Kraujavimo iš varikozinių mazgų atvejų 2003-2014 m. gydymo ir ilgalaikių išeičių palyginimas

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

Medicinos akademija Medicinos fakultetas Gastroenterologijos klinika

Kraujavimo iš varikozinių mazgų atvejų 2003-2014 m. gydymo ir

ilgalaikių išeičių palyginimas

Baigiamasis magistrinis darbas Medicinos vientisųjų studijų programa

Mokslinio darbo vadovas: prof. Kęstutis Adamonis Parengė: Mantė Valinskytė

2

1. TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

6. SANTRUMPOS ... 6

7. SĄVOKOS ... 7

8. ĮVADAS ... 8

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9

10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10 11. TYRIMO METODIKA ... 13 12. REZULTATAI ... 16 13. REZULTATŲ APTARIMAS... 25 14. IŠVADOS ... 27 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 28 16. PRIEDAI ... 31

1. Priedas. ChildTurcottePugh balo sudarymo sistema……….………31

3

2. SANTRAUKA

Autorė: Mantė Valinskytė

Darbo pavadinimas: Kraujavimo iš varikozinių mazgų atvejų 2003-2014 m. gydymo ir ilgalaikių išeičių palyginimas.

Tikslas. Įvertinti ir palyginti pacientų, kuriems taikyti skirtingi stemplės ir/ar skrandžio varikozinių venų kraujavimo gydymo būdai bei profilaktikos priemonės, ilgalaikį išgyvenamumą.

Uždaviniai.

1.Palyginti skirtingų ūmaus periodo gydymo taktikų ilgalaikį efektyvumą. 2.Palyginti ilgalaikes skirtingų profilaktinių priemonių išeitis.

3.Įvertinti veiksnius, galinčius sąlygoti mirties nuo kepenų ligos faktą ar skatinti varikozinio kraujavimo iš stemplės ir/ar skrandžio venų pasikartojimą po stacionarizavimo pabaigos.

Metodika. Retrospektyviai ištirti 147 pacientai – 147 ne pirmo kraujavimo atvejai imtinai nuo 2003 iki 2014 metų. Duomenys gauti iš asmens sveikatos istorijų (forma 025/a) ir LSMU KK e-sistemos. Demografiniai, epidemiologiniai ir klinikiniai rodikliai, informacija apie gydymą ir profilaktiką analizuoti naudojant statistikos paketą SPSS 20.0. Reikšmingumo lygmuo pasirinktas 0,05.

Rezultatai. Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 54,67±14,00 metų. Vyrų ir moterų santykis 1,67:1 (p<0,001). Ūmios fazės metu kraujavimas stabdytas: tik medikamentais (36% - 53p.), balionine tamponada ar sklerozantų injekcija (32% - 47p.), endoskopine ligavimo procedūra - 32% - 47 pacientams. Visi gydymo būdai sumažino kraujavimo iš stemplės ir/ar skrandžio varikozių pasikartojimo dažnį. Pacientai, kuriems buvo atlikta ligavimo procedūra, pakartotinai kraujavo 19,15% atvejų (taikant du medikamentus 37%, balioninę tamponadą ir sklerozantų injekciją - 40,4% atvejų), tačiau šie duomenys statistiškai reikšmingi nebuvo (atitinkamai p=0,179, p=0,423, p=0,537). Iš pakartotinai kraujavusiųjų 61,8% pacientų profilaktikos priemonės taikytos nebuvo, 19,1% taikyta medikamentinė profilaktika, 8,8% ligavimo procedūra, o 10,3% įdėtas TIPS. Dažniau kraujavimas kartojosi vyresniems pacientams (p=0,038), kai varikozės yra stemplėje (p=0,035), ChildTurcottePugh C klasė (p=0,039), MELD > 18 balų (p=0,033). Stebėjimo laikotarpiu nuo kepenų ligų sukeltų komplikacijų mire 9,5% (14/147). Mirties dažnis koreliavo su pacientų amžiumi – pagal Mann-Whitney p=0,04, ascitu (p=0,046).

Išvados. Endoskopinis ir medikamentinis gydymas yra efektyvūs ne tik ūmaus kraujavimo periodu, bet ir siekiant ilgalaikės naudos. Endoskopinė ligavimo procedūra sumažina pakartotinio kraujavimo riziką du kartus, lyginant su kitais gydymo metodais. Dažnesnio kraujavimo iš varikozinių stemplės ir/ar skrandžio mazgų rizikos veiksniais galime laikyti vyresnį amžių ( >55 metai), stemplinę varikozių lokalizaciją, Child-Turcote-Pugh C klasę, MELD >18 balų, o ascitas lemia 4 kartus didesnę mirties nuo kepenų ligos ir jos komplikacijų riziką.

4

3. SUMMARY

Author: Mantė Valinskytė

Title: Acute variceal hemorrhage: evaluation and comparison of treatment and long-term outcomes. Purpose: To evaluate and compare the long-term outcomes of patients with different treatment and prophylaxis methods of acute variceal hemorrhages.

Tasks:

1. To compare long-term outcomes of different treatment methods during the acute hemorrhaging phase.

2. To compare long-term outcomes of different prophylaxis methods.

3. To evaluate factors that can cause death due to liver disease or induce the long-term rebleeding. Methods. A retrospective study of 147 patients - 147 cases of acute variceal bleeding admitted to LUHS Clinics during the period 2003-2014 was performed. The data about demographic,

epidemiological and clinical chracteristics, information about the treatment and prophylaxis were collected from personal case histories and e-system and analysed using the software program SPSS 20.0. A P value of less than 0.05 was considered to be statistically significant.

Results. The average age of patients was 54,67±14,00 years. The male and female ratio was 1,67:1 (p<0.001). The hemostasis was performed using: medicaments (36% - 53 p.), balloon tamponade or sclerosants injections (32% - 47 patients), endoscopic ligation (32% - 47 patients). All of these mentioned methods reduced recurrent bleeding rate. From the group of patients, to who ligation procedure was performed, rebled 19,15% (after administrating two medications – 37%, baloon tamponide and sclerotherapy – 40,4% cases), but their long-term outcomes didn’t differ significantly (p=0,179, p=0,423, p=0,537). From the patiensts, who rebled, group 61,8% didn‘t use any prophylaxis measures, 19,1% used medication, 8,8% ligation procedure was performed, 10,3% had TIPS.

Recurrent bleeding was more common in older patients (p=0,038) and those with varicose veins localized in esophagus (p=0,035), ChildTurcottePugh C class (p=0,039), MELD score >18 points (p=0,033). During the 11 year period 9,5% (14/147) of the patients died due to liver disease. The fact of death correlated with age of the patients (p=0,04), presence of ascites (p=0,046).

Conclusions: Both endoscopic and medication treatments are effective not only for acute bleeding hemostasis, but also in a long-term approach. Endoscopic ligation procedure reduces the risk of rebleeding twice in comparison with other measures of treatment. Risk factors for rebleeding are: age above 55 years, varices localized in esophagus, Child-Turcote-Pugh class C, MELD score > 18 points. Presence of ascites hightens the risk of death from liver disease or it‘s complications 4 times.

5

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

Interesų konfliktų nebuvo.

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Leidimas išduotas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro 2016-05-12 (Nr. BEC-MF-469).

6

6. SANTRUMPOS

bendr. bendraautoriai

p reikšmingumo lygmuo χ2

chi kvadrato kriterijus

LSMUL KK Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos FEGDS fibroezofagogastroduodenoskopija

TIPS Transjugulinis intrahepatinis portosisteminis šuntas MELD Model for End–stage Liver Disease

7

7. SĄVOKOS

1. Varikozinis mazgas – stemplės ar skrandžio venų išsiplėtimas.

2. Skleroterapija – endoskopinė procedūra, kurios metu į varikozinį mazgą injekcine adata suleidžiamas sklerozantas.

3. Endoskopinė ligavimo procedūra – endoskopo pagalba atliekama procedūra, kurios metu ant varikozinio mazgo užveržiamas elastinis žiedas

4. Child-Turcotte-Pugh balas - kepenų funkcijos nepakankamumo vertinimo sistema

5. MELD balas - tai kepenų ligos galutinės stadijos įvertinimo modelis, vertinant bilirubiną, kreatininą, TNR (tarptautinį normalizuotą santykį).

8

8. ĮVADAS

Nustačius kepenų cirozės diagnozę beveik pusei pacientų jau randamas ir varikozinis stemplės

ir/ar skrandžio venų išsiplėtimas, o viena dažniausių portinės hipertenzijos komplikacijų yra kraujavimas iš šių varikozinių mazgų [1,2]. Net trečdaliui pacientų šis kraujavimas baigiasi mirtimi. Taikant medikamentines ir/ar endoskopines gydymo priemones aktyvus kraujavimas sustabdomas, tačiau išlieka didelė pakartotino kraujavimo ir mirties rizika, kuri priklauso ne tik nuo ūmiu kraujavimo periodu taikyto gydymo, tačiau ir nuo tęstinės profilaktikos bei komplikacijų gydymo [3]. Varikozių kraujavimai savaime sustoti gali pusei pacientų, tačiau neskyrus atitinkamo gydymo dar metus išlieka 70 % tikimybė, kad kraujavimas atsinaujins [4]. Daugelyje tyrimų vertintas šių pacientų mirtingumas 10 dienų po pirmojo aktyvaus kraujavimo epizodo, tačiau nėra daug duomenų apie tolimuosius rezultatus. Darbe siekiama įvertinti ilgalaikes pacientų, gulėjusių LSMUL KK Gastroenterologijos skyriuje 2003-2014 m., išeitis, palyginti taikytų ūmaus epizodo gydymo ir profilaktikos priemonių veiksmingumą.

9

9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Tikslas – Įvertinti ir palyginti pacientų, kuriems taikyti skirtingi stemplės ir/ar skrandžio varikozinių venų kraujavimo gydymo būdai bei profilaktikos priemonės, ilgalaikį išgyvenamumą.

Uždaviniai:

1. Palyginti skirtingų ūmaus periodo gydymo taktikų ilgalaikį efektyvumą. 2. Palyginti ilgalaikes skirtingų profilaktinių priemonių išeitis.

3. Įvertinti veiksnius, galinčius sąlygoti mirties nuo kepenų ligos faktą ar skatinti varikozinio kraujavimo iš stemplės ir/ar skrandžio venų pasikartojimą po stacionarizavimo pabaigos.

10

10.

LITERATŪROS APŽVALGA

Viena dažniausių, greičiausiai progresuojančių ir pavojingiausių komplikacijų, kurias gali sukelti kepenų liga – tai portinė hipertenzija. Šios būklės gydymas priklauso nuo įvairių veiksnių: hipertenzijos laipsnio, varikozių išsivystymo, jų kraujavimo – šiems pacientams svarbiausias gyvenimo kokybės gerinimas efektyviai kontroliuojant kraujavimo iš varikozinių mazgų pasikartojimą [5]. Padidėjęs kepenų venos spaudimo gradientas (normalus 3-5 mmHg, esant portinei hipertenzijai – 10-12 mmHg) sąlygoja ne tik gastroezofaginių venų varikozių atsiradimą, bet ir padidėjusią kraujavimo, kitų, su kepenų pažeidimu susijusių komplikacijų, vystymosi riziką ir galiausiai mirtį [6,7,8,9]. Tyrimais nustatyta, kad sumažinus kepenų venos spaudimo gradientą 20% nuo rasto dydžio statistiškai reišmingai būtų sumažinta ir varikozinių venų vystymosi, kraujavimo, tokių komplikacijų kaip ascitas, hepatorenalinis sindromas ar encefalopatija atsiradimas, mirties rizika [11,12]. Varikozinis kraujavimas dažniausiai vyksta apatinėje stemplės dalyje dėl anatominių kraujagyslių tinklo ir jį supančių audinių ypatybių – čia kraujagyslės ne tik yra itin plonos, tačiau taip pat yra blogiausiai apsaugotos paviršinio jungiamojo audinio sluoksnio. Vis dėlto gydymo efektyvumas priklauso ir nuo perforantinių bei periezofagialinių venų būklės – joms išlikus po endoskopinės terapijos nustatomi dažni varikozių recidyvai [2,3,4]. Pagrindinis tokių pacientų tyrimo metodas – FEGDS [5]. Nors daugelyje tyrimų ieškoma kitų, neinvazyvių būdų - kraujo plokštelių skaičius, blužnies dydis, vartų venos diametras - portinės hipertenzijos išsivystymui ir komplikacijoms nustatyti, nė vienas jų nebuvo pakankamai tikslūs - endoskopinis tyrimas išliko indikacinis tolesnės efektyvios profilaktikos ir gydymo taktikos pasirinkimui [13,14].

Suteikus pirminę pagalbą intensyvios terapijos skyriuje, taikomi kraujavimo iš stemplės ir/ar skrandžio gydymo metodai yra tokie:

1. Farmakoterapija vazokonstrikciją (vazopresinas, somatostatinas ir jų analogai, neselektyvūs β-adreno blokatoriai) ir venodilataciją (nitratai) sukeliančiais vaistais. Vazokonstriktoriai veikia sutraukdami blužnies venų diametrą ir tokiu būdu sumažindami kraujo, patenkančio į vartų veną, sukeliamą spaudimą, o venodilatatoriai sumažina intrahepatinį ir/ar portokolateralių rezistentiškumą. Kartu vartojami šių klasių medikamentai turi teigiamą sinergistinį efektą ir veiksmingai sumažina spaudimą vartų venoje [5,10,15].

2. Endoskopinis gydymas sklerozantų (1% Etoksisklerolio) injekcija kartu taikant/netaikant balioninės tamponados ir endoskopinė varikozių ligavimo procedūra (EVL) – pastarasis netaikytinas kraujavimui iš skrandžio varikozinių mazgų stabdyti;

3. Minimaliai invazyvi radiologinė procedūra - transjugulinio intrahepatinio portokavalinio šunto (TIPS) įdėjimas.

11 Daugelyje studijų farmakologinė terapija siūloma kaip pirmojo pasirinkimo gydymo metodas nustačius galimo kraujavimo iš stemplės ir/ar skrandžio varikozinių mazgų diagnozę. Gydymas vaistais gali būti paskirtas anksčiau, nei endoskopinė procedūra, o jo veiksmingumas lygus skleroterapijos efektui, tiesa, gydymas β-adrenoblokatoriais ūmiu periodu neindikuotinas, nes didina širdies susitraukimų dažnį, o tai skatina aktyvesnį kraujavimą [16]. Kai medikamentinis gydymas neveiksmingas, atliekamas endoskopinis kraujavimo stabdymas – pageidautinas laiko intervalas, per kurį turėtų būti įvykdyta procedūra – 12 valandų. 10 studijų meta-analizė parodė, kad nors abiejų - skleroterapijos ir endoskopinės ligavimo procedūrų efektyvumas panašus, kiek geresnės išeitys pacientų, gydytų endoskopine ligavimo procedūra [5]. Balioninė tamponada gali būti naudojama itin aktyviai kraujuojantiems pacientams, tačiau yra susijusi su dideliu komplikacijų, pavyzdžiui, aspiracijos, ankstyvo aktyvaus kraujavimo atsinaujinimo dažniu, todėl rekomenduojama balioninę tamponadą atlikti tada, kai 24 valandų laikotarpiu jau yra suplanuota gelbstinti terapija – TIPS įdėjimas.

Jake E. J. Krige ir bendr. į savo tyrimą įtraukė 287 pacientus, kurie kraujavo iš stemplės ir/ar skrandžio varikozinių mazgų, o jų gydymui buvo taikyta skleroterapija. Visiškam sklerozantų poveikiui pasiekti reikalingos 5 injekcinės procedūros ir, nors baigus terapijos kursą 67 % pacientų kraujavimas per 12 mėnesių nesikartojo, 36.2% atvejų buvo reikalingi papildomi kraujavimo stabdymo metodai dar nebaigus skleroterapijos [4].

Korėjoje atliktame tyrime buvo lyginamas ilgalaikis skleroterapijos (toliau – EVO), endoskopinės ligavimo procedūros (toliau – EVL) ir balioninės tamponados poveikis. Stebint 103 pacientus, iš kurių 52-iems buvo atlikta EVO, 36-iems – EVL ir 15-ai – balioninė tamponada, po 65 mėnesių stebėjimo kraujavimas pasikartojo 17 pacientų: 11 iš 52 gydytų EVO, 5 iš 36 gydytų EVL ir 1 iš gydytų balionine tamponada – statistinio reikšmingumo vertinant kraujavimo pasikartojimą ir taikytus skirtingus gydymo metodus nebuvo [17].

Brazilų autorių 2011 metais publikuotoje studijoje dalyvavo 50 skleroterapijos metodu ir 50 ligavimo procedūra gydytų pacientų. Abi grupės reikšmingai nesiskyrė amžiumi, lyčių santykiu, ChildTurcotPuch balu, varikozių laipsniu. Po dvejus metus trukusio tyrimo paaiškėjo, kad šių gydymo metodų efektyvumas reikšmingai nesiskyrė – per 6 savaites stebėjimo 20 % pacientų, gydytų skleroterapija ir 23 % - endoskopine ligavimo procedūra, kraujavimas pasikartojo [18]. Tačiau panašaus tipo tyrimo, publikuoto „Hepatology“ žurnale, rezultatas – ligavimo procedūra statistiškai reikšmingai labiau nei skleroterapija sumažina pasikartosiančio kraujavimo tikimybę [19].

Cong Dai su bendr. atliktoje meta-analizėje lygintos išeitys pacientų, kuriems atlikta varikozių ligavimo procedūra arba buvo injekuotas sklerozantas – išanalizavus 1236 pacientus paaiškėjo, kad nors mirtingumas gydžius šiais skirtingais metodais nesiskyrė, vis dėlto varikozės buvo sėkmingiau

12 pašalintos ir kraujavimas statistiškai reikšmingai rečiau kartojosi endoskopine ligavimo procedūra gydytiems pacientams [20].

Vienoje naujausių studijų nagrinėtas medikamentinių, endoskopinių ir chirurginių priemonių efektyvumas pakartotinio kraujavimo atveju. Meta-analizė parodė, kad kraujavimas rečiausiai kartojosi įdėjus TIPS, endoskopinės priemonės - skleroterapija ir ligavimo procedūra buvo efektyvesnės, nei medikamentinis gydymas (beta-blokatoriai); du medikamentai (beta-blokatoriai ir 5-izosorbidomononitratas) buvo efektyvesni, nei vienas jų. Įvertinus galimas pointervencines komplikacijas ir kraujavimo pasikartojimo dažnį kaip tinkamiausia gydymo priemonė nurodyta endoskopinė ligavimo procedūra [21].

Pacientai, išgyvenę ūmų varikozinio kraujavimo epizodą turi itin didelę pakartotinio kraujavimo riziką. Studijų, atliktų D‘Amico ir Bosch su bendr., išvadomis, net 60% pacientų, negydytų ūmaus kraujavimo periodu varikozinis kraujavimas pasikartoja per dvejus metus, 33% šių pacientų miršta [10,11], todėl adekvatus antrinis profilaktinis gydymas šiems pacientams yra būtinas. Gozalez su bendr. nustatė, kad medikamentinės profilaktinės priemonės yra veiksmingos, tačiau didesnė nauda pasiekiama vartojant jų derinius, EVL yra efektyvesnė už skleroterapiją, o geriausias rezultatas pasiekiamas derinant neselektyvius β-adrenoblokatorius ir EVL [22]. TIPS turėtų būti taikoma tiems pacientams, kuriems nepaisant adekvačios medikamentinės ir endoskopinės terapijos kraujavimas iš stemplės ir/ar skrandžio varikozinių venų kartojasi [23,24].

Apibendrinant duomenis galima teigti, kad vienintelė išvada dėl efektyviausios priemonės varikozinio kraujavimo stabdymui ir jo profilaktikai vis dar nėra priimta.

13

11.

TYRIMO METODIKA

Retrospektyviai ištirti 147 pacientai - 147 ligos apraiškos atvejai, imtinai nuo 2003 iki 2014 metų – pacientai, kreipęsi į LSMUL KK Gastroenterologijos kliniką dėl nebe pirmą kartą vykstančio sunkaus kraujavimo iš virškinimo trakto, reikalavusio stacionarinio gydymo. Duomenys gauti iš asmens sveikatos istorijų (forma 025/a) ir LSMU KK e-sistemos (Kauno regioninio bioetikos komiteto leidimas Nr. BEC-MF-469).

Analizuoti demografiniai veiksniai (lytis, amžius), epidemiologiniai veiksniai (varikozių vieta ir jų laipsnis), klinikiniai veiksniai (pagrindinė liga, ChildTurcotePugh, FEGDS duomenys) ir informacija apie gydymą (būdas, veiksmingumas, taikytas profilaktiktinis gydymas, kraujavimo pasikartojimas po paciento išleidimo iš stacionaro vienerių - penkerių metų laikotarpyje, per šį laiką ištikusi mirtis, kurios priežastis sietina su kepenų liga).

Varikozinis kraujavimas skirstytas pagal: 1. Lokalizaciją:

A. Stemplė B. Skrandis

C. Stemplė ir skrandis; 2. Stemplės veninių mazgų laipsnį:

I – iki 5mm dydžio, lygūs, lokalizuoti distalinėje stemplės dalyje

II – 5-10mm dydžio, vingiuoti, daugybiniai, išsidėstę iki stemplės vidurinio trečdalio III – didesni nei 10mm, apimantys dalį stemplės spindžio su išplonėjusia arba normalia gleivine tarp jų, plonomis sienelėmis ir raudonomis dėmėmis.

3. Skrandžio veninių mazgų laipsnį:

I – iki 5mm dydžio, atrodantys kaip gleivinės raukšlės II – 5-10mm dydžio, kartu su pavieniais mazgais

III – didesni nei 10mm, daugybiniai konglomeratai, dažniausiai su polipoidiniais, išplonėjusiomis sienelėmis, mazgais.

4. pagal priežastį, dėl kurios išsivystė varikozinės skrandžio ir/ar stemplės venos ir komplikacija – kraujavimas:

a) Cirozė dėl hepatito B viruso infekcijos b) Cirozė dėl hepatito C viruso infekcijos c) Toksinė cirozė

d) Kriptogeninė cirozė e) Portinės venos trombozė

14 f) Onkologinis procesas

g) Myelofibrozė

h) Portinės, blužnies ir viršutinės pasaito venų trombozė i) Pirminė bilijinė cirozė

j) Toksinė cirozė kartu su hepatito C virusine ciroze k) Blužnies venos trombozė

l) Vartų ir blužnies venų trombozė

m) Toksinė cirozė kartu su hepatito B virusine ciroze n) Fallot tetrada

5. Pagal Child-Turcotte-Pugh balą (įvertinant paciento bendro bilirubino, serumo albumino, Protrombino laiko duomenis, ascito ir hepatinės encefalopatijos buvimą pacientai suskirstomi į A, B ir C klases, kurios atitinkamai nurodo tikėtiną vienų metų išgyvenamumo prognozę – 100%, 81% ir 45%, padeda apsispręsti dėl gydymo taktikos agresyvumo.

Buvo vertintas gydymas atsižvelgiant į: 1. Anksčiau vykusių kraujavimų skaičių:

a) 1 b) >1

2. Koks buvo aptariamo kraujavimo stabdymo būdas? a) Skleroterapija

b) Blackmore zondo įkišimas c) Taikyti abu šie metodai

d) Netaikytas nė vienas iš šių metodų 3. Ar buvo taikytas medikamentinis gydymas?

a) Taip – somatostatinu/vazopresinu/propanololiu b) Taip – dviem vaistais

c) Ne

4. Ar buvo taikyta ligavimo procedūra? a) Taip

b) Ne

Įvertinti kraujavimo profilaktikos metodai, naudoti pacientų prieš šį kraujavimą, ir jų efektyvumas:

1. Kokie profilaktikos metodai buvo pritaikyti? a) Profilaktikos metodai nebuvo taikyti b) Medikamentai – karvedilolis

15 c) Medikamentai - propanololis

d) Intervencija – endoskopinė ligavimo procedūra e) Chirurginė procedūra – TIPS

2. Kokios komplikacijos yra išsivysčiusios? A. Ascitas

B. Hepatorenalinis sindromas C. Encefalopatija

3. Koks kraujavimo pasikartojimo ir mirties dėl varikozinio kraujavimo ir kitų kepenų ligų sukeltų komplikacijų dažnis skirtingo gydymo ir profilaktikos metodo grupėse sekančiais metais po analizuojamo kraujavimo datos. Kokios mirties priežastys (hipovoleminis šokas, infekcinės komplikacijos, pulmokardinis nepakankamumas), kurie metai buvo kritiniai šiam įvykiui. To paties paciento daugkartinis kraujavimo pasikartojimas laikomas vienu ir tuo pačiu atveju.

Gautų duomenų aprašomosios statistikos, statistinės hipotezės apie skirtumus tarp vidurkio dažnių ir požymių tarpusavio priklausomumo analizuotos naudojant statistikos paketą SPSS 20.0. Reikšmingumo lygmuo pasirinktas 0,05.

Grupių tarpusavio priklausomybė įvertinta naudojant chi kvadrato (χ2) kriterijų, daugkartiniai poriniai palyginimai vertinti neparametriniu Mann-Whitney testu, statistinis reikšmingumas skaičiuotas Fisher‘s exact testu.

16

12.

REZULTATAI

Ištirti 147 kraujavimo iš stemplės ir/ar skrandžio varikozių atvejai – 147 pacientai, kuriems kraujavimas iš varikozinių mazgų pasireiškė nebe pirmą kartą. Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 54,67±14,00 metų (nuo 24 iki 92 metų). Vyriškos lyties asmenys sudarė 62,6% (92/147), o moteriškos lyties – 37,4% (55/147) tiriamųjų su santykiu 1,67:1 (p<0,001).

Pirmaisiais metais po stebėto kraujavimo įvykio pakartotinai kraujavo 46,3% pacientų (68/147), antraisiais – 37,2% (28/78), trečiaisiais – 32,6% (14/43), ketvirtaisiais – 45% (9/20), penktaisiais – 28,6% (2/7).

1 paveiksle pateiktas pacientų, kuriems bet kuriais metais pasikartojo kraujavimas, lyčių pasiskirstymas. Kraujavimo pasikartojimas pirmaisiais ir antraisiais metais neturėjo ryšio su pacientų lytimi (atitinkamai p=0,880, p=0,636), trečiaisiais ir ketvirtaisiais metais taip pat kraujavo panašus procentas abiejų lyčių atstovų.

1 paveikslas. Tiriamųjų pakartotinio kraujavimo dažnio pasiskirstymas metais pagal lytį (%)

Rastas statistiškai patikimas amžiaus pasiskirstymas tarp kraujavusios ir nekraujavusios pirmaisiais stebėjimo metais grupių pacientų – pagal Man-Whitney (p=0,038), kraujavusių pacientų amžiaus vidurkis 56,84±1,56, nekraujavusių - 52,16±1,67, antraisiais ir trečiaisis metais pakartotinai kraujavusių pacientų amžiaus vidurkiai statistiškai reikšmingai nesiskyrė (atitinkamai p=0,459, p=0,542). 46,70% 35,30% 37% 42,90% 45,50% 40,70% 25% 50% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 1 2 3 4 metai vyrai moterys

17 Tiriamųjų kraujavimo priežastys buvo suskirstytos į tris grupes:

a) Virusinės priežastys – 36,1% (53/147), iš kurių dažniausiai – 27,2% visų priežasčių – pasitaikė cirozė dėl HCV, 5,4% – cirozė dėl HBV;

b) Nevirusinės priežastys – 49,0 % (72/147), iš kurių dažniausiai – 23,8%. visų priežasčių – toksinė cirozė ir 18,4% kriptogeninė cirozė.

c) Kraujagyslinės priežastys – 15,0% (22/147), iš kurių dažniausia buvo blužnies venos trombozė (4,1% visų priežasčių)

Varikozių atsiradimo pagrindinių priežasčių pasiskirstymas tarp pacientų, kurių varikozinės venos stebimu laikotarpiu kraujavo, aprašytas paveiksle nr. 2. Pirmaisiais metais bet kuria liga sergantieji pakartotinai kraujavo vienodai dažnai, antraisiais ne virusinėmis ligomis sirgę pacientai kraujavo rečiau, trečiaisiais metais kraujavimas dažniausiai kartojosi kraujagysline patologija sergantiems pacientams, ketvirtaisiais – virusine, tačiau statistiškai patikimai reikšmingo rezultato tarp kraujavimo pasikartojimo ir pagrindinės ligos negauta.

2 paveikslas. Pakartotinio kraujavimo iš varikozinių mazgų dažnis grupėse, sudarytose pagal pagrindinę varikozių atsiradimo priežastį (%)

47,20% 42,90% 33,30% 60% 32,60% 28,60% 41,70% 45,80% 42,90% 50% 33,30% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 1 2 3 4 metai Virusinė Nevirusinė Kraujagyslinė

18 9,5% (14/147) kraujavimų vyko skrandyje, 16,3 (24/147) – stemplėje ir skrandyje, tačiau daugiausiai - 74,1% (109/147) – visų kraujavimų vyko stemplėje. Ši lokalizacija buvo dažniausia segant bet kuria šią komplikaciją sukeliančia liga: virusinė liga - 81,1%, nevirusinė liga – 76,4%, kraujagysline liga – 50,0%. Taip pat kraujavimas iš stemplės varikozinių venų buvo dažniausias ir jo dažnis statistiškai reikšmingai nesiskyrė tarp vyrų ir moterų (vyrų – 67,1%, moterų – 74,9%) Stemplėje esančios varikozinės venos pirmaisiais metais pakartotinai kraujavo statistiškai reikšmingai dažniau (p=0,035), tačiau tarp antraisiais metais vėl kraujavusių pacientų ir varikozių lokalizacijos statistiškai patikimas ryšys rastas nebuvo, p=0,256. Procentinė sudėtis pacientų, kraujavusių pirmaisiais ir antraisiais metais, pagal varikozinių venų lokalizaciją nurodyta 3 paveiksle: iš pacientų, kraujavusių iš stemplės varikozinių mazgų, pirmaisiais metais kraujavimas kartojosi 51,4%, o antraisiais – 41,4%, iš tų, kurie kraujavo iš skrandžio arba skrandžio ir stemplės, pirmaisiais metais kraujavimas pasikartojo 17,7%, o antraisias 31,2% pacientų.

3 paveikslas. Skirtingų varikozių lokalizacijų dažnis tarp pakartotinai kraujavusių pacientų (%)

Pastaba: * p=0,035

Kraujavusių stemplės varikozių mazgų laipsnis statistiškai reikšmingai nesiskyrė tarp moterų ir vyrų – dažniausiai kraujavo F2 ir F3 laipsnio stemplės varikozės – atitinkamai moterims ir vyrams – 48,1% ir 40,4% ir 42,9% ir 47,6%. Apibendrinant šiuos duomenis pirmaisiais metais F1 laipsnio varikozės pakartotinai kraujavo 42,9 % atvejų (6/14) F2 ir F3 laipsnio varikozinės venos kraujavo vienodu dažniu – po 45,3% atvejų (29/61), statistiškai patikimo ryšio tarp pakartotinio kraujavimo dažnio ir varikozės laipsnio nestebėta (p=0,946). Kitais nagrinėjamais metais statistinio reikšmingumo patikrinti nepavyko dėl atvejų stokos. Atvejų pasiskirstymas nurodytas 4-ame paveiksle.

51,4* 41,4 17,7 31,2 0 10 20 30 40 50 60 1 2 metai stemplė

19

4 paveikslas. Stemplės varikozių laipsnių dažnis tarp pakartotinai kraujavusių pacientų (%)

Tikrinant hipotezę, kad kraujavimo pasikartojimas pirmaisiais metais po įvykio yra priklausomas nuo Child-Turcotte-Pugh klasės nustatyta, kad yra statistiškai patikimas ryšys tarp šių dydžių, jei A ir B klases lyginame su C – pasiskirstymas aprašytas 5-ame paveiksle.

5 paveikslas. Child-Turcotte-Pugh klasių dažnis tarp pakartotinai kraujavusių pacientų (%)

Pastaba: * p=0,039 42,90% 28,60% 60% 45,30% 61,10% 23,50% 13,30% 36,80% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 1 2 3 metai F1 F2 F3 59,6%* 36% 33,30% 57,10% 28,60% 40,30% 38% 50% 36,40% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 1 2 3 4 metai 5 C A ir B

20 Taip pat pagal taikytą Man-Whitney statistinį skaičiavimo metodą kraujavimo pasikartojimas pirmaisiais metais statistiškai reikšmingai priklauso nuo MELD balų skaičiaus MELD>18) su p=0,033.

Pacientai buvo vertinti pagal praeityje vykusių kraujavimų skaičių, tačiau grupėse, kuriose: a) pacientai praeityje kraujavo 1 kartą

b) pacientai kraujavo > 1 kartą

pakartotinio kraujavimo skirtingais stebėtais metais dažnis statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Pirmaisiais metais p=0,470, antraisiais p=0,669, trečiaisiais p=0,903. Bendras pasiskirstymas

nurodytas 6 paveiksle - pirmaisiais, antraisiais ir trečiaisiais metais kiek dažniau kraujavimas kartojosi daugiau nei vieną varikozinį kraujavimą patyrusiems pacientams.

6 paveikslas. Pakartotinio kraujavimo iš varikozinių mazgų dažnis grupėse, sudarytose pagal praeityje vykusių kraujavimų skaičių (%)

Kraujavimo stabdymui buvo taikomas:

a) tik medikamentinis gydymas (36% - 53 pacientai) iš jų dažniausiai taikytas karvedilolis (68,0%.), 12,9% taikytas medikamentų derinys (karvedilolis ir oktreotidas)

b) Skleroterapija ir/ar balioninė tamponada (32% - 47 pacientai) - iš jų skleroterapija - 8,2%., o balioninė tamponada 21,9% pacientų. Šių metodų derinys buvo taikytas 9,5% pacientų. c) Endoskopinė varikozinių mazgų ligavimas - 32% - 47 pacientams.

Nuo medikamentinio gydymo ir skleroterapijos ar balioninės tamponados naudojimo (atitinkamai p=0,179, p=0,423) kraujavimo pasikartojimo dažnis pirmaisiais metais statistiškai reikšmingai nepriklausė, tačiau 7 paveiksle matoma retesnio kraujavimo pasikartojimo tendencija, jei kartu

43,30% 34,40% 31,60% 75% 49,40% 39,10% 33,30% 25% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 1 2 3 4 metai 1 kraujavimas >1 kraujavimas

21 taikoma skleroterapija ir balioninė tamponada – kraujavimas pasikartojo 40,4% šių pacientų, o taikant vieną jų pirmaisiais metais kraujavimas kartojosi 55,8% pacientų. Skyrus vaistų derinį pirmaisiais metais kraujavimas kartojosi 37% pacientų, 46% - kai skirtas vienas vaistas.

7 paveikslas. Pakartotinio kraujavimo iš varikozinių mazgų dažnis grupėse, sudarytose pagal endoskopinį gydymo būdą, taikytą ūmioje fazėje (%)

8 paveikslas. Pakartotinio kraujavimo iš varikozinių mazgų dažnis grupėse, sudarytose pagal medikamentinį gydymą, taikytą ūmioje fazėje (%)

40,40% 11,10% 28,60% 40,20% 25% 55,80% 37,20% 25% 57,10% 48,10% 36,40% 50% 50% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 1 2 3 4 5 metai skleroterapija ir balioninė tamponada skleroterapija ar balioninė tamponada Netaikytas 45,90% 36,20% 26,60% 36,80% 30% 25,20% 0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00% 30,00% 35,00% 40,00% 45,00% 50,00% 1 2 3 metai Skirtas bent vienas vaistas Skirti du vaistai

22 Ligavimo procedūra buvo pritaikyta 47 (32%) pacientų, iš kurių 9 (19,15%) pacientų kraujavimas pasikartojo per pirmuosius metus. Nors statistiškai patikimo ryšio tarp ligavimo procedūros ir kraujavimo pasikartojimo nustatyti nepavyko, pacientai, kuriems ligavimas nebuvo taikytas, buvo linkę kraujuoti 3 kartus dažniau (9 paveikslas). Matyti, kad ligavimo procedūros vertė yra ilgalaikė – per trijų metų laikotarpį kraujavimas kartojasi ne daugiau nei 23,1 % pacientų.

9 paveikslas. Pakartotinio kraujavimo dažnis liguotų ir neliguotų ligonių grupėse (%)

Iki aptariamo kraujavimo epizodo 55,8% (82/147) pacientų nesiėmė jokių kraujavimo profilaktikos priemonių, 20,4% (30/147) pacientų vartojo vaistus, 10,9% (16/147) profilaktikai atliktas ligavimas, 12,9% (19/147) įstatytas TIPS. Pagal 10 paveikslą matome, kad pacientams, kuriems profilaktinės priemonės nebuvo taikytos, kraujavimas kartojosi dažniau, o intervencinės procedūros buvo efektyvesnės nei medikamentai. 61,8% pacientų, kuriems profilaktikos priemonės taikytos nebuvo, pakartotinai kraujavo pirmaisiais metais, 3 kartus rečiau kraujavo pacientai,

profilaktikai vartoję vaistus, o įdėjus TIPS ar pritaikius endoskopinę ligavimo procedūrą kraujavimas kartojosi 6 kartus rečiau.

19,15% 23,10% 21,40% 57% 44,20% 37,90% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 1 2 3 metai Taikytas Netaikytas

23

10 paveikslas. Pakartotinio kraujavimo dažnio priklausomybė nuo profilaktikos buvimo/nebuvimo ir priemonių (%)

Dalis pacientų turėjo išreikštas kitas kepenų pažeidimo sukeltas komplikacijas: ascitą – 50,7% (74/147) pacientų, hepatorenalinį sindromą 1,4% (2/147) pacientų; encefalopatiją 11,6% (17/147) pacientų. Kraujavimų pasikartojimo dažnis pagal esamas kepenų cirozės komplikacijas nurodytas 11 paveiksle.

11 paveikslas. Pakartotinio kraujavimo dažnis esant kepenų cirozės komplikacijoms sekamo kraujavimo metu (%)

Per penkerių metų laikotarpį dėl kepenų nepakankamumo sukeltų komplikacijų mirė 9,5% tirtų pacientų (14/147) – 10 pacientų (71,4%) per pirmuosius metus po stacionarizavimo dėl stebėto kraujavimo epizodo, 4 pacientai (28,6%) – per trečiuosius. Iš mirusiųjų pacientų 57,1% vyrų ir 42,9% moterų, statistinio reikšmingumo tarp mirties fakto ir lyties nenustatyta (p=0,658), tačiau silpna

61,80% 72,40% 19,10% 13,80% 8,80% 10,30% _{6,90% 6,90%} 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 1 2 metai netaikyta taikyta - vaistai taikyta - ligavimas taikyta - TIPS 45,90% _42,60% 37,50% 100% 100 35,30% _33,30% 0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00% 120,00% 1 2 3 metai Ascitas Hepatorenalinis sindromas Encefalopatija

24 koreliacija nustatyta tarp pacientų amžiaus ir mirties fakto – pacientai, vyresni nei 55 metų amžiaus, turėjo didesnę mirties per 3 metus nuo kraujavimo epiozodo tikimybę (p=0,04).

64,3% mirties atvejų varikozės lokalizavosi stemplėje, 21,4% – skrandyje, o 14,3% pacientų turėjo varikozes ir stemplėje ir skrandyje – nuo varikozių lokalizacijos mirtingumas nepriklausė (p=0,375).

9,1% mirusių pacientų turėjo F1 laipsnio varikozes, 18,2% – F2, o 72,7% – F3 laipsnio varikozes, tačiau duomenų, nustatyti statistinį reikšmingumą, neužteko.

50% mirusių pacientų pagrindinės ligos priežastis buvo virusinė, 21,4 % nevirusinė, o 28,6% - kraujagyslinė. Tarp mirusių 3 metų laikotarpiu pacientų 35,7% stebėtas kraujavimas buvo pirmasis, 64,3% – ne pirmasis.

Taikytas gydymo metodas: 21,4% mirusių pacientų ūmios fazės metu buvo taikyta skleroterapija ir Blackmore zondo įkišimas, 7,1% – viena iš šių procedūrų, o 71,4% – nė viena iš šių procedūrų. Iš stebimu laikotarpiu mirusių pacientų 21,4% buvo gydyti bent vienu vaistu, 14,3% - dviem vaistais, o 64,3% medikamentinis gydymas nebuvo taikytas. 28,6% pacientų buvo pritaikyta endoskopinė

ligavimo procedūra, o 71,4% pacientų ši intervencija netaikyta.

Mirusių pacientų naudotos profilaktikos priemonės: 14,3% - medikamentai, 7,1% – ligavimas, 7,1 % TIPS, o 55,8% prevencijos priemonės taikytos nebuvo. 78,6% mirusių pacientų stebėto kraujavimo metu turėjo ascitą – pacientai, kraujavimo metu turėję šią komplikaciją turėjo 4 kartus didesnę mirties nuo kepenų ligos tikimybę (p=0,046) nei tie, kuriems ši komplikacija stebimo kraujavimo metu dar nebuvo išsivysčiusi.

25

13.

REZULTATŲ APTARIMAS

LSMUL KK Gastroenterologijos klinikoje atlikto darbo duomenimis, iki 56% pacientų, kuriems nebuvo taikytas profilaktinis gydymas, kraujavimas pasikartoja per pirmuosius metus. Panašūs duomenys – 60% pakartotinio kraujavimo dažnis pateikiamas ir kitose studijose [5]. Pirmieji metai po stebimo kraujavimo įvykio yra kritiniai – per juos kraujavimas pasikartoja 46,3% antraisiais ir trečiaisiais metais kraujavimų dažnis krito po 10% - pirmuosius 12 mėnesių kaip kritinius kraujavimo atsinaujinimui aprašo ir Daniela Benadeto ir bendr, jų darbe per šį laiką kraujavimas pasireiškė 52,63% pacientų [35].

Tyrimui pasirinktas panašus skaičius LSMUL KK Gastroenterologijos skyriuje skirtingais metodais gydytų pacientų: 53 pacientai gydyti tik medikamentais, 47 Blackmore zondo įkišimu ir/ar skleroterapija, 47-iems atlikta endoskopinė ligavimo procedūra. Visi minėti gydymo būdai reikšmingai sumažino kraujavimo iš stemplės ir/ar skrandžio varikozių dažnį sekamaisiais metais, tačiau pasirinktas gydymo metodas kraujavimo pasikartojimui statistiškai reikšmingas nebuvo: medikamentinis gydymas su p=0,179, balioninė tamponada kartu su sklerozantų injekcija - p=0,423, ligavimo procedūra - p=0,537. Pasirinkus atitinkamai kombinuotą gydymą dviem vaistais arba monoterapiją, pirmaisiais metais kraujavo 37-46% pacientų, antraisiais – 30-36%, trečiaisiais – 29-50% – medikamentinis gydymas efektyviai mažino pakartotinio kraujavimo dažnį stebimų metų laikotarpiu. Taikant balioninę tamponadą ir sklerozavimą arba tik vieną iš jų atitinkamai pirmaisiais metais kraujavimas kartojosi 40-55% pacientų (netaikant – 57%), antraisiais – 14-37% (netaikant - 48%), trečiaisiais - 28-29% (netaikant – 36%), ketvirtaisiais – 40-25% (netaikant – 50%), penktaisiais – 25% (netaikant – 50%) – šie gydymo metodai buvo nežymiai mažiau veiksmingi, nei medikamentinė terapija. Pritaikius endoskopinę ligavimo procedūrą pirmaisiais metais kraujavimas pasikartojo tik 19,15% pacientų, antraisiais metais – 23,1%, trečiaisiais – 21,4%, taigi endoskopinė terapija yra efektyvi ne tik ūmaus kraujavimo periodu, bet ir siekiant ilgalaikės naudos.

Panašius duomenis pateikia ir darbų autoriai – pirmojoje metanalizėje lyginti 285 pacientai, kuriems atlikta endoskopinė ligavimo procedūra ir 311 pacientų gydytų medikamentais, antrojoje studijoje - atitinkamai 410 ir 429 pacientai, abiejose šie skirtingi gydymo metodai statistiškai reikšmingai nesiskyrė, tačiau nustatytas retesnis kraujavimo pasikartojimas po atliktos endoskopinio ligavimo procedūros[5,16,27,28]. Skirtingų studijų duomenys tiriant endoskopinės ir medikamentinės terapijų ilgalaikį efektą prieštaringi – vienos endoskopinę terapiją nurodo kaip optimaliausią ilgalaikės profilaktikos būdą [30], kitos neabejoja medikamentinio gydymo pranašumu [29], o Patch ir bendr. teigė, kad šios terapijos – lygiavertės [31]. LSMUL KK atlikto tyrimo metu statistinio reikšmingumo tarp endoskopinės ir medikamentinės terapijos vartotojų nustatyta nebuvo – tačiau procentinės išraiškos rodo ligavimo procedūros pranašumą pries kitus gydymo metodus - po endoskopinio

26 ligavimo procedūros pirmaisiais metais kraujavo 19,15%, po medikamentinio gydymo vaistų deriniu 37%, o po Blackmore zondo įkišimo ir skleroterapijos – 40,4%, taigi ligavimas yra 2 kartus efektyvesnis, nei kiti varikozių gydymo metodai. Manoma, kad skirtingas studijų išvadas gali lemti vartojami medikamentai, jų dozės, skirtingas pacientų amžius ar lyčių pasiskirstymas [32].

Pastebėta, kad netaikant profilaktikos priemonių 61,8% pacientų pirmaisiais metais ir 72,4% pacientų antraisiais metais kraujavimas kartojosi, pritaikius medikamentinę terapiją pirmaisiais metais pakartotinai kraujavo 19,1% pacientų, antraisiais – 13,8% pacientų. Panašius rezultatus pateikia ir Lebrec su bendr atliktame randomizuotame tyrime, kuriame nustatyta, kad dviejų metų laikotarpiu pacientai, kuriems buvo skirtas medikamentinis gydymas pakartotinai kraujavo 2,5 karto rečiau, nei tie, kuriems medikamentinis profilaktinis gydymas neskirtas [33]. 2002 m Gastroenterology žurnale pateiktoje studijoje nurodyta, kad intervencinė procedūra tikslinga pacientams, kuriems medikamentinė profilaktika yra neefektyvi, nustatytos gretutinės ligos, ribojančios β blokatorių vartojimą (bronchinė astma, I tipo cukrinis diabetas, periferinių kraujagyslių liga) [25] ar ryškūs vaistų šalutiniai poveikiai [26], pastarasis faktas svarbus – šiose studijose teigiama, kad tik tęstinė medikamentinė profilaktika yra vertinga. LSMUL KK Gastroenterologijos klinikoje atiktos studijos duomenys mažai skiriasi nuo anksčiau nagrinėtos metanalizės [21] – įdėjus TIPS kraujavimas kartojasi rečiausiai (nesiekia 10% atvejų), todėl tai yra itin efektyvi procedūra siekiant ilgalaikio efekto, kiek mažiau efektyvi yra endoskopinė ligavimo procedūra (10,3%), dar mažiau – 19% - medikamentinė profilaktika. Vis dėlto bet kuri profilaktikos rūšis ženkliai mažina pakartotinio kraujavimo riziką – netaikant jokių priemonių jis kartojasi 61,8% pacientų.

Nustatyta, kad dažnesnį kraujavimo pasikartojimą sąlygojo vyresnis amžius (p=0,038), varikozių lokalizacija stemplėje (p=0,035), statistiškai reikšmingai dažniau kraujavo pacientai, turėję C ChildTurcotePugh klasę ir surinkę daugiau nei 18 MELD balų – šie kepenų rezervo rodikliai, remiantis LSMUL KK Gastroenterologijos klinikoje atliktu tyrimu, padeda patikimai nuspėti pavojingų ateities įvykių – kraujavimo ar mirties – riziką, tačiau Jing-Run Zhao su bendr. sąsają rado tik tarp MELD balų skaičiaus – ChildTurcottePugh klasė kraujavimo pasikartojimui ar mirties rizikai reikšmės neturėjo. Stebėjimo laikotarpiu nuo kepenų ligų sukeltų komplikacijų mire 9,5% (14/147) – 3 kartus mažiau, nei studijų, atliktų Bosch ir bendr. metu – 33% pacientų mirė per pirmuosius dvejus stebėjimo metus. Mirties dažnis nepriklausė nuo lyties (p=658), varikozių lokalizacijos (p=0,375), kraujavimo pasikartojimo dažnio (p=0,651), tačiau koreliavo su pacientų amžiumi – pagal Mann-Whitney p=0,04 (kai p<0,05), taip pat pacientai, stebimo kraujavimo metu turėję ascitą, turėjo 4 kartus didesnę mirties riziką (p=0,046) ascito ir mirties dėl kepenų patologijos rizika minima ir anksčiau atliktuose tyrimuose [11,12].

27

14.

IŠVADOS

1. Endoskopinė stmplės varikozinių mazgų ligavimo procedūra yra efektyviausia kraujavimo stabdymo priemonė ne tik ūmaus kraujavimo periodu, bet ir siekiant ilgalaikio efekto – pirmaisiais metais kraujavimas pasikartojo 19,15% pacientų, antraisiais ir trečiaisiais – po 20% pacientų. Medikamentinio gydymo ilgalaikis efektyvumas yra patikimas, ypač vartojant vaistų derinį, Vartojant vieną vaistą pirmaisiais metais kraujavimas pasikartojo 46%, o vartojant vaistų derinį – 37% atvejų. Įkišus Blackmore zondą ar taikant skleroterapiją pirmaisiais metais kraujavimas pasikartojo 40,4% pacientų. Galime teigti, kad endoskopinė ligavimo procedūra yra 2 kartus efektyvesnė nei kiti kraujavimo stabdymo būdai.

2. Kraujavimo pasikartojimo profilaktikos priemonės patikimai sumažina pakartotinio kraujavimo riziką – rečiausiai – apie 10% šiais metodais gydytų pacientų - kraujavimas kartojosi pritaikius endoskopinę ligavimo procedūrą ir įdėjus TIPS, kiek dažniau – 19,1% atvejų kraujavimas kartojosi taikant profilaktiką medikamentais. Vis dėlto profilaktinis gydymas yra naudingas, nes jo netaikant pirmaisiais metais kraujavimas pasikartoja 61,8%, o antraisiais metais – 72,4% pacientų.

3. Vyresnis amžius, kraujuojančios varikozės lokalizacija stemplėje, ChildTurcottePugh C klasė, MELD >18 balų – tai faktoriai, kurie lemia padidėjusią pakartotinio kraujavimo iš varikozinių mazgų, riziką. Ascitas didina mirties nuo kepenų funkcijos nepakankamumo sukeltų komplikacijų riziką 4 kartus.

28

15.

LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Guadalupe Garcia-Tsao, M.D., and Jaime Bosch, M.D. Management of Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. N Engl J Med 2010; 362:823-832March 4, 2010.

2. Michael J. Williams, Peter Hayes, Improving the management of gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis, Expert Review of Gastroenterology & Hepatology, 2016.

3. Guadalupe Garcia-Tsao, Jaime Bosch, Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis: A New View of an Old Problem, Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015

4. Jake E. J. Krige, Urda K. Kotze, Philippus C. Bornman, John M. Shaw, Michael Klipin. Variceal Recurrence, Rebleeding, and Survival After Endoscopic Injection Sclerotherapy in 287 Alcoholic Cirrhotic Patients With Bleeding Esophageal Varices. Annals of Surgery, 2006.

5. Guadalupe Garcia-Tsao, Arun J. Sanyal, Norman D. Grace, William Carey. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology, 2007. 6. Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, Grace ND, Burroughs AK, Planas R, et al. for the Portal Hypertension Collaborative Group. Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. N Engl J Med 2005; 353: 2254–2261.

7. D'Amico G, Garcia-Pagan JC, Luca A, Bosch J. HVPG reduction and prevention of variceal bleeding in cirrhosis. A systematic review. Gastroenterology 2006; 131: 1624.

8. Abraldes JG, Tarantino I, Turnes J, Garcia-Pagan JC, Rodes J, Bosch J. Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and long-term prognosis of cirrhosis.

HEPATOLOGY 2003; 37: 902–908.

9. D'Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis. A systematic review of 118 studies. J Hepatol 2006; 44: 217–231.

10. D'Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Dis 1999; 19: 475–505.

11. Bosch J, Garcia-Pagan JC. Prevention of variceal rebleeding. Lancet 2003; 361: 952–954.

12. Abraldes JG, Tarantino I, Turnes J, Garcia-Pagan JC, Rodes J, Bosch J. Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and long-term prognosis of cirrhosis.

HEPATOLOGY 2003; 37: 902–908.

13. Garcia-Tsao G, D'Amico G, Abraldes JG, Schepis F, Merli M, Kim WR, et al. Predictive models in portal hypertension. In: de Franchis R. Portal Hypertension IV. Proceedings of the Fourth Baveno International Consensus Workshop on Methodology of Diagnosis and Treatment. Oxford, UK: Blackwell, 2006: 47–100.

14. D'Amico G, Morabito A. Noninvasive markers of esophageal varices: another round, not the last. HEPATOLOGY 2004; 39: 30–34.

29 15. Groszmann RJ, Kravetz D, Bosch J, Glickman M, Bruix J, Bredfeldt J E, et al. Nitroglycerin

improves the hemodynamic response to vasopressin in portal hypertension. HEPATOLOGY 1982; 2: 757–762.

16. D'Amico G, Pietrosi G, Tarantino I, Pagliaro L. Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis: a Cochrane meta-analysis. Gastroenterology 2003; 124: 1277–1291. 17. Seul Ki Min, Sang Gyune Kim, Young Seok Kim, Jun Yong Bae, Jong Chan Lee, Sae Hwan Lee, Hong Soo Kim, Soung Won Jeong, Jae Young Jang, Jong Ho Moon, Moon Sung Lee and Boo Sung Kim. Comparison among Endoscopic Variceal Obliteration, Endoscopic Band Ligation, and Balloon-occluded Retrograde Transvenous Obliteration for Treatment of Gastric Variceal Bleeding. Korean J Gastroenterol 2011;57:302-308

18. Gustavo Oliveira Luz, Fauze Maluf-Filho, Sérgio Eiji Matuguma, Fábio Yuji Hondo, Edson Ide, Jeane Martins Melo, Spencer Cheng, Paulo Sakai, Comparison between endoscopic sclerotherapy and band ligation for hemostasis of acute variceal bleeding, World J Gastrointest Endosc 2011 May 16 95-100

19. Sarin SK, Govil A, Jain AK, et al. Prospective randomized trial of endoscopic sclerotherapy versus variceal band ligation for esophageal varices: Influence on gastropathy, gastric varices, and variceal recurrence. J Hepatol 1997;26:826-32.

20. Cong Dai, Wei-Xin Liu, Min Jiang, Ming-Jun Sun Endoscopic variceal ligation compared with endoscopic injection sclerotherapy for treatment of esophageal variceal hemorrhage: A meta-analysis. World J Gastroenterol 2015 February 28; 21(8): 2534-2541

21.Ke-Qing Shi, Wen-Yue Liu, Zhen-Zhen Pan, Xian-Feng Lin, Shao-Long Chen, Yong-Ping Chen, Yu-Chen Fan and Ming-Hua Zheng, Secondary prophylaxis of variceal bleeding for cirrhotic patients: a multiple-treatments meta-analysis, European Society for Clinical Investigation Journal Foundation 2013; 43 (8): 844–854

22. Gonzalez A, Augustin S, Perez M, Dot J, Saperas E, Tomasello A, et al. Hemodynamic response-guided therapy for prevention of variceal rebleeding: an uncontrolled pilot study. HEPATOLOGY 2006; 44: 806–812.

23. Boyer TD, Haskal ZJ. The role of transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the management of portal hypertension. HEPATOLOGY 2005; 41: 386–400.

24. Henderson JM, Boyer TD, Kutner MH, Galloway JR, Rikkers LF, Jeffers LJ, et al. Distal splenorenal shunt versus transjugular intrahepatic portal systematic shunt for variceal bleeding: a randomized trial. Gastroenterology 2006; 130: 1643–1651.

25. Bolognesi M, Balducci G, Garcia-Tsao G, Gatta A, Gines P, Merli M, et al. Complications in the medical treatment of portal hypertension. Portal Hypertension III. Proceedings of the Third Baveno

30 International Consensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies. Oxford, UK: Blackwell Science, 2001: 180–203.

26. Arguedas MR, Heudebert GR, Eloubeidi MA, Abrams GA, Fallon MB. Cost-effectiveness of screening, surveillance, and primary prophylaxis strategies for esophageal varices. Am J Gastroenterol 2002; 97:2441–2452.

27. Khuroo MS, Khuroo NS, Farahat KL, Khuroo YS, Sofi AA, Dahab ST. Meta-analysis: endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 347–361.

28. Garcia-Pagan JC, Bosch J. Endoscopic band ligation in the treatment of portal hypertension. Nat.Clin Pract.Gastroenterol Hepatol 2005; 2: 526–535.

29. Villanueva C, Minana J, Ortiz J, Gallego A, Soriano G, Torras X, et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Engl J Med 2001; 345: 647–655

30. Lo G-H, Chen W-C, Chen M-H, Hsu P-I, Lin C-K, Tsai W-L, et al. A prospective, randomized trial of endoscopic variceal ligation versus nadolol and isosorbide mononitrate for the prevention of esophageal variceal rebleeding. Gastroenterology 2002; 123: 728–734.

31. Patch D, Goulis J, Gerunda G, Greenslade L, Merkel C, Burroughs AK. A randomized controlled trial of medical therapy versus endoscopic ligation for the prevention of variceal rebleeding in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2002; 123: 1013–1019.

32. Groszmann RJ, Garcia-Tsao G. Endoscopic variceal banding vs pharmacological therapy for the prevention of recurrent variceal hemorrhage: What makes the difference? Gastroenterology 2002; 123: 1388–1391

33. Lebrec D, De Fleury P, Rueff B, Nahum H, Benhamou JP. Portal hypertension, size of esophageal varices, and risk of gastrointestinal bleeding in alcoholic cirrhosis. Gastroenterology 1980; 79: 1139– 1144.

34. Jing-Run Zhao, Guang-Chuan Wang, Jin-Hua Hu, and Chun-Qing Zhang. Risk factors for early rebleeding and mortality in acute variceal hemorrhage . World J Gastroenterol. 2014.

35. Daniela Benedeto-Stojanov¹, Aleksandar Nagorni¹, Goran Bjelaković¹, Jovica Milanović¹, Dragan Stojanov². PREDICTIVE FACTORS OF BLEEDING FROM ESOPHAGEAL VARICES

IN PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS AND PORTAL HYPERTENSION. Medicine and Biology Vol.13, No 3, 2006

31

16.

PRIEDAI

1. Priedas. Child-Turcotte-Pugh balas - kepenų funkcijos nepakankamumo vertinimo Sistema [36]

32 2. Priedas. MELD balas - kepenų ligos galutinės stadijos įvertinimo modelis [36]