1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
Renata Balnytė
IMUNOGENETINIŲ VEIKSNIŲ REIKŠMĖ
SERGANČIŲJŲ IŠSĖTINE SKLEROZE
LIGOS EIGOS FORMAI IR NEGALIAI
Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai,
medicina (06B)
2
Disertacija rengta 2007–2011 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Neurologijos klinikoje.
Mokslinis vadovas
prof. habil. dr. Daiva Rastenytė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
3
TURINYS
SANTRUMPOS ... 5
ĮVADAS ... 6
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8
1.1. Darbo tikslas ... 8
1.2. Darbo uždaviniai ... 8
2. DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS IR PRAKTINĖ REIKŠMĖ ... 9
2.1. Darbo mokslinis naujumas ... 9
2.2. Darbo praktinė reikšmė... 9
3. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
3.1. Išsėtinės sklerozės apibrėžimas ... 10
3.2. Išsėtinės sklerozės imunopatogenezė ... 10
3.3. Išsėtinę sklerozę predisponuojantys genetiniai veiksniai ... 12
3.4. Imunologiniai veiksniai ir išsėtinė sklerozė ... 17
3.5. Aplinkos veiksnių įtaka išsėtinei sklerozei ... 18
3.6. Išsėtinės sklerozės epidemiologiniai, klinikiniai ir diagnostikos ypatumai ... 21
3.6.1. Epidemiologija ... 21
3.6.2. Klinikiniai ypatumai ... 22
3.6.3. Diagnostikos ypatumai ... 25
3.7. Išsėtinės sklerozės gydymo principai ... 30
4. TIRIAMIEJI IR METODAI ... 33
4.1. Klinikinis tyrimas ... 34
4.1.1. Pagrindinės grupės klinikinės charakteristikos ... 35
4.1.2. Kontrolinės grupės duomenys ... 36
4.1.3. Imties tūrio apskaičiavimas ... 36
4.2. Sukeltųjų potencialų tyrimas ... 37
4.3. Magnetinio rezonanso tyrimas ... 37
4.4. Juosmeninė punkcija ... 38
4.5. Oligokloninių juostų ir IgG serume bei smegenų skystyje tyrimas ... 38
4.6. HLA DRB1 alelių tyrimas ... 39
4.7. Statistinė duomenų analizė ... 41
5. REZULTATAI ... 43
5.1. Sergančių išsėtine skleroze pacientų demografinės ir klinikinės charakteristikos ir jų sąsajos ... 43
5.1.1. Sergančiųjų išsėtine skleroze ir kontrolinės grupės asmenų demografinės charakteristikos ... 43
4
5.1.3. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinės charakteristikos ... 45
5.1.3.1. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinės charakteristikos pirmųjų simptomų atsiradimo metu ... 45
5.1.3.2. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinės charakteristikos diagnozės nustatymo metu ... 47
5.1.3.3. Sergančiųjų IS ligos eigos formos ir negalia ... 48
5.1.3.4. Sergančių IS pacientų gydymas ... 49
5.1.4. Sergančiųjų išsėtine sklerozės demografinių ir klinikinių charakteristikų sąsajos ... 50
5.1.4.1. IS eigos formų ir negalios sąsajos su gimimo mėnesiu ir demografiniais veiksniais ... 50
5.1.4.2. Ligos eigos formų ir sergančiųjų IS negalios sąsajos su pirmaisiais simptomais ir paraklinikiniais tyrimais ... 52
5.2. HLA DRB1 alelių pasireiškimo dažnis tarp sergančiųjų išsėtine skleroze ir kontrolinės grupės pacientų ... 57
5.3. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinės charakteristikos pagal HLA DRB1 alelių pasireiškimą ... 61
5.3.1. Klinikinių požymių ir paraklinikinių tyrimų pakitimai pagal HLA DRB1 alelių pasireiškimą ... 61
5.3.2. HLA DRB1 alelių sąsajos su sergančiais IS šeimoje... 65
5.4. Sergančiųjų IS klinikinių charakteristikų ryšys su oligokloninėmis juostomis ir IgG indeksu ... 66
5.4.1. Sergančiųjų IS negalios ir ligos eigos formų pokyčiai pagal oligokloninių juostų pasireiškimą ... 66
5.4.2. Sergančiųjų išsėtine skleroze ligos eigos formų ir negalios ryšys su IgG indeksu ... 67
5.5. HLA DRB1 alelių ir oligokloninių juostų bei IgG indekso sąveikos reikšmė išsėtinės sklerozės eigos formai ir negaliai ... 69
REZULTATŲ APTARIMAS...72
IŠVADOS ... 82
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 83
BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 84
PUBLIKUOTŲ DARBŲ SĄRAŠAS ... 97
PRIEDAI ... 99
1 priedas ... 99
2 priedas ... 102
5
SANTRUMPOS
IS – išsėtinė sklerozėCNS – centrinė nervų sistema
MRT – magnetinio rezonanso tomografija PI – pasikliautinasis intervalas
GS – galimybių santykis
SN – standartinis nuokrypis
SP – standartinė paklaida
RR IS – remituojanti recidyvuojanti išsėtinės sklerozės eiga AP IS – antrinė progresuojanti išsėtinės sklerozės eiga PP IS – pirminė progresuojanti išsėtinės sklerozės eiga KIS – kliniškai izoliuotas sindromas
SS – smegenų skystis
SP – sukeltieji potencialai
RSP – regos sukeltieji potencialai
KSSKP – klausos sukeltieji smegenų kamieno potencialai SSP – sukeltieji somatosensoriniai potencialai
MSP – motoriniai sukeltieji potencialai JS – juosmeninė punkcija
EDSS – Išplėstinė negalios įvertinimo skalė (angl. Expanded Disability Status Scale) HLA – Žmogaus leukocitų antigenų kompleksas (angl. Human Leukocyte Antigen
Complex)
MHC – Audinių suderinamumo kompleksas (angl. Major Histocompatibility Complex) MMP – matrikso metaloproteinazės
TIMP – matrikso metaloproteinazių audinių inhibitorių (angl. Tissue inhibitors of
matrix metaloproteinases)
DNR – dezoksiribonukleininė rūgštis Mb – megabazė
γINF – gama interferonas
TNFα – Tumoro nekrozės faktorius alfa IL – interleukinas
OGJ – oligokloninės juostos Ig – imunoglobulinas
IMM – imunomoduliuojantis gydymas LEM – ligos eigą modifikuojantys gydymas INF-β – beta-interferonas
IMS – imunosupresinis gydymas SMP – simptominis gydymas
FS – funkcinės sistemos
LSMU ligoninė KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos LSMU MA – Lietuvos Sveikatos mokslų universiteto Medicinos Akademija
6
ĮVADAS
Išsėtinė sklerozė (IS) yra heterogeninė neurodegeneracinė centrinės nervų sistemos (CNS) liga, kuria dažniausiai suserga jauni asmenys. Tai taip pat yra viena iš dažniausių, sunkią negalią sukeliančių neurologinių ligų, kuri gali sąlygoti didžiulę ekonominę naštą tiek individo, tiek ir visuomenės aspektais [6, 52, 80].
IS yra daugiaveiksnė liga, nors iki šiol, nepaisant atliktų tyrimų gausos, ligos etiologija bei patogenezė nėra pilnai atskleistos. Pastaruoju metu įvardijama visa eilė potencialių rizikos veiksnių, tokių kaip genetinis imlu-mas, persirgtos infekcijos, sukeltos Epštein Baro, Herpes virusų, vitamino D trūkumas [156, 184, 225]. Yra nagrinėjami veiksniai ne tik įtakojantys ligos atsiradimą, bet ir galintys turėti reikšmės IS ligos eigai. Didelis dėmesys kreipiamas į pirmuosius klinikinius požymius, pažeistų sistemų skaičių ligos pradžioje bei pakitimus paraklinikiniuose tyrimuose [25, 49, 134, 223], taip pat vertinama galima aplinkos [96, 136, 155, 226], genetinių [80, 147, 175, 192, 229, 234] bei imunologinių veiksnių [5, 43, 108, 179, 190] įtaka ligos eigai.
Aplinkos veiksniai, manoma, yra vieni svarbiausių, lemiančių IS išsivys-tymą. Tarp šių veiksnių paminėtini asmens gimimo mėnuo ir vitamino D koncentracija organizme [156, 163], kuri gali kisti priklausomai nuo geogra-finės padėties ir metų laiko [7, 75], tačiau vieningo požiūrio šių veiksnių atžvilgiu nėra [107, 209].
Pastaraisiais metais didelis dėmesys skiriamas žmogaus leukocitų antigeno (angl. Human leukocyte antigen, HLA) kompekso II klasės genų reikšmės IS išsivystimo rizikai tyrimams [198], tačiau gaunami rezultatai yra nevienareikšmiai [110, 147, 148, 175, 192, 215], galimai dėl tirtų populiacijų įvairovės tiek etninės kilmės, tiek gyvenamosios vietos prasme. Nėra aiškus ir HLA komplekso genų ryšys su IS ligos eiga [110, 148, 175, 192, 215].
Nors žinoma, kad ligos atsiradimo tikimybė ženkliai padidėja sergančių IS pacientų šeimos nariams [44, 68, 84, 166], išlieka nemaža klausimų, susijusių su polinkio susirgti IS perdavimu (iš motinos ar iš tėvo) bei šio perdavimo ryšiu su HLA kompleksu [48, 166].
Iš imunologinių veiksnių, galinčių įtakoti IS ligos eigą, oligokloninės juostos ir imunoglobulinas G bei jo indeksas yra tiriami dažniausiai [11, 91, 108, 178, 179, 190]. Vieni autoriai šių juostų nustatymą smegenų skystyje sieja su agresyvesne ligos eiga ir greitesniu negalios progresavimu [108, 179, 190], tuo tarpu kiti, priešingai – su geresne ligos eiga ir lėtesniu nega-lios progresavimu [91]. Padidėjęs imunoglobulino G indeksas gali rodyti
7
ligos aktyvumą, t. y. vykstančią aktyvią demielinizaciją CNS, tuo tarpu indekso sumažėjimas gali būti nustatomas taikant specifinį gydymą gliuko-kortikoidais ar imunosupresantais [11, 178]. Prognozinė oligokloninių juostų reikšmė taip pat gali būti susijusi ir su HLA komplekso genais [91, 92, 175, 229], kas leistų galvoti apie genetinių ir imunologinių veiksnių tarpusavio sąveiką ir reikšmę IS atsirasti bei progresuoti, tačiau iki šiol atliktų tyrimų rezultatai nevienareikšmiai [91, 175].
