Pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, ligos ir antropometrinių duomenų iki 8 metų vertinimas

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS ENDOKRINOLOGIJOS KLINIKA

Pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, ligos ir antropometrinių duomenų iki 8 metų vertinimas

Baigiamasis magistro darbas

Medicinos vientisųjų studijų programa

Darbo autorius: Justė Gudavičiūtė, Medicina, VI k.

Mokslinio darbo vadovė: Lekt.dr. Rimantė Dobrovolskienė Darbo rengimo vieta: Endokrinologijos klinika

2

1. TURINYS

3

2. SANTRAUKA

Autorė: Justė Gudavičiūtė

Darbo pavadinimas: Pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, ligos ir antropometrinių duomenų iki 8 metų vertinimas.

Tikslas: Įvertinti pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, ligos duomenis nustatant diagnozę ir antropometrinių duomenų kitimą iki 8 metų amžiaus.

Uždaviniai: 1. Įvertinti pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, klinikinių simptomų pasireiškimo dažnį, ligos diagnostikos ir gydymo charakteristikas. 2. Įvertinti ar yra ryšys tarp ligos sunkumo ir klinikinių simptomų pasireiškimo. 3. Įvertinti pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, ūgį, svorį, KMI iki 8 metų amžiaus ir nustatyti ar augimas skiriasi tarp ligos charakteristikos grupių. 4. Nustatyti antsvorio ir nutukimo dažnį pacientams, sergantiems įgimta hipotiroze bei palyginti pacientų su normaliu ir

padidėjusiu KMI duomenis tarp ligos charakteristikų. Metodika: Atlikta retrospektyvinė pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, kuriems nuo 1993 m.

nustatyta pirminė įgimta hipotirozė ir kurių tolimesnis ligos sekimas vykdytas LSMUL KK,

medicininės dokumentacijos duomenų analizė. Buvo vertinami ligos diagnostikos ir gydymo rodikliai bei antropometriniai pacientų duomenys. Pacientų duomenų statistinė analizė atlikta naudojant

Microsoft Office Excel 2013 ir IBM SPSS 26.0 programinį paketą. Duomenys laikyti statistiškai reikšmingais, jei SPSS apskaičiuota p < 0,05.

Rezultatai: Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 46 pacientai, sergantys įgimta hipotiroze. Tyrimo imtį sudarė 24 mergaitės (52,2 %) ir 22 berniukai (47,8 %). Didžiajai daliai į tyrimą įtrauktų pacientų nustatyta pastovi ĮH (67,4 %), tranzitorinė ĮH patvirtinta 17,4 % pacientų. Likusiems tiriamiesiems - 15,2 %, ĮH tipas nenustatytas. Sunkios ligos formos įgimta hipotirozė buvo nustatyta - 14 (32,6 %) pacientų, 10 (23,3 %) – vidutinio sunkumo, likusiems 19 (44,2 %) – lengva ĮH. Vertinant pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, klinikinius simptomus, nustatyta, kad dažniausiai pacientams pasireiškė užsitęsusi naujagimių gelta (52,2 %). Analizuojant ligos sunkumą kartu su geltos pasireiškimu buvo nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys (p <0,05). Ryšys tarp ligos sunkumo ir užsitęsusios geltos - vidutinio stiprumo (rKramerio = 0,521). Išanalizavus vaikų, sergančių įgimta hipotiroze, antropometrinių rodiklių SDS vidurkius skirtingais amžiaus tarpsniais nustatyta, kad sergančiųjų svoris ir KMI yra didesnis už populiacinį standartą. Statistiškai reikšmingi skirtumai nustatyti 4 metų amžiaus pacientų grupėje, vertinant jų ūgio SDS priklausomybę nuo gydymo pradžios dienomis (p=0,037). Didžiausias antsvorio dažnis stebėtas tiriamiesiems, sulaukusiems 8 metų amžiaus, mažiausias – 6 metų amžiuje. Vaikams, sergantiems įgimta hipotiroze, nutukimo dažnis didžiausias 6 metų amžiuje, mažiausias – 4 metų amžiuje. Palyginus normalaus ir padidėjusio KMI paplitimo dažnį tarp lyčių skirtingu amžiaus

4 laikotarpiu, nei vienoje amžiaus grupėje statistiškai reikšmingų skirtumų tarp mergaičių ir berniukų nenustatyta (p>0,05).

Išvados:

1. Šiame tyrime ĮH dagnozė buvo nustatyta vėliau, nei nurodo ESPE ĮH diagnostikos ir gydymo rekomendacijos. Tačiau, pradinė Levotiroksino dozė ir laikas per kurį pasiekta normali FT4 ir TTH koncentracija, atitiko minėtas gaires. Dviems trečdaliams pacientų, sergančių ĮH, pasireiškė bent vienas klinikinis simptomas. Dažniausiai nustatyta užsitęsusi naujagimių gelta. Beveik pusei tiriamųjų echoskopiškai nustatyta normali skydliaukė tipinėje vietoje, trečdaliui pacientų skydliaukės ektopija, likusiems - skydliaukės hipoplazija arba gūžys. Sunki ĮH, pagal FT4 koncentraciją, diagnozės

nustatymo metu, patvirtinta trečdaliui pacientų, serganačių ĮH. Dviems trečdaliams tiriamųjų nustatyta nuolatinė ĮH.

2.Vertinant ryšį tarp ligos sunkumo ir užsitęsusios geltos naujagimystėje, bambos išvaržos, makroglosijos, nustatytas statistiškai reikšmingas vidutinio stiprumo ryšys ( p=0,001; p=0,001; p=0,031 atitinkamai).

3. Pacientų, sergančių ĮH, svoris ir KMI yra didesni už populiacinį standartą. Įgimta hipotiroze sergantys vaikai yra aukštesni beveik visuose amžiaus tarpsniuose, išskyrus 4 metų amžių, kuomet ūgio SDS buvo reikšmingai mažesnis pacientams, pradėtiems gydyti po 3 gyvenimo savaitės (p=0,037).

4. Antsvorio dažnis didžiausias buvo 8 metų amžiuje ir buvo nustatytas penktadaliui šios grupės pacientų. Didžiausias nutukimo dažnis - 6 metų amžiuje, tai sudarė septintadalį šios grupės pacientų. Palyginus gestaciją, pradines FT4 ir TTH koncentracijas ir gydymo pradžią dienomis, atitinkamo amžiaus ūgio SDS tarp normalaus ir padidėjusio KMI grupių 4 ir 8 metų amžiuje, statistinio reikšmingumo tarp grupių nenustatyta (p>0,05). Pastebėta, kad tiriamiesiems 4 metų amžiaus grupėje su padidėjusiu KMI, nustatytas statistiškai reikšmingai didesnis gimimo svoris (p=0,015), KMI SDS 2 metų amžiuje (p=0,001). Pacientams aštuonių metų amžiaus grupėje su padidėjusiu KMI, nustatytas didesnis KMI SDS 2 ir 4 metų amžiuje (p=0,044 ir p=0,001 ir atitinkamai).

5

3. SUMMARY

Author: Justė Gudavičiūtė

Title of the work: Evaluation of Clinical and Anthropometric Features in Patients with Congenital Hypothyroidism over the Course of 8 Years

Aim of the work: To evaluate the disease data in patients with congenital hypothyroidism at the time of diagnosis and to assess the change of anthropometric features up to 8 years of age.

Objectives: 1.To evaluate the incidence of clinical symptoms, diagnostic and treatment characteristics in patients with congenital hypothyroidism. 2. To assess whether there is an association between the severity of the disease and the onset of clinical symptoms. 3. To evaluate the height, weight and BMI of patients with congenital hypothyroidism up to 8 years of age and to determine whether their growth differs depending between groups of disease characteristics. 4. To determine the incidence of

overweight and obesity in patients with congenital hypothyroidism and to compare the data from patients with normal and elevated BMI between the disease characteristics.

Methodology: A retrospective analysis on the data of the medical documentation of patients with primary congenital hypothyroidism, that were diagnosed in Lithuania since 1993 and whose follow-up was performed by LUHS Kaunas Clinics, was performed. Diagnostic and treatment data of the disease, as well as anthropometric patient features were evaluated. Statistical analysis of patient data was performed using Microsoft Office Excel 2013 and IBM SPSS 26.0 software package with statistical significance level set at 0.05.

Results: A total of 46 patients with congenital hypothyroidism were included in the study. The study sample consisted of 24 girls (52.2%) and 22 boys (47.8%). The majority of patients enrolled in the study had persistent CH (67.4%) and transient CH was confirmed in 17.4% of patients. For the

remaining subjects - 15.2%, the type of CH was not determined. Congenital hypothyroidism of severe disease was detected in 14 (32.6%) patients, 10 (23.3%) - moderate, and the remaining 19 (44.2%) - mild CH. In the assessment of clinical symptoms in patients with congenital hypothyroidism, prolonged neonatal jaundice was the most common (52.2%). Analyzing the severity of the disease together with the occurrence of prolonged jaundice, a statistically significant relationship was found (p <0.05). The association between disease severity and prolonged jaundice was moderate (rKramer = 0.521). Analysis of SDS averages of anthropometric parameters in children with congenital

hypothyroidism at different age groups showed that patients weight and BMI were higher than the population standard. Statistically significant differences were found in the 4-year-old group of patients in terms of the dependence of their height on SDS on the days of treatment initiation (p=0.037). The highest incidence of overweight was observed in subjects 8 years of age and the lowest in 6-year-olds. In children with congenital hypothyroidism, the incidence of obesity is highest at 6 years of age and

6 lowest at 4-year-olds. Comparing the frequency of normal and increased BMI prevalence between the sexes at different age periods, no statistically significant differences were found between girls and boys in any of the age group (p>0.05).

Conclusions:

1.In this study, CH diagnosis was identified later than it is indicated in ESPE recommendations for the diagnosis and treatment of CH. However, the initial dose of levothyroxine and the time to reach normal FT4 and TTH levels were in line with the guidelines. Two-thirds of patients with CH

developed at least one of the clinical symptoms. Prolonged neonatal jaundice was the most common. Nearly half of the subjects had a normal thyroid scan at a typical site, a third had a thyroid ectopia, and the rest had a thyroid hypoplasia or goiter. Severe CH, based on FT4 concentration, was confirmed at one-third of patients with CH at the time of diagnosis. Two-thirds of the subjects had a permanent CH.

2.Assessing the association between disease severity and prolonged jaundice, umbilical hernia and macroglosia, a statistically significant moderate association was found (p=0.001; p=0.001; p=0.031 respectively).

3.The weight and BMI of patients with CH are higher than the population standard. Children with CH are taller in almost all age groups, except at the group of 4 years of age. Patients at 4 years of age that started treatment later than 3 weeks of life had a statistically significantly lower height SDS (p=0.037).

