LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
GASTROENTEROLOGIJOS KLINIKA
Stemplės vėžiu sergančių pacientų klinikinės charakteristikos ir gydymo
analizė
Baigiamasis magistro darbas
Darbą atliko: Karolina Arštikytė
Darbo vadovas: doc. Audrius Ivanauskas
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. PADĖKA ... 5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
5. SANTRUMPOS ... 6
6. SĄVOKOS ... 7
7. ĮVADAS ... 8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ...9
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
1. 9.1. Epidemiologija ... 10
2. 9.2. Patogenezė... 10
3. 9.2.1 Plokščiųjų ląstelių karcinoma...10
4. 9.2.2 Adenokarcinoma...11 5. 9.3. TNM Klasifikacija ... 12 6. 9.4. Diagnostika ... 13 7. 9.5. Prognostiniai faktoriai...14 8. 9.6. Gydymas ... 15 10. TYRIMO METODIKA ...17
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS...18
12. IŠVADOS ...22
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS ...23
1. SANTRAUKA
Karolina Arštikytė
Darbo tema: „Stemplės vėžiu sergančių pacientų klinikinės charakteristikos ir gydymo analizė“. Tyrimo tikslas: Įvertinti stemplės vėžiu sergančių pacientų, gydytų 2018 metais LSMUL Kauno klinikų Gastroenterologijos klinikoje, klinikę charakteristiką ir gydymo ypatumus.
Tyrimo uždaviniai: Įvertinti pacientų pasiskirstymą pagal demografinius rodiklius (amžių, lytį), naviko lokalizaciją, histologinį tipą, diferenciacijos laipsnį, stadiją, metastazių lokalizaciją, klinikinius simptomus bei taikytą gydymo metodą.
Tyrimo metodai: Duomenys buvo renkami retrospektyviai iš medicinos dokumentų išrašų. Gauti duomenys apdoroti naudojantis Microsoft Office Excel 2018 ir SPSS 26.0 statistiniu paketu. Kintamųjų aprašomajai statistikai išreikšti naudotas aritmetinis vidurkis, standartinis nuokrypis, mediana, minimumo ir maksimumo reikšmės, skaičiuoti procentiniai dažniai. Kokybinių požymių tarpusavio priklausomumui vertinti imtas χ2 kriterijus. Poriniai palyginimai atlikti naudojant z kriterijų. Dviejų grupių vidurkiams palyginti taikytas Stjudento t-testas, o daugiau nei dviejų grupių – dispersinė analizė ANOVA. Tikrinant statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo pasirinktas 0,05.
Tyrimo dalyviai: LSMUL Kauno klinikų Gastroenterologijos klinikos pacientai, kuriems diagnozuotas stemplės vėžys.
Tyrimo rezultatai: Ištirti 91 paciento duomenys, vidutinis tiriamųjų amžius 64,79±8,33 metai, imtį sudarė 78 vyrai (85,7%) ir 13 moterų (14,3%). Vyrai sirgo statistiškai reikšmingai dažniau nei moterys (p=0,00). Navikas apatiniame stemplės trečdalyje nustatytas 26 (32,9%), viduriniame – 36 (45,6%), viršutiniame – 17 (21,5%) pacientų. Dažniausiai diagnozuota plokščialąstelinė karcinoma - 77 (95,1%) ir adenokarcinoma - 2 (2,5%) pacientams. G1 diferenciacijos laipsnis nustatytas 3 (3,80%), G2 – 55 (69,6%), G3 - 21 (26,6%) atvejui. I stadijos vėžys diagnozuotas 2 (2,8%), II stadijos – 12 (16,7%), III stadijos - 28 (38,9%), IV stadijos - 30 (41,7%) pacientų. Dažniausi klinikiniai simptomai: sunkumas ryti kietą maistą 64 (84,2%), svorio kritimas 31 (40,8%) ir skausmas 30 (39,5%). Pacientai buvo gydyti šiais preparatais: cisplatina ir 5-fluoruracilas skirtas 53 (58,2%), leukovorinas, 5-fluoruracilas ir irinotekanas – 1 (1,1%), paklitakselis, cisplatina ir 5-fluoruracilas - 1 (1,1%) pacientui. Operacinis gydymas (ezofagektomija) atlikta 12 pacientų (13,2%).