Ganėtinai prieštaringi literatūroje skelbiami duomenys apie genetinių, aplinkos, ir imunologinių veiksnių reikšmę išsėtinės sklerozės atsiradimui ir ligos eigai, gali būti sąlygoti populiacijos, kuri tirta, genofondo ypatybių, geografinės šalies, kurioje atlikti tyrimai, padėties ir, galimai, kitų, dar nežinomų išorės veiksnių.
Lietuvoje yra atliktas tik darbas, nagrinėjęs išsėtinės sklerozės epidemio-logiją ir sergančiųjų gyvenimo kokybę Kauno mieste (Malcienė L, 2004), o darbų, analizuojančių veiksnius, galinčius turėti reikšmės išsėtinės sklerozės ligos eigai, nėra atlikta, todėl yra svarbu ištirti aplinkos ir imunogenetinių veiksnių reikšmę išsėtinei sklerozei populiacijoje, ypač kai ji pasižymi genofondo grynumu [112].
8
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
1.1. Darbo tikslasŠio darbo tikslas buvo nustatyti imunogenetinių veiksnių reikšmę sergan-čiųjų išsėtine skleroze ligos eigos formai ir negaliai.
1.2. Darbo uždaviniai
1. Išanalizuoti sergančiųjų išsėtine skleroze ir kontrolinės grupės demografines ir klinikines charakteristikas bei nustatyti jų tarpusavio sąsajas;
2. Nustatyti HLA DRB1 alelių pasireiškimo dažnį sergančiųjų išsėtine skleroze ir sveikų tiriamųjų populiacijoje;
3. Įvertinti sergančių išsėtine skleroze pacientų klinikines charakte-ristikas pagal HLA DRB1 alelių pasireiškimą;
4. Įvertinti sergančiųjų išsėtine skleroze funkcinės būklės ir ligos eigos pokyčius priklausomai nuo oligokloninių juostų ir IgG indekso nu-statymo;
5. Nustatyti HLA DRB1 alelių ir oligokloninių juostų bei IgG indekso sąveikos reikšmę išsėtinės sklerozės ligos eigos formai ir negaliai.
9
2. DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS
IR PRAKTINĖ REIKŠMĖ
2.1. Darbo mokslinis naujumas
Pasaulyje yra atlikta nedaug tyrimų, analizuojančių genetinių ir imuno-loginių veiksnių bei jų ryšių galimą įtaką sergančiųjų išsėtine skleroze ligos (IS) eigai ir klinikiniams požymiams. Lietuvoje tyrimas, kuris analizuotų genetinius ir imunologinius veiksnius, galinčius įtakoti išsėtinės sklerozės ligos eigą, atliktas pirmą kartą. Lietuva priklauso Šiaurės Rytų Europos re-gionui ir yra genofondo grynumu pasižyminti populiacija, todėl imunolo-ginių ir genetinių veiksnių įtakos sergančiųjų IS ligos eigai bei jos poky-čiams analizės rezultatai yra reikšmingi ne tik Lietuvos bet ir kitų Europos bei pasaulio šalių mokslininkams ir gydytojams praktikams. Nustatytos HLA DRB1 alelių sąsajos su ligos eiga bei imunologinių veiksnių (oligoklo-ninių juostų ir imunoglobulino G indekso) reikšmė ligos progresavimui tarp Lietuvos gyventojų. Darbo rezultatai gali būti itin vertingi planuojant IS profilaktikos, diagnostikos ir gydymo priemones.
2.2. Darbo praktinė reikšmė
Šiuo metu klinikinėje praktikoje taikoma oligokloninių juostų paieška smegenų skystyje kartu apskaičiuojant imunoglobulino G indeksą, tačiau šiuos veiksnius galima būtų panaudoti ir ligos aktyvumo vertinimui bei ligos eigos prognozavimui. HLA DRB1 geno alelių nustatymas ankstyvoje ligos stadijoje galėtų padėti prognozuojant ligos eigą bei spręsti dėl tinkamiausios profilaktikos ir gydymo taktikos pasirinkimo, stabdant ligos progresavimą ir negalios pasireiškimą.
10
3. LITERATŪROS APŽVALGA
3.1. Išsėtinės sklerozės apibrėžimasIšsėtinė sklerozė (IS) yra lėtinė uždegiminė autoimuninė neurodegene-racinė centrinės nervų sistemos (CNS) liga, kuria pasaulyje serga apie 2,5 milijono gyventojų [20, 52, 80, 133]. Šia liga dažniau serga jaunesnio amžiaus žmonės, tarp 20–40 metų amžiaus bei yra daugiau paplitusi tarp moterų, nei tarp vyrų [71, 126, 143, 162, 167, 223, 227]. Ligos paplitimas priklauso nuo geografinės padėties bei etninių ypatumų ir svyruoja nuo 6 – 20 atvejų 100 000 gyventojų žemo paplitimo rajonuose iki 60 – 200 atvejų 100 000 gyventojų, vidutinio ir didelio paplitimo regionuose [47, 133]. Tai yra liga, neturinti nei vieno specifinio simtpomo [42, 165] ir kuriai gali būti būdinga besikeičianti paūmėjimų ir remisijų ar nuolat progresuojanti ligos eiga [93, 143, 211].
3.2. Išsėtinės sklerozės imunopatogenezė
Uždegiminė demielinizacija ir aksonų degeneracija yra pagrindiniai neu-rologinį deficitą sukeliantys komponentai sergant šia liga [82, 117, 143, 154, 211]. Ląstelinis ir humoralinis imunitetas turi didelę reikšmę IS patoge-nezėje [50, 54, 117, 142].
T-limfocitai. Periferiniame kraujyje aktyvuotos auto – reaktyvinės T
ląs-telės skatina adhezijos molekulių atsiradimą, kurios padeda prisijungti prie endotelio ląstelių ir per hematoencefalinį barjerą patekti į CNS [50]. Praėju-sios barjerą, T ląstelės inicijuoja uždegimą, skatindamos uždegiminių (gama interferono (γINF), limfotoksino, tumoro nekrozės faktoriaus alfa (TNFα), interleukino-17 (IL-17)) citokinų gamybą, kurie yra toksiški oligodentroci-tams ir mielinui [117, 142, 154]. Mielinui specifinės CD4+ T ląstelės yra laikomos ligos iniciatorėmis tiek IS, tiek eksperimentinio autoimuninio en-cefalito atvejais [42, 82]. CD4+ T ląstelės taip pat turi įtakos kitų uždegimi-nių ląstelių patekimui į CNS IS metu, jų veikla gali būti susijusi su IS gene-tine rizika, nes genetiniai veiksniai gali užkoduoti ydingą jų veiklą [85]. Šios CD4+ T ląstelės taip pat įtakoja antikūnų gamybą ir CD8+ ląstelių pro-dukciją [64, 83, 117, 154]. Adhezijos molekulės ir sąveika tarp chemokinų ir jų receptorių yra svarbios T ląstelėms patekimui į uždegiminius židinius. T ląstelių paviršiuje esantis labai vėlai atsirandantis antigenas (angl. Very
late antigen) ir kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulė-1 apie smegenų
kraujagyslių endotelį, yra svarbios reguliuojant limfocitų adheziją ir migra-ciją per hematoencefalinį barjerą [41]. Hematoencefalinio barjero
pralaidu-11
mui įtakos turi ir matrikso metaloproteinazės, kurių padidėjimą taip pat ini-cijuoja uždegiminės T ląstelės [18, 59]. Citotoksinės CD8+ T ląstelės pažei-džia aksonus jau ligos pradžioje, bei gali atpažinti antigenus, kuriuos patei-kia HLA II klasės molekulės ir mikroglija. CD8+ T ląstelės gali būti aptin-kamos pažeidimų vietose (išsėtinės sklerozės plokštelėse) [83].
B limfocitai. B limfocitų vaidmuo IS patogenezėje svarbus dėl savo
su-gebėjimo reaguoti į CNS antigenus, ir gaminti autoantikūnus prieš CNS antigenus [54]. Šie limfocitai yra svarbi humoralinio imuniteto dalis. Ląste-lės, atpažįstančios antigenus, vadinamos B-limfocitų receptoriai, jie atpa-žįsta ir prisijungia tirpius baltyminius antigenus [2]. Migruodami į periferinį limfoidinį audinį, proliferuoja ir diferencijuojasi, gamindami daugiau sekre-tuojamų imunoglobulinų (Ig), kurie yra tos pačios klasės, kaip ir jų membra-niniai imunoglobulinai, t. y. IgM [2, 54, 82]. Patekęs antigenas, aktyvina naiviuosius B limfocitus, turinčius jau specifiškus paviršiaus Ig, o patekęs į dentritines ląsteles ar makrofagus aktyvina specifiškus naivuosius T helpe-rius. Įvyksta aktyvintų B limfocitų ir T efektorinių helperių sąveika, o dėl to išsivysto plazmocitai bei pradedami gaminti antikūnai, pirmiausia IgM kla-sės, o vėliau ir IgG klasės (pirminis humoralinis imunitetas). Per antrinį hu-moralinį atsaką į antigeną reaguoja atminties B limfocitai [2]. Autoreakty-vūs B limfocitai iš limfmazgių ir blužnies migruoja per, dėl T-limfocitų inicijuoto uždegimo, pralaidaus hematoencefalinį barjerą į CNS, kur atakuo-ja paviršinius mielino antigenus ir oligodentrocitus, kurie atsakingi už remielinizaciją. Demielinizuojantys antikūnai prisijungia prie mielino, akty-vuoja komplementą ir pritraukia makrofagus, todėl IS pacientų smegenų skystyje yra randamas padidėjęs Ig kiekis, kuris naudojant elektroforezinį gelį gali būti matomas kaip oligokloninės juostos, kurių radimas gali būti susijęs su blogesne ligos prognoze ir greitesniu negalios progresavimu [217]. Antikūnai ir komplemento molekulės yra dažnai randamos IS pažei-dimo vietose (II tipo plokštelėse, kurios parodo demielinizacinį procesą), o makrofagai sintezuoja uždegimo mediatorius, dėl ko kinta ląstelių funkcijos ir vyksta struktūriniai pokyčiai: nykstant mielinui ir oligodendrocitams, jų vietą užima reaktyvinėa glija [24, 64, 117, 154].
