(6):547–62.

32 14. Wijdicks EFM, Klein CJ. Guillain-Barré Syndrome. Mayo Clin Proc. 2017;92(3):467–79.

15. Ansar V, Valadi N. Guillain-Barré Syndrome. Prim Care Clin Off Pract. 2015;42(2):189–93.

16. Dalakas MC. Pathogenesis of immune-mediated neuropathies. Biochim Biophys Acta - Mol Basis Dis. 2015;1852(4):658–66.

17. Schafflick D, Kieseier BC, Wiendl H, Meyer Zu Horste G. Novel pathomechanisms in inflammatory neuropathies. J Neuroinflammation. 2017;14(1):232.

18. Walling AD, Dickson G. Guillain-Barré syndrome. Am Fam Physician. 2013;87(3):191–7.

19. Thakur S, Dworkin RH, Freeman R, Gorson KC, Herrmann DN. Pain in acquired inflammatory demyelinating polyneuropathies. Pain. 2016;157(9):1887–94.

20. Chakraborty T, Kramer CL, Wijdicks EFM, Rabinstein AA. Dysautonomia in Guillain–Barré Syndrome: Prevalence, Clinical Spectrum, and Outcomes. Neurocrit Care. 2019;1–8.

21. Boostani R, Ramezanzadeh F, Saeidi M, Khodabandeh M. A follow-up study on Guillain-Barre syndrome and validation of Brighton criteria. Iran J Neurol. 2019;18(2):64–9.

22. Ito M, Matsuno K, Sakumoto Y, Hirata K, Yuki N. Ataxic Guillain-Barré syndrome and acute sensory ataxic neuropathy form a continuous spectrum. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011;82(3):294–9.

23. Kimachi T, Yuki N, Kokubun N, Yamaguchi S, Wakerley BR. Paraparetic Guillain-Barré syndrome: Nondemyelinating reversible conduction failure restricted to the lower limbs. Muscle Nerve. 2017;55(2):281–5.

24. Van Den Berg B, Fokke C, Drenthen J, Van Doorn PA, Jacobs BC. Paraparetic Guillain-Barré syndrome. Neurology. 2014;82(22):1984–9.

25. Wakerley BR, Yuki N. Pharyngeal-cervical-brachial variant of Guillain-Barre syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(3):339–44.

26. Wakerley BR, Yuki N. Mimics and chameleons in Guillain-Barré and Miller Fisher syndromes. Pract Neurol. 2015;15(2):90–9.

27. Sekiguchi Y, Mori M, Misawa S, Sawai S, Yuki N, Beppu M, et al. How often and when Fisher syndrome is overlapped by Guillain-Barré syndrome or Bickerstaff brainstem encephalitis? Eur J Neurol. 2016;23(6):1058–63.

28. Shahrizaila N, Yuki N. Bickerstaff brainstem encephalitis and Fisher syndrome: anti-GQ1b antibody syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84(5):576–83.

29. Bourque PR, Brooks J, McCudden CR, Warman-Chardon J, Breiner A. Age matters: Impact of data-driven CSF protein upper reference limits in Guillain-Barré syndrome. Neurol Neuroimmunol

33 neuroinflammation. 2019;6(4):e576.

30. Uncini A, Kuwabara S. The electrodiagnosis of Guillain-Barré syndrome subtypes: Where do we stand? Clin Neurophysiol. 2018;129(12):2586–93.

31. Uncini A, Ippoliti L, Shahrizaila N, Sekiguchi Y, Kuwabara S. Optimizing the electrodiagnostic accuracy in Guillain-Barré syndrome subtypes: Criteria sets and sparse linear discriminant analysis. Clin Neurophysiol. 2017;128(7):1176–83.

32. Gwathmey KG. Sensory Polyneuropathies. Contin Lifelong Learn Neurol. 2017;23(5):1411–36. 33. Berciano J, Sedano MJ, Pelayo-Negro AL, García A, Orizaola P, Gallardo E, et al. Proximal nerve

lesions in early Guillain–Barré syndrome: implications for pathogenesis and disease classification. J Neurol. 2017;264(2):221–36.

34. Sipilä JOT, Soilu-Hänninen M, Ruuskanen JO, Rautava P, Kytö V. Epidemiology of Guillain-Barré syndrome in Finland 2004–2014. J Peripher Nerv Syst. 2017;22(4):440–5.

35. Bölükbaşi F, Ersen G, Gündüz A, Karaali-Savrun F, Yazici S, Uzun N, et al. Guillain-barré syndrome and its variants: Clinical course and prognostic factors. Noropsikiyatri Ars. 2019;56(1):71–4.

36. Ansari B, Basiri K, Derakhshan Y, Kadkhodaei F, Okhovat A. Epidemiology and Clinical Features of Guillain-Barre Syndrome in Isfahan, Iran. Adv Biomed Res. 2018;7(1):87.

37. Umer SR, Nisa Q, Kumari M, Abbas S, Mahesar SA, Shahbaz NN. Clinical Features Indicating the Need for Mechanical Ventilation in Patients with Guillain Barre Syndrome. Cureus. 2019;11(8). 38. Sudulagunta SR, Sodalagunta MB, Sepehrar M, Khorram H, Bangalore Raja SK, Kothandapani S, et

al. Guillain-Barré-syndrom: Klinisches bild und behandlung. GMS Ger Med Sci. 2015;13.

39. Shrivastava M, Nehal S, Seema N. Guillain–barre syndrome: Demographics, clinical profile & seasonal variation in a tertiary care centre of central India. Indian J Med Res. 2017;145:203–8.

40. Webb AJS, Brain SAE, Wood R, Rinaldi S, Turner MR. Seasonal variation in Guillain-Barré syndrome: A systematic review, meta-analysis and Oxfordshire cohort study. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. BMJ Publishing Group; 2015; Vol. 86. p. 1196–201.

41. Tunç A. Early predictors of functional disability in Guillain–Barré Syndrome. Acta Neurol Belg. 2019;119(4):555–9.

42. Altaweel YA, Abdelaziz S, Fathy HA, Abdelbadea S. Correlative study between c-reactive protein, clinical severity, and nerve conduction studies in Guillain-Barrè syndrome. Egypt J Neurol Psychiatry Neurosurg. 2018;54(1).

43. Tian J, Cao C, Li T, Zhang K, Li P, Liu Y, et al. Electrophysiological subtypes and prognostic factors of Guillain-Barre syndrome in northern China. Front Neurol. 2019;10.

34 44. Berciano J, Orizaola P, Gallardo E, Pelayo-Negro AL, Sánchez-Juan P, Infante J, et al. Very early Guillain-Barré syndrome: A clinical-electrophysiological and ultrasonographic study. Clin Neurophysiol Pract. 2020;5:1–9.