Išvados: Stemplės vėžiu sirgo vyresnio amžiaus pacientai. Vyrai stemplės vėžiu sirgo statistiškai reikšmingai dažniau nei moterys (p=0,00). Didžiajai daliai pacientų navikas lokalizavosi viduriniame stemplės trečdalyje. Dažniausiai nustatytas histologinis tipas buvo plokščialąstelinė karcinoma (95,1%). Dažniausiai nustatyta IV vėžio stadija (41,7%) ir G2 diferenciacijos laipsnis (69,6%). Dažniausi klinikiniai simptomai: sunkumas ryti kietą maistą, svorio kritimas ir skausmas. Didžioji dalis pacientų buvo gydyti cisplatina ir 5-fluoruracilu. Ezofagektomija atlikta 13,2% atvejų.
SUMMARY
Karolina Arštikytė
The Analysis of Clinical Features and Treatment of Patients with Esophageal Cancer
The aim: To evaluate clinical features and treatment of patients with esophageal cancer treated at LSMUL KK Gastroenterology clinic in 2018.
Objectives: To evaluate the age, gender, tumour localisation, histological type, differentiation grade, staging, localisation of metastases, clinical symptoms and treatment in patients with esophageal cancer. Methods: It was a retrospective data analysis from medical records using Microsoft Office Excel 2018 and SPSS 26.0 programs. For descriptive statistics of variable arithmetic means, standard deviation, median, percentages were calculated, minimum and maximum significance used. χ2 statistic was used for testing relationships between categorical variables and Z-score was used for the pairwise comparison. Student‘s T test was used to compare the means of the two groups, while ANOVA test was used for the comparison of more than two groups. Statistically significance level was chosen at 0,05. Participants: LSMUL KK Gastroenterology clinic patients with esophageal cancer.
Results: 91 patients were examined, average age was 64,79 ± 8,33 years, 78 were men (85,7%) and 13 were women (14,3%). Statistically significant gender differences were observed, with men significantly more likely than women to get cancer (p<0.05). The tumour arose from the lower third of the esophagus 26 (32,9%), in the middle third of the esophagus 36 (45,6%), in the upper third of the esophagus 17 (21,5%) patients. Squamous cell carcinoma and adenocarcinoma were the most common types of cancer with 77 (95,1%) and 2 (2,5%) respectively. Cancer differentiation grade 1 was found in 3 (3,8%) patients, G2 – 55 (69,6%), G3 – 21 (26,6%) patients. Stage I cancer was diagnosed in 2 patients (2,8%), stage II– 12 (16,7%), stage III– 28 (38,9%), stage IV– 30 (41,7%) patients. Most common clinical symptoms were, difficulty swallowing solid food – 64 (84,2%), weight loss - 31 (40,8%) and pain – 30 (39,5%) patients. 53 patients (58,2%) were treated with cisplatin and 5-fluorouracil, 1 patient with irinotecan, leucovorin and fluorouracil (1,1%), 1 patient with paclitaxel, cisplatin and 5-fluoruracil. Surgical treatment (esophagectomy) was performed in 12 patients (13,2%).
Conclusions: esophageal cancer was diagnosed in elderly patients. Statistically significant gender differences were observed, with men significantly more likely than women to get cancer (p=0,00). The tumour mostly arose from the middle third of the esophagus. Squamous cell carcinoma was the most common type of cancer (95,1%). Mainly patients were diagnosed with IV stage cancer (41,7%) and differentiation grade 2 (69,6%). Most common clinical symptoms were, difficulty swallowing solid food, weight loss and pain. Patients mostly were treated with cisplatin and 5-fluorouracil. Esophagectomy was performed in 13,2% of patients.
2. PADĖKA
Dėkoju mokslinio darbo vadovui docentui Audriui Ivanauskui už pagalbą planuojant ir vykdant tyrimą .