Matrikso metaloproteinazės (MMP). Išsėtinės sklerozės patogenezėje
matrikso metaloproteinazės padidina hematoencefalinio barjero pralaidumą, ko pasekoje į CNS patenka imuninės ląstelės ir ardo pagrindinį mielino baltymą bei veikia neurotoksiškai [18, 59]. MMP sudaro didelę nuo cinko ir kalcio jonų priklausomą proteazių šeimą, kurių pagrindinė funkcija yra ekstraląstelinio matrikso ardymas, vykstantis tiek fiziologinėmis sąlygomis, tiek ir patologinės audinių remodeliacijos metu [59]. Pagal ardomą substra-tą, pirminę struktūrą ir lokalizaciją, yra skiriami MMP pošeimiai:
kolagena-12
zės, stromelizinai, želatinazės, membraninio tipo MMP (16). Šiuo metu daug dėmesio kreipiama į želatinazėms – MMP-2 ir MMP-9, kurios gali tu-rėti įtakos IS patogenezėje ir ligos progresavime [18, 59]. MMP aktyvumas yra reguliuojamas trimis skirtingais lygiais: genų ekspresija, proenzimų aktyvacija ir per matrikso metaloproteinazių audinių inhibitorių (angl.
Tissue inhibitors of matrix metaloproteinases, TIMP) aktyvumą. Yra
ma-noma, kad disbalansas tarp MMP ir TIMP ekspresijos gali įtakoti persistuo-jantį proteolitinį aktyvumą sukeliant audinių destrukciją, sergant įvairiomis ligomis, taip pat ir IS [59].
Tiriant išsėtine skleroze sergančiųjų pacientų kraujo serumą, smegenų skystį ir smegenų audinį gali būti randamas 1, -2, -3, -7, -9 ir MMP-12 padidėjimas [18, 22, 59, 97]. Tam tikrų MMP padidėjimas gali būti susijęs su IS klinikinėmis eigomis: MMP-9 ir MMP-9/TIMP-1 padidėjimas randamas esant recidyvuojančiai remituojančiai IS ligos eigai ir koreliuoja su aktyvių židinių skaičiumi magnetinio rezonanso tyrime [18, 22, 97]. MMP-2 padidėjimas gali būti nustatomas sergantiesiems PPIS ir didesnis MMP-2/TIMP-2 dažnis sergantiesiems AP IS eigos forma [10, 51] bei MMP-2 padidėjimas gali turėti ryšį su didesne paciento negalia [10, 18]. MMP-9 atsipalaidavimą gali mažinti beta-interferonai (INF-β), kurie yra naudojami IS gydymui [231], kurie mažina leukocitų judėjimą į CNS ir hematoencefalinio barjero pralaidumą [19, 59].
IS patogenezė yra sudėtingas daugiapakopis procesas, kuriame dalyvauja ląstelinis (T-limfocitai) ir humoralinis imunitetas (B limfocitai) bei MMP. Šie veiksniai gali įtakoti ligos vystymąsį skirtingose jos etapuose. Tikslus IS patogenezės ištyrimas, leistų atrasti efektyvesnius gydymo būdus, tam kad pristabdytų ligos vystimąsi bei progresavimą.
3.3. Išsėtinę sklerozę predisponuojantys genetiniai veiksniai IS ir paveldimumas. Remiantis atliekamais genetiniais
epidemiologi-niais tyrimais, yra nustatyta kad pirmos, antros ir trečios kartos žmonės, kurių šeimoje yra sergančiųjų IS, turi didesnę riziką susirgti šia liga, lygi-nant su bendrąja populiacija. Nurodoma, kad IS išsivystimo rizika pirmos eilės giminaičiams 15–35 kartus didesnė, nei likusioje populiacijos dalyje [44, 75, 147, 165]. Remiantis amžiaus koreguota ligos išsivystimo rizika (ang. Age-adjusted lifetime risk) nustatyta, kad tarp monozigotinių dvynių IS rizika yra 30,0 ± 5,0 proc, tarp dizigotinių – 6,0 ± 4,0 proc., vaikams, turintiems sergančius vieną IS sergantį tėvą ar motiną – 14,0 ± 4,0 proc., turintiems vieną sergantį brolį ar seserį 4,0 ± 0,5 proc., turintiems antros kartos sergantį giminaitį, ši rizika yra iki 2 proc. [44, 165]. Dvynių studijos
13
parodė, kad rizika susirgti IS monozigotiniams dvyniams bei broliams ir seserims, nei dizigotiniams dvyniams, yra 20–40 kartų didesnė, lyginant su bendru populiaciniu dažniu [44, 181]. Kanadoje, kuri yra didelio IS papli-timo zona, daugiau kaip 20 proc. ligos atvejų yra šeiminiai, tačiau ligos paveldėjimo mechanizmai iki šiol nėra aiškūs, nes manoma, kad IS yra nevieno geno sutrikimo liga, bet gali būti kelių genų sąveika, kuri gali turėti įtakos imlumui susirgti šia liga [84]. Nepaisanat to, ligos paveldėjimas neatitinka realių Mendelio paveldimumo dėsnių: IS sergančių tėvų vaikams rizika susirgti yra mažesnė nei 50 proc., kaip būtų esant autosominiam dominantiniam paveldėjimo tipui, bet ir ne didesnė kaip 25 proc., kas būdin-ga recesyviniam paveldėjimo tipui [44, 61 68]. Be paveldėjimo tipų, yra ir kiti požymiai, leidžiantys IS priskirti prie nemendelinių ligų grupių, nes jai būdingas lytinis dimorfizmas (skiriasi vyrų ir moterų sergamumas, atsakas i gydymą, ligos prognozė), skirtinga tėvo ir motinos genomų įtaka, būdinges-nė vėlesne ir banguojanti eiga, kai tuo tarpu Mendelinių gupės ligoms bū-dinga pradžia vaikystėje, panašus sergamumas tarp lyčių, greitesnis progre-savimas [68]. Taip pat buvo atlikta tyrimų nagrinėjančių su IS galimai susi-jusį Karterio efektą (tai yra, kai konkrečia liga serganti lytis turi daugiau genų, turinčių įtakos imlumui sirgti ta liga bei dėl čių genų dažniau perduo-da ligą savo vaikams) [99], tačiau yra pateikiami prieštaringi rezulatai: JAV atliktam tyrime buvo nustatyta, kad vyrai dažniau perduoda šią ligą vaikams nei moterys, bet Kanadoje atliktam tyrime nebuvo nustatyta skirtumų tarp vyrų ir moterų, perduodant šią ligą vaikams [84, 99]. Ramagopalan ir kt. teigia, kad ligos perdavimas galėtų būti labiau susijęs su sergančiomis IS motinomis [166]. Keliuose tyrimuose taip pat buvo nustatytas didesnis mo-tinų skaičius, sergančių IS, kurių dukros irgi susirgo IS, nei tėvų ir jų ser-gančių sūnų [71, 84]. Pagal atliktus žmogaus genomo tyrimus, yra nustatyta, kad IS dažniau serga moterys nei vyrai, manoma tai yra todėl kad, su IS susiję genai yra X chromosomoje ir dėl specifinės moters fiziologijos – hor-moninių pokyčių [71, 165].
Žmogaus leukocitų antigenų komplekso ryšys su IS. Žmogaus leuko-citų antigenų (angl. Human leukocyte antigens, HLA) kompleksas išsidėstęs 6-osios chromosomos trumpajame petyje, p21.3 dalyje ir užima apie 4 megabazių (Mb) DNR seką bei sudaro daugiau nei 150 genų, koduojančių įvairius imuninės sistemos baltymus. HLA sudaro per 100 koduojančių sekų, kurios slenkant trumpuoju 6 chromosomos centromeru telomero link yra skirstomos į I, II ir III klasės regionus. HLA genų koduojamos molekulės – skirstomos į tokias pat klases kaip ir jų genai [2] (3.3.1 pav.).
14
3.3.1. pav. 6p21.3 chromosoma
HLA II klasė apima 1 Mb DNR ir susideda iš genų, koduojančių HLA II klasės molekulių alfa ir beta grandines [184]. Pagrindinė II klasės molekulių užduotis – pateikti egzogeninės kilmės 12–17 aminorūgščių liekanų ilgio peptidus CD4+ T limfocitų antigenui ir specifinių T limfocitų receptoriui. Klasikiniai HLA II klasės genai yra HLA-DP, HLA-DQ ir HLA-DR mole-kulių izotipai. II klasės molekules ekspresuoja antigeną pateikiančios ląste-lės (angl. Antigen presenting cells): makrofagai, dentritinės ląsteląste-lės, B limfocitai, čiobrialaukės epitelio ląstelės, aktyvinti T limfocitai, kraujagyslių endotelio ląstelės. Šių molekulių raišką moduliuoja citokinai, kurie daly-vauja uždegiminiame procese [2]. Iš II klasės HLA regiono mokslininkai išskyrė 30 DQA1 alelius, 60 DQB1 alelius ir 388 DRB1 alelius (Europos Bioinformacijos Instituto IMGT/HLA duomenų bazė). Buvo nustatyta, kad DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 haplotipas ir jo atskiri aleliai gali būti susiję su tam tikromis ligomis ir būklėmis, tokiomis kaip narkolepsija, sisteminė raudonoji vilkligė, bet dažniausiai su IS [44, 184].
Bandant išsiaiškinti genetinę IS kilmę, kuri įtakotų ligos išsivystimą ir jos eigą, HLA DRB1 aleliai yra tiriami kaip galimi genetiniai rizikos veiksniai atvejo kontrolės ir šeiminiuose tyrimuose daugelyje pasaulio šalių, daugiausia tyrimų atlikta Europoje, taip pat Azijos, Šiaurės ir Pietų Amerikos ir Australijos populiacijose [48, 80, 110, 148, 166, 175, 192, 215]. Yra pateikiama, kad iš 60 atvejo – kontrolės tyrimų – 48 tyrinėjo ryšį tarp DRB1*1501 ir IS, 21 tyrė DQA1*0102, 29 – DQB1*0602 ir 24 analizavo DRB1*1501-DQA1*0102- DQB1*0602 haplotipus [184]. Buvo nustatyta, kad HLA DRB1*15 alelis labiausiai paplitęs Šiaurės Europoje [76, 127, 164, 198], taip pat yra nustatomas jo paplitimas ir kitose Europos šalyse - Ispanijoje, Portugalijoje, Graikijoje [110, 175, 191], tuo tarpu kai kuriuose Europos regionuose, pvz. Viduržemio jūros regione, ypač Sardinijoje rastas
15
didesnis HLA DRB1*03, HLA DRB1*04 ir HLA DRB1*13 paplitimas [125], pačioj Italijoje rastas didesnis HLA DRB1*07 paplitimas [12], o HLA DRB1*13 alelis gali būti susijęs su sergančiais išsėtine skleroze Izraelyje [113]. 3.3.2 lentelėje pateikiamas HLA II klasės alelių paplitimas pasaulyje. 3.3.2 lentelė. HLA DRB1 alelių sąsajos su IS pasaulyje
HLA-DRB1
aleliai Populiacijos (šansų santykis) Ligos rizika
*01 Kanada, Švedija, JK, JAV [26, 45, 169] 0,6 *03 Kanada, Švedija, JK, JAV, Italija, Sicilija,
Ispanija, Sardinija [17, 45, 175, 169] 1,7
*04 Sardinija [125] 2,2
*07 Italija [12] 0,6
*08 Kanada, JK, JAV, Italija, Sicilija, Ispanija
[17, 45, 169] 6 (15/08 genotipas)
*09 Japonija [128] 0,4
*10 Italija, Kanada [12, 45, 169] 2 (apsauginis Kanadoj)
*11 Kanada, Malta [38, 45, 169] 0,7
*12 Kanada [169] 0,9
*13 Sardinija, Izraelis [113, 125] 2
*14 Kanada, JK, JAV, Sicilija, Ispanija [17, 45, 169] 0,3
*15 Universalus 3
JK – Jungtinė Karalystė, JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos.
HLA DRB1*15 alelis gali būti randamas ne tik baltosios rasės IS pacien-tams, atliekami tyrimai ir kitose etninėse grupėse – Japonijoje ir Viduri-niuose Rytuose [4, 65, 128]. Kitose ne Europos populiacijose (Kinijoje, Ira-ne, Amerikos afrikiečių ir Brazilijos afrikiečių) atliktuose tyrimuose patei-kiamas šiek tiek mažesnis DRB1*15 paplitimas IS pacientams lyginant su sveikais žmonėmis [28, 34, 153]. Tai atspindi šio alelio genetinį heteroge-niškumą ir skirtingą pasireiškimo dažnį tarp populiacijų, priklausomai nuo geografinės padėties ir etninės sudėties.
Nagrinėjant HLA DRB1∗15 ryšį su paveldimumu, atliktuose keliuose šeiminiuose tyrimuose, kuriuose sergantys buvo motina arba tėvas, buvo nustatyta, kad HLA DRB1∗15 alelis ir ligos paveldėjimas buvo dažniau susijęs tiems, kurių sergančios buvo motinos, o rečiau tiems, kurie turėjo sergančius tėvus. Šio ryšio priežastys nėra aiškios ir nėra vienareikšmiškų rezulatų, nes yra galvojama apie aplinkos ir genų sąveiką ar epigenetines modifikacijas [48, 166, 234].
16
HLA komplekso sąsajos su klinikiniais ir imunologiniais veiksniais.
Žmogaus leukocitų antigeno kompleksas gali būti susijęs ne tik su IS išsivystimu, bet gali įtakoti ir tam tikrus klinikinius bei imunologinius pakitimus, sergant IS, tačiau apie tai yra pateikiami prieštaringi duomenys. Tuose regionuose, kur randamas didesnis HLA DRB1*15 alelio paplitimas, manoma, kad jis gali būti susijęs su ankstesne ligos pradžia, moteriška lytimi, blogesne ligos eiga [80, 110, 148, 175, 192, 221]. Jungtinėje Kara-lystėje atliktame tyrime buvo nustatyta, kad HLA DRB1*15 turintiems ser-gantiems IS pacientams ligos pradžia buvo ankstyvesne ir didesnė dalis tų pacientų buvo moteriškos lyties, vyriškos lyties pacientams šis alelis reikš-mingos įtakos ligos pradžiai neturėjo [221], Skandinavijoje atliktam tyrime, taip pat nustatytas šio alelio ryšys su ankstesne ligos pradžia, tačiau nebuvo rasta skirtumo tarp lyčių [192]. Taip pat atlikti tyrimai teigia, kad sergan-tiems progresuojančiomis IS eigos formomis dažniau gali būti randamas HLA DRB1*04 alelis [175, 192, 221]. Tačiau ne tik HLA DR1*04 alelis, bet ir HLA DRB 1*15 alelis galėtų būti susijęs su blogesne ligos eiga [80, 175, 192, 229]. Tačiau prieštaringus duomenis pateikia Silva AM ir kt. atliktas tyrimas Portugalijos populiacijoje, kuriame teigiama, kad HLA DRB1*15 gali būti susijęs su geresne ligos eiga ir prognoze [110], bei Van der Walt A. ir kt. atliktam tyrime pateikiami duomenys, kad HLA DRB1 aleliai neturi įtakos ligos sunkumui, smegenų atrofijai ar pažintinių funkcijų blogėjimui, išskyrus tai, kad HLA DRB1*15 gali būti susijęs su jaunesniu amžiumi ligos pradžioje [215]. Tačiau Okuda DT ir kt. savo tyrime teigia, kad blogesnė ligos prognozė gali būti susijusi su HLA DRB1*15 aleliu, nes randat šį alelį gali būti nustatomas didesnis demielinizacinių židinių skaičius MRT, didesnis aksonų pažeidimas ir neuronų degeneracija bei N-acetil-aspartato kiekio sumažėjimas nepažeistoje baltojoje medžiagoje, kas vėliau įtakoja smegenų atrofiją [148].
HLA DRB1*15 gali būti įtakoti didesnę uždegiminių citokinų gamyba, kurie dalyvauja išsėtinės sklerozės patogenezėje (augimo faktoriaus, cito-toksinio T limfocitų antigeno-4, TNF, IL-1 receptoriaus antagonisto) [198]. Imunologiniai veiksniai, kurių pakitimai gali būti įtakojami šio alelio, randa-mi smegenų skystyje, yra padidėję imunoglobulinų ir MMP-9 titrai [187, 188] bei randamos oligokloninės juostos [187, 198, 229].
Genetiniai veiksniai gali turėti įtakos išsėtines sklerozės išsivystimui, įtakoti tam tikrus jos eigos ypatumus, turėti ryšį su paveldėjimu. Tačiau priklausomai nuo geografinės padėties, etninių ypatybių ir imunogenetinių organizmo savybių, šis poveikis gali skirtis ir nėra pilnai ištirtas ir aiškus, todėl reikalingi tolimesni tyrimai, tam kad būtų galima geriau suprasti ligos etiopatogenezę ir prognozuoti ligos riziką bei eigą.
17
3.4. Imunologiniai veiksniai ir išsėtinė sklerozė
Imunologiniams veiksniams, galintiems įtakoti IS ligos eigą, yra priski-riamos oligokloninės juostos ir imunoglobulinas G (IgG) bei jo indeksas [11, 91, 108, 178, 179, 190]. Šie veiksniai tiriami iš smegenų skysčio (SS). SS ištyrimas yra diagnostinis tyrimas, naudojamas neuroimunologinių ligų diagnostikoje [11, 190]. Smegenų skystyje nustatomi svarbūs baltymo kom-ponentai, specifinės albumino ir imunoglobulino frakcijos smegenų skystyje bei jų ryšys su serumo baltymais yra informatyvūs IS diagnostikai ir ligos eigai [212]. Tyrimo metu nustatomas albumino ir IgG kiekis smegenų skys-tyje, kurių padidėjimas gali rodyti imuninį aktyvumą centrinėje nervų siste-moje, taip pat yra įvertinamas albumino ir IgG kiekį serume, nes šių rodiklių išvestinis dydis yra vadinamas IgG indeksu, kuris yra skaičiuojamas pagal formulę: (IgG smegenų skystyje/ IgG serume) /(albuminas smegenų skysty-je/ albuminas serume). Tai kiekybinis rodiklis, kurio norma neturi viršyti 0,7 [11, 55, 118]. 70–90 proc. sergančiųjų IS IgG indeksas gali būti padidėjęs, bet jis gali būti ir sumažėjęs, kuomet sergančiam IS pacientui gydymui yra skiriamas gydymas gliukokortikoidais, imunomoduliuojančiais preparatais ar imunosupresantais [11, 178]. Tačiau IgG sintezės ar jo indekso padidėji-mas gali būti ir sergant kitomis ligomis: ūmiomis ir lėtinėmis neuroinfek-cijomis, CNS vaskulitu, smegenų naviku ir kt., o retais atvejais – normos variantas [118].
Kokybinis rodiklis, nurodantis pakitimus smegenų skystyje, yra oligoklo-ninės juostos (OGJ). Šis izoelektrinio fokusavimo būdu atliekamas tyrimas yra gana jautrus, sergant IS [56]. Manoma, kad šios juostos atspindi specifi-nių B limfocitų klonų gaminamus IgG subklases antikūnūs, kurie rodo vykstantį uždegiminį atsaką centrinėj nervų sistemoj [123]. Įvairių autorių duomenimis, OGJ yra nustatomos 76–97 proc. sergančiųjų IS Vakarų Euro-pos šalyse [92, 121, 176] ir 55–56 proc. sergančių IS pacientų Azijos šalyse [43, 91, 141, 229]. Tokie OGJ nustatymo skirtumai gali būti priklausomi nuo geografinės padėties bei etninių ypatybių ir imunogenetinių veiksnių, kurie įtakoja intratekalinio humoralinio imuniteto funkciją [43, 56, 91, 121, 141, 176, 229]. OGJ taip pat gali būti aptinkamos ir sergant kitomis uždegi-minėmis CNS ligomis (30–50 proc.), neuždegiuždegi-minėmis CNS ligomis (5– 10 proc.) bei neuroinfekcijomis [11].
OGJ gali turėti įtakos IS ligos eigai, tačiau yra pateikiami prieštaringi rezultatai. Siritho S. ir kt. bei Koch M. ir kt. atliktuose tyrimuose teigiama, kad OGJ radimas gali būti susijęs su agresyvesne IS ligos eiga [108, 190], panašūs rezultatai pateikia ir tyrimai atlikti Portugalijoje, Italijoje ir Brazi-lijoje [5, 43, 179]. Tačiau Idiman E ir kt. teigia, kad Turkijos populiacijoje sergantiems IS pacientams OGJ buvo susijęs su lėtesniu ligos progresavimu,
18
geresne ligos eiga bei mažesne negalia ir moteriška sergančiųjų lytimi [91]. OGJ taip pat gali būti susijusios su demielinizaciniais pakitimais MRT, nes Huttner H.B ir kt. atliktam tyrime teigiama, kad OGJ turintys sergantys IS pacientai dažniau turėjo pakitimus subkortikaliai, o pacientams, kuriems OGJ nerastos, rečiau turėjo pažeidimą infratentorialiai [90]. Japonijos moks-lininkai savo tyrime nustatė, kad OGJ gali būti susijusios su demielini-zacinių pakitimų radimu didžiosios smegenų jungties ir periventrikulinėje srityje [140], bei kad jos gali būti randamos dažniau moteriškos lyties ser-gančioms IS pacientėms, bet neturėti įtakos ligos progresavimui ar negaliai [141].
Taip pat yra nustatytas galima OGJ sąsaja su HLA DRB1*15 aleliu, nes remiantis atliktais tyrimais Australijoje [229], Turkijoje [91] ir Ispanijoje [176], dažnesnis HLA DRB1*15 alelio radimas yra susijęs su OGJ nusta-tymu, o Australijoje atliktam kohortiniam tyrime, nustatyta, kad OGJ gali būti susijusios ir su HLA DRB1*03 ir *04 aleliais [229]. OGJ ryšys su HLA DRB1*15, leidžia manyti, kad imunologiniai pakitimai, įtakojantys ligos eigą ir prognozę, gali būti nulemti genetinių veiksnių, o tai dar labiau patvir-tina genetinę šios ligos kilmę. Nepaisant klinikinėje praktikoje naudojamų OGJ ir IgG tyrimų, yra tiriami nauji SS biomarkeriai, kurie ateityje leistų efektyviau monitoruoti ligos progresavimą ir prognozuoti ligos eigą bei kliniškai izoliuoto sindromo išsivystimą į IS [11].
Imunologiniai veiksniai gali turėti didelę reikšmę prognozuojant IS ligos eigą, vertinant jos aktyvumą. Prieštaringų rezultatų pateikimas, parodo, kad OGJ nustatymo skirtumai ir jų įtaka gali skirtis priklausomai nuo geografi-nės padėties, gali būti įtakojami etninių ypatybių bei imunologinių organiz-mo savybių ir genetinių veiksnių.
3.5. Aplinkos veiksnių įtaka išsėtinei sklerozei
Gimimo mėnuo ir IS rizika. Kanadoje ir Šiaurės Europoje atliktuose
tyrimuose nagrinėjant gimimo mėnesio sąsajas su IS, buvo nustatytas galimas gimimo mėnesio ryšys su šios ligos išsivystimu, nes sergantys IS pacientai dažniausiai buvo gimę pavasraį (balandžio ir gegužės mėnesiais), o rečiausiai rudenį, ypač lapkričio mėnesį [133, 180, 226]. Panašūs rezultatai pateikiami ir Sardinijoje bei Škotijoje, kurios priklauso didelio IS paplitimo regionui [14, 199, 228]. Šis galimas ryšys aiškinamas tuo, kad susirgusiųjų IS, motinos nėštumo metu galėjo turėti mažesnę vitamino D koncentracija kraujyje žiemos sezonu šiauriniame pusrutulyje [133], nes atvirkštinius duomenis pateikia pietiniam pusrutulyje esančios Australijos atlikti mokslininkų tyrimai, kur dėl metų laiko sezoniškumo skirtumų,
19
daugiausia pacientų sergančių IS, yra gimę lapkričio mėnesį, o mažesnis skaičius, pacientų sergančių IS, yra gimę pavasarį [201]. Ramagopalano SV. ir kt. atliktam tyrime buvo nustatytas galimas gimimo mėnesio, HLA DRB1*15 alelio ir IS ryšys, nes nustatyta, kad gimę balandžio mėnesį IS pacientai dažniau turėjo šį alelį, nei tie, kurie buvo gimę lapkričio mėnesį [168]. Gimimo mėnesio reikšmė IS ligos eigai nėra pilnai žinoma, nes atlikta nedaug darbų. Koch M. ir kt. atliktam tyrime gimimo mėnuo ligos progresavimui įtakos neturėjo [107], nors Kanadoje buvo nustatyta, kad pavasario mėnesiais gimusiems IS pacientams buvo būdingesnis greitesnis ligos progresavimas, nei tiems, kurie buvo gimę žiemos mėnesiais [209].
Vitamino D reikšmė sergantiesiems IS. Paskutiniu metu, analizuojant IS
etiologiją ir patogenezę, vis didesnio dėmesio sulaukia vitaminas D [227]. Vitaminas D yra steroidinis hormonas, kuris gaminamas odoje, veikiant saulės šviesai ar ultravioletiniams B spinduliams, metabolizuojamas kepenyse ir inkstuose [7, 163, 185, 201]. Veikdamas imuninę sistemą vitaminas D gali moduliuoti aktyvuotų T ir B limfocitų bei makrofagų funkciją, kurie atlieka svarbų vaidmenį IS etiopatogenezėje [7, 185]. Dalis sveikų T ląstelių, kurios reguliuoja kiekybinį ir kokybinį imuninį atsaką, sutrikdo auto-reaktyvinių T-ląstelių atsaką, yra vadinamos reguliuojančios T ląstelės (Treg) ir jų veikla gali būti susijusi su vitamino D kiekiu organizme [8, 182, 193]. Biologiškai aktyvus vitamino D metabolitas 1,25-dihydroksivitaminas D (1,25(OH)²D) veikia priešuždegimiškai ir reguliuoja T ląstelių veiklą, slopindamas uždegiminių citokinų gamybą bei skatina Treg veiklą [31]. Taip pat yra nustatytas vitamino D ryšys su audinių suderinamumo komplekso (MHC) II klasės regionu – HLA DRB1, kurio aktyvatoriaus regione yra vitamino D atsako elementas. Ištyrus MHC II klasės regiono HLA DRB1 alelius, buvo nustatytas galimas HLA DRB1*15 alelio ryšis su vitamino D receptoriaus atsako elementu, tačiau atliekami tolimesni tyrimai, kurie galėtų patikslinti šį ryšį, bei nustatyti ir leisti vitaminą D panaudoti ligos gydyme [52, 163]. Gimimo mėnesio galimas ryšys su IS rizika yra aiškinamas vitamino D koncentracijos sezoninių svyravimų pokyčiais, nes pvz. žiemos mėnesiais šio vitamino koncentracija kraujo serume sumažėja, dėl mažesnio gaunamo saulės kiekio, o pavasario ir vasaros mėne-siais – vitamino D koncentracija padidėja [7, 75].
Infekciniai veiksniai: Herpes šeimos virusai. IS išsivystimui reikšmės gali
turėti ir Epštein Baro virusas (EBV), žmogaus herpes virusų 6 tipas (HHV6) bei Varicella-zoster virusas (VZV). EBV yra B-limfotropinis DNR herpes viru-sas. Tai yra vienas dažniausių žmogaus virusų, kurį turi apie 90 proc. pasaulio populiacijos [6, 9, 61, 133, 157, 165, 227]. Yra pasiūlyti du mechanizmai, kurie gali paaiškinti infekcinių veiksnių įtaką IS išsivystimui ir jų sukeltiems auto-imuniniams atsakams prieš mielino komponentus, tai – molekulinė mimikrija
20
(autoreaktyviųjų ląstelių aktyvacija su kryžmine reakcija tarp autoantigenų ir svetimų antikūnų) ir „bystander“ (gretutinė) aktyvacija (autoreaktyvios ląstelės yra aktyvuojamos nespecifinių uždegiminių reakcijų infekcijų metu) [198, 216]. Daugiausia EBV pažeidžia B limfocitus, kurie dalyvauja IS patogenezėje ir yra svarbi humoralinio imuniteto dalis [9, 216]. Ląstelinis imunitetas taip pat turi didelę reikšmę kontroliuojant EBV užkrėstų ląstelių proliferaciją. T ląstelių kryžminis atpažinimas tarp EBV baltymų ir mielino baltymų, įskaitant pagrin-dinį mielino baltymą, gali būti traktuojamas kaip galimas autoimuninis mecha-nizmas kryžminio reagavimo į EBV ir autoantigenus (molekulinė mimikrija) [96]. Sundstrom P. Ir kt. atliktame tyrime buvo nustatytas ryšis tarp padidėjusio EBNA-1 antikūnų aktyvumo ir HLA-DRB1*15 alelio radimo, kuris gali būti susijęs su IS išsivystimu [202]. Tačiau reikia paminėti, kad EBV ir pagrindinio mielino baltymo kryžminės reaktyvios T ląstelės gali būti randamos panašiu dažniu sergantiems IS ir sveikiems pacientams. Todėl reikalingi tolimesni tikslesni tyrinėjimai įrodantys EBV reikšmę IS išsivystime [9, 96, 157]. EBV virusas gali įtakoti ir ligos aktyvumą [238].
HHV6 yra limfotropinis herpes virusas, kuris įtakoja CD4+ T limfocitų veiklą ir gali pažeisti nervines ląsteles, jas infekuodamas, bei įtakodamas kai kurių ligų išsivystimą, kurių tarpe yra ir IS. Šis virusas gali būti randamas IS pažeidimo vietose – plokštelėse, taip pat viruso DNR randama sergančiųjų kraujyje, galvos smegenyse ir smegenų skystyje, bei nustatomas didesnis šio viruso antikūnų dažnis sergantiesiems IS paūmėjimu metu [96, 149]. HHV6 veikimo mechanizmas IS metu aiškinamas molekuline mimikrija [96].
Kiti infekciniai veiksniai. Remiantis Hughes ir kt. atliktu tyrimu,
nusta-tyta, kad antikūnai prieš bakterinius antigenus Acinetobacter species ir
Pseudomonas aeruginosa buvo rasti padidėję sergantiesiems IS, šie
bakte-rijų antigenai kryžmiškai (molekulinė mimikrija) reagavo su pagrindinio mielino baltymo peptidais. Todėl manoma, kad šios bakterijos galėtų būti kaip trigeriniai mechanizmai IS išsivystimo metu [89]. Chlamydia
pneumo-niae (C. pneumopneumo-niae) taip pat minima kaip viena iš bakterijų galinčių turėti
vaidmenį IS patogenezėje [6]. Nepaisant to, kad šių bakterijų antigenai ran-dami sergant IS, jie yra ranran-dami ir sergant kitomis neurologinėmis ligomis, todėl jų specifiškumas nėra didelis [6, 115].
Neinfekciniai veiksniai. Atsižvelgiant į tai, kad genetiniai, aplinkos ir
infekciniai veiksniai turi įtakos IS išsivytimui ir ligos eigai, nemažai dėme-sio šiuo metu yra skiriama ir neinfekciniams veiksniams, tokiems kaip rūky-mas, dietos, hormoniniai pokyčiai (moterims), patiriami stresai, organiniai junginiai, vakcinavimas, sunkus fizinis darbas [8, 32, 75, 155, 165, 172].
Rūkymui, nepaisant to, kad nėra pilnai aiškus jo veikimo mechanizmas sergant IS, yra skiriamas nemažas dėmesys, kadangi pastebėta, kad pacientams, kurių motinos rūkė nėštumo metu, padidėja rizika susirgti IS [136]. Švedijoje
21
atliktam tyrime buvo nustatyta, kad IS išsivystimo rizika padidėja tiems žmonėms, kurie rūko, lyginant su tais su kurie niekada gyvenime nerūkė [79], panašius rezultatus pateikia Dž. Britanijos ir Norvegijos tyrėjai [173]. Rūkantiems pacientams gali padidėti rizika išsivystyti IS po persirgto kliniškai izoliuoto sindromo, pagreitėti perėjimas į progresuojančią ligos eigos formą, taip pat gali būti greitesnis negalios progresavimas ir sunkesni paūmėjimai [8, 75].
Dietos, kuriose yra naudojama daug gyvulinės kilmės riebalų ir mažai polinesočiųjų rūgščių, padidina IS išsivystimo riziką, rizika padidėja ir nau-dojant maistą turintį mažai antioksidantų, vitaminų (vitamino C, E, A) ar vaisių ir daržovių [8]. Mažas antioksidacinis aktyvumas galvos smegenų baltojoje medžiagoje padidina medžiagų apykaitos sutrikimus, kurie įtakoja pažeidimų būdingų IS atsiradimą [66], nors Zhang ir kt. atliktoje prospekty-vinėje studijoje nebuvo nustatyta reikšmingo ryšio tarp vitaminų C ir E vei daržovių ir vaisių su IS rizika [233].
Didelis estrogenų kiekis gali įtakoti imuninio atsako pokyčius, kadangi prieš-uždegiminis tipas, būdingas IS metu, pereina į neuždegiminį tipą. Šis efektas gali paaiškinti, kodėl nėštumo metu sumažėja paūmėjimų, kuomet estrogenų kiekis moters organizme būna didelis [67, 87, 120].
Galimos reikšmės IS išsivystimui buvo tyrinėjamas ir ryšys su vakcina-cija, ypač su B hepatito vakcina, tačiau Prancuzijoje ir JAV atliktuose tyrimuose nebuvo rasta ryšio nei su šios ligos išsivystimu, nei su IS paūme-jimais [40, 207]; organinių junginių įtaka IS taip pat yra nagrinėjama, tačiau dar trūksta įrodymų ir tyrimų [172].
Kaip matome vieno veiksnio galinčio įtakoti IS išsivystimą ir ligos progresavimą negalima išskirti, šių veiksnių sąveika bei genetinis polinkis sirgti šia liga turi reikšmės IS, todėl reikalingas tolimesni šių etiopatoge-nezinių veiksnių tyrimai, siekant išsiaiškinti ir atskleisti tikrąsiąs ligos priežastis, tam kad galima būtų sukurti efektyvų gydymą ir profilaktines priemones bei siekiant mažinti šios ligos progresavimą ir paplitimą.
3.6. Išsėtinės sklerozės epidemiologiniai, klinikiniai ir diagnostikos ypatumai
3.6.1. Epidemiologija
IS yra lėtinė CNS liga, kuria pasaulyje serga apie 2,5 milijono gyventojų [20, 52, 80, 133]. Ši liga dažniau paliečia jaunesnio amžiaus žmones, tarp 20–40 metų amžiaus, nors ja gali sirgti vaikai ir vyresnio amžiaus žmonės, bei yra daugiau paplitusi tarp moterų, nei tarp vyrų [71, 126, 143, 162, 167, 223, 227]. Ligos paplitimas priklauso nuo geografinės padėties bei etninių
22
ypatumų ir svyruoja nuo 6–20 atvejų 100 000 gyventojų žemo paplitimo rajonuose (Japonija ir Vidurinė Azija) iki 60–200 atvejų 100 000 gyventojų, vidutinio ir didelio paplitimo regionuose, kuriems yra priskiriami Šiaurės Europos ir Šiaurės Amerikos žemynas, Australija ir N. Zelandija [47, 133]. Lietuva, pagal PSO, priklauso didelio paplitimo ir sergamumo regionui (~55/100 000) [228]. Didelio ir vidutinio paplitimo regionuose sergamumas vyrauja tarp baltaodžių, o juodaodžiai serga rečiau, dėl to Afrikos žemynas priskiriamas prie mažo paplitimo regiono, tačiau dėl migracijos ir rasių maišymosi, aplinkos veiksnių, juodaodžiams rizika susirgti šia liga darosi didesnė [37, 133, 177]. Migracija ir rasių maišymasis gali mažinti populia-cijų įvairovę bei jų alelinių genų dažnio skirtumus, nes skirtingų populiapopulia-cijų genų fondai supanašėja [112]. Didesnis ligos paplitimas būdingas vidutinio klimato sričiai šiaurės pusrutuluje, nei tropinei ar subtropinei [133]. Kana-doje ir Šiaurinėje JAV srityje nustatytas IS paplitimas yra nuo 30 iki 90 atvejų 100 000 gyventojų, kai tuo tarpu Centrinėj ir Pietų Amerikoj papliti-mas yra nuo 2 (Venesueloje) iki 30 (Urugvajuje), o Australijoje ir N. Zelan-dijoje paplitimas svyruoja nuo 21 iki 69, nemažas šios ligos paplitimas, nepaisant to, kad šalys yra pietiniam pusrutulyje, galėtų būti susijęs su genetiniais ir aplinkos veiksniais [177].
Tai parodo, kad IS dažniau serga jaunesnio amžiaus žmonės bei šia liga dažniau serga moterys, o taip pat paplitimas siejamas ir yra priklausomas nuo geografinės padėties, rasinių bei etninių ypatybių.
3.6.2. Klinikiniai ypatumai
Išsėtinė sklerozė yra heterogeninė liga, neturinti nei vieno specifinio simtpomo [42, 165]. Sergančiųjų IS klinikiniai simptomai gali labai skirtis - nuo vieno buvusio optinio neurito, kuomet liga prasideda vienu simptomu (monosimptominė pradžia, 80 proc. pacientų) iki visiško paralyžiaus, dubens organų funkcijos sutrikimo, kai ligos pradžia būna polisimptominė (20 proc. pacientų) [139, 143]. Daugybiniai IS pažeidimai galvos ir nugaros smege-nyse gali sutrikdyti visas centrinės nervų sistemos funkcijas, dažniausios židinių lokalizacijos yra smegenų kamiene, smegenėlese, periventrikulinėje baltojoje medžiagoje ir nugaros smegenyse [143]. Pirmieji IS simptomai pa-prastai pasireiškia tarp 20 ir 40 metų amžiaus, bet gali pasireikšti ir pacien-tams virš 50 metų amžiaus [126, 143, 151]. Tipiškais IS simptomais laikomi motoriniai sutrikimai (vienos ar daugiau galūnių silpnumas ar paralyžius, spastiškumas); jutimo sutrikimai (parastezijos, sumažėję vibracijos ir padė-ties jutimai); regos sutrikimai (optinis neuritas, regėjimo aštrumo ir akiplo-čio sutrikimai); smegenų kamieno ir smegenėlių pažeidimo simptomatika (ataksija, intencinis tremoras, vertigo, diplopija), dubens organų funkcijos
23
sutrikimai (šlapimo/išmatų nelaikymas ar susilaikymas), taip pat dažnai šiuos simtpomus lydi skausminis sindromas, generalizuotas nuovargis, nuotaikos ir kognityviniai sutrikimai [134, 143, 151]. Jaunesniame amžiuje liga dažniau prasideda regos ir jutimų sutrikimais [42], o vyresniame – dažnesnis piramidinės sistemos pažeidimas, pasireiškiantis motorikos sutrikimais, bei smegenėlių pažeidimo simptomai [3, 104, 126]. Skirtingų tyrimų duomenimis, pirmųjų simptomų požymiai, ypač regos funkcinės sistemos pažeidimas, ir mažesnis pakenktų sistemų skaičius gali būti susijęs su geresne ligos prognoze [211]. Pirmieji ligos simptomai pasireiškę vyres-niame amžiuje galėtų būti blogesnės prognozės požymiai [39].
Išsėtinės sklerozės klinikinė eiga gali būti labai įvairi, bet dažniausiai apibū-dinama besikeičiančiais ūmių pablogėjimų ir remisijų periodais, arba pamažu progresuojančiais neurologiniais simptomais, kurie sukelia negalią, arba abiejų kombinacija [122]. Klinikiniuose tyrimuose bei praktikoje plačiai taikoma klasifikacija pagal ligos eigą ir progresavimą [63]. 1996 m. JAV nacionalinė išsėtinės sklerozės draugija pasiūlė naudoti klinikinėje praktikoje ir vaistų tyrimuose sekančias IS eigos formas: remituojanti recidyvuojanti išsėtinė skle-rozė (RR IS), pirminė progresuojanti išsėtinė skleskle-rozė (PP IS), antrinė progre-suojanti išsėtinė sklerozė (AP IS), progreprogre-suojanti recidyvuojanti išsėtinė sklero-zė (PR IS), gerybinė ir piktybinė [122], bei šiuo metu išskiriama dar viena IS eiga – kliniškai izoliuotas sindromas (KIS) [134]:
• Remituojanti recidyvuojanti išsėtinės eiga (RR IS) prasideda 65–85 proc. ligos atvejų. Dažnai pirmieji simtpomai atsiranda antrajame – trečiajame gyvenimo dešimtmetyje, pasireiškia dažniau moterims. Ši eigos forma apibūdinama besikeičiančiais ūmių pablogėjimų ir remi-sijų periodais [122]. Paūmejimo (recidyvo) metu neurologiniai simp-tomai išryškėja per kelias dienas arba greičiau, po to stabilizuojasi ir ima mažėti iki visiškos arba dalinės remisijos. Paūmejimai gali kar-totis 1–2 per metus, po jų gali likti pastovių, remisijos metu nepro-gresuojančių neurologinių simptomų [93, 211]. Tačiau jei paūmė-jimai yra dažni per pirmus ligos metus, tai galėtų blogesnės prognozės požymis, leidžiantis galvoti apie greitesnį ligos progresavimą [218]. • Antrinei progresuojančiai išsėtinės sklerozės (AP IS) ligos eigai
būdinga tai, kad klinikinė simptomatika progresuoja ir tarp ligos recidyvų, arba po recidyvuojančio remituojančio debiuto liga pereina į palaipsnį progresavimą [93]. Šios formos dažnis priklauso nuo li-gos trukmės – kuo ilgiau sergama, tuo didesnė tikimybė RR IS perei-ti į AP IS. B.G. Weinshenker ir kt. nurodė, jog 6–10 metų laikotarpiu RR IS pereina į AP IS 6–10 proc. pacientų, 11–15 metų laikotarpiu – 58 proc., o per 25 metus – apie 90 proc. pacientų [223]. Kai kurie
24
autoriai nurodo, kad vyresnis amžius ligos pradžioje, vyriška lytis, dažnesni paūmėjimai ir greitesnis negalios didėjimas sergant remi-tuojančia recidyvuojančia ligos forma, yra rizikos veiksniai įtako-jantys greitesnį AP IS išsivystimą [158, 210].
• Pirminė progresuojanti išsėtinės sklerozės (PP IS) ligos eigai būdin-ga, kad liga laipsniškai progresuoja nuo pat jos pradžios be ryškių remisijų ar ilgesnės stabilizacijos. Jos dažnis vyrų ir moterų tarpe yra panašus, dažniau prasideda vyresniame amžiuje ir labiau pažeidžia nugaros smegenis [143, 211]. PP IS siūloma diagnozuoti, kai būdingi IS neurologiniai simptomai progresuoja ne mažiau kaip 1 metus. Ja serga 6–16 proc. IS ligonių [51, 159, 160]. Blogi šios ligos eigos formos prognostiniai požymiai yra greitas negalios progresavimas ir daugiau nei trijų funkcinių sistemų pažeidimas ligos pradžioje [39]. • Kliniškai izoliuotas sindromas (KIS) yra neurologinis epizodas,
įvy-kęs per paskutines 24 valandas ir kurio priežastis gali būti uždegi-mas/demielinizacija vienos ar kelių CNS dalių. Pažeidimas gali būti monofokalinis (pvz. optinis neuritas) arba multifokalinis (pvz. nuo-vargis ir optinis neuritas). 85 proc. jaunų žmonių su IS, liga pra-džioje pasireiškia KIS su regos nervo, smegenų kamieno ar nugaros smegenų pakenkimu [42, 134, 165].
• Progresuojančios recidyvuojančios išsėtinės sklerozės (PR IS) eigos formai siūloma priskirti pacientus, kurių klinikinė simptomatika ir negalia progresuoja nuo pat pradžių, tačiau, skirtingai nuo PP IS, ligos eigoje galima išskirti aiškius ligos pablogėjimus su visišku ar daliniu atsistatymu. Tačiau tai reta ligos forma [93].
• Gėrybinė IS vadinama ligos eiga, kuriai būdingi reti paūmėjimai ir negalios progresavimas pagal išplėstinę negalios vertinimo skalę (EDSS) per 10–15 metų yra ne >3 balų [39, 122].
• Piktybinei IS formai (Marburgo variantas) būdinga labai greitas ligos progresavimas, lydimas ženklaus neurologinių sistemų pažeidimo ir dėl to atsirandančio greito, progresuojančio invalidumo ar mirties per palyginti trumpą laiką nuo ligos pradžios dėl žaibinės demieliniza-cijos ir didelio aksonų pažeidimo [42, 122].
Išsėtinė sklerozė yra liga, pasižyminti plačiu klinikiniu vaizdu ir netu-rinti vieno specifiško simptomo bei įvairiapuse ligos eiga, nuo gerybinės, kuri gali tęstis kelis dešimtmečius ir nesukelti didelės negalios, iki piktybi-nės, kuomet pacientą ištinka letali baigtis. Ligos progresavimą gali lemti amžius, kada atsirado pirmieji simptomai, klinikiniai požymiai (pažeistų sistemų pobūdis ir skaičius) bei individualios organizmo savybės.
25 3.6.3. Diagnostikos ypatumai
Išsėtinės sklerozės diagnostika remiasi klinikiniais simptomais ─ židinine neurologine simtpomatika, kuria galima paaiškinti ne mažiau kaip dviem atskirais CNS pažeidimo simptomais, bei svarbią vietą užima paraklinikiniai tyrimai, kurie pagreitina IS diagnozės nustatymą [42, 151]. Įtariant IS, atliekamas galvos ir/ar nugaros smegenų magnetinio rezonanso tyrimas (MRT), atsižvelgiant į kliniškai numatomą smegenų pažeidimo lokalizaciją. MRT yra jautrus metodas, naudojamas nustatyti uždegiminiam aktyvumui sergant IS [203, 206]. Tipiški IS sukelti smegenų demielinizacijos židiniai MRT T2 rėžimu matomi kaip hiperintensiniai ovalios ar apvalios formos periventrikulinės baltosiosios smegenų medžiagos plotai [100]. Dažnai demielinizacijos židiniai nustatomi smegenų kamiene, smegenėlese, perivent-rikuliariai, corpus callosum srityje. Ryškesni klinikiniai simptomaii būna tuomet, kai židiniai būna lokalizuoti smegenų kamiene ir smegenėlese bei nugaros smegenyse [94, 151, 219]. Ligos pradžioje randami pakitimai smegenų kamiene ir/ar smegenėlėse, anot Minneboo A. ir kt., gali turėti įtakos ir ankstesniam negalios bei ligos progresavimui [135]. Vyresnio amžiaus ligoniams MRT radinių interpretacija diagnozuojant IS kiek sudėtingesnė, nes nustatomi židiniai gali būti būna nespecifiniai, sąlygoti kitų ligų (pvz. lėtinės smegenų išemijos), todėl įtariant IS vyresniems pacientams, reiktų atkreipti dėmesį į galimas gretutines jų ligas (arterinę hipertenziją, cukrinį diabetą, nutukimą) bei įvertinti ir atlikti smegenų skysčio tyrimą ir sukeltuosius potencialus [126]. KIS metu 50–74 proc. pacientų MRT T2 rėžimu pakitimų galvos smegenyse nenustatoma, o IS metu – 95 proc. [183]. Keliais atliktais tyrimais buvo nustatyta, kad IS išsivystymo rizika per 5 metus nuo pirmų MRT židinių nustatymo, pasireiškus KIS, yra nuo 54 proc. (randant 1–3 židinius) iki 85 proc (>4 židiniai) [25, 137, 205]. Taip pat remiantis atliktais tyrimais, buvo nustatyta, kad smegenų skystyje randamos oligokloninės juostos gali būti susijusios su pakitimais, randamais periventrikuliariai, infratentorialiai ir c.callosum, ir tai galėtų būti blogesnės ligos eigos požymiai [90, 140]. Ilgai sergant IS, gali būti nustatomi generalizuotos smegenų atrofijos požymiai – skilvelių dilatacija, praplatėjusios smegenų ir smegenėlių vagos, susiaurėjusi didžioji smegenų jungtis, kurios priekinės dalies atrofija ženkliai koreliuoja su kognityvinių funkcijų sutrikimu [116].
Hipointensiniai židiniai T1 rėžimu atliekant MRT (dar vadinami juodųjų skylių pažeidimai) atspindi ryškią demielinizaciją ir gliozę, t.y. lėtinius ir didesnio laipsnio pažeidimus. Diagnozuojant IS galima taikyti MRT su kontrastu – gadolinu, kadangi aktyvūs demielinizacijos židiniai kaupia šią medžiagą [100]. Manoma, kad kontrastas kaupiams ten, kur ūminis ar poūmis uždegimas yra pažeidęs hematoencefalinį barjerą. Sergantiems IS
26
nustatoma ir kontrastą kaupiančių, ir jo nekaupiančių židinių priklausomai nuo ligos aktyvumo, židinių skaičius ir apimtis MRT T2 rėžime bei kaupiančių kontrastinę medžiagą židinių dydis gali koreliuoti su klinikinių paūmėjimų dažniu [145]. Naujesni MR tyrimai, tokie kaip magnetinio rezonanso spektroskopija, leidžia detaliau nustatyti procesus, vykstančius įvairių IS židinio formavimosi stadijų metu bei kiekybiškai išskirti bioche-minius ligos aktyvumo žymeklius (N-acetil aspartato), kuris parodo neuronų ir aksonų pažeidimą, bei negrižtamų pažeidimų procesą [100].
IS diagnostikai naudojami MRT kriterijai, kuriuose nurodoma, kad neabejotiną IS diagnozę pagrindžia 3 iš 4 kriterijų [13,159, 205]:
• ne mažiau kaip 9 židiniai T2W režime ar ≥1 kontrastą kaupiantis židinys;
• 1 ar daugiau židinių yra subkortikaliai; • 1 ar daugiau židinių yra infratentorialiai; • 3 ar daugiau židinių yra periventrikuliariai.
• Židinį nugaros smegenyse galima laikyti ekvivalentišku infratentori-niam židiniui galvos smegenyse: sustiprintas kontrastu židinys nuga-ros smegenyse laikomas ekvivalentišku sustiprintam kontrastu gal-vos smegenyse, ir pavieniai nugaros smegenyse esantys židiniai gali būti kartu suskaičiuoti su pavieniais židiniais, esančiais galvos smegenyse, kad pasiekti reikiama skaičių židinių kriterijų įvykdymui T2 režime [159].
Diagnozuojant IS yra svarbus SS tyrimas, vertinant SS esančias oligoklo-nines juostas ir skaičiuojant IgG indeksą. Pagal SS randamus pakitimus galima monitoruoti ligą, vertinti gydymo efektyvumą ir prognozuoti ligos eigą [11, 190]. Oligokloninės juostos yra elektroforezės būdu nustatoma grupė monokloninius antikūnus atspindinčių juostų. Oligokloninės juostos rodo patologiškai padidejusią IgG sintezę, atliekamą kelių plazmocitų klonų. Oligokloninės juostos nustatomos iki 95 proc. ligonių, sergančių IS [92, 121, 176]. Sveikų žmonių likvore IgG koncentracija yra mažesnė kaip 4,7 mg/dl, o IgG indeksas mažesnis kaip 0,70. Daugeliui sergančiųjų IS pacientų nustatomas padidėjęs IgG indeksas (≥0,70) [190]. Ląstelių skaičius smegenų skystyje dažnai yra normalus, bet galimas neženklus jų skaičiaus padidėjimas paūmėjimo metu iki 10–20 ląstelių/cm³, esant didesniam cito-zės skaičiui reiktų atmesti ir kitas uždegimines ligas, nors kai kurie autoriai nurodo, kad jų tyrimų duomenimis didesnis ląstelių skaičius gali būti nustatomas net trečdaliui IS ligonių [55].
Sukeltieji potencialai (SP) – tai kūno paviršiuje registruojami elektriniai smegenų ir nervinių pluoštų atsakai į konkretų dirgiklį. Tiriami regos (RSP), klausos (KSSKP), somatosensoriniai (SSP) ir motoriniai (MSP). Sergant IS
27
dažniausiai atliekami regos sukeltųjų potecialų (RSP) tyrimas. RSP jautru-mas sergant šia liga yra 70–90 proc., jie yra įtraukti į diagnostinius IS kri-terijus [72, 159, 160].
Regos sukeltieji potencialai (RSP) – tai elektrinių potencialų plitimas nuo centrinių regos laidų iki pakaušinių skilčių. Pažeidimai centriniuose regos laiduose gali būti tokių lokalizacijų: regos nervo, regos kryžmės, regos laido. Atlikus RSP tyrimą, galima diferencijuoti, ar pažeidimas yra prieš kryžmę, ar už kryžmės, be to, šis tyrimas suteikia informacijos apie praeity-je buvusį optinį neuritą [151]. Atliekant RSP yra matuojamas P100 bangos latentiškumas ir amplitudė, šių parametrų pakitimai (latentiškumo pailgėji-mas, aplitudės sumažėjimas arba negavus šios bangos) leidžia įtarti demieli-nizuojantį pažeidimą [151, 220, 224]. Pacientai, kuriems įtariama IS ir nu-statomi pakitę RSP, yra didesnė patvirtintos IS išsivystimo rizika, nei tiems kuriems RSP nepakitę [73].
Klausos sukeltieji smegenų kamieno potencialai (KSSKP) – tai elektrinių potencialų plitimas nuo sraigės iki smegenų kamiene esančių vidurinių smegenų [213]. Literatūros duomenys apie sergantiems IS nustatomus KSSKP pokyčių dažnumus labai skiriasi, įvairių autorių duomenimis, jų pasitaiko nuo 17 proc. iki 70 proc. ligonių [114, 119, 220]. Dažniausiai KSSKP poky-čiai koreliuoja su tokiais klinikiniais simptomais, kaip internuklearine oftalmoplegija, vertigo, dizartrija, disfagija. Reikšmingas šis tyrimas yra ir tuomet, kai įtariamą IS reikia diferencijuoti nuo įgimtų neurodegeneracinių ligų, užpakalinės kaukolės duobės auglių, kraujotakos sutrikimų slanksteli-nės – pamatislanksteli-nės arterijos baseine [220]. Nežiūrint į kai kuriuos KSSKP tyrimo pranašumus, jis yra mažiau jautrus diagnozuojant IS, nei galvos smegenų MRT ir RSP [114].
Sukeltieji somatosensoriniai potencialai (SSSP) – elektriniai potencialai, generuojami sensoriniuose periferiniuose nervuose, jutimų laiduose nugaros smegenyse, požievyje ir žievėje. Jie vertingi, nustatant ,,nebylius“ nugaros smegenų pažeidimus bei centrinio sensorinio neurono pažeidimą [129, 144, 220]. Pakitę SSSP nustatomi 45–64 proc. visų IS ligonių, 93 proc., kuomet ligos eiga yra lėtai progresuojanti, 42 proc., kai anamnezėje jutimo sutrikimų nebuvo ir net 75 proc. ligonių, kuriems rasti pakitimai jutimo sistemoje [105]. Motoriniai sukeltieji potencialai (MSP) – yra elektriniai potencialai, kurių pagalba įvertinamas centrinio ir periferinio motorinio neurono laidumas, kortikospinalinio laido disfunkcija, ir yra registruojami transkranijinės magnetinės stimuliacijos būdu [58, 124, 175]. IS metu centrinio motorinio neurono demielinizacija įtakoja laidumo sulėtėjimą ar laidumo bloką bei MSP latentiškumo prailgėjimą, kuomet atsakas sutrikęs ar jo nėra [124].
Kallmann ir kt. atliktam tyrime nustatyta, kad sukeltųjų potencialų sutrikimai (RSP, SSS, MSP) pirmo ligos epizodo metu, koreliuoja su
nega-28
lios laipsniu po 5 metų, esant sutrikusiam vienam SP – negalia, pagal išplės-tinę negalios vertinimo skalę (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) bus 2,4 balo, jei du (ypač MSP ir SSS) – ≥3,5, jei visi trys – 4,8 balo [160], Fuhr P. ir kt. bei Leocani L. Ir kt. irgi teigia, kad rasti pakitimai RSP ir MSP ligos pradžioje gali būti susiję greitesniu negalios ir ligos progresavimu [58, 95, 119].
Kaip matome vieno klinikinio požymio ar diagnostinio tyrimo pagrindžian-čio IS diagnozės nėra, todėl šios ligos diagnostikoje yra naudojami diagnos-tiniai kriterijai, kuriuos sudaro klinikinis tyrimas kartu su paraklinikiniais tyrimais [131, 159, 160]. Anksčiau IS diagnostikoje taikyti Poser diagnostiniai kriterijai (1983) [161], tačiau Tarptautinė ekspertų grupė, vadovaujama McDonald W. 2000 m. peržiūrėjusi buvusius IS diagnostinius kriterijus, padarė tam tikrus jų pakeitimus, kuriuos pasiūlė taikyti klinikinėje praktikoje ir moksli-niuose tyrimuose, nes ekspertai didžiausią dėmesį skyrė MRT tyrimo integra-vimui į IS diagnostikos schemą [131]. 2005 m. šie IS diagnostiniai kriterijai vėl buvo peržiūrėti ir šiuo metu yra naudojami mūsų klinikinėje praktikoje [159]. Šios komisijos išvados, vertinant IS kriterijus, buvo tokios: nustatyti objektyvūs įrodymai apie demielinizuojančių židinių išplitimą vietoje ir laike, atmetus galimas kitas ligas, patikimai patvirtina IS diagnozę. Smegenų skysčio tyrimas yra svarbus, kuomet klinikinis ligos vaizdas yra netipiškas, o MRT pakitimai nepakankami IS diagnozei nustatyti. Regos sukeltieji potencialai įgauna didesnę diagnostinę vertę tuomet, kai MRT pakitimų nustatoma mažai arba kai MRT pakitimai turi mažą specifiškumą (pagyvenusiems ligoniams ir ligo-niams, kurių pakitimai MRT neatitinka ar nevisai atitinka IS diagnostikos kriterijus) [131, 159]. 2010 m. Tarptautinė ekspertų komisija nutarė vėl pežiū-rėti ir supaprastinti IS diagnostinius kriterijus tam, kad liga būtų kuo anksčiau diagnozuojama ir skiriamas gydymas, tačiau jie dar nėra plačiai naudojami dėl kontraversiškų vertinimų [160].
Aiškindami kai kuriuos terminus, naudojamus apibūdinant IS diagnosti-kos kriterijus, rekomenduoma laikytis tokių apibrėžimų:
• Paūmėjimas (recidyvas) – neurologinės disfunkcijos simptomo ar simptomų atsiradimas (su ar be objektyvaus patvirtinimo), trunkantis daugiau nei 24 val. ir nesusijęs su karščiavimu ar infekciniais veiksniais, bei nėra susiję su paroksizminiais IS simptomais [159]; • Remisija – simptomų ar požymių, trukusių daugiau nei 24 val.,
ženklus pagerėjimas. Remisija turėtų tęstis daugiau nei 1 mėn [159]; • pakitimai paraklinikiniuose tyrimuose (MRT židinių išplitimas vietoje
(turi atitikti 3 iš 4 MRT diagnostikos kriterijų) ir laike (nustatomas židinys naujoje vietoje, kontrastuojant gadoliniu, bent jau praėjus 3 mėnesiams nuo pradinio klinikinio įvykio pradžios arba nustatomas
29
naujas židinys T2 rėžime, jeigu jis atsiranda bet kuriuo laiku, palyginus su išeitine MRT, kuri atlikta bent jau po 30 parų nuo pradinio klinikinio įvykio [13, 159, 205]; smegenų skystyje nustatomos oligokloninės juostos ir IgG indekso padidėjimas (>0,7) [190]; pakitimai regos sukeltuosiuose potencialuose (P100 bangos latentiškumo pailgėjimas) [151] .
3.6.3.1 lentelėje pateikiami IS diagnostiniai kriterijai, kurie buvo patvir-tinti 2001 m. (131), bet tarptautinių ekspertų buvo peržiūrėti 2005 m. ir yra naudojami šiandieninėje klinikinėje ir mokslinėje praktikoje [159].
3.6.3.1 lentelė. Išsėtinės sklerozės diagnostiniai kriterijai [159]
Klinikinis pasireiškimas Papildomi įrodymai, reikalingi išsėtinės sklerozės (IS) diagnozei diseminacija erdvėje diseminacija laike
• ≥2 paūmėjimai • ≥2 pažeidimų objektyvūs klinikiniai įrodymai Nebūtina Nebūtina • ≥2 paūmėjimai • 1 pažaidos objektyvūs klinikiniai įrodymai • MRT pakitimai arba • ≥2 MRT nustatyti židiniai su
pakitimais likvore arba • laukti tolimesnių klinikinių
paūmėjimų, pasireiškiančių skirtingoje vietoje Nebūtina • 1 paūmėjimas • objektyvūs klinikiniai įrodymai ≥2 pažeidimų
Nebūtina • Pakitimai MRT arba • Laukti 2-ojo klinikinio paūmėjimo • 1 paūmėjimas • objektyvūs klinikiniai vieno pažeidimo įrodymai • MRT pakitimai arba • ≥2 MRT nustatyti židiniai su pakitimais likvore • Pakitimai MRT arba • 2-asis klinikinis paūmėjimas Pirminė progresuojanti IS Neurologinės būklės tęstinis blogėjimas (progresavimas), leidžiantis įtarti IS
• 1 metai ligos progresavimo (įvertinta retrospektyviai arba prospektyviai) ir
• 2 nurodyti kriterijai:
a. Pakitimai galvos smegenų MRT (9 židiniai T2 režime arba 2 židiniai T2 režime su pakitimais VEP)
b. Pakitimai nugaros smegenų MRT (2 židiniai T2 režime) c. Pakitimai likvore (OGJ, IgG kiekis)
Kaip matome vieno klinikinio požymio ar diagnostinio tyrimo pagrin-džiančio IS diagnozės nėra, todėl šios ligos diagnostikoje yra svarbus klinikinis tyrimas, kartu su paraklinikiniais tyrimais, kuriuose yra vertinami