4.The incidence of overweight was highest at 8 years of age and was found in one-fifth of patients in this group. The highest incidence of obesity was at the age of 6 years, accounting for one-seventh of this group of patients. Comparing gestation, baseline FT4 and TTH concentrations, and initiation of treatment by days, height SDS between normal and elevated BMI groups at 4 and 8 years of age showed no statistical significance between the groups (p>0.05). It was observed that in the 4 years of age group with increased BMI, a statistically significant increase in birth weight (p=0.015) and BMI SDS at 2 years of age (p=0.001) were detected. Patients in the 8 years of age group with increased BMI had higher BMI SDS at 2 and 4 years of age (p=0.044 and p=0.001, respectively).

7

4. PADĖKA

Už suteiktą pagalbą ir patarimus rengiant baigiamąjį magistro darbą dėkoju mokslinio darbo vadovei Lekt.dr. Rimantei Dobrovolskienei ir gyd. Eglei Vaitkutei.

5. INTERESŲ KONFLIKTAS

6. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Tyrimui atlikti 2020-10-23 buvo gautas leidimas iš Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos Centro, leidimo numeris BEC-MF- 53

8

7. SANTRUMPOS

ASPĮ – asmens sveikatos priežiūros įstaiga;

ESE – Europos endokrinologų asociacija (angl. European Society of Endocrinology);

ESPE – Europos vaikų endokrinologų asociacija (angl. European Society for Pediatric endocrinology); FSH- folikulus stimuliuojantis hormonas;

FT4 – laisvas tiroksinas; IQ – intelekto koeficientas; ĮH – įgimta hipotirozė; KMI – kūno masės indeksas;

LSMU KK – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas Kauno klinikos (angl. Lithuanian University of

Health Sciences);

MRT – magnetinio rezonanso tyrimas;

NITS – naujagimių intensyviosios terapijos skyrius; T3 - trijodtironinas;

T4 – tiroksinas;

TTH – skydliaukę stimuliuojantis hormonas;

9

8. SĄVOKOS

Visuotinis naujagimių tikrinimas - tai visuomenės sveikatos apsaugos programos kryptis,

10

9. ĮVADAS

Skydliaukė - endokrininė liauka, kurios pagrindinė funkcija hormonų, reguliuojančių medžiagų apykaitos procesus organizme, gamyba. Skydliaukė produkuoja hormoną tiroksiną (T4), kuris periferiniuose audiniuose paverčiamas biologiškai aktyviu hormonu trijodtironinu (T3). Liaukos veiklą reguliuoja priekinės hipofizės dalies išskiriamas skydliaukę stimuliuojantis hormonas (TTH). Įgimta hipotirozė – tai skydliaukės funkcijos sutrikimas, kai liauka negamina pakankamai hormono tiroksino [1] .

Skydliaukės produkuojami hormonai yra svarbūs normaliam vaiko augimui ir psichomotorinei raidai [2]. Klinikinės ligos išraiškos yra nespecifinės ir dažnai nėra lengvai atpažįstamos. Todėl, daugeliui naujagimių visame pasaulyje ši liga iki taikant visuotinį naujagimių tikrinimą (VNT) buvo nustatoma pavėluotai, kas sukeldavo augimo sutrikimus ir protinę negalią. Atsiradus VNT ĮH nustatoma dažniau ir ankstyvesniame amžiuje. VNT metu 3 - 5 parų amžiaus naujagimiui imamas sauso kraujo mėginys ir tiriami skydliaukės funkcijos rodikliai: TTH, T4, ar abu, priklausomai nuo toje šalyje taikomos visuotinės patikros strategijos [3]. Lietuvoje taikoma TTH koncentracijos tyrimo strategija. Nustačius diagnozę nedelsiant pradedamas gydymas pakaitine hormonų terapija Levotiroksinu. Svarbu dažnai stebėti pacientus, siekiant užtikrinti normalią skydliaukės funkciją, koreguoti vaisto dozę [4]. Pagrindinis VNT programos tikslas – ankstyva ligos diagnozė ir gydymas. Tolimieji gydymo tikslai yra užtikrinti normalų vaikų augimą, lytinį brendimą ir psichomotorinę raidą. VNT pagerina sergančiųjų gyvenimo kokybę ir sumažinant sveikatos priežiūros išlaidas [5].

Šiame darbe bus apžvelgiami duomenys pacientų, sergančių ĮH, kuriems nuo 1993 m. nustatyta pirminė įgimta hipotirozė, siekiant įvertinti jų ligos duomenis nustatant diagnozę ir antropometrinių duomenų kitimą iki 8 metų amžiaus.

11

10. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Tikslas: Įvertinti pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, ligos duomenis nustatant diagnozę ir

antropometrinių duomenų kitimą iki 8 metų amžiaus.

Uždaviniai:

1. Įvertinti pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, klinikinių simptomų pasireiškimo dažnį, ligos diagnostikos ir gydymo charakteristikas.

2. Įvertinti ar yra ryšys tarp ligos sunkumo ir klinikinių simptomų pasireiškimo.

3. Įvertinti pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, ūgį, svorį, KMI iki 8 metų amžiaus ir nustatyti ar augimas skiriasi tarp ligos charakteristikos grupių.

4. Nustatyti antsvorio ir nutukimo dažnį pacientams, sergantiems įgimta hipotiroze, bei palyginti

12

11. LITERATŪROS APŽVALGA

11.1 Apibrėžimas ir epidemiologija

Įgimta hipotirozė (ĮH) - tai įgimtas skydliaukės hormonų trūkumas organizme. Tai dažniausia naujagimystėje nustatoma endokrininė liga, kurią laiku pradėjus gydyti išvengiama protinio atsilikimo. Iki pradedant taikyti visuotinį naujagimių tikrinimą ĮH pagal klinikinius simptomus buvo nustatoma 1:7000 - 10000 naujagimių. Pradėjus taikyti VNT diagnozės dažnis padidėjo iki 1:3000 - 1:4000. Ir toliau yra stebimas ĮH dažnio didėjimas (1:2000 – 3000). Tiksli to priežastis nėra visiškai aiški, tačiau iš dalies gali būti paaiškinta pasikeitusia VNT strategija ir didesniu gimusių neišnešiotų naujagimių dažniu. Įgimtos hipotirozės dažnis prieš laiką gimusiems naujagimiams per pastaruosius 20 metų išaugo net 20 procentų. Sumažinus VNT dėl ĮH ribines TTH reikšmes, nustatoma daugiau atvejų, kai vaikai serga lengvesne ligos forma. Pastebėta, kad ligos dažnis priklauso nuo paciento rasės ir geografinės padėties: baltiesiems pasireiškia 1:1815, juodaodžių populiacijoje - 1:1902 naujagimių, azijiečiams ĮH pasireiškimo dažnis didžiausias - 1:1016. Įgimtos hipotirozės atvejų skaičius padvigubėja esant daugiavaisiam neštumui, ypač esant tos pačios lyties dvynukams (1:876). Nustatyta, jog vyresnio amžiaus moterys (> 39 m.) turi didesnę riziką susilaukti vaiko su ĮH (1:1328), lyginant su jaunesnio amžiaus motinomis (< 20 m., 1:1703) [6,7]. Lietuvoje nuo1993 iki 2017 metų ĮH diagnozuota 156 pacientams, ligos dažnis - 1:4500 gyvų gimusių naujagimių [8,9].

11.2 Etiologija ir etiologinė klasifikacija

ĮH skirstoma į pirminę, antrinę ar centrinės kilmės ĮH. Daugiau nei 90 % ĮH atvejų sudaro pirminė ĮH. Ji išsivysto dėl sutrikusio skydliaukės vystymosi – skydliaukės disgenezės, arba hormonų sintezės defektų skydliaukėje, kai hormonų gamyba sutrinka struktūriškai normaliai išsivysčiusioje liaukoje – skydliaukės dishormonogenezės. Skydliaukės disgenezė sudaro apie 85 % pirminės ĮH atvejų ir apima platų spektrą liaukos vystymosi sutrikimų. Dažniausiai disgenezės atveju nustatoma skydliaukės ektopija (65 %), kai skydliaukė yra netipinėje vietoje ir dažniausiai mažesnio tūrio. Skydliaukės atirozė nustatoma 20 - 30 % pacientų su skydliaukės disgeneze, rečiau nustatoma hipoplastiška skydliaukė normalioje vietoje. Dažniausiai skydliaukės disgenezė yra vertinama kaip sporadinė liga, tačiau galimą genetinį skydliaukės disgenezės komponentą rodo didesnis kitų įgimtų anomalijų dažnis, didesnis ĮH šeiminių atvejų skaičius, nustatomi morfologiniai skydliaukės pakitimai pirmos eilės giminaičiams. 2 – 5 % atvejų yra nustatoma genetinė priežastis viename iš genų,

atsakingų už skydliaukės vystymąsi: TSHR, PAX8, NKX2-1, NKX2-5, FOXE1. Dishormonogenezė būna dėl paveldimų defektų skydliaukės hormonų biosintezės ir sekrecijos etapuose. Ji paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Dishormonogenezei būdingos mutacijos genuose, atsakinguose už

13 skydliaukės hormonų biosintezę: TG, TPO, DUOX2, SCL5A5, SCL26A4, DUOX2A, IYD. Centrinę ligos formą lemia pagumburio ir hipofizės anomalijos. Nustačius įgimtą hipopituitarizmą be TTH trūkumo, dažnai trūksta ir kitų hipofizės išskiriamų hormonų, įskaitant augimo hormoną,

adrenokortikotropinį hormoną ir antidiurezinį hormoną. Periferinių taikininių audinių rezistentiškumas skydliaukės hormonams aptinkamas itin retai. Pagal ligos eigą ĮH skirstoma į nuolatinę ir tranzitorinę. Nustačius nuolatinę ligos formą gydymas pakaitine hormonų terapija yra būtinas visą gyvenimą. Tranzitorinė ligos forma nurodo, jog tai laikinas skydliaukės hormonų trūkumas, nustatytas gimus, tačiau laikui bėgant normalizuojasi skydliaukės hormonų gamyba ir gydymas gali būti nutraukiamas. Tranzitorinė ĮH gali pasireikšti dėl motinos naudojamų antitiroidinių medikamentų, antikūnų prieš skydliaukės ląsteles, bei jodo stygiaus ar pertekliaus [4,6,10,11].

11.3. Simptomai

Naujagimystėje daugiau nei 95% naujagimių, sergančių ĮH, klinikiniai simptomai gali pasireikšti nežymiai, ar nepasireikšti išvis dėl iš mamos per placentą gautų skydliaukės hormonų, kurie po gimimo kurį laiką veikia naujagimio audinius. Klinikinių simptomų pasireiškimo tikimybė didėja uždelsus diagnozę ir laiku nepaskyrus gydymo pakaitine hormonų terapija. Ankstyvieji ĮH požymiai yra nespecifiški ir gali pasireikšti užsitęsusia naujagimių gelta, dideliu išsikišusiu pilvu kartu su bambos išvarža, makroglosija, raumenų hipotonija, plačiu momenėliu ar atviromis kaukolės siūlėmis, vangumu ir kimaus balso verkimu, prastu valgymu, hipotermija, obstipacijomis bei sausa ir pleiskanojančia oda [12]. Vyresnių vaikų ligos simptomai taip pat yra nespecifiški ir pasireiškia nuovargiu, šalčio netoleravimu, svorio prieaugiu ar polinkiu obstipacijoms, vėluojančia raida. Skydliaukės veiklos vertinimą vyresniame amžiuje gali paskatinti pacientui aptiktas gūžys, ar sutrikęs augimas. ĮH gali turėti įtakos uždelstam brendimui, tačiau pasitaiko atvejų, kai sergant hipotiroze stebimas pseudo-ankstyvas lytinis brendimas, kurį lemia didelės TTH koncentracijos serume kryžminis reaktyvumas su folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) receptoriais. Norint atskirti ankstyvą brendimą nuo pseudo-ankstyvojo reiktų vertinti vaiko augimą ir kaulinį amžių. ĮH atveju gali būti stebimas suletėjęs vaiko augimas [13]. Klinikiniai simptomai pateikti 3 lentelėje. Sergant ĮH yra padidėjęs kitų vystymosi anomalijų dažnis, ypač širdies ydų, kuris gali siekti 11 %. Rečiau pasitaikančios ydos: inkstų anomalijos, klausos ir regos sutrikimai [14,15].

14 3 lentelė. Simptomai, sergant ĮH. Pagal Wassner AJ. Pediatric Hypothyroidism: Diagnosis and Treatment. Paediatr Drugs. 2017 Aug;19(4):291-301 [13]

Kūdikiams Vyresniems vaikams

Gūžys Apsunkinta mityba Obstipacijos Hipotermija Bradikardija Edema Makroglosija Užsitęsusi gelta Bambos išvarža Suletėjęs augimas Raidos sutrikimai Gūžys Nuovargis Obstipacijos Šalčio netoleravimas Bradikardija Edema

Suletėję giliųjų sausgyslių refleksai Sausa oda

Suletėjęs augimas

Suletėjęs lytinis brendimas Sutrikęs menstruacijų ciklas

11.4. Diagnozė

11.4.1 Visuotinis naujagimių tikrinimas

Daugumoje išsivysčiusių pasaulio šalių yra taikoma VNT dėl ĮH, tačiau vertinant globaliai, maždaug 25 % naujagimių populiacijos yra patikrinama VNT metu [6]. VNT dėl ĮH pradėtas 1974 metais, naudojant naujagimio kraujo surinkimo būdą ant filtrinio popieriaus kortelės, kurį 1963 metais išrado Guthrie [16]. Lietuvoje VNT vykdomas VUL Santaros klinikų Medicininės genetikos centre nuo 1975 metų, o nuo 1993 metų pradėta patikra dėl ĮH. VNT pripažįstamas kaip viena ekonomiškiausių ir sėkmingiausių prevencinės medicinos srities programų. Patikros tikslas – anksti nustatyti ĮH, aptikti net ir lengvą ĮH formą. Ankstyva ĮH diagnozė iki pasireiškiant ligos simptomams ir laiku paskirtas gydymas lemia geresnes ligos išeitis, užkerta kelią sunkiai protinei negaliai. Šiuo metu pasaulyje yra įgyvendinamos trys pagrindinės patikros dėl ĮH strategijos: T4, TTH arba T4 ir TTH koncentracijų nustatytmas iš sauso kraujo lašo iš filtrinio popieriaus. Dauguma pasaulio valstybių pritaikė TTH arba abiejų skydliaukės funkcijos rodiklių patikros strategijas. Jautriausias VNT strategija pirminės ĮH nustatymui yra TTH tyrimas, tačiau šiuo atveju negalima nustatyti centrinės kilmės ĮH [17,18].

15

11.4.2 Diagnozės patvirtinimo etapiškumas

Kiekvienam naujagimiui ne anksčiau kaip 48 valandos po pirmojo maitinimo ir ne vėliau nei 5 gyvenimo parą ant specialios tyrimo kortelės paimamas kraujo mėginys VNT dėl ĮH. Mėginys yra siunčiamas į VUL SK MGC. Labaratorijoje sausas kraujo mėginys tiriamas imunofluorescenciniu metodu, nustatoma kiekybinė TTH koncentracijai. TTH koncentracijos norma 3 - 5 parų naujagimiui laikoma koncentracijos reikšmės iki 20 mIU/l. Slenkstine riba yra laikoma 10 mIU/l. Nustačius TTH koncentraciją viršijančią slenkstinę ribą, TTH koncentracija sauso kraujo mėginyje yra tiriama pakartotinai. Antrasis VNT 14-16 gyvenimo dieną, pagal Europos vaikų endokrinologų asociacijos (ESPE) rekomendacijas, reikalingas šioms naujagimių grupėms: prieš laiką gimusiems naujagimiams (< 37 gestacinės sav.), mažo ir labai mažo gimimo svorio naujagimiams, sergantiems, prieš laiką gimusiems naujagimiems, gydytiems naujagimių intensyviosios terapijos skyriuje (NITS), jei pirmasis VNT paimtas per pirmąsias 24 val. po gimimo, esant daugiavaisiam nėštumui (ypač tos pačios lyties dvynukams). Atlikus antrąjį tyrimą ir gavus TTH koncentracijos reikšmes iki 10 mIU/l, ĮH diagnozė yra atmetama. Jei TTH koncentracija pirmo tyrimo metu ≥ 20 mIU/l ar pakartotinio tyrimo metu ≥ 10 mIU/l, naujagimio tėvai ir šeimos gydytojas informuojamas apie įtariamą ĮH. Šeimos gydytojas skubos tvarka siunčia pacientą ištyrimui/gydymui į tretines paslaugas teikiančią ASPĮ vaikų endokrinologijos ar vaikų ligų skyrių (1 schema). Stacionare atliekamas naujagimio klinikinis ištyrimas, įvertinama bendroji vaiko būklė, antropometriniai duomenys, atliekami skydliaukės funkcijos, FT4 ir TTH koncentracijos tyrimai iš veninio kraujo ir pradedamas ĮH gydymas. Gydymas paskiriamas nedelsiant, jei veniniame kraujyje FT4 koncentracija žemiau apatinės amžiaus normos ribos, TTH koncentracija viršija 20 mIU/l, net jei yra normali FT4 koncentracija. Nustačius veninę TTH koncentraciją tarp 6 ir 20 mU/l ir esant normaliai FT4 koncentracijai, kai vaikas vyresnis nei 21 paros, galimos kelios taktikos: atlikti papildomus tyrimus, siekiant nustatyti diagnozę arba pradėti gydymą Levotiroksinu ir kartoti tyrimus vėliau (prieš tai nutraukus gydymą) arba neskiriant gydymo ir tyrimus kartoti po 2 sav. Taktikos apsprendimas turi būti aptartas su paciento tėvais. ĮH etiologijai įvertinti atliekama skydliaukės echoskopija, nenustačius skydliaukės audinio tipinėje vietoje, sprendžiama dėl radioizotopinio skenavimo Tc99, įtariant centrinės kilmės ĮH atliekamas galvos smegenų MRT. Vaizdinių tyrimų atlikimas neturi uždelsti gydymo iniciavimo. Gydymo metu rekomenduojama atlikti širdies, pilvo organų echoskopiją, ištirti klausą, atmesti kitų galimų įgimtų anomalijų pasireiškimą, kadangi ĮH atveju dažniau pasireiškia įgimtos anomalijos, lyginant su sveika populiacija. Papildomai gali būti atliekami šie tyrimai: tiroglobulinas, antitiroidiniai antikūnai, jodo kiekis šlapime, genetinis ištyrimas. Norint nustatyti intrauterinės hipotirozės sunkumo laipsnį, galima atlikti naujagimio kelio rengenografinį tyrimą, kuriame vertinami šlaunikaulio ir blauzdikaulio epifizių kaulėjimo židiniai [6,17,19].

16

1 schema. Visuotinio naujagimių tikrinimo dėl ĮH algoritmas. Pagal prof. R.Verkauskiene ir kt. Įgimtos

hipotirozės diagnostikos ir gydymo protokolas [19]

11.5 Gydymas

ĮH gydymui taikoma pakaitinė skydliaukės hormonų terapija Levotiroksinu.

Rekomenduojama ĮH gydymą pradėti kuo anksčiau, bet ne vėliau nei per 2 gyvenimo savaitę, arba iškart patvirtinus ĮH diagnozę. Pradinė Levotiroksino dozė yra 10 - 15 μcg/kg/p, skiriama 1 k/p perorališkai, išimtinais atvejais galima skirti intraveniškai (neviršyti 80% peroralinės vaisto formos dozės). Vaikai, sergantys sunkia ligos forma turi būti pradėti gydyti didžiausia pradine vaisto doze. Gydymo tikslas – kuo greičiau pasiekti eutirozę. Rekomenduojama pasiekti normalią FT4

koncentraciją per 2 savaites, o TTH koncentracija per 1 mėnesį. FT4 koncentracijos tyrimas

kartojamas po 1 – 2 sav. nuo paskirto gydymo Levotiroksinu. Pasiekus FT4 koncentraciją viršutiniame normos trečdalyje, vaisto dozė koreguojama individualiai ir skydliaukės funkcijos tyrimai kartojami kas 2 sav. tol, kol pasiekiama normali TTH koncentracija. Vėliau TTH ir FT4 tyrimai kartojami kas 1 – 2 mėn. iki 1 metų amžiaus. kas 2 – 3 mėn iki 3 m., ir vėliau kas maždaug 6 mėn. kol baigiasi

augimas. Skydliaukės funkcijos tyrimai atliekami neišgėrus vaisto arba praėjus ne mažiau nei 4

VNT (TTH koncentracijos tyrimas sauso kraujo mėginyje). TTH 20mIU/l TTH 10-20mIU/l TTH <10mIU/l

TTH tyrimas sauso kraujo mėginyje, atliekamas pakartotinai.

TTH

10mIU/l

TTH

<10mIU/l

Norma Siuntimas vaikų endokrinologo konsultacijai. Atliekami skydliaukės hormonų tyrimai veniniame kraujyje.

17 valandoms po Levotiroksino suvartojimo. Gydymo metu siekiama palaikyti TTH koncentraciją

normos ribose (<5 mU/l, o FT4 koncentraciją – viršutiniame normos trečdalyje (18–30 pmol/l). Levotiroksino dozės korekcijos atliekamos vertinant skydliaukės funkcijos rodiklius. Koregavus gydymo dozę, TTH ir FT4 koncentracijos tiriamos po 4 – 6 savaičių. Gydymas pakaitine hormonų terapija laikomas efektyviu, kai: TTH ir FT4 reikšmės serume normos ribose, pagerėja bendra ligonio būklė, toliau stebint pacientą ir jo raidą matoma adekvati augimo greičio, ūgio didėjimo, kaulėjimo proceso dinamika. Stebimas normalus lytinio brendimo, vaiko psichinių funkcijų vystymąsis. Nuolatinės ĮH formos gydymas pakaitinė terapija Levotiroksinu trunka visą gyvenimą. Pagal naujausias ĮH rekomendacijas, pacientui, kuriam pirmais gyvenimo mėnesiais nebuvo patvirtinta nuolatinė ĮH diagnozė, arba pacientui nepatvirtinta nuolatinė ĮH, skydliaukė yra nepakitusi, tipinėje vietoje ir vartojama Levotiroksino dozė neviršija 3 µg/kg/p, 6 mėnesių arba 2 – 3 metų amžiuje atitinkamai, rekomenduojama patikslinti ligos diagnozę. Tokiu atveju pacientui palaipsniui per 4 – 6 sav. ar iškart nutraukiamas Levotiroksino skyrimas ir po 4 savaičių atliekamas skydliaukės funkcijos vertinimas. Jei TTH koncentracija išlieka ≥ 10 mU/l, patvirtinama nuolatinė ĮH ir gydymas tęsiamas. Jei TTH koncentracija viršija normą, bet < 10 mIU/l, ar FT4 viršija normą, Levotiroksino dozę galima toliau mažinti ir funkciją vertinti po 4–6 sav. [15,17,19].

11.6 Tolimesnis sekimas

Pacientams, sergantiems ĮH ir gydomiems Levotiroksinu, taikomas ilgalaikis vaikų endokrinologo stebėjimas, vertinant antropometrinius rodiklius, skydliaukės funkcijos tyrimus, siekiant parinkti optimalią Levotiroksino dozę ir užtikrinti normalų augimą, lytinį brendimą ir psichologinę raidą. Gydytojas vaikų endokrinologas reguliariai konsultuoja ĮH sergančius vaikus: iki 1 metų – kas 1 - 3 mėn.; nuo 1 iki 3 metų – kas 2 – 4 mėnesius. Virš 3 metų amžiaus – kas 3 - 12 mėn. iki tol kol bus pasiektas galutinis ūgis. Net ir suaugus, pacientų stebėjimas išlieka svarbus, ypač moterims, sergančioms ĮH, kurios planuoja susilaukti vaikų. Šioms moterims yra didesnis skydliaukės hormonų poreikis, todėl rekomenduojama padidinti Levotiroksino dozę 25 - 30%. Optimalus ĮH gydymas yra būtinas, norint pasiekti normalų nėštumą ir sveiko vaiko neurokognityvinę raidą. Besilaukiančioms ĮH sergančioms pacientėms rekomenduojama kas 4 - 6 savaites vertinti TTH ir T4 koncentracijas kraujyje [17,20].

11.7 Levotiroksino dozė ir paciento IQ

Palyginus ĮH gydymo Levotiroksinu mažomis ir didelėmis dozėmis efektyvumą ir įtaką paciento IQ, buvo nustatyta, kad gydant didele vaisto doze (12,5 - 16 μg/kg/d) buvo greičiau pasiekta eutirozė bei pasiektas aukštesnės IQ vertės, lyginant su maža vaisto doze (9,3 - 12 μg/kg/d). Išvados turi būti vertinamos atsargiai, kadangi tyrimas mažos imties, atitikęs autorių nustatytus kriterijus [21].

18 Kitame atliktame tyrime buvo siekiama įvertinti, ar ankstyvas gydymas per maža vaisto doze arba per didele vaisto doze turės įtakos kognityvinei raidai, pakartotinai tiriant pacientus 11 metų amžiuje. Pateiktos tyrimo išvados, jog per didele vaisto doze skirtas gydymas pirmaisiais 2 gyvenimo metais, lėmė lėtesnę vaiko kognityvinę raidą, tiriant 11 metų amžiuje. Tuo tarpu pacientų, kurie buvo gydyti per maža vaisto doze kognityvinė raida buvo įvertinta, kaip savalaikė [22].

11.8 Augimas ir lytinis brendimas

Skydliaukės hormonai yra svarbūs normaliam vaiko augimui ir lytiniam brendimui. Italijoje atliktame tyrime, stebėti 55 ĮH sergantys pacientai, nuo diagnozės nustatymo iki kol buvo pasiektas galutinis ūgis. Vaikų antropometriniai ir lytinio brendimo požymiai buvo vertinimi kas 3 mėnesius iki 1 metų, kas 3 – 6 mėnesius iki 3 m. amžiaus, vėliau 1 kartą per metus. Tyrime nustatyta, kad vaikai, kuriems ĮH diagnozė buvo nustatyta VNT metu ir gavo gydymą pakaitine hormonų terapija – Levotiroksinu, pasiekė taikininį ūgį ir turėjo savalaikę lytinę brandą. Pateikta išvada, jog svarbiausias faktorius, apsprendžiantis vaiko ūgį yra jo genetinis potencialas. Vertinant pacientų svorį pastebėta abiejų lyčių pacientų, kuriems iki 6 m. amžiaus buvo nustatytas antsvoris. Vėlesniame amžiuje jų KMI buvo pasiskirstęs tarp 50 ir 85 procentilio [23]. Tyrime, atliktame Vokietijoje, vertintas antsvorio ir nutukimo paplitimą tarp sergančių ĮH. Tyrėjai pateikė išvadą, jog vaikai sergantys ĮH turi reikšmingai didelę riziką turėti antsvorį ir nutukimą, lyginant su sveikų vaikų populiacija [24]. Kitas kohortinis tyrimas, atliktas Kinijoje 1998-2009 m., siekė ištirti įgimtos hipotirozės paplitimą regione ir įvertinti anksti paskirto gydymo pakaitine hormonų terapija efektyvumą. Nustatyta, kad pacientų ūgis, svoris ir KMI nuo 6 mėnesių iki 6 metų reikšmingai nesiskyrė nuo kontrolinės grupės (p > 0.05). Šiame tyrime pastebėta, jog sergantys ĮH 6 mėn. - 6 m. amžiaus vaikai turi padidėjusią antsvorio ir nutukimo riziką (p < 0.05) [25]. Japonijoje atliktuose retrospektyviniuose tyrimuose vertinusiuose ĮH sergančių pacientų augimą, nustatytas normalus pacientų augimas [26,27]. Apibendrinti tyrimų rezultatai teigia, kad pacientams, kuriems skirtas ankstyvas gydymas pakaitine hormonų terapija pasiekia normalų ūgį, daugumos tirtų vaikų ūgis net viršijo numatyta tikslinį ūgį, vertinant abiejų lyčių pacientus. Tiriamųjų ūgis, lyginant su jų sveikais broliais ir seserimis - normalus. Pacientams, sergantiems ĮH, lytinė branda būna savalaikė [15]. Skirtingų autorių teigimu, sergant ĮH padidėja antsvorio ir nutukimo rizika ankstyvoje vaikystėje ir vėlesniame amžiuje [28–30].

19

11.9 Prognozė

Atnaujintose 2020 - 2021 m. ESE ir ESPE ĮH diagnostikos ir gydymo gairėse, pateikiamos išvados apie ligos prognozę, remiantis naujausiais moksliniais įrodymais. Didžiosios daugumos ĮH sirgusių vaikų, laiku gavusių gydymą, augimas, lytinis brendimas ir psichomotorinė raida buvo normali. Anksčiau pacientai gydyti maža pradine vaisto doze, turėjo mažus IQ įverčius, bei jiems dažniau buvo nustatomi kognityvinės ir motorinės raidos sutrikimai, palyginti su bendrąja populiacija, įskaitant jų sveikus brolius ir seseris. Per pastaruosius kelis dešimtmečius ankstyvas ĮH gydymas pradine Levotiroksino doze (≥10 μg/kg/d) ir pagerėjusi sergančiųjų priežiūra, pagerino kognityvinius ir motorinius raidos rezultatus. Nepaisant ankstyvos diagnozės ir paskirto gydymo pakaitine hormonų terapija, pacientams, kurie serga sunkia ligos forma vis dėlto galimi raidos defektai. Vaikams ir paaugliams, sergantiems pirmine ĮH dėl dishormonogenezės gali padidėti skydliaukė ir atsirasti skydliaukės mazgai, kartu padidėja rizika jiems supiktybėti [15].

20

12. TYRIMO METODIKA IR METODAI

12.1 Tyrimo planavimas

Planuojant tyrimą buvo remtasi Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Medicinos akademijos, Medicinos fakulteto, medicinos vientisųjų studijų programos Magistro mokslinio darbo reglamentu, patvirtintu MF Tarybos. Darbo organizavimas atliktas pagal šiame reglamente nurodytą grafiką, įtraukiant literatūros studijavimą, tyrimų eigą, rezultatų analizę ir darbo rašymą. Literatūros analizė atlikta PubMed, Cochrane library ir UpToDate medicinos duomenų bazėse, nagrinėjant mokslines publikacijas. Tyrimo metodai: mokslinės literatūros apžvalga, medicininės dokumentacijos atranka ir joje pateikta duomenų analizė. Tyrimui atlikti 2020-10-23 buvo gautas leidimas iš Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos Centro, leidimo numeris BEC-MF- 53.

12.2 Tyrimo vieta ir laikas

Tyrimas atliktas 2020 m. lapkričio mėn. – 2021 m. kovo mėn. LSMUL KK Endokrinologijos klinikoje.

12.3 Tiriamoji grupė

Atlikta retrospektyvinė pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, kuriems nuo 1993 m., kuomet Lietuvoje buvo pradėta vykdyti visuotinė naujagimių patikra, nustatyta pirminė įgimta hipotirozė ir kurių tolimesnis ligos sekimas vykdytas LSMUL KK, medicininės dokumentacijos duomenų analizė iki 2019 m. Viso buvo peržiūrėta 63 pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, medicininė dokumentacija. Pritaikius įtraukimo ir atmetimo į tyrimą kriterijus, atrinkti ir išanalizuoti 46 pacientų duomenys. Atliktas antropometrinių, hormoninių rodiklių ir klinikinių požymių pasireiškimo vertinimas.

Tiriamosios grupės įtraukimo kriterijai:

1. Įgimta hipotirozė nustatyta nuo 1993 m., pradėjus visuotinę naujagimių patikrą.

2. Nustatyta pirminė įgimta hipotirozė, TLK-10-AM diagnozės: E03.0 ir E03.1.

21 Tiriamosios grupės atmetimo kriterijai:

1. Įgimta hipotirozė nustatyta iki Lietuvoje pradėto taikyti visuotinio naujagimių tikrinimo dėl įgimtos hipotirozės.

2. Nustatyta centrinės kilmės įgimta hipotirozė, įgyta hipotirozė. 3. Įgimta hipotirozė nustatyta pacientui su chromosomine patologija.

4. Medicininėje dokumentacijoje nėra pakankamai duomenų apie paciento augimą.

Remiantis numatytais tiriamųjų įtraukimo kriterijais, atrinktos ambulatorinės pacientų kortelės. Iš medicininės dokumentacijos rinkti retrospektyvinai duomenys: gestacinis amžius, gimimo ūgis ir svoris, pradinės TTH ir FT4 koncentracijos, amžius dienomis kuomet pradėtas gydymas

pakaitine hormonų terapija, pradinė Levotiroksino dozė, svoris pradedant gydymą, laikas dienomis per kurį pasiekta normali TTH ir FT4 koncentracija. Taip pat, skydliaukės ir širdies echoskopinių tyrimų išvados, bei klinikinių požymių pasireiškimas. Duomenys pagal ligos sunkumą vertinti, atsižvelgiant į FT4 koncentraciją iki pradedant gydymą pakaitine hormone terapija Levotiroksinu: FT4 ≥ 10 pmol/l – lengva ĮH, FT4 5 - < 10 pmo/l – vidutinio sunkumo ĮH, FT4 <5 – sunki ĮH. Antropometriniai

duomenys: ūgis, svoris ir KMI buvo vertinti nuo gimimo iki 8 metų amžiaus.

Antropometriniai tiriamųjų duomenys pagal tikslų pacientų amžių perskaičiuoti į standartinio

nuokrypio (SDS) reikšmes, naudojant čekų augimo vertinimo standartus. Duomenys, kurių SDS <0 – vertinti kaip mažesni už populiacinį vidurkį, >0 – didesni už populiacinį vidurkį, 0 – atitinka

populiacijos vidurkį. Pacientų KMI apskaičiuotas naudojant formulę:

KMI=svoris (kg)/ūgis (m)2

Tiriamiesiems KMI vertintas kaip normalus, kai jų KMI SDS buvo ≥-1,645 - < 1,036 (atitinka ≥5 - <85 procentilę), antsvoris nustatytas, kai jų KMI SDS >1,036 - <1,645 (atitinka ≥85 – < 95 procentilę), nutukimas - ≥1,645 (atitinka ≥ 95 procentilę).

Siekiant palyginti antropometrinius rodiklius tarp grupių, tiriamieji suskirstyti į grupes: ligos

sunkumas (sunki, vidutinio sunkumo, lenga įgimta hipotirozė), gydymo pradžia dienomis (≤ 3 sav ir >3 sav.), laikas dienomis, kai pasiekta normali FT4 (≤ 2 sav. ir > 2 sav.) ir TTH (≤ 4 sav. ir > 4 sav.) koncentracija.

22

12.5 Statistinė analizė

Pacientų duomenų statistinė analizė atlikta naudojant Microsoft Office Excel 2013 ir IBM SPSS 26.0 programinį paketą. Kiekybinių kintamųjų skirstiniai įvertinti naudojant Shapiro-Wilk kriterijų. Kiekybinių dydžių reikšmės, esant normaliajam skirstiniui, pateiktos kaip vidurkis ± standartinis nuokrypis (m ± SN), netenkinantys normalumo – mediana (min. – max.), nominalieji dydžiai pateikti dažniais. Dėl mažos tiriamųjų imties kiekybinių kintamųjų skirtumai tarp dviejų nepriklausomų tiriamųjų grupių palyginti taikant neparametrinį Mann-Whitney testą, skirtumai tarp daugiau nei dviejų nepriklausomų tiriamųjų grupių palyginti taikant Kruskal-Wallis kriterijų. Kokybinių požymių skirstiniai lyginti taikant chi kvadrato (χ2_{) ir Fišerio kriterijus. Tyrime}

koreliacijoms skaičiuoti buvo naudojamas Spearman koreliacijos koeficientas. Nominalinių dydžių ryšio stiprumui įvertinti naudotas Kramerio koeficientas, kuris gali būti nuo 0 iki 1. Ryšio stiprumo vertinimas: jei 0<│r│≤ 0,3 - priklausomybė silpna, 0,3<│r│≤0,75 - priklausomybė vidutinė, jei 0,75<│r │≤1 - priklausomybė stipri.

Imtyje nustačius absoliučiąsias išskirtis - reikšmės esančios už > 3 tarpkvartilinių

intervalų - jos iš analizės pašalintos. Hipotezių tikrinimui buvo pasirinktas 0,05 reikšmingumo lygmuo.

Duomenys laikyti statistiškai reikšminga, jei SPSS apskaičiuota p < 0,05. Statistinės duomenų analizės

23

13. REZULTATAI

13.1.1 Tiriamųjų bendrieji duomenys, ligos diagnostikos ir pradinio gydymo apibendrinimas

Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 46 pacientai, sergantys ĮH. Tyrimo imtį sudarė 24 mergaitės (52,2 %) ir 22 berniukai (47,8 %). Išanalizavus pacientų gimimo duomenis, nustatyta, jog jų gestacinio amžiaus mediana – 40 (32 – 42) savaičių, gimimo svorio mediana – 3405 (1985 – 4590) g, o gimimo ūgio mediana - 51 (43 – 57) cm. Vertinant ligos diagnostiką, nustatyta, kad tiriamiesiems pradinės FT4 koncentracijos mediana – 6,48 (0,0 – 22,9) pmol/l, pradinės TTH koncentracijos mediana – 75 (6,3 – 297,0) mIU/l, gydymo pradžios mediana – 23,5 (6 – 62) gyvenimo diena, pradinė Levotiroksino dozė – 10,9 (2,14 – 20,0) µg/kg/p. Normali FT4 koncentracija pasiekta per 5 (0 – 30) dienas nuo pradėto gydymo, o TTH – per 18 (5 – 70) d. Vertinant pradinę TTH koncentraciją bei gydymo pradžią, nustatyta po 5 absoliučiąsias išskirtis, todėl šios reikšmės iš analizės pašalintos. Palyginus tiriamųjų gimimo duomenis, pradines FT4, TTH koncentracijas, gydymo pradžią ir laiką, per kurį pasiektos normalios FT4, TTH koncentracijos, tarp lyčių, statistiškai reikšmingų skirtumų negauta (p>0,05) (4 lentelė).

4 lentelė. Pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, gimimo duomenų, ligos diagnostikos ir pradinio gydymo duomenys bei palyginimas tarp lyčių

Kintamasis Bendras Mergaitės Berniukai P reikšmė

Pacientai, n (proc.) 46 24 (52,2 %) 22 (47,8 %) Gestacinis amžius (sav.) (32 – 42) 40 (35 – 42) 40 (36 – 41) 40 P=0,205 Gimimo svoris (g) 3407 ± 586,22 3405 (1985 – 4590) 3385 (1985 – 4555) (2644 – 4590) 3405 P=0,633 Gimimo ūgis (cm) 50,6 ± 3,1 51,0 (43 – 57) 50,0 (43 – 55) 51,5 (47 – 57) P=0,620 Pradinis FT4 (pmol /l) 8,96 ± 6,26 6,48 (0,0 – 22,9) 5,15 (0,7 – 18,2) 12,28 (0,0 – 22,9) P=0,205 Pradinis TTH (mIU/L) 75 (6,3 – 297,0) 75,0 (13,49 – 150) 40,1 (6,3 – 219,77) P=0,553 Gydymo pradžia, dienomis 23,5 (6-62) 24,5 (6,0 – 62) 21,0 (9 – 58) P=0,6 Pradinė L-tiroksino dozė (μg/kg/p) (2,14 – 20,0) 10,9 (2,1 – 20,0) 12,1 (2,1 – 15,2) 10,5 P=0,27

24 Normali FT4 koncentracija, dienomis 5 (0 – 30) 7 (0 – 30) 0 (0-27) P=0,083 Normali TTH koncentracija, dienomis 18 (5 – 70) 19,5 (7 – 70) 18 (5 – 52) P=0,82

Didžiajai daliai į tyrimą įtrauktų pacientų nustatyta nuolatinė ĮH (67,4 %), tranzitorinė ĮH patvirtinta 17,4 % pacientų. Likusiems tiriamiesiems - 15,2 %, ĮH tipas liko neaiškus dėl mažo jų amžiaus ar dėl ligos eigos duomenų stygiaus medicininėje dokumentacijoje nustojus lankytis LSMUL KK.

Ligos sunkumas buvo įvertintas 43 (93,5 %) pacientams, kuriems buvo žinoma pradinė FT4 koncentracija iki pradedant gydymą Levotiroksinu. Sunkios ligos formos įgimta hipotirozė buvo nustatyta - 14 (32,6 %) pacientų, 10 (23,3 %) – vidutinio sunkumo, likusiems 19 (44,2 %) – lengva ĮH (1 diagrama).

1 diagrama. Ligos sunkumas pagal pradinę FT4 koncentraciją

13.1.2 Ištirtų pacientų klinikinių simptomų pasireiškimo dažnis ir echoskopinių tyrimų duomenys

Vertinant pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, klinikinius simptomus, nustatyta, kad dažniausiai pacientams pasireiškė užsitęsusi naujagimių gelta (52,2 %). Daugiau nei trečdalis pacientų turėjo bambos išvaržą (37,0 %), trečdaliui stebėta makroglosija (34,8 %). Apibendrinant, aptartų

25 klinikinių požymių pasireiškimo dažnius, nustatyta, kad 32,6 % pacientų nebuvo nustatyta nei vieno iš klinikinių požymių (gelta, bambos išvarža, makroglosija). Likusieji 67,4 % turėjo bent vieną iš aptartų klinikinių simptomų.

Analizuojant tiriamųjų šeiminę anamnezę nustatyta, kad daugiau nei trečdalis pacientų (34,8 %) turėjo teigiamą šeiminę skydliaukės patologijos anamnezę.

Skydliaukės echoskopijos duomenys, ligos nustatymo metu, medicininėje dokumentacijoje rasti 43 pacientams. Iš jų kiek mažiau nei pusei, 48,8 %, nustatyta normali skydliaukė tipinėje vietoje, 32,6 % tiriamųjų skydliaukė tipinėje vietoje nebuvo rasta, 14,0 % echoskopiškai nustatyta hipoplastiška skydliaukė, likusiems 4,7 % - padidėjusi skydliaukė (gūžys).

Duomenys apie atliktą širdies echoskopiją buvo aprašyti 32 pacientams. Didžiajai daliai pacientų - 90,6 %, buvo nustatytas prieširdžių pertvaros defektas – atvira ovalioji anga (AOA), o 9,4 % tiriamųjų širdies ydos nustatyta nebuvo.

Duomenys apie įgimta hipotiroze sergančiųjų klinikinius simptomus, echoskopijos duomenis ir šeiminę anamnezę pateikti 5 lentelėje.

5 lentelė. Tiriamųjų klinikinių simptomų, echoskopinių duomenų ir šeiminės anamnezės vertinimas

Klinikinis simptomas n Nustatyta, n (proc.) Nenustatyta, n (proc.)

Gelta 46 24 (52,2 %) 22 (47,8 %) Bambos išvarža 46 17 (37,0 %) 29 (63,0 %) Makroglosija 46 16(34,8 %) 30 (65,2 %) Echoskopijos duomenys: Skydliaukės 43 Normali skydliaukė

Aplazija Hipoplazija Gūžys

21 (48,8%) 14 (32,6%) 6 (14,0 %) 2 (4,7 %) Širdies yda 32 29 (90,6 %) 3 (9,4 %) Šeiminė anamnezė Skydliaukės patologija 46 16 (34,8 %) 30 65,2 %)

13.2 Vaikų, sergančių ĮH ligos sunkumo ryšys su klinikinių požymių pasireiškimu

Tyrimo metu buvo atlikti skaičiavimai, siekiant įvertinti ar yra statistiškai reikšmingų skirtumų tarp ligos sunkumo grupių ir atskirų klinikinių požymių pasireiškimo dažnio.

26 (p<0,05). Gelta pasireiškė 85,7 % (n=12) pacientų sunkios ligos grupėje, 60 % pacientų vidutinio sunkumo ligos grupėje ir 26,3 % - lengvos ĮH grupėje. Ryšys tarp ligos sunkumo ir užsitęsusios geltos yra vidutinio stiprumo (rKramerio = 0,521, p =0,001).

Analizuojant ryšį tarp ligos sunkumo ir bambos išvaržos, nustatyta, kad tarp šių kintamųjų yra statistiškai reikšmingas, vidutinio stiprumo ryšys (rKramerio = 0,589, p=0,001). Iš sergančių sunkia įgimtos hipotirozės forma pacientų 56,3 % (n=9) turėjo bambos išvaržą, vidutinės ligos formos grupėje – 37,5 % (n=6), o sergantiems lengva ligos forma bambos išvarža buvo 6,3 % (n=1). Vertinant ligos sunkumą su makroglosija, nustatyta, kad šios dvi grupės yra statistiškai reikšmingai priklausomos, ryšys tarp kintamųjų vidutinis (r Kramerio = 0,402, p=0,031). Beveik pusei sunkia ligos formą sergančiųjų - 43,8 % (n=7), pasireiškė makroglosija. Tarp vidutine ligos forma sergančių šis požymis nustatytas 37,5 % (n=6), o lengva forma sergančiųjų – 18,8 % (n=3). Vertinant ar yra statistiškai reikšmingas ryšys tarp pacientui įvertinto ligos sunkumo ir skydliaukės patologijos šeimoje – toks statistiškai reikšmingas ryšys nebuvo nustatytas (p=0,307).

13.3 Pacientų augimo vertinimas

13.3.1 Bendras pacientų antropometrinių duomenų vertinimas

Vertinant pacientų augimą buvo analizuojami ūgio, svorio ir KMI SDS iki 8 m. amžiaus. Apskaičiuoti antropometrinių duomenų vidurkiai ir standartinis nuokrypis, 6 ir 8 metų grupėse duomenys pateikti ir mediana (min. – max.) dėl mažo tiriamųjų skaičiaus grupėse. Pacientų ūgio, svorio ir KMI SDS vidurkių įverčiai pagal amžių pateikti 6 lentelėje ir pavaizduoti grafiškai 1 grafike.

Išanalizavus vaikų, sergančių ĮH, antropometrinių rodiklių SDS vidurkius skirtingais amžiaus tarpsniais nustatyta, kad sergančiųjų svorio ir KMI SDS visose amžiaus grupėse viršija 0, tai rodo, kad sergančiųjų svoris ir KMI yra didesnis už populiacinį standartą. Įgimta hipotiroze sergantys vaikai yra aukštesni beveik visuose amžiaus tarpsniuose, išskyrus 4 metų amžių, kuomet nustatytas vidutinis ūgio SDS yra žemiau 0.

6 lentelė. Pacientų ūgio, svorio, KMI SDS vidurkių įverčiai pagal amžių

6 mėn. 1 m. 2 m. 4 m. 6 m. 8 m. Imtis, n 39 43 41 34 29 20 Ūgio SDS 0,26 ± _1,09 0,32 ± _1,24 0,14 ± _1,08 -0,57 ± _{1,19 0,09 (-1,74 – 2,62)} 0,13 ± 1,14 _{0,1 (-1,69 – 2,78)} 0,11 ± 1,13 Svorio SDS 0,68 ± 1,30 0,49 ± 1,39 0,20 ± 1,29 0,20 ± 1,23 0,42 ± 1,10 0,57 (-1,74 – 2,63) 0,38 ± 1,20 0,18 (-1,27 – 2,5) KMI SDS 0,22 ± _1,04 0,30 ± _{0,91 0,46 (-1,56 – 2,31)} 0,44 ± 1,0 _{0,38 (-2,07 – 2,32)} 0,38 ± 1,16

27 1 grafikas. Pacientų ūgio, svorio, KMI SDS vidurkių įverčiai pagal amžių

13.3.2 Pacientų antropometrinių duomenų vertinimas tarp skirtingų grupių

Tiriamieji suskirstyti į grupes: 1. Ligos sunkumo – sunki, vidutinio sunkumo, lengva įgimta hipotirozė. 2. Gydymo pradžios – gydymas pradėtas iki 3 savaičių amžiaus ir pradėtas > 3 savaičių amžiaus 3. FT4 koncentracijos normalizavimosi – FT4 koncentracija susinormalizavo per 2 savaites nuo paskirto gydymo, normali FT4 koncentracija pasiekta per > 2 savaites. 4. TTH

koncentracijos normalizavimosi – TTH koncentracija susinormalizavo per 4 savaites nuo paskirto gydymo, normali TTH koncentracija pasiekta per > 4 savaites. Pacientų antropometriniai duomenys: ūgio, svorio, KMI SDS, palyginti tarp aukščiau aprašytų grupių 1, 2, 4, 6, 8 metų amžiuje.

Apibendrinant visus skaičiavimus, statistiškai reikšmingi skirtumai nustatyti 4 metų amžiaus pacientų grupėje, vertinant jų ūgio SDS priklausomybę nuo gydymo pradžios dienomis (p=0,037). Pacientai pradėti gydyti vėliau nei 3 gyvenimo savaitę 4 metų amžiuje buvo reikšmingai žemesni už

sergančiuosius, pradėtus gydyti iki 3 gyvenimo savaitės (-0,39 (-2,19 – 1,49) ir 0,53 (-1,28 – 2,46) atitinkamai). Kitose grupėse nors ir stebėti antropometrinių duomenų skirtumai, tačiau jie statistinio reikšmingumo neturėjo (p>0,05). Duomenys pateikiami 7 – 10 lentelėse.

28 7 lentelė. Vaikų ūgio, svorio, KMI SDS reikšmės priklausomai nuo ligos sunkumo ir amžiaus

6 mėn. 1 m. 2 m. 4 m. 6 m. 8 m. Sunki Imtis, n 11 13 14 12 12 9 Ūgio SDS 0,46 (-0,52 – 2,14) 0,78 (-1,22 – 2,72) 0,095 (-1,08 – 2,56) -0,13 (-1,36 – 2,29) 0,12 (-1,64 – 2,46) -0,14 (-1,69 – 2,78) Svorio SDS 1,27 (0,08 – 2,07) 0,70 (-0,56 – 2,17) 0,68 (-1,54 – 1,71) 0,67 (-1,65 – 1,88) 0,79 (-1,51 – 2,40) 0,58 (-1,25 – 2,39) KMI SDS 0,14 (-0,82 – 2,59) 0,46 (-1,03 – 2,21) 0,86 (-0,77 – 2,31) 0,60 (-1,01 – 1,72) Vidutinio sunkumo Imtis, n 9 10 7 6 4 3 Ūgio SDS 0,52 (-1,61 – 1,52) 0,36 (-1,31 – 1,64) 0,27 (-1,98 – 1,03) 0,08 (-1,74 – 0,71) -0,45 (-0,89 – 0,59) 0,36 (-1,0 – 1,07) Svorio SDS 0,86 (-1,41 – 2,36) 0,38 (-1,95 – 1,73) -0,38 (-1,93 – 1,74) -0,20 (-1,23 – 1,24) -0,26 (-0,75 – 1,06) -0,11 (-0,98 – 1,67) KMI SDS -0,08 (-0,81 – 1,38) 0,10 (-0,83 – 0,95) -0,15 (-0,65 – 0,93) -0,46 (-0,59 – 1,47) Lengva Imtis, n 17 18 18 14 10 5 Ūgio SDS (-1,99 – 0,37 1,89) 0,26 (-2,63 – 3,65) -0,05 (-1,71 – 2,12) -0,30 (-2,19 – 2,46) (-1,74 – 2,62) 0,29 (-0,69 – 2,52) 0,13 Svorio SDS 0,68 (-2,1 – 4,52) 0,95 (-2,69 – 5,3) -0,12 (-2,67 – 2,52) 0,0 (-2,47 – 2,41) 0,40 (-1,74 – 2,63) 0,28 (-0,58 – 2,5) KMI SDS -0,02 (-1,54 – 2,84) 0,26 (-1,51 – 1,31) 0,37 (-0,76 – 1,71) 0,79 (-0,45 – 1,74) P reikšmė: ūgio SDS, svorio SDS, KMI SDS tarp grupių

29

Ūgio 0,309 0,813 0,652 0,989 0,822 0,626

Svorio 0,295 0,786 0,384 0,529 0,405 0,907

KMI 0,947 0,552 0,349 0,767

8 lentelė. Vaikų ūgio, svorio, KMI SDS reikšmės priklausomai nuo gydymo pradžios ir amžiaus

6 mėn. 1 m. 2 m. 4 m. 6 m. 8 m.

Gydymo pradžia iki 3 sav. amžiaus

Imtis, n 15 15 14 12 9 6 Ūgio SDS 0,52 (-0,87 – 2,14) 0,80 (-1,31 – 3,65) 0,90 (-1,98 – 2,56) 0,53 (-1,28 – 2,46) 0,66 (-1,64 – 2,62) -0,31 (-1,69 – 2,78) Svorio SDS (-1,41 – 1,20 1,99) 0,70 (-1,91 – 2,54) 0,35 (-1,93 – 2,52) 1,06 (-1,65 – 2,41) 1,51 (-1,51 – 2,63) 0,63 (-1,25 – 2,5) KMI SDS -0,90 (-0,82 – 1,73) 0,17 (-1,03 – 2,56) 0,83 (-0,77 – 1,98) 0,59 (-1,01 – 2,32)

Gydymo pradžia >3 sav. amžiaus

Imtis, n 24 28 27 22 19 13 Ūgio SDS 0,32 (-1,99 – 1,89) 0,21 (-2,63 – 2,06) -0,3 (-1,71 – 1,66) -0,39 (-2,19 – 1,49) 0,09 (-1,74 – 1,45) 0,02 (-1,23 – 1,07) Svorio SDS 0,77 (-2,1 – 4,52) 0,24 (-2,69 – 5,3) -0,8 (-2,67 – 2,37) 0,45 (-2,47 – 1,26) 0,43 (-1,74 – 1,31) 0,28 (-1,27 – 1,67) KMI SDS 0,3 (-1,54 – 2,84) 0,3 (-1,51 – 2,21) 0,46 (-1,56 – 2,31) 0,6 (-2,07 – 1,72) P reikšmė: ūgio SDS, svorio SDS, KMI SDS tarp grupių

Ūgio 0,131 0,098 0,052 0,037 0,172 0,831

Svorio 0,383 0,437 0,167 0,118 0,129 0,701

KMI 0,577 0,763 0,595 0,639

9 lentelė. Vaikų ūgio, svorio, KMI SDS reikšmės priklausomai nuo pasiektos normalios FT4 koncentracijos ir amžiaus

6 mėn. 1 m. 2 m. 4 m. 6 m. 8 m.

FT4 norma pasiekta per 2 sav.

Imtis, n 35 38 35 28 23 14 Ūgio SDS 0,46 (-1,99 – 2,14) 0,54 (-2,63 – 3,65) 0,27 (-1,98 – 2,56) 0,03 (-2,19 – 2,46) 0,37 (-1,74 – 2,62) 0,22 (-1,69 – 2,78) Svorio SDS 0,95 (-2,1 – 4,52) 0,44 (-2,69 – 5,3) 0,19 (-2,67 – 2,52) 0,08 (-2,47 – 2,41) 0,57 (-1,74 – 2,63) 0,85 (-1,27 – 2,5)

30 KMI SDS -0,1 (-1,54 – 2,84) 0,07 (-1,51 – 1,34) 0,16 (-1,56 – 1,98) 0,15 (-2,07 – 1,74) FT4 norma >2 sav. Imtis, n 4 4 5 5 4 4 Ūgio SDS -0,15 (-1,61 – 1,21) -0,45 (-1,22 – 0,02) -0,03 (-1,07 – 1,28) -0,39 (-1,09 – 0,55) -0,55 (0,89 -0,11) -0,19 (1,0 -0,04) Svorio SDS (-0,1 – 0,36 1,68) 0,11 (-0,56 – 0,96) 0,72 (-0,93 – 2,29) 0,04 (-0,5 – 2,4) 0,75 (-0,49 – 1,51) 0,72 (-0,98 – 1,83) KMI SDS 0,77 (-0,68 – 1,73) (0,2 – 0,48 2,56) 1,36 (0,06 – 1,96) 0,94 (-0,59 – 2,32) P reikšmė: ūgio SDS, svorio SDS, KMI SDS tarp grupių

Ūgio 0,407 0,067 0,874 0,478 0,111 0,233

Svorio 0,806 0,494 0,721 0,609 0,622 0,645

KMI 0,244 0,096 0,082 0,382

10 lentelė. Vaikų ūgio, svorio, KMI SDS reikšmės priklausomai nuo pasiektos normalios TTH koncentracijos ir amžiaus

6 mėn. 1 m. 2 m. 4 m. 6 m. 8 m.

TTH norma per 4 sav.

Imtis, n 30 31 30 24 21 13 Ūgio SDS 0,38 (-1,99 – 2,14) 0,30 (-2,63 – 3,65) 0,34 (-1,98 – 2,56) -0,06 (-2,19 – 2,46) 0,25 (-1,74 – 2,62) 0,02 (-1,69 – 2,78) Svorio SDS 0,51 (-2,1 – 2,36 0,21 (-2,69 – 2,54) -0,13 (-2,67 – 2,52) 0,08 (-2,47 – 2,41) 0,66 (-1,74 – 2,63) 1,14 (-1,27 – 2,5) KMI SDS -0,22 (-1,54 – 1,81) 0,11 (-1,51 – 2,56) 0,06 (-1,56 – 1,98) 1,0 (-2,07 – 2,32)

TTH norma per >4 sav.

Imtis, n 7 8 7 6 4 3 Ūgio SDS 0,56 (0,02 – 1,52) 0,98 (-1,22 – 1,47) 0,47 (-0,46 – 0,96) 0,085 (-0,62 – 0,71) 0,2 (-0,42 – 0,42) -0,14 (-0,38 – 0,80) Svorio SDS 1,2 (0,4 – 4,52) 0,92 (-0,56 – 5,3) 0,7 (-0,93 – 2,37) 0,29 (-0,16 – 1,24) 0,52 (-0,47 – 0,78) 0,07 (-0,57 – 0,89) KMI SDS 0,53 (-0,68 – 2,84) 0,40 (-0,42 – 0,9) 0,55 (-0,77 – 0,85) 0,15 (-0,6 – 0,6) P reikšmė: ūgio SDS, svorio SDS, KMI SDS tarp grupių

Ūgio 0,227 0,364 0,776 0,781 1,0 0,90

Svorio 0,071 0,152 0,276 0,820 0,803 0,611

31

13.4 Pacientų, sergančių įgimta hipotiroze antsvorio ir nutukimo vertinimas

Pacientų, sergančių ĮH antsvorio ir nutukimo dažnis skirtingu amžiaus laikotarpiu buvo vertintas pagal KMI SDS. Antsvorio dažnis skirtingais amžiaus tarpsniais iki 8 metų svyravo nuo 6,9 % iki 20,0 %. Didžiausias antsvorio dažnis stebėtas tiriamiesiems, sulaukusiems 8 metų amžiaus, mažiausias – 6 metų amžiuje. Nutukimo dažnis skirtingo amžiaus vaikams svyravo nuo 5,9 % iki 15,0 %. Vaikams, sergantiems ĮH, nutukimo dažnis didžiausias 6 metų amžiuje, mažiausias – 4 metų

amžiuje. Analizuojant bendrai normalų ir padidėjusį KMI nustatyta, kad padidėjusio KMI dažnis nuo 4 m. iki 8 m. didėjo. Dalis aštuonmečių vaikų ( 35,0 %), sergančių įgimta hipotiroze, turėjo didesnį nei normalų KMI (2 diagrama). Palyginus normalaus ir padidėjusio KMI paplitimo dažnį tarp lyčių skirtingu amžiaus laikotarpiu, nei vienoje amžiaus grupėje statistiškai reikšmingų skirtumų tarp mergaičių ir berniukų nenustatyta: 2 metų amžiaus grupėje p=0,719, 4 metų – p=0,672, 6 metų - p=0,403, 8 metų – p=0,377.

2 diagrama. Pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, normalaus ir padidėjusio KMI dažnis pagal amžių

Palyginti pacientų su normaliu ir padidėjusiu KMI keturių ir aštuonių metų amžiuje gimimo duomenys, pradiniai skydliaukės funkcijos tyrimai, gydymo pradžios laikas, KMI SDS ankstesniu amžiaus laikotarpiu bei ūgio SDS.

32 Keturių metų amžiaus grupės pacientų, turinčių normalų KMI, gimimo svorio mediana – 3240 g (1985-4550), turinčių padidėjusį KMI - 3900 g (3110 – 4590). Vaikų, turinčių padidėjusį KMI keturių metų amžiuje, gimimo svoris statistiškai reikšmingai didesnis lyginant su pacientų, kurių KMI keturių metų amžiuje buvo normalus (p=0,015), tačiau aštuonių metų amžiuje tarp skirtingų KMI grupių gimimo svoris statistinio reikšmingumo neturėjo (p=0,085).

Palyginus vaikų KMI SDS dviejų metų amžiuje tarp normalaus ir padidėjusio KMI grupių 4 ir 8 metų amžiuje nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas (p=0,001 ir p=0,044 atitinkamai). Tiriamųjų, kurių KMI 4 metų amžiuje buvo padidėjęs, KMI SDS mediana 2 metų amžiuje – 1,5 (0,74 – 2,59), o normalaus KMI grupėje - -0,14 (-1,54 – 1,38). Tiriamųjų, kurių KMI 8 metų amžiuje buvo padidėjęs, KMI SDS mediana 2 metų amžiuje – 0,97, o normalaus KMI grupėje – 0,04. Taigi vaikai su padidėjusiu KMI 4 ir 8 metų amžiuje turi didesnį KMI SDS 2 metų amžiuje. Atitinkama tendencija stebėta ir 8 metų amžiuje, kuomet palygintas KMI SDS 4 metų amžiuje tarp normalaus ir padidėjusio KMI grupių: 0,06 (-0,77 – 0,85) ir 1,71 (0,93 – 2,31) atitinkamai. Nustatyta, kad vaikams, kurie 8 metų amžiuje turėjo normalų KMI SDS, KMI SDS 4 metų amžiuje buvo statistiškai reikšmingai mažesnis nei pacientų, kurių KMI SDS 8 metų amžiuje buvo padidėjęs (p=0,001).

Palyginus gestaciją, pradines FT4 ir TTH koncentracijas, gydymo pradžią dienomis, L-tiroksino dozę, atitinkamo amžiaus ūgio SDS tarp normalaus ir padidėjusio KMI grupių 4 ir 8 metų amžiuje, statistinio reikšmingumo tarp grupių nenustatyta (p>0,05).

33

14. REZULTATŲ APTARIMAS

Šiame tyrime buvo surinkti pacientų, sergančių įgimta hipotiroze, kuriems nuo 1993 m. nustatyta pirminė ĮH, duomenys. Įgimta hipotiroze sergančių vaikų gestacinis amžius, gimimo svoris buvo panašus kaip ir nurodoma literatūroje. Tiriamiesiems įgimtos hipotirozės gydymas pradėtas – 23,5 dieną (6 – 62), literatūroje aprašomas diagnozės nustatymo ir gydymo laikas svyruoja nuo 7,2 (4 – 15) ir panašaus su mūsų tyrime aprašomu 25 ±5, 25,0 ± 10,5, 23,5 ± 18,7 d, 23,2 ± 12,0 d. [23,24,31–33]. Gydymo pradžia vykdytame tyrime buvo kiek vėlesnė, nei pageidaujama, norint išvengti neurokognityvinių sutrikimų.

Pradinė Levotiroksino dozė 10,9 (2,14 – 20,0), FT4 ir TTH koncentracijos normalizacijos laikas (atitinkamai 5 (0 – 30) ir 18 (5 – 70)) tyrime atitiko Europos vaikų endokrinologų asociacijos (ESPE) ĮH diagnostikos ir gydymo rekomendacijas.

Įgimtos hipotirozės klinikiniai simptomai yra nespecifiški ir dažnai nepastebimi

ankstyvame amžiuje. Atliktame tyrime daugiau nei pusei pacientų, pasireiškė užsitęsusi naujagimių gelta, tai sutampa ir su kitų studijų duomenimis [6]. Kiti dažnai nustatomi klinikiniai požymiai yra bambos išvarža, makroglosija, sausa oda, uždelsti refleksai ir hipotonija, bei platūs momenėliai [34]. Šiame tyrime po trečdalį pacientų turėjo bambos išvaržą, ar makroglosiją. S.Arenz atliktoje studijoje, klinikiniai simptomai pasireiškė 44 % tiriamųjų [24]. Mano atliktame tyrime bent vienas klinikinis įgimtai hipotirozei būdingas simptomas nustatytas 67,4 % pacientų, taigi pasireiškė didesnei tiriamųjų daliai nei tikėtasi pagal literatūros duomenis. Didesnis stebėtų klinikinių simptomų pasireiškimo dažnis gali būti susijęs su tuo, kad šiame tyrime įgimta hipotirozė nustatyta ir pradėta gydyti vėlesniame amžiuje, o simptomų pasireiškimo tikimybė didėja su užsitęsusia negydoma ĮH.

Literatūroje aprašoma, kad pirmos eilės giminaičiams stebimas dažnesnis skydliaukės struktūros pokytis nei bendrojoje populiacijoje. Taip pat yra duomenų apie dažnesnius hormoninius skydliaukės sutrikimus [35,36]. Atliktame tyrime daugiau nei trečdalis pacientų (34,8 %) turėjo teigiamą šeiminę skydliaukės patologijos anamnezę. Dažnesnė skydliaukės patologijos šeiminė anamnezė šiame tyrime buvo dėl įtrauktų ne tik pirmos, bet ir antros kartos, ĮH sergančiųjų giminaičių.

Pagal skydliaukės echoskopinius duomenis, 48,8 % tiriamųjų nustatyta normali skydliaukė tipinėje vietoje, 32,6 % tiriamųjų skydliaukė tipinėje vietoje nebuvo rasta, 14,0 % echoskopiškai nustatyta hipoplastiška skydliaukė, likusiems 4,7 % - padidėjusi skydliaukė (gūžys). Palyginus su literatūros duomenimis, šiame tyrime nustatyta mažiau skydliaukės disgenezės atvejų (46,6 %), nei būtų tikimasi pagal literatūros duomenis (~80 %) [17,37].

34 Sunki įgimta hipotirozė nustatyta 14 (32,6 %) pacientų, 10 (23,3 %) – vidutinio sunkumo, 19 (44,2 %) – lengva.

Išanalizavus duomenis apie ligos tipą 67,4 % pacientų patvirtinta pastovi, 17,4 % pacientų – tranzitorinė įgimta hipotirozė. Literatūros duomenimis tranzitorinės įgimtos hipotirozės dažnis svyruoja nuo 17 iki 56,8 % [38–40]. Taigi atitinka mano tyrimo duomenis. Šiame tyrime dalis pacientų liko su nepatikslintu ĮH eigos tipu.

Vertinant ryšį tarp ligos sunkumo ir užsitęsusios geltos naujagimystėje, bambos išvaržos, makroglosijos, tarp kintamųjų nustatytas statistiškai reikšmingas vidutinio stiprumo ryšys (rKramerio = 0,521 (p=0,001); 0,589 (p=0,001); 0,402 (p=0,031) atitinkamai).

Remiantis skirtingų autorių atliktų studijų duomenimis galima teigti, jog įgimta hipotiroze sergantys vaikai, kuriems laiku nustatyta ligos diagnozė ir laiku paskirtas gydymas pakaitine hormonų terapija Levotiroksinu, auga normaliai [17,25,26,33]. Wong ir kitų autorių tyrime vaikų ūgių SDS nuo 2 iki 8 metų buvo artimas, tačiau nežymiai žemesnis populiaciniam standartui. Salerno ir kitų autorių tyrime ūgio SDS buvo aukštesnis už populiacijos standartą. Wong ir bendraautorių studijoje KMI SDS aukštesnis už populiacinį standartą [23,28]. Šiame tyrime visų amžiaus grupių vaikų ūgio, svorio ir KMI SDS medianos buvo aukštesnės nei populiacijos standartas, išskyrus ūgį 4 metų amžiuje. Taigi galima teigti, kad nors ir gydymo pradžia laiko atžvilgiu tiriamiesiems nebuvo optimali, tačiau augimas buvo vertintas, kaip normalus. Taip pat, analizuojant ar pacientų ūgio, svorio ir KMI SDS statistiškai reikšmingai skiriasi tarp ligos sunkumo, gydymo pradžios, pasiektos normalios FT4 ir TTH koncentracijos grupių, nebuvo nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas (p>0,05), išskyrus statistiškai reikšmingai mažesnį ūgį 4 metų amžiuje pacientams, kuriems gydymas buvo pradėtas vėliau nei 3 gyvenimo savaitę, lyginant su pacientais, kuriems gydymas pradėtas iki 3 gyvenimo savaitės (p=0,037). Tyrime, kuriame taip pat vertinti antropometriniai duomenys skirtingose ligos charakteristikų grupėse, nustatyta, kad vaikai, kuriems gydymas pradėtas iki 4 sav. amžiaus, TTH koncentracijos normalizacija pasiekta per 30 d., FT4 koncentracija per 2 sav., augo statistiškai reikšmingai geriau, nei pacientai, kuriems gydymas pradėtas vėliau ar kurių TTH ar FT4 koncentracijos norma pasiekta vėliau [41].

Skirtingų autorių atliktų tyrimai pateikė įrodymų, jog įgimta hipotiroze sergančių vaikų svoris yra didesnis nei bendrosios populiacijos standartas. Sergant įgimta hipotiroze padidėja antsvorio ir nutukimo rizika ankstyvoje vaikystėje ir suaugusiųjų amžiuje [28–30]. Wong ir kitų autorių tyrime lyginti 10 metų pacientai su padidėjusiu ir normaliu KMI. Nustatytas statistiškai reikšminga koreliacija tarp KMI SDS 1 metų amžiuje, ūgio SDS, tačiau koreliacijos tarp pradinės FT4, TTH koncentracijų, amžiaus kuomet pasiekta normali TTH koncentracija nebuvo.

Kito tyrimo duomenimis buvo nustatyta statistiškai reikšminga (p<0,05) rizika antsvoriui ir nutukimui, sergantiems įgimta hipotiroze 6 mėn. – 6 m. amžiuje. Tai papildo jau anksčiau minėto

35 Salerno ir kitų autorių tyrimą. Jame pateikti rezultatai nurodo, jog abiejų lyčių pacientų KMI siekė 95 procentilę iki 6 metų amžiaus ir svyravo tarp 50 ir 85 procentilės tolimesniu vertintu laikotarpiu [23,25]. Mano atliktame tyrime buvo pastebėta, kad normalaus ir padidėjusio KMI dažnis visose amžiaus grupėse mergaitėms ir berniukams statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Vertinant bendrai visų tiriamųjų KMI: 4 metų amžiaus grupėje su padidėjusiu KMI, nustatytas statistiškai reikšmingai didesnis gimimo svoris (p=0,015), KMI SDS 2 metų amžiuje (p=0,001), lyginant su normalaus KMI tiriamaisiais. Aštuonių metų amžiaus grupėje su padidėjusiu KMI, nustatytas statistiškai reikšmingai didesnis KMI SDS 2 metų amžiuje (p=0,044) ir KMI SDS 4 metų amžiuje (p=0,001), lyginant su normalaus KMI tiriamaisiais.

36

15. IŠVADOS

1. Šiame tyrime ĮH dagnozė buvo nustatyta vėliau, nei nurodo ESPE ĮH diagnostikos ir gydymo rekomendacijos. Tačiau, pradinė Levotiroksino dozė ir laikas per kurį pasiekta normali FT4 ir TTH koncentracija, atitiko minėtas gaires. Dviems trečdaliams pacientų, sergančių ĮH, pasireiškė bent vienas klinikinis simptomas. Dažniausiai nustatyta užsitęsusi naujagimių gelta. Beveik pusei tiriamųjų echoskopiškai nustatyta normali skydliaukė tipinėje vietoje, trečdaliui pacientų skydliaukės ektopija, likusiems - skydliaukės hipoplazija arba gūžys. Sunki ĮH, pagal FT4 koncentraciją, diagnozės

nustatymo metu, patvirtinta trečdaliui pacientų, serganačių ĮH. Dviems trečdaliams tiriamųjų nustatyta nuolatinė ĮH.

2.Vertinant ryšį tarp ligos sunkumo ir užsitęsusios geltos naujagimystėje, bambos išvaržos, makroglosijos, nustatytas statistiškai reikšmingas vidutinio stiprumo ryšys (rKramerio=0,521 (p=0,001); 0,589 (p=0,001); 0,402 (p=0,031) atitinkamai).

3. Pacientų, sergančių ĮH, svoris ir KMI yra didesni už populiacinį standartą. ĮH sergantys vaikai yra aukštesni beveik visuose amžiaus tarpsniuose, išskyrus 4 metų amžių, kuomet ūgio SDS buvo reikšmingai mažesnis pacientams, pradėtiems gydyti po 3 gyvenimo savaitės (p=0,037).

4. Antsvorio dažnis didžiausias buvo 8 metų amžiuje ir buvo nustatytas penktadaliui šios grupės pacientų. Didžiausias nutukimo dažnis - 6 metų amžiuje, tai sudarė septintadalį šios grupės pacientų. Palyginus gestaciją, pradines FT4 ir TTH koncentracijas ir gydymo pradžią dienomis, atitinkamo amžiaus ūgio SDS tarp normalaus ir padidėjusio KMI grupių 4 ir 8 metų amžiuje, statistinio reikšmingumo tarp grupių nenustatyta (p>0,05). Pastebėta, kad tiriamiesiems 4 metų amžiaus grupėje su padidėjusiu KMI, nustatytas statistiškai reikšmingai didesnis gimimo svoris (p=0,015), KMI SDS 2 metų amžiuje (p=0,001). Pacientams aštuonių metų amžiaus grupėje su padidėjusiu KMI, nustatytas didesnis KMI SDS 2 ir 4 metų amžiuje (p=0,044 ir p=0,001 ir atitinkamai).