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Rengiant darbą interesų konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
2019 metų spalio 1 dienos Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro nutarimu pritarta tyrimo vykdymui. Nutarimo protokolo Nr. BEC-MF-29.
5. SANTRUMPOS
18F-FDG PET - 18-fluordeoksigliukozės pozitronų emisijos tomografija. 5-FU – 5-fluoruracilas.
CF – cisplatina ir 5-fluoruracilas.
DCF – docetakselis, cisplatina ir 5-fluoruracilas. ECF - epirubicinas, cisplatina ir 5-fluoruracilas. EU - endoskopinis ultragarsas.
FOLFIRI - leukovorinas, 5-fluoruracilas ir irinotekanas. HER2 - epidermio augimo faktoriaus receptorius 2. KMI - kūno masės indeksas.
KT - kompiuterinė tomografija.
MNEC – mišri adenoneuroendokrininė karcinoma (angl.mixed adenoneuroendocrine carcinoma). NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo.
PCF - paklitakselis, cisplatina ir 5-fluoruracilas. PSI – protonų siurblio inhibitoriai.
6. SĄVOKOS
2 laukų limfadenektomija – operacija, kurios metu pašalinami mediastinaliniai ir abdominaliniai limfmazgiai.
3 laukų limfadenektomija – operacija, kurios metu pašalinami cervikaliniai, mediastinaliniai ir abdominaliniai limfmazgiai.
Celiakiniai limfmazgiai – limfmazgiai išsidėstę apie celiakinę arteriją.
TNM klasifikacija (angl. The Tumor Node Metastasis) – tarptautinė vėžio išplitimo klasifikacija. T atspindi pirminio naviko dydį, N – sritinių limfmazgių būklę, M – atokiąsias metastazes. Šie pagrindiniai simboliai gali būti papildyti: G – diferenciacijos laipsnis, R – operacijos radikalumas.
7. ĮVADAS
Nepaisant didelių pastangų diagnozuoti ligą ankstyvame etape ir nustatyti tikslią vėžio stadiją bei pritaikyti pažangius gydymo metodus, stemplės vėžys pagal nustatymo dažnį užima septintą vietą lyginant su kitos lokalizacijos vėžiais ir užima šeštą vietą tarp mirčių, sukeltų vėžio [1,2]. Per paskutinius 40 metų šio vėžio nustatymo dažnis ženkliai išaugo. Net 77,7% visų stemplės vėžio atvejų nustatoma Azijoje, didžioji dalis jų - rytinėje Azijos dalyje (Kinijoje, Mongolijoje ir Japonijoje) [2]. Stemplės vėžio prognozė yra bloga, nes klinikiniai simptomai pasireiškia vėlyvoje ligos stadijoje, dažniausiai tuomet, kai jau nustatomos metastazės limfmazgiuose ir tolimuosiuose organuose [3]. Dėl ankstyvo simptomų nebuvimo Lietuvoje 5-erių metų išgyvenamumas išlieka labai žemas - 7,68%, kai tuo tarpu Europos – 10,2% [2,4]. Tačiau Azijos šalyse stebimas 5-erių metų išgyvenamumas yra didžiausias pasaulyje (76,3%), dėl ankstyvos diagnostikos programų ir agresyvaus gydymo [2,5].
Pagrindiniai du nustatomi histologiniai stemplės vėžio subtipai - plokščiųjų ląstelių karcinoma ir adenokarcinoma sudaro 95% stemplės vėžio atvejų [6,7]. Dažniausiai pasaulyje nustatoma stemplės plokščiųjų ląstelių karcinoma, tačiau Vakarų šalyse stebimas jos paplitimo mažėjimas, o adenokarcinoma diagnozuojama vis dažniau [6, 8]. Jungtinėse Amerikos Valstijose prieš 40 metų 90% nustatytų piktybinių stemplės susirgimų sudarė plokščiųjų ląstelių karcinoma, tačiau šiuo metu šį procentą pakeitė adenokarcinoma [9].
Lietuva yra viena iš nedaugelio Europos šalių, kurioje stemplės vėžio sergamumas ir mirtingumas tarp vyrų yra vienas didžiausių pasaulyje [2]. Šio tyrimo tikslas yra išsiaiškinti 2018 metais LSMUL Kauno klinikų Gastroenterologijos klinikoje gydytų pacientų vyraujančius stemplės vėžio klinikinius duomenis ir gydymo ypatumus.
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: įvertinti stemplės vėžiu sergančių pacientų, gydytų 2018 metais LSMUL Kauno klinikų Gastroenterologijos klinikoje, klinikę charakteristiką ir gydymo ypatumus.
Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti stemplės vėžiu sergančių pacientų, gydytų LSMUL Kauno klinikų Gastroenterologijos klinikoje 2018 metais, pasiskirstymą pagal demografinius rodiklius (amžių, lytį).
2. Įvertinti stemplės vėžiu sergančių pacientų naviko lokalizaciją, histologinį tipą, diferenciacijos laipsnį, stadiją ir klinikinius simptomus.
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1 Epidemiologija
Per metus pasaulyje nustatoma kiek daugiau nei pusė milijono naujų stemplės vėžio atvejų. Europoje nauji atvejai dažniausiai registruojami Vakarų, Rytų ir Vidurio Europos dalyse, o daugiausiai šio vėžio atvejų nustatoma Rytų ir Pietinėje centrinėje Azijos dalyje [2]. 2018 metais Lietuvoje diagnozuoti 209 nauji stemplės vėžio atvejai (19 vieta pagal sergamumą), o nuo šios ligos mirė 2,5% sergančiųjų (14 vieta pagal mirtingumą) [4]. Vyrų sergamumas Lietuvoje yra vienas didžiausių pasaulyje ir siekia daugiau nei 8,1 atvejų 100 000 gyventojų, tačiau sergamumas moterų tarpe yra ženkliai mažesnis, siekiantis 0,46-0,74 atvejų 100 000 gyventojų [2].
Pasaulyje vyrauja stemplės plokščialąstelinė karcinoma (87% visų stemplės vėžio atvejų) [6]. Šio tipo didžiausios rizikos vietovės yra Šiaurės Amerika ir “Azijos stemplės vėžio diržas” (angl. Asian Esophageal Cancer Belt), kuris prasideda nuo Rytų Turkijos per Iraką, Iraną, Kazachstaną, Turkmenistaną, Uzbekistaną, Tadžikistaną iki Mongolijos ir Vakarų/Šiaurės Kinijos [10]. Pastarojoje zonoje vyrų sergamumas siekia 23 atvejus 100 000 gyventojų, o moterų - 16 atvejų 100 000 gyventojų [5]. Tačiau plokščialąstelinė karcinoma nustatoma vis rečiau dėl sumažėjusio alkoholio ir tabako vartojimo [11]. Tuo tarpu Vakarų Europoje, Australijoje ir Šiaures Amerikoje yra labiau paplitusi stemplės adenokarcinoma, dėl tokių rizikos faktorių kaip antsvoris ir nutukimas [6].
9.2 Patogenezė
Dažniausiai nustatomi histologiniai stemplės vėžio tipai yra adenokarcinoma ir plokščiųjų ląstelių karcinoma. Mažiau nei 1-2% nustatomų tipų yra sarkomos ar smulkiųjų ląstelių karcinomos. Retai stemplėje nustatomos ir limfomos, karcinoidai bei melanomos [9].
9.2.1 Plokščiųjų ląstelių karcinoma
Plokščiųjų ląstelių karcinoma nustatoma viršutiniame ir viduriniame stemplės trečdaliuose [6]. Tikimybė susirgti didėja su amžiumi - dažniausiai serga 60-70 metų pacientai [12]. Vyrai šia liga serga dažniau nei moterys [8]. Juodaodžiai serga tris kartus dažniau nei baltaodžiai [9]. Nustatyta, kad žemos socioekonominės padėties pacientai dažniau sirgo plokščiųjų ląstelių karcinoma [13]. Pagrindiniai rizikos faktoriai yra alkoholio ir tabako vartojimas. Atliktas tyrimas nustatė, kad tabaką ir alkoholį vartoję baltaodžiai turėjo 35,4 karto didesnę riziką susirgti šio tipo vėžiu nei žalingų įpročių neturintys asmenys. Taip yra todėl, nes alkoholis suardo ląstelės DNR sumažindamas jos metabolinį aktyvumą, dėl kurio suprastėja detoksikacinė funkcija, tačiau oksidacija, priešingai - pagreitėja. Kadangi alkoholis yra
tirpus riebaluose, jame esantys kancerogenai lengvai geba penetruoti į stemplės epitelį [9]. Besaikis alkoholio vartojimas (daugiau nei 3 standartiniai alkoholiniai vienetai per dieną) padidina riziką susirgti 3-5 kartus, o rūkymas – 9 kartus [12]. Karštų gėrimų vartojimas (kavos ir arbatos) didina plokščiųjų ląstelių vėžio riziką, nes karšti skysčiai pažeidžia stemplės gleivinę [8,14]. Didelis raudonos ir apdorotos mėsos vartojimas taip pat siejamas su didesne vėžio rizika dėl joje esančių kancerogenų, sudarytų iš didelių kiekių nitritų ir nitratų [8]. Neigiamą poveikį turi ir sūdytose daržovėse ir konservuotoje žuvyje esantys nitrozaminai, nes jie sukelia plokščiųjų ląstelių uždegimą, kuris pereina į displaziją ir piktybinius pokyčius in situ [9]. Taip pat didina riziką ir daug krakmolo turinti mityba, kurioje trūksta vaisių ir daržovių [12]. Žmogaus papilomos virusas (ŽPV) yra vienintelis žinomas virusas, galintis sukelti stemplės vėžį, tačiau tik keletas atliktų tyrimų rado tiesioginį ryšį tarp ŽPV ir plokščiųjų ląstelių karcinomos. Be išvardintų gyvenimo būdo rizikos faktorių, didesnė rizika susirgti yra tiems, kurie turi genetinę predispoziciją. Kinijoje ir Irane atliktuose moksliniuose tyrimuose įrodyta, kad tikimybė susirgti šio tipo vėžiu yra dvigubai didesnė, jei yra teigiama stemplės vėžio anamnezė tarp pirmos eilės giminaičių [8]. Tylozės paveldimas tipas, žinomas kaip Hovel-Evans (angl. Howell-Evans) sindromas, yra stipriai siejamas su plokščiųjų ląstelių karcinoma [8]. Ištyrus viso genomo ir egzomo sekas atskleista, kad daugiau nei 83% plokščiųjų ląstelių karcinomų turėjo somatinę mutaciją TP53 gene. Mutacijos genuose, kurie kontroliuoja ląstelės ciklą (CDKN2A, RB1, NFE2L2, CHEK1 ir CHEK2) ar diferencijuojasi (NOTCH1 ir NOTCH3), buvo rastos 2-10% atvejų. Taip pat dauguma genų, kurie kontroliuoja ląstelės ciklą, yra per daug išreikšti plokščiųjų ląstelių karcinomos atveju (CCND1 46,4% atvejų, CDK4/CDK6 23,6% atvejų ir MDM2 5,7% atvejų), todėl galima manyti, kad šie genai dalyvauja šio vėžio formavimosi mechanizme. Epidermio augimo faktoriaus receptorius (EGFR) yra taip pat per daug išreikštas 59,6-76% šios karcinomos atveju ir yra susijęs su bloga ligos prognoze. EGFR padidėjusi ekspresija koreliuoja su klinikine stadija ir metastazėmis limfmazgiuose [15].
9.2.2 Adenokarcinoma
Adenokarcinoma lokalizuojasi distalinėje stemplės dalyje [6]. Dažniausiai šiuo tipu serga 50-60 metų pacientai. Pastebėta, kad yra stiprus baltosios rasės vyriškosios lyties atstovų ryšys su adenokarcinomos išsivystymu [8]. Vyrams stemplės adenokarcinoma diagnozuojama 8 kartus dažniau nei moterims. Baltosios rasės atstovai turi 5 kartus didesnę riziką susirgti adenokarcinