LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS NEONATOLOGIJOS KLINIKA
Greta Kaluinaitė
NEIŠNEŠIOTŲ NAUJAGIMIŲ KVĖPAVIMO SUTRIKIMO SINDROMO GYDYMO SKIRTINGOMIS SURFAKTANTO “CUROSURF” DOZĖMIS EFEKTYVUMO ĮVERTINIMAS
Baigiamasis magistro darbas Medicina
Darbo vadovė: asist. Rasa Brinkis Darbo konsultantė: Ilona
Aldakauskienė
KAUNAS 2019
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ...3
2. SUMMARY ...5
3. PADĖKA ...7
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ...7
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ...7
6. SANTRUMPOS ...8
7. SĄVOKOS ...9
8. ĮVADAS ...10
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ...11
10. LITERATŪROS APŽVALGA ...12
10.1. KSS epidemiologija, etiologija ir patogenezė ...12
10.2. Surfaktanto sintezė ir sudėtis ...12
10.3. KSS rizikos veiksniai ir diagnostika ...12
10.4. KSS profilaktika ir gydymas ...13
10.4.1. KSS profilaktika... ...13
10.4.2. KSS gydymas ...13
10.4.3. KSS gydymas surfaktantu ...13
10.4.4. Deguonies terapija ... ...14
10.5. KSS komplikacijos ...15
10.6. Bronchopulmoninė displazija ...15
10.7. „Curosurf“ skirtingų dozių klinikinio efektyvumo palyginimo tyrimai ...16
11. TYRIMO METODAI IR METODIKA ...19
12. REZULTATAI ...20
12.1. Tiriamųjų charakteristika ...20
12.2. Surfaktantų ankstyvojo efektyvumo palyginimas ...21
12.3. Kvėpuojamosios terapijos trukmė ir metodai ...22
12.4. BPD dažnio ir laipsnio palyginimas tarp grupių ...23
12.5. Naujagimių gulėjimo stacionare trukmė ir mirštamumas ...24
13. REZULTATŲ APTARIMAS ...26
14. IŠVADOS ...27
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ...28
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS ...29
1. SANTRAUKA
Darbo autorius: Greta Kaluinaitė
Darbo vadovė: asist. Rasa Brinkis Darbo konsultantė: Ilona Aldakauskienė
Darbo pavadinimas: Neišnešiotų naujagimių kvėpavimo sutrikimo sindromo gydymo skirtingomis surfaktanto “Curosurf” dozėmis efektyvumo įvertinimas.
Tyrimo tikslas: Įvertinti surfaktanto “Curosurf” 88-150 mg/kg ir 151-200 mg/kg dozių efektyvumą gydant neišnešiotus naujagimius, sergančius kvėpavimo sutrikimo sindromu.
Tyrimo uždaviniai: Palyginti pacientų, gydytų surfaktanto “Curosurf” 88-150 mg/kg ir 151-200 mg/kg dozėmis dėl kvėpavimo sutrikimo sindromo, ankstyvuosius surfaktanto Curosurf efektyvumo rodiklius vertinant deguonies, pakartotinų surfaktanto dozių ir mechaninės plaučių ventiliacijos poreikį, kvėpuojamosios terapijos trukmę ir metodus, bronchopulmoninės displazijos dažnį bei sunkumo laipsnį, lovadienių skaičių naujagimių intensyvios terapijos skyriuje, vaikų ligų skyriuje, bendrą lovadienių skaičių ir mirštamumą.
Metodika: Retrospektyviai analizuota 2011-2012 metų LSMUL Kauno Klinikų medicininė dokumentacija. Imtį sudarė 73 neišnešioti naujagimiai dėl kvėpavimo sutrikimo sindromo gydyti surfaktantu “Curosurf“ 88-150 mg/kg (grupė A) ir 151-200 mg/kg (grupė B) pirma doze. Atlikta statistinė duomenų analizė, naudotas Stjudento t kriterijus kiekybiniams ir Chi kvadrato kriterijus kokybiniams požymiams. Rezultatai laikyti statistiškai reikšmingais, kai p<0,05.
Rezultatai: Grupės pagal charakteristiką ir KSS rizikos veiksnius nebuvo reikšmingai skirtingos (p>
0,05). FiO2 vidurkis buvo reikšmingai didesnis A grupėje (36,67%) nei B grupėje (27,60%) 6 valandos po surfaktanto skyrimo (p=0,04) bei A grupėje (31,24%) nei B grupėje (24,50%) 10 valandų po surfaktanto skyrimo (p=0,04). Antra surfaktanto dozė skirta 27,27 % A ir 15,69 % B grupės naujagimių (p>0,05), trečia dozė skirta tik vienam B grupės pacientui. Mišrios ir tik CPAP terapijos trukmė reikšmingai nesiskyrė. MPV kvėpuojamosios terapijos trukmė buvo reikšmingai trumpesnė A grupėje (3,49 dienos) nei B grupėje (8,11 dienos) (p=0,01). BPD išsivystė atitinkamai 45,45 % ir 60,78
% A ir B grupių naujagimių (p>0,05). NITS lovadienių vidurkis – A grupėje 34 dienos, B grupėje – 30 dienų; NLS – A grupėje 34 dienos, B grupėje – 31 diena; bendrų – A grupėje 61 diena, B grupėje – 61 diena (p>0,05). Mirė 0% A ir 13,7 % B grupės pacientų.
Išvados: Deguonies poreikis pagal skirtą FiO2 kiekį procentais 6 ir 10 valandų po pirmos surfaktanto dozės skyrimo buvo reikšmingai B grupėje. Papildomų dozių, MPV poreikis ir kvėpuojamosios terapijos metodai tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė. MPV trukmė buvo reikšmingai trumpesnė A grupėje. BPD dažnis ir laipsnis tarp grupių reikšmingai nesiskyrė. Lovadienių skaičius ir mirštamumas reikšmingai nesiskyrė.
2. SUMMARY
Author: Greta Kaluinaitė
Scientific supervisor: assist. Rasa Brinkis Consultant: Ilona Aldakauskienė Title: Evaluation of different doses of surfactant Curosurf’s efficacy in treating premature infants with respiratory distress syndrome.
Aim: To evaluate 88-150 mg/kg and 151-200 mg/kg of surfactant Curosurf when treating respiratory distress syndrome in premature infants.
Objectives: Compare the need for oxygen, additional surfactant doses and mechanical ventilation as well as the duration of supplemental oxygen therapy and its methods, bronchopulmonary dysplasia and its severity, hospitalisation and mortality rate in premature infants treated with 88-150 mg/kg and 151-200 mg/kg of surfactant for respiratory distress syndrome.
Methodology: Retrospective review involving 73 premature infants with RDS treated with surfactant in NICU of LUHS Hospital Kaunas Clinics in 2011-2012 was conducted. The newborns were treated for respiratory distress syndrome with 88-150 mg/kg (group A) and 151-200 mg/kg (group B) of Curosurf. Statistical analysis was performed using Student's criterion for quantitative and Chi square for qualitative characteristics. The results were considered statistically significant at p <0,05.
Results: The groups were not found significantly different when compared by their general characteristics and respiratory distress syndrom risk factors (p>0,05). The average of FiO2 was significantly higher in Group A (36,67%) than in Group B (27,60%) 6 hours after surfactant administration (p=0,04) and in Group A (31,24%) than in Group B (24,45%) 10 hours after surfactant administration (p=0,04). A second dose of surfactant was given to 27,27% in group A and 15,69% of newborns in group B (p>0,05), and the third dose was given to one patient in group B alone. There was no significant difference between the duration of mixed and CPAP therapy between the groups.
The duration of MPV breathing therapy was significantly shorter in Group A (3,49 days) than in Group B (8,11 days) (p=0,01). BPD developed in 45,45% and 60,78% of neonates in Groups A and B respectively (p>0,05). Mean average of hospitalisation at the NICU was 34 days in Group A and 30 days in Group B; hospitalisation at the neonatal ward was 34 days for Group A and 31 day for Group B; combined, hospitalisation average for group A was 61 days and for group B - 61 days (p>0,05).
The mortality was calculated at 0% of group A and 13,7% of Group B.
Conclusions: The oxygen demand by FiO2 at 6 and 10 hours after the first dose of surfactant was significantly lower in Group B. Respiratory therapy methods used, need for MV or additional surfactant doses did not differ significantly between groups. The duration of MV was significantly shorter in Group A. Frequency and degree of BPD did not differ between groups. Overall and single ward hospitalisation and mortality rates did not differ between groups.
3. PADĖKA
Dėkoju šio darbo vadovei gydytojai asistentei Rasai Brinkis, darbo konsultantei gydytojai Ilonai Aldakauskienei už pagalbą, bendradarbiavimą ir kantrybę rašant šį darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Baigiamasis magistro darbas atliktas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimą Nr. BEC-MF-122 (išdavimo data 2017-12-06).
6. SANTRUMPOS
AAL – atviras arterinis latakas
A grupė – neišnešioti KSS sergantys naujagimiai, gydyti 88-150 mg/kg doze ,,Curosurf” surfaktanto BPD (angl. bronchopulmonary dysplasia) – bronchų ir plaučių displazija, bronchopulmoninė displazija
B grupė - neišnešioti KSS sergantys naujagimiai, gydyti 151-200 mg/kg doze ,,Curosurf” surfaktanto CPAP (angl. continuous positive airway pressure ) – nuolatinio teigiamo slėgio kvėpavimo takuose palaikymo terapija
FiO2 – įkvepiamo deguonies frakcija GA – gestacinis amžius
ISK – intraskilvelinė kraujosruva KGA – koreguotas gestacinis amžius KSS – kvėpavimo sutrikimo sindromas
LSMUL KK – Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Ligoninės Kauno Klinikos MPV – mechaninė plaučių ventiliacija
MV (ang. Mechanical ventilation) - mechaninė plaučių ventiliacija
NICU (ang. Neonatal Intensive Care Unit) - naujagimių intensyvios terapijos skyrius NITS – naujagimių intensyvios terapijos skyrius
SN – standartinis nuokrypis
SP-B, SP-C (ang. Surfactant protein –B, -C) – surfaktanto baltymai –B, -C SpO2 - hemoglobino įsotinimas deguonimi, saturacija
7. SĄVOKOS
Mediana – tai požymio reikšmė, kuri dalija variacinę eilutę, populiaciją ar tikimybinį pasiskirstymą į dvi lygias dalis.
Neišnešiotas naujagimis - tai naujagimis, gimęs 22+0 – 36+6 nėštumo savaičių, sveriantis 500 g ir daugiau.
Mažas gimimo svoris – gimimo svoris mažesnis nei 2500 g.
Labai mažas gimimo svoris – gimimo svoris mažesnis nei 1500g.
8. ĮVADAS
Vienas didžiausių pasiekimų neonatologijoje buvo surfaktanto pritaikymas ir naudojimas kvėpavimo sutrikimo sindromui (toliau KSS) gydyti. Šis sutrikimas yra dažniausia neišnešiotų naujagimių kvėpavimo nepakankamumo priežastis, sukelianti didelį sergamumą ir mirtingumą perinataliniu laikotarpiu. 2017 metais Lietuvoje KSS sirgo 381 (24,8%) neišnešiotas naujagimis, neišnešiotų naujagimių mirtingumas dėl šios ligos siekė 2,6/1000 gimusiųjų. Dėl KSS paplitimo ir galimo efektyvaus rizikos veiksnių vengimo ir gydymo nustačius šią ligą, terapijos efektyvinimas yra svarbi neonatologų darbo dalis.
Surfaktantas yra vienas pagrindinių vaistų, gydant KSS. Surfaktantas yra sudėtinė medžiaga, kurioje randama specifinių baltymų ir fosfolipidų. Jie padengia alveolių paviršių, taip sumažindami paviršiaus įtampą ir gerindami dujų apykaitą ir kraujo oksigenaciją. Plačiausiai naudojamas ir komerciškai prieinamas yra gyvulinės kilmės surfaktantas, toks kaip kiaulinės kilmės poraktantas alfa (Curosurf). Didėjant neišnešiotų naujagimių priežiūros poreikiui, surfaktanto indikacijos, dozavimas, pakartotinių dozių skyrimas tiriamas visame pasaulyje, tačiau dėl efektyviausių gairių vis dar nesutariama.
Šiuo retrospektyviniu darbu tikimasi ištirti surfaktanto Curosurf mažų (88-150 mg/kg) ir didelių (151-200 mg/kg) dozių efektyvumą, vertinant deguonies, pakartotinų surfaktanto dozių ir mechaninės plaučių ventiliacijos poreikį, kvėpuojamosios terapijos trukmę ir metodus, bronchopulmoninės displazijos dažnį ir sunkumo laipsnį, lovadienių skaičių ir mirštamumą tarp skirtingas vaisto dozes gavusių grupių.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: Palyginti ,,Curosurf”® (Chiesi Farmaceutici S.p.A, Parma, Italija) surfaktanto mažų (88-150 mg/kg) ir didelių (151-200 mg/kg) dozių klinikinį efektyvumą gydant neišnešiotų naujagimių kvėpavimo sutrikimo sindromą.
Uždaviniai:
1. Palyginti ankstyvuosius surfaktanto Curosurf efektyvumo rodiklius vertinant deguonies, pakartotinų surfaktanto dozių ir mechaninės plaučių ventiliacijos poreikį.
2. Palyginti kvėpuojamosios terapijos trukmę ir metodus tarp skirtingomis dozėmis gydytų pacientų.
3. Palyginti bronchopulmoninės displazijos dažnį bei sunkumo laipsnį tarp pacientų.
4. Palyginti lovadienių skaičių naujagimių intensyvios terapijos skyriuje, vaikų ligų skyriuje ir bendrą lovadienių skaičių ir mirštamumą.
10
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1. KSS epidemiologija, etiologija ir patogenezė
Kvėpavimo sutrikimo sindromas, anksčiau vadintas hialininių membranų liga, dažnai pasireiškia neišnešiotiems naujagimiams dėl plaučių surfaktanto stokos nebrandžiuose plaučiuose ir yra vienas iš naujagimių mirštamumo priežasčių. 2017 metais šis sindromas diagnozuotas 381 (24,8%) neišnešiotų naujagimių. Šios populiacijos mirtingumas dėl KSS siekė 2,6/1000 gimusiųjų. [1]
Žinduolių plaučiai šakojasi į bronchus ir bronchioles, kurios baigiasi alveolėmis. Didelis alveolių paviršiaus plotas užtikrina efektyvią dujų kaitą tarp epitelio ląstelių ir kapiliarų. Palaikant šį paviršiaus plotą, alveolės nesubliūkšta dėl neigiamo paviršiaus slėgio. Šis slėgis reikalautų didelių metabolinių išteklių plaučiams plečiantis ir traukiantis kvėpavimo metu, tad norint išvengti sąnaudų, alveolės padengiamos plonu surfaktanto kiekiu. Jis efektyviai sumažina slėgį alveolėse iškvėpimo gale ir palaiko tolygų sluoksnį plaučiams plečiantis įkvėpimo metu. Tai padeda sumažinti kvėpavimo darbą ir užtikrina tolygų plaučių išsiplėtimą. [2]
Esant surfaktanto nepakankamumui, alveolės nepalaiko pakankamo paviršiaus ploto ir nevyksta adekvati dujų apykaita. Vystosi kvėpavimo sutrikimo sindromas.
Dažniausia KSS priežastis naujagimiams yra surfaktanto nepakankamumas dėl plaučių nebrandumo. Surfaktanto gali nepakakti ir dėl jį koduojančių genų mutacijos1 ar surfaktanto inaktyvacijos cholesteroliu, laisvaisiais radikalais, tarša ar fermentais. [3]
10.2. Surfaktanto sudėtis ir sintezė
Surfaktantas gaminamas II tipo pneumocitų nuo 20 gestacijos savaitės [4]. Šių ląstelių endoplazminiame tinkle gaminami fosfolipidai, jie perdirbami Goldži aparate ir keliauja į lameliarinius kūnus, kur susijungia su surfaktanto baltymais SP-B ir SP-C. Susidaręs lipoproteinių kompleksas keliauja į alveoles. Veriantis lameliariniams kūnams išsiskiria tubulinis mielinas, kuris įeina į surfaktanto sudėtį ir mažina paviršiaus įtampą.
Sekretuotas surfaktantas grįžta atgal į II tipo pneumocitus ir yra perdirbamas kitam sekretavimo ciklui, taip užtikrinant pakankamą surfaktanto kiekį. [5]
1 SP-B baltymą koduojančio geno SFTPB, SP-C baltymą koduojančio geno SFTPC ir nešiko ABCA3 koduojančio geno ABCA3 mutacijos [28]
11 10.3. KSS rizikos veiksniai ir diagnostika
KSS rizika didėja mažėjant gestaciniam amžiui (toliau GA). Kiti rizikos veiksniai yra vyriška lytis, mažas gimimo svoris, Cezario pjūvio operacija, asfiksija gimstant, patologinė nėštumo eiga, motinos cukrinis diabetas, genetiniai veiksniai. [6,7]
KSS naujagimiams diagnozuojamas esant progresuojančiam kvėpavimo nepakankamumui.
Kliniškai matomas padidėjęs darbas kvėpuojant (dejavimas, tachipnėja >60k/min, tarpšonkaulinių tarpų ar krūtinkaulio retrakcija, nosies sparnelių judėjimas) ir padidėjęs deguonies poreikis (cianozė kvėpuojant oru, SpO2 kvėpuojant oru <90 %). Atliekant laboratorinius tyrimus, arterinių kraujo dujų tyrime matoma hiperkapnija, hipoksemija. Atliekamas bendras kraujo tyrimas, C reaktyvaus baltymo tyrimas bei plaučių rentgenograma norint ištirti dėl bakterinės pneumonijos ar nepulmonarinio sisteminio sutrikimo, kuris gali sukelti panašius simptomus. Atlikus plaučių rentgenografiją, esant KSS dėl surfaktanto nepakankamumo matomas sumažėjęs plaučių tūris ir difuziški retikuliogranuliariniai pakitimai (“Trinto stiklo” vaizdas). [7]
10.4. KSS profilaktika ir gydymas 10.4.1. KSS profilaktika
Tinkamiausia KSS profilaktika – rizikos veiksnių valdymas. Tikslinga siekti išnešioti vaisių, stebėti nėščiąją dėl galimo priešlaikinio gimdymo, gimdymo patologijos, vengti asfiksijos gimdymo metu, tirti nėščiąją ir vaisių esant duomenų už genetinius pakitimus, galinčius lemti KSS.
10.4.2. KSS gydymas
Antenataliniai kortikosteroidai skiriami nėsčiosioms, turinčioms didelę riziką priešlaikiniam gimdymui ateinančias 7 dienas, esant 22+0 – 33+6 nėštumo savaitėms. Tai greitina vaisiaus plaučių brendimą, didina surfaktanto sintezę ir sekreciją bei gerina pakaitinės surfaktanto terapijos poveikį.
Antenatalinai kortikosteroidai taip pat mažina intraventikulinės hemoragijos, nekrotizuojančio enterokolito, sisteminės infekcijos ir neonatalinių mirčių dažnį tarp neišnešiotų naujagimių. [8]
Kofeinas naudojamas kartu su CPAP neišnešiotiems ar mažo gimimo svorio naujagimiams, padidinti kvėpavimo pajėgumą, mažinti bronchopulmoninės displazijos (toliau BPD) riziką. [9] Ši terapija nemažina rizikos, kad taikant CPAP, ši deguonies terapija bus neefektyvi. [10]
10.4.3. Gydymas surfaktantu
12 Pakaitinė surfaktanto terapija efektyviai mažina KSS simptomus neišnešiotiems naujagimiams.
Svarbu užtikrinti surfaktanto sudėtį, kiekį ir tiksliai pristatyti vaistą į apatinius kvėpavimo takus.
Surfaktantai gali būti sintetiniai, išgaunami iš žmogaus amniotinio skysčio, kuriame yra SP-A baltymo, įeinančio į natūralaus surfaktanto sudėtį. Šis preparatas mažiau efektyviai ir trumpesniam laikui gerina KSS simptomus palyginus su natūraliu surfaktantu.
Natūralus gyvulinės kilmės surfaktantas gaunamas gyvulių plaučių lavažo metu ar sutrynus plaučius. Šie preparatai išgryninami ir gaunami SP-B ir SP-C baltymai bei fosfolipidai, kurie efektyviai pakeičia natūralų surfaktantą. Rinkoje galimi gyvulinės kilmės surfaktantai: karvės kilmės kalfaktantas (Alveofact) ir beraktantas (Survanta) bei kiaulės kilmės poraktantas (Curosurf).
Alveofact ir Curosurf greičiau pasisavina ir geriau mažina deguonies poreikį per 24 valandas nuo gydymo pradžios nei Survanta, tačiau didelės imties tyrimai nenustatė reikšmingo ilgalaikio skirtumo tarp šių preparatų. [11]
Surfaktantas skiriamas naujagimiams, kuriems diagnozuotas KSS. 26 savaičių gestacinio amžiaus (toliau GA) ir jaunesniems surfaktantas skiriamas esant >30% FiO2 deguonies poreikiui, o vyresniems nei 26 savaičių GA surfaktantas skiriamas esant > 40 % FiO2 deguonies poreikiui.
Gamintojų rekomenduojamos Curosurf dozės neišnešiotų naujagimių su KSS gydymui yra 200 mg/kg pirminei dozei, 100 mg/kg pakartotinoms kas 12 valandų, neviršijant 400 mg/kg/d. Antra ir trečia surfaktanto dozė skiriama esant tęstiniam ir nemažėjančiam deguonies poreikiui bei mechaninės plaučių ventiliacijos (toliau MPV) poreikiui. Rekomenduojama surfaktantą panaudoti per 30-60 minučių nuo gimimo, norint pasiekti efektyviausią rezultatą. [12] Skiriant surfaktantą, deguonies terapijos metu, deguonies saturacija paciento kraujyje palaikoma aukštesnė nei 90 %.
Surfaktanto supylimo ir pasiskirstymo efektyvumas priklauso nuo vaisto fizinių savybių, gravitacinės jėgos stūmio, instiliacijos metodo ir pasiskirstymo greičio. Dažniausiai naudojamas instiliacijos metodas - surfaktanto supilimas į bronchus per intubacinį vamzdelį. Tuomet dėl gravitacijos jėgos ventiliacijos metu surfaktantas nustumiamas gilyn į plaučius. Ši metodika didina BPD riziką ir ūmių komplikacijų dažnį. [13]
“Intubacijos – Surfaktanto – Ekstubacijos”, trumpai vadinamu INSURE metodu, norima sutrumpinti MPV trukmę ir žalą. Procedūros metu intubavus, supylus surfaktantą ir ekstubavus pacientą, tęsiama CPAP terapija. INSURE surfaktanto supylimo metodas galimas tik esant spontaniniam kvėpavimui, <0,30% FiO2 deguonies poreikiui ir arterinio kraujo pH>7,25. Šis metodas sumažina MPV laiką, deguonies terapijos laiką ir pakartotinos surfaktanto dozės reikalingumą.
INSURE metodas gali būti kartojamas be papildomos rizikos. Šio metodo efektyvumui reikalinga patirtis, CPAP ir MPV prieiga esant neadekvačiai oksigenacijai (kai reikalingas FiO2 ≥0,30 %). [13]
10.4.4. Deguonies terapija
13 Adekvati deguonies terapija skiriama norint užtikrinti oksigenaciją, išvengti atelektazių formavimosi. Neinvazinis pirmo pasirinkimo būdas pagerinti ventiliaciją – CPAP (angl. “Continuous positive airway pressure”) ventiliacija. Šis neinvazinis deguonies tiekimas užtikrina pakankamą oksigenaciją nepažeidžiant kvėpavimo takų ir nereikalaujant intubavimo įgūdžių. Jei CPAP nepakanka (arterinis pH < 7,25, PaCO2 > 60 mmHg, PaO2 < 50 mmHg ar CPAP FiO2 ≥ 0,40) [14]
pacientas intubuojamas ir taikoma mechaninė ventiliacija.
CPAP palankesnė naujagimiui nei MPV dėl mažesnės plaučių pažaidos, kuri dėl vietinio pažeistos gleivinės uždegimo gali inaktyvuoti surfaktantą ir mažesnės bronchopulmonalinės displazijos (toliau BPD) rizikos su ar be pakaitine surfaktanto terapija dėl tūrio, slėgio, deguonies toksiškumo traumų [13], tačiau tolimieji rezultatai vertinami nevienareikšmiškai dėl galimai didesnio kvėpavimo takų obstrukcijos dažnio vyresniems pacientams, gimusiems ypač mažo svorio. [15]
Tikslinis deguonies prisotinimas turėtų siekti SpO2 90 - 95 % neišnešiotiems naujagimiams dėl galimų šalutinių reiškinių esant žemesnei ar aukštesnei saturacijai. [16]
10.5. KSS komplikacijos
KSS gydymas antenataliniais kortikosteroidais ir surfaktantu žymiai pagerino naujagimių išgyvenamumą, tačiau ši būklė vis dar sunki ir nepalanki naujagimio tolesniam gyvenimui.
Komplikacijos gali išsivystyti dėl kartotinos arterijų kateterizacijos sekant paciento būklę, pakaitinės deguonies terapijos, teigiamo slėgio ventiliacijos ar endotrachėjinių vamzdelių naudojimo. [17]
Dažna ūmi komplikacija – alveolių plyšimas, kuris gali būti spontaninis, tolygiai nepasiskirstant surfaktantui ar dėl mechaninės/teigiamo slėgio ventiliacijos. Ištrūkęs oras pasiskirsto ties perivaskuliniu audiniu, gali sukelti pneumomediastinumą, pneumotoraksą, rečiau – susikaupti perikardiume, po oda sukelti emfizemą, pneumoperitoniumą.
MPV pacientą intubuojant endotrachėjiniu vamzdeliu gali būti komplikuota dėl netinkamos vamzdelio padėties. Jei vamzdelis nukeliauja į vieną iš bronchų (dažniausiai dešinį, dėl anatominių ypatybių), stebima ventiliuojamo plaučio hiperinfliacija ir kito plaučio atelektazė. Po ekstubacijos galima subglotinė stenozė, plaučių atelektazė. [18] MPV stengiamasi keisti į mažiau invazines, tausojančias ventiliacijos strategijas, tokias kaip MPV naudojant mažesnį kvėpavimo tūrį, didelio dažnio osciliacinę ventiliaciją (ang. “HFOV - High frequency oscillatory ventilation“), naudojančią tankias, labai mažo tūrio ventiliacines bangas, laringinę kaukę trumpam ventiliacijos periodui ar ankščiau minėtą CPAP.
14 10.6. Bronchopulmoninė displazija
Bronchopulmoninė displazija, dar žinoma kaip lėtinė naujagimių plaučių liga, yra dažniausia lėtinė KSS išeitis. BPD diagnozuojama pacientui gavus papildomo deguonies (FiO2 >21 %) bent 28 dienas nuo gimimo iki 36 koreguoto amžiaus savaitės ar išleidimo namo (jei pacientas gimė <32 savaičių). Vertinimo laikas įvairaus gestacinio amžiaus pacientams pateiktas 1 lentelėje.
1 lentelė. Bronchopulmoninės displazijos aprašas. Diagnostiniai 2001 NICHD koncenzo kriterijai.
(© 2001 American Thoracic Society)
Gestacinis amžius <32 savaitės ≥32 savaitės
Vertinimo laikas 36 savaitė koreguoto gestacinio amžiaus ar išleidžiant namo
28-56 dienų amžiuje ar išleidžiant namo
BPD laipsnis jaunesniems nei 32 savaičių gestacijos amžiaus gimusiems naujagimiams nustatomas pagal deguonies poreikį 36 koreguoto amžiaus savaitę ar išleidimo namo metu: lengva, jei kvėpuojama kambario oru, vidutinė, jei reikia <30 % deguonies, sunki, jei reikia ≥30 % deguonies.
Išsamesnis BPD sunkumo aprašas 2 lentelėje.
2 lentelė. Bronchopulmoninės displazijos aprašas. Diagnostiniai 2001 NICHD koncenzo kriterijai.
(© 2001 American Thoracic Society) Gydymas >21 % deguonimi bent 28 dienas ir:
Lengva BPD
Kvėpuoja kambario oru 36-ą KGA savaitę ar išleidžiant namo
Kvėpuoja kambario oru 56-ą gimimo dieną ar išleidžiant namo
Vidutinė BPD
Reikia <30 % deguonies 36-ą KGA savaitę ar išleidžiant namo
Reikia <30 % deguonies 56-ą gimimo dieną ar išleidžiant namo
Sunki BPD
Reikia ≥30 % deguonies ir/ar CPAP 36-ą KGA savaitę ar išleidžiant namo
Reikia ≥30 % deguonies ir/ar CPAP 56-ą gimimo dieną ar išleidžiant namo
*KGA – koreguotas gestacinis amžius
BPD susiformuoja dėl daugelio veiksnių. Lėtinis uždegimas dėl tūrio, slėgio traumų, deguonies toksiškumo ir prisidedančių infekcijų suformuoja palankią aplinką struktūriniams pakitimams. [13]
BPD formuojasi ir dėl nevisiškai susiformavusios naujagimio plaučių struktūros, mažo audinių paslankumo, neišsivysčiusių antioksidantinių mechanizmų ir nepakankamo vietinių skysčių šalinimo.
[18] Pagrindinė BPD prevencinė priemonė – adekvatus KSS gydymas. Naudojamos tos pačios priemonės, kaip surfaktantas, tausojančios ventiliacijos strategijos, kofeinas. Skysčių ribojimas ypač
15 mažo svorio naujagimiams galimai mažina BPD sunkumą neleidžiant vystytis plaučių edemai. [19]
10.7. “Curosurf” skirtingų dozių klinikinio efektyvumo palyginimo tyrimai
Išnešioti naujagimiai gimimo metu turi maždaug 100 mg/kg surfaktanto plaučiuose, kai neišnešioti turi tik 4-5 mg/kg. [20] Norint pripildyti neišnešioto naujagimio plaučius surfaktanto, reikia pakankamos dozės ir surfaktanto koncentracijos dėl mažo naujagimių plaučių dydžio. Curosurf yra pakankamai koncentruotas, siūlomos vienkartinės dozės neviršija 240 mg/kg, tačiau vieningos nuomonės apie reikiamą dozę pagal paciento kūno svorį nėra.
Didžioji dauguma tyrimų lygina Curosurf ir kitų surfaktantų efektyvumą gydant KSS pagal ankstyvuosius efektyvumo rodiklius, tokius kaip deguonies poreikį (FiO2) po surfaktanto, pakartotinių surfaktanto dozių skyrimą ir MPV poreikį. Taip pat lyginama deguonies poreikio trukmė, komplikacijų (intraventrikulinės hematomos, pnemotorakso, bronchopulmoninės displazijos) dažnis bei sunkumas, mirštamumas ir hospitalizacijos trukmė.
1993 metais Halliday ir kolegos atliko randomizuotą studiją 82 centruose iš 13 šalių. Iš viso 2168 naujagimiai buvo paskirstyti į dvi grupes – 1069 buvo gydyti mažesnėmis dozėmis (100 mg/kg Curosurf doze su dviem papildomomis dozėmis po 100 mg/kg per 24 valandas (kumuliacinė dozė 300 mg/kg)) ir 1099 naujagimiai buvo gydyti didesnėmis dozėmis (200 mg/kg Curosurf doze su penkiomis papildomomis dozėmis po 100 mg/kg per 72 valandas (kumuliacinė dozė 600 mg/kg)). Tyrimo metu nustatyta, kad mažesnės dozės grupė reikšmingai ilgiau turėjo poreikį >40 % deguoniui. Kiti parametrai (mirtis ar deguonies poreikis 28 gyvenimo dieną (BPD), mirtis prieš išrašymą iš ligoninės, mirtis ar deguonies poreikis išrašant iš ligoninės, hospitalizavimo laikas, papildomo deguonies skyrimo laikas, endotrachėjinės intubacijos reikalingumas, galvos smegenų anomalijos, pneumotoraksas, atviras arterinis latakas, reikalaujantis gydymo, besikartojanti apnėja, nekrotizuojantis enterokolitas, įgyta pneumonija ar sepsis, naujagimių traukuliai, reikalaujantys antikonvulsinio gydymo, neišnešiotų naujagimių retinopatija, oksigenacija matuojant arterines dujas) reikšmingai nesiskyrė tarp grupių.
Daryta išvada, kad mažesnių dozių (viso vidutiniškai 242 mg/kg) taktika tokia pat efektinga gydant KSS kaip ir didesnių dozių (viso vidutiniškai 380 mg/kg), nes jau mažesnėmis dozėmis pilnai pakeičiamas trūkstamas surfaktantas, o viršijus reikiamą kiekį, geresnių klinikinių išeičių nesulaukiama. [21]
2009 metais Cogo ir kolegos lygino 100 mg/kg ir 200 mg/kg surfaktanto Curosurf sintezės greitį plaučiuose matuojant fosfolipido DSPC pusperiodį 61 mechaniškai ventiliuojamam naujagimiui, gavusiam surfaktantą per pirmą gyvenimo parą su dviem pakartotinomis dozėmis pagal poreikį.
16 Tyrimo metu dviejų dozių surfaktanto sintezės greitis ir kiekis reikšmingai nesiskyrė, tačiau 200 mg/kg surfaktanto fosfolipido DSPC pusperiodis buvo ilgesnis ir oksigenacijos poreikis mažesnis, reikėjo mažiau pakartotinių dozių nei 100 mg/kg grupei. Šiame tyrime tirtos tik trumpalaikės išeitys, nestebėtas tolesnis oksigenacijos poreikis ir komplikacijų bei mirties dažnis. [22]
2011 metais Singh ir kolegos atliko literatūros analizę, kurioje ieškota randomizuotų tyrimų, lyginančių kiaulės kilmės (Curosurf) ir karvės kilmės (Survanta, Alveofact) surfaktantų grupių pacientų deguonies poreikį 36 savaičių GA, gydant KSS. Rasti 5 randomizuoti tyrimai, kuriuose dalyvavo 529 naujagimiai, lygino Curosurf ir Survanta. Rezultatai atskleidė, kad 100 mg/kg ir 200 mg/kg dozių Curosurf gydytos grupės turėjo reikšmingai mažiau mirčių, pakartotinų dozių, papildomo deguonies ir trumpesnę oksigenoterapijos ir MV trukmę nei Survanta, o gydytų 200 mg/kg Curosurf mirties ir pakartotinų dozių dažniai buvo reikšmingai mažesni nei 100 mg/kg Curosurf grupės. [23] Į šią apžvalgą buvo įtrauktas ir 2004 Ramanathan ir kolegų tyrimas, kuriame Curosurf 200 mg/kg pradinę doze gavę pacientai turėjo statistiškai reikšmingai mažesnę riziką mirtingumui iki 36 savaičių GA, mažesnę tikimybę gauti antrą surfaktanto dozę ir greitesnį papildomo deguonies poreikio mažėjimą. [24]
2015 metų tyrimo metu Singh ir kolegos atliko dar vieną metaanalizę, į kurią buvo įtraukti dar naujesni randomizuoti tyrimai. Jos metu pasiektos tokios pat išvados – didesnė nei 100 mg/kg Curosurf pirminė dozė mažina mirčių dažnį, mažina mirties ir papildomo deguonies poreikį 36 GA savaitę. [25]
2017 metais Niemarkt ir kolegų straipsnyje rašoma, kad surfaktanto efektyvumui ir dozės dydžio poreikiui įtakos turi ir vaisto pristatymo į plaučius technika. Autoriai teigia, kad teigiamas slėgis iškvėpimo pabaigoje padeda surfaktantui geriau pasiskirstyti plaučiuose ir gerina paviršiaus ploto įtampą mažinantį efektą. Šis efektas nėra išgaunamas LISA ir MIST metodais, kai surfaktantas į plaučius supilamas maitinimo kateterio (LISA) ar angiokateterio (MIST) pagalba spontaniškai kvėpuojantiems pacientams.2 Straipsnio autoriai teigia, kad norint gero surfaktanto pasiskirstymo, reikalinga oksigenoterapija, teikianti teigiamą slėgį būtent iškvėpimo metu. Tai dažniausiai pasiekiama pacientą intubavus ir pradėjus MV, bet ši technika susijusi su visomis galimomis intubavimo ir MV komplikacijomis, jei ventiliacija netęsiama kitais būdais. INSURE metodu pacientas intubuojamas ir ekstubuojamas vienos procedūros metu, o toliau teigiamas slėgis iškvėpimo galo metu užtikrinamas CPAP. Ši minimalaus invazyvumo technika pristatant surfaktantą į plaučius leidžia gydyti mažesnėmis dozėmis išlaikant teigiamą klinikinį atsaką. [26]
2 Remiamasi tyrimu, kai, naudojant maitinimo kateterį, surfaktantas buvo pristatomas į plaučius ir nustumiamas oro boliusu, skaičiuojamas surfaktanto kiekis, likęs ant kateterio sienelių. Oro boliuso nustumti surfaktantą neužtenka, geresnė oksigenacija pasiekiama suderinus surfaktanto skyrimą su kvėpavimo judesiais ir tiekiant teikiamą slėgį iškvėpimo metu.
11. TYRIMO METODAI IR METODIKA
Tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno Klinikų Neonatologijos klinikos Naujagimių intensyvios terapijos skyriuje. Duomenys rinkti iš medicininės dokumentacijos (ligos istorijų). Nuo 2011 sausio 1d. iki 2012 gruodžio 31d. imtinai LSMU KK NITS buvo stacionarizuoti 138 pacientai, gydyti tik Curosurf dėl KSS. Į tyrimą įtraukti pacientai, gydymo pradžioje buvę jaunesni nei 37 savaičių gestacinio amžiaus. Neįtraukti pacientai, kuriems skiriama Curosurf dozė viršijo 200 mg/kg (53 pacientai) ir/ar stebėtas duomenų trūkumas, kai pacientas buvo atvežtas į Kauno klinikas iš kitos įstaigos ar kai paciento duomenys pilnai nedokumentuoti (12 pacientų). Iš viso į tyrimą įtraukti 73 pacientai. Jie suskirstyti į dvi grupes. Pirmos grupės pacientai pirmai dozei Curosurf gavo 88-150 mg/kg (22 pacientai), antros grupės pirmai dozei Curosurf gavo 151-200 mg/kg surfaktanto (51 pacientas).
Tyrimo metu registruoti duomenys: lytis, gestacinis amžius, gimimo svoris, įvertinimas pagal Apgar 1 ir 5 gyvenimo minutę, plaučių brandinimas, gimdymo būdas, motinos gestacinis diabetas, daugiavaisio nėštumo faktas, surfaktanto skyrimo metodas, dozė, skyrimo laikas, dozių skaičius, papildomai skiriamo surfaktanto dozė, FiO2 reikšmė 72 val. nuo surfaktanto skyrimo, kvėpuojamosios terapijos poreikis, tipas, trukmė, hospitalizacijos NITS, NLS ir bendros hospitalizacijos trukmė, BPD dažnis ir sunkumo laipsnis, mirtis.
Duomenys analizuoti skaičiuojant aprašomąsias skaitines charakteristikas: atvejų dažnį, mažiausias ir didžiausias reikšmes, modą, medianą, vidurkį, standartinį nuokrypį.
Kiekybinis grupių charakteristikos palyginimas vykdytas pateikiant vidurkį, medianą, didžiausią ir mažiausią reikšmę. Kiekybiniams požymiams pritaikius Anderson-Darling normalumo testą, p reikšmei esant >0,05, rezultatų pasiskirstymas laikytas normaliu ir grupės lygintos naudojant parametrinį Stjudento t kriterijų nepriklausomoms populiacijoms. Kiekybiniams požymiams neatitinkant normalumo skirsnio, reikšmės lygintos pasitelkiant neparametrinį Mann-Whitney kriterijų.
Kokybiniams požymiams palyginti naudoti atvejų skaičiai, procentinė jų išraiška ir taikytas Chi kvadrato kriterijus; esant nepakankamai tikėtiniems dažniams – Fisher tikslusis testas.
Stebėti skirtumai tarp grupių laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuotas reikšmingumas (p reikšmė) buvo mažesnis nei pasirinktas reikšmingumo lygmuo (α=0,05).
12. REZULTATAI
12.1 Tiriamųjų charakteristika
Į tyrimą įtraukti 73 pacientai, kuriems diagnozuota KSS, gydyti Curosurf surfaktanto 88-200 mg/kg doze, gydymo pradžioje buvę jaunesni nei 37 savaičių gestacinio amžiaus. Pirmai grupei, pavadintai A, priskirti 22 pacientai, pradėti gydyti 88-150 mg/kg Curosurf doze, o antrai grupei, pavadintai B, 51 pacientas, pradėtas gydyti 151-200 mg/kg Curosurf doze.
3 lentelėje pateikta grupių charakteristika ir jų palyginimas.
3 lentelė. Tiriamųjų grupių charakteristika ir jų palyginimas
Požymis
A grupė B grupė
p reikšmė Vidurkis
(SN)
Mediana (mažiausia –
didžiausia reikšmė)
Vidurkis (SN)
Mediana (mažiausia –
didžiausia reikšmė) Gestacinis amžius
savaitėmis 27,68 (2,25) 27 (23-34) 26,88 (2,3) 27 (23-32) 0,21 Gimimo svoris
gramais
994,77 (177,89)
958
(768-1360)
999,78 (299,17)
948
(600-1478) 0,47 Įvertinimas pagal
Apgar skalę, balais:
- Po 1 min.
- Po 5 min.
5,77 (1,92) 7,36 (0,90)
6 (2-8) 8 (6-9)
5,65 (2,13) 6,8 (1,58)
6 (1-9) 7 (1-9)
0,41 0,06
Požymis Atvejai, N Atvejai,
% grupėje Atvejai, N Atvejai,
% grupėje p reikšmė Lytis:
Vyriška
Moteriška 7
15
31,82 68,18
27 24
52,94 47,06
0,10 Plaučių brandinimas
visu kursu 11 50 30 58,82 0,49
Gimimas Cezario pjūvio operacijos būdu
12 54,55 29 56,86
0,85
Mamos cukrinis
diabetas 1 4,55 2 3,92 0,90
Daugiavaisis
nėštumas 5 22,73 14 27,45 0,67
Grupės pagal gestacinį amžių, gimimo svorį, Apgar vertinimą 1 ir 5 minutę, lytį, plaučių brandinimo pilnu kursu atlikimą, gimdymą Cezario pjūvio operacijos būdu, gestacinį diabetą, daugiavaisio nėštumo faktą statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
4 lentelėje pateiktas surfaktanto skyrimo po gimimo laiko, deguonies poreikio prieš surfaktantą ir surfaktanto skyrimo MPV ir INSURE metodais palyginimas.
4 lentelė. Surfaktanto skyrimo ypatumai ir jų palyginimas
Požymis
A grupė B grupė
p reikšmė Vidurkis
(SN)
Mediana (mažiausia
– didžiausia
reikšmė)
Vidurkis (SN)
Mediana (mažiausia
– didžiausia
reikšmė) Pirmos surfaktanto
dozės skyrimo laikas, minutės po gimimo
88,86 (116,90)
33 (10-486)
187,3 (342,26)
53
(10-1510)
0,33 FiO2 prieš
surfaktanto paskyrimą,%
32,82 (24,41)
25 (0-100)
40,9 (25,44)
35 (0-100)
0,51
Požymis Atvejai, N Atvejai,
% grupėje Atvejai, N Atvejai,
% grupėje p reikšmė Surfaktanto skyrimo
būdai:
MPV INSURE
14 8
63,6 36,4
30 21
58,9 41,1
0,49 0,24
Lyginant rodiklius, grupės pagal pirmos surfaktanto dozės paskyrimo laiką nuo gimimo, deguonies kiekio poreikį prieš surfaktanto skyrimą ir surfaktanto skyrimo metodą reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
Vaisiaus plaučių brandinimas skirtas 56 % (41) visų į imtį įtrauktų naujagimių, visiškai plaučiai subrandinti 45 % (33) imties naujagimių.
Tiriamųjų imtyje visi naujagimiai buvo neišnešioti, 40 (55 %) iš jų ypač neišnešioti (iki 28 savaičių GA). Ypač neišnečiotų naujagimių A grupėje buvo 12 (55%), B grupėje - 28 (55
%). Neišnešiotų ir ypač neišnešiotų naujagimių dažniai tarp abiejų grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
12. 2. Surfaktanto dozių ankstyvojo efektyvumo palyginimas
Norint palyginti ankstyvąjį Curosurf dviejų dozių efektyvumą, kiekviename tyrime dalyvavusiam naujagimiui buvo apkaičiuotas deguonies poreikio vidurkis per pirmas 12 valandų po pirmos surfaktanto dozės paskyrimo (FiO2 buvo fiksuotas kas dvi valandas, apskaičiuotas šių reikšmių vidurkis naujagimių grupėms), taip pat lygintas pakartotinių surfaktantų dozių poreikis
naujagimiams.
Lyginant FiO2 vidurkius praėjus 2, 4, 6, 12 valandų po skirtingų dozių surfaktantų pirmos dozės paskyrimo, statistiškai reikšmingas skirtumas pastebėtas praėjus šešioms ir dešimt valandų po surfaktanto paskyrimo. Rezultatai pateikti 1 paveiksle.
1 pav. FiO2 vidurkiai ir SN per pirmas tris paras po surfaktanto pirmos dozės paskyrimo (* pažymėtos reikšmės skiriasi statistiškai reikšmingai)
6 valandos po surfaktanto supylimo, reikšmingai didesnis deguonies koncentracijos poreikis buvo A grupėje, jos FiO2 vidurkis 36,67 %, B grupėje – 27,6 % (p = 0,04). 10 valandų po pirmos surfaktanto dozės A grupėje FiO2 vidurkis 31,24 %, B grupėje – 24,5 % (p = 0,04).
Kitomis valandomis skirtumas nebuvo reikšmingas.
Antros bei trečios surfaktanto dozės skyrimo rezultatai pateikti 5 lentelėje.
5 lentelė. Pakartotinių dozių dažnio palyginimas tarp A ir B grupių
Dozių skaičius
A grupė B grupė
p reikšmė Atvejai, N Atvejai,
% grupėje Atvejai, N Atvejai,
% grupėje
Antra surfaktanto dozė 6 27,27 8 15,69 0,25
Trečia surfaktanto dozė 0 0 1 1,96 n.a.
Antros dozės skyrimas statistiškai reikšmingai tarp grupių nesiskyrė (p>0,05). Trečios dozės nebuvo skirta nė vienam A grupės pacientui, todėl, dėl labai mažos reikšmės, skirtumo tarp grupių reikšmingumas nebuvo skaičiuojamas.
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Prieš surfaktantą
2 val. 4 val. 6 val. 8 val. 10 val. 12 val.
FiO2 skiriamas vidurkis, %
Laikas po surfaktanto pirmos dozės A grupė B grupė
12.3 Kvėpuojamosios terapijos trukmė ir metodai
Didžiajai daliai pacientų buvo taikoma tiek CPAP, tiek MPV kvėpuojamoji terapija.
Mišri terapija sudarė daugiau nei pusę taikytų terapijų abiejose grupėse (59,09% A grupės ir 58,82% B grupės). Antra pagal dažnį buvo vien tik CPAP terapija, MPV taikyta rečiausiai.
Santykinai daugiau A grupės pacientų buvo taikoma vien tik CPAP terapija (36,36%), MPV procentaliai daugiau taikyta B grupės pacientams (11,76%), tačiau skirtumas nebuvo reikšmingas. Duomenys pateikti 6 lentelėje.
6 lentelė. Taikytos kvėpuojamosios terapijos metodų palyginimas tarp A ir B grupių Kvėpuojamosios
terapijos metodai
Visi naujagimiai A grupė B grupė
p reikšmė Atvejai,
N
Atvejai,
%
Atvejai, N
Atvejai,
%
Atvejai, N
Atvejai,
% CPAP
23 31,51 8 36,36 15 29,41 0,44
MPV 7 9,59 1 4,55 6 11,76 0,38
CPAP ir MPV 43 58,90 13 59,09 30 58,82 0,16
A ir B grupėse taikytų kvėpavimo terapijos metodų dažniai statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
Apskaičiuota kvėpuojamosios terapijos trukmė. Jos vidurkis grupėse buvo dokumentuojamas valandomis ir vėliau paverstas dienomis. Terapijų trukmės ir jų palyginimas pateikti 7 lentelėje.
7 lentelė. CPAP ir MPV kvėpuojamosios terapijos trukmės palyginimas
Kvėpuojamosios terapijos
metodai
Visi
naujagimiai A grupė B grupė
p reikšmė Vidurkis,
d. (SN)
Vidurkis, d. (SN)
Mediana (mažiausia-
didžiausia reikšmė)
Vidurkis, d. (SN)
Mediana (mažiausia-
didžiausia reikšmė)
CPAP 21,88
(17,53)
24,46 (17,72)
24,38 (0-54)
20,77 (17,50)
20
(0-87) 0,21
MPV 6,72
(8,32)
3,49 (4,07)
1,63 (0-12)
8,11 (9,28)
4
(0-30) 0,01
CPAP terapijos trukmė reikšmingai nesiskyrė tarp A ir B grupių (p>0,05). MPV kvėpuojamosios terapijos trukmė buvo reikšmingai trumpesnė A grupėje (3,49 dienos) nei B grupėje (8,11 dienos), p=0,01.
12.4 BPD dažnio ir laipsnio palyginimas tarp grupių
Bronchopulmoninė displazija vertinta pagal minėtus diagnostinius 2001 NICHD koncenzo kriterijus. [14] Vertinant bronchopulmoninę displaziją, visi pacientai buvo jaunesni nei 32 savaičių gestacinio amžiaus. Iki 36 savaičių koreguoto amžiaus/išleidimo namo, bent 28 dienas kvėpuojamosios terapijos daugiau nei 21% deguonimi reikėjo 41 (56 %) pacientams.
BPD neišsivystė 32 (44 %) pacientams. Lengvas BPD nustatytas 37 (50,7 %) pacientams, vidutinis BPD 3 (4 %), sunkus BPD 1 (1,4 %) pacientui. BPD sunkumo pasiskirstymas (pagal ankščiau minėtus kriterijus) A ir B grupėse nurodytas 2 paveiksle.
2 pav. BPD sunkumo laipsnio palyginimas A ir B grupėse (atvejų skaičius)
BPD išsivystė atitinkamai 45,45 % ir 60,78 % A ir B grupių naujagimių. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp BPD išsivystymo dažnio A ir B grupėse nepastebėta (p>0,05).
12.5 Naujagimių gulėjimo stacionare trukmė ir mirštamumas
Visos imties ir naujagimių, gydytų skirtingų dozių surfaktantu, gulėjimo Naujagimių intensyvios terapijos skyriuje (NITS), Naujagimių ligų skyriuje (NLS) ir bendros gulėjimo ligoninėje trukmės vidurkiai su standartiniais nuokrypiais, medianos su mažiausia ir didžiausia imties reikšme nurodytos 8 lentelėje.
8 12 2
0
A grupė
BDP nebuvo Lengva BDP Vidutinė BPD Sunki BPD
20
29 1 1
B grupė
BDP nebuvo Lengva BDP Vidutinė BPD Sunki BPD
8 lentelė. Gulėjimo NITS trukmės ir bendros gulėjimo ligoninėje trukmės dienomis palyginimas
Požymis
Visi
naujagimiai A grupė B grupė
p reikšmė Vidurkis, d.
(SN)
Vidurkis, d. (SN)
Mediana (mažiausia-
didžiausia reikšmė)
Vidurkis, d. (SN)
Mediana (mažiausia-
didžiausia reikšmė) Gulėjimo
NITS trukmė,
dienos
31 (21) 34 (18) 40 (2-57) 30 (22) 27 (1-87) 0,23 Gulėjimo
NLS trukmė, dienos
29 (19) 34 (18) 28 (0-46) 31 (21) 31 (0-127) 0,56 Gulėjimo
ligoninėje trukmė, dienos
60 (33) 61 (25) 67 (2-95) 61 (35) 57 (1-173) 0,19
Rodikliai statistiškai reikšmingai tarp grupių nesiskyrė (p>0,05). Iš 73 į tyrimą įtrauktų naujagimių 10 (13,7 %) mirė stacionarizavimo LSMUL Kauno klinikose metu. Visi jie buvo gydomi didesnėmis Curosurf dozėmis (B grupė).
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Ši duomenų analizė yra retrospektyvinis vaistinio preparato efektyvumo vertinimas.
Atsižvelgiant į rezultatus galima teigti, kad mažesnė dozė (88-150 mg/kg) Curosurf surfaktanto lemia mažesnį deguonies poreikį per pirmas 12 valandų nei 151-200 mg/kg Curosurf.
Tyrimų, lyginančių 88-150 mg/kg ir 151-200 mg/kg Curosurf dozių efektyvumą gydant KSS nebuvo, tačiau šios dozės nustatytos ekvivalentiškai reprezentuoti 100 mg/kg ir 200 mg/kg surfaktanto dozes, esant ribotoms imties pasirinkimo galimybėms.
1993 metais Halliday ir kolegų atliktame tyrime pastebėta, kad 100 mg/kg su pakartotinomis dozėmis gydyti pacientai turėjo didesnį poreikį >40 % deguoniui nei gydyti 200 mg/kg, o kiti efektyvumą rodantys rodikliai nesiskyrė. Daryta išvada, kad mažesnių dozių taktika tokia pat efektinga gydant KSS kaip ir didesnių dozių. Šios duomenų analizės metu skirtingų dozių surfaktantas nesiskyrė efektyvumo rodikliais, tačiau deguonies poreikis taip pat nebuvo reikšmingai besiskiriantis mažos ir didelės dozės grupėse. [21]
2009 metais Cogo ir kolegų tyrimo metu paaiškėjo, kad po 200 mg/kg dozės surfaktanto reikėjo mažiau pakartotinių dozių nei 100 mg/kg grupei. [22] 2011 metais atliktoje ir 2015 metais papildytoje Singh ir kolegų metanalizėje pastebėta, kad gydytų 200 mg/kg Curosurf mirties ir pakartotinų dozių dažniai buvo reikšmingai mažesni nei 100 mg/kg Curosurf grupės. [25] Šio tyrimo metu pakartotinų dozių poreikio skirtumas nebuvo matomas. Mirštamumas pastebėtas tik didesnės dozės grupėje.
2017 metais Niemarkt ir kolegos teigia, kad pristatant surfaktantą INSURE metodu ir toliau teikiant CPAP, mažesnės dozės išlaiko teigiamą klinikinį atsaką. [26] Šio tyrimo metu INSURE buvo taikomas 36,4% A grupės ir 41,1% B grupės pacientų. Šio tyrimo pacientų deguonies poreikis po 12 valandų reikšmingai nesiskyrė.
Tiksliausiam farmakologinio efektyvumo vertinimui reiktų prospektyvinio dvigubai ar trigubai aklo klinikinio atsitiktinių imčių tyrimo, tai geriausiai parodytų vaisto veiksmingumą.
Esant nedidelei imčiai ir grupių padalinimui pagal esamus duomenis, o ne pagal numatytas dozes (100mg/kg ir 200mg/kg skiriami ir lyginami literatūros apžvalgoje minėtuose straipsniuose), reikšmingi statistiniai skirtumai galėjo būti neaptinkami. Esant mažesniam nei reprezentaciniam kiekiui įtrauktų pacientų, tyrimo rezultatai neatspindi populiacijos tendencijų. Dėl šių limitacijų tyrimo rezultatai neturėtų būti laikomi patikimais.
14. IŠVADOS
1. Deguonies poreikis pagal skirtą FiO2 kiekį procentais 6 ir 10 valandų po pirmos surfaktanto dozės skyrimo buvo reikšmingai mažesnis 151-200 mg/kg grupėje (B grupė). Antros ir trečios dozės surfaktanto poreikis ir mechaninės plaučių ventiliacijos poreikis statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
2. Taikyti kvėpuojamosios terapijos metodai, tokie kaip CPAP, MPV ir mišri terapija tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). MPV trukmė buvo statistiškai reikšmingai trumpesnė A grupėje (83,82 valandų, p = 0,01).
3. Bronchų ir plaučių displazijos dažnis ir laipsnis tarp skirtingais surfaktantais gydytų naujagimių reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
4. Lovadienių skaičius naujagimių intensyvios terapijos skyriuje, vaikų ligų skyriuje ir bendras lovadienių skaičius, kaip ir mirštamumas, statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Šis tyrimas atliktas mokomaisiais tikslais, klinikinio pritaikymo ir praktinių rekomendacijų tikslu atliekant šio modelio tyrimą tikslinga rinktis bent 220 pacientų imtį Šio modelio tyrimui tikslinga mažiausia imtis - 220 pacientų. [27], standartizuoti vieną tikslią dozę surfaktanto grupei (100 mg/kg, 200 mg/kg) ir prospektyviai, randomizuotai, dvigubai aklai tirti ankstyvuosius efektyvumo rodiklius, komplikacijas, rizikos veiksnių įtaką bei surfaktanto įvedimo būdo įtaką gydymo efektyvumui.
Atlikta plati literatūros apžvalga. Pagal ankstyvojo efektyvumo rodiklius palygintos skirtingos surfaktanto “Curosurf” dozės gydant naujagimių KSS. Remiantis gauta informacija, esant galimybei, klinikinėje praktikoje neišnešiotų naujagimių KSS gydymui rekomenduojama skirti Curosurf 150-200 mg/kg pirmą surfaktanto dozę.
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Higienos instituto sveikatos informacijos centras. Gimimų medicininiai duomenys 2017 m.
Vilnius:2018. El. išteklius [peržiūra 2018 12 28]. Prieiga internetu:
http://www.hi.lt/uploads/pdf/leidiniai/Statistikos/Gimimu/gimimai_2017.pdf
2. Zasadzinski JA, Stenger PC, Shieh I, Dhar P. Overcoming rapid inactivation of lung surfactant:
analogies between competitive and colloid stability. Biochem. Biophys. Acta. 2010;
3. Zuo YY, Vendhuizen. Current perspectives in pulmonary surfactant – inhibition, enhancement and evaluation. Biochem. Biophys. Acta. 2008; 1778(10):1947-1977;
4. Frank L, Sosenko IR. Development of lung antioxidant enzyme system in late gestation:
possible implications for the prematurely born infant. J Pediatr. 1987;110(1):9;
5. Verlato G, Cogo PE, Balzani M, Gucciardi A, Burattini I, De Benedictis F, Martiri G, Carnielli VP. Surfactant status in preterm neonates recovering from respiratory distress syndrome.
Pediatrics. 2008;122(1):102;
6. Condò V, Cipriani S, Colnaghi M, Bellu R, Znini R, Bulfoni C et al.. Neonatal respiratory distress syndrome: are risk factors the same in preterm and term infants? J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 30(11):1267-72;
7. Aldakauskienė I, Brinkis R, Drazdienė N, Drejerienė V, Jasinauskas R, Kregždienė E, ir kt.
Ketvirtoji knyga. Skubioji neonatologinė pagalba. Perinatologijos praktikos vadovas.
Naujagimių kvėpavimo sutrikimo sindromo diagnostika ir gydymas. El. išteklius. 2016.
[peržiūra 2018 10 25]. Prieiga internetu:
https://sam.lrv.lt/uploads/sam/documents/files/Veiklos_sritys/Programos_ir_projektai/Sveicari jos_parama/4%20knyga_%20Skubioji%20neonatologin%C4%97%20pagalba.pdf
8. Roberts D, Brown J, Medley N, Dalziel SR. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3:CD004454.
Epub 2017 Mar 21;
9. Abdel-Hady H, Nasef N, Shabaan AE, Nour I. Caffeine therapy in preterm infants. World J Clin Pediatr. 2015;4(4):81–93. Published 2015 Nov 8. doi:10.5409/wjcp.v4.i4.81
10. Patel RM, Zimmerman K, Carlton DP, Clark R, Benjamin DK, Smith PB. Early Caffeine Prophylaxis and Risk of Failure of Initial Continuous Positive Airway Pressure in Very Low Birth Weight Infants. J Pediatr. 2017;190:108.
11. El-Gendy N, Kaviratna A, Berkland C, Dhar P. Delivery and performance of surfactant replacement therapies to treat pulmonary disorders. Ther Deliv. 2013;
12. Sakonidou S, Dhaliwal J. The management of neonatal respiratory distress syndrome in preterm
infants (European Consensus Guidelines—2013, update). Arch Dis Child Educ Pract Ed.
2016;100(5):257.
13. Bohlin K, Gudmundsdottir T, Katz-Salamon M, Jonsson B, Blennow M. Implementation of surfactant treatment during continuous positive airway pressure. J. Perinatol. 2007; 27(7):422- 427;
14. Definition of bronchopulmonary dysplasia: Diagnostic criteria 2001, NICHD consensus workshop. El. išteklius [peržiūra 2018 12 28]. Prieiga internetu: https://www- uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/image?imageKey=PEDS%2F64789&topicKe y=PEDS%2F4987&search=nichd%20bpd&rank=1~129&source=see_link
15. Doyle LW, Carse E, Adams AM, Ranganathan S, Opie G, Cheong JLY, Victorian Infant Collaborative Study Group. Ventilation in Extremely Preterm Infants and Respiratory Function at 8 Years. N Engl J Med. 2017;377(4):329;
16. Cummings JJ, Polin RA, Committee on Fetus and Newborn, American Academy of Pediatrics.
Noninvasive Respiratory Support. Pediatrics. 2016;137(1)
17. Amigoni A, Pettenazzo A, Stritoni V, Circelli M. Surfactants in Acute Respiratory Distress Syndrome in Infants and Children: Past, Present and Future [published correction appears in Clin Drug Investig. 2017 Jun 6;:]. Clin Drug Investig. 2017;37(8):729–736.
doi:10.1007/s40261-017-0532-1
18. Jo HS. Genetic risk factors associated with respiratory distress syndrome. Korean J Pediatr.
2014;57(4):157–163. doi:10.3345/kjp.2014.57.4.157
19. Klingenberg C, Wheeler KI, McCallion N, Morley CJ, Davis PG. Volume-targeted versus pressure-limited ventilation in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2017;10(10):CD003666.
Published 2017 Oct 17. doi:10.1002/14651858.CD003666.pub4Oh W, Poindexter BB, Perritt R, Lemons JA, Bauer CR, Ehrenkranz RA, Stoll BJ, Poole K, Wright LL, Neonatal Research Network. Association between fluid intake and weight loss during the first ten days of life and risk of bronchopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants. Research Network.
J Pediatr. 2005;147(6):786.
20. Sardesai S, Biniwale M, Wertheimer F, Garingo A, Ramanathan R. Evolution of surfactant therapy for respiratory distress syndrome: past, present, and future. Pediatr Res. 2017; 81:240–
248.
21. Halliday H L, Tarnow-Mordi W O, Corcoran J D, Patterson C. Multicentre randomized trial comparing high and low dose surfactant regimens for the treatment of respiratory distress syndrome (the Curosurf 4 trial). Dis Child. 1993; 69:276-280
22. Cogo PE, Facco M, Simonato M, Verlato G, Rondina C, Baritussio A, Toffolo GM, Carnielli VP. Dosing of porcine surfactant: effect on kinetics and gas exchange in respiratory distress
syndrome. Pediatrics. 2009 Nov;124(5):e950-7
23. Singh N, Hawley KL, Viswanathan K. Efficacy of porcine versus bovine surfactants for preterm newborns with respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. Ped. 2011 Dec;128(6):e1588-95
24. Ramanathan R, Rasmussen MR, Gerstmann DR, Finer N, Sekar K; North American study group. A randomized, multicenter masked comparison trial of poractant alfa (Curosurf) versus beractant (Survanta) in the treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants. Am J Perinatol. 2004 Jul;21(5):307-9.
25. Singh N, Halliday HL, Stevens TP, Suresh G, Soll R, Rojas-Reyes MX. Comparison of animal- derived surfactants for the prevention and treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 21;(12):CD010249.
26. H.J. Niemarkt, M.C. Hütten, and Boris W. Kramer. Surfactant for Respiratory Distress syndrome: new ideas on a familiar drug with innovative applications. Neonat. 2017 May;
111(4):408-414
27. Šimoliūnienė R., Tomkevičiūtė J., Jokšienė Ž., Šimatonienė V., Kriščiukaitis A., Šaferis V.
Basics of Biostatistics, Kaunas:2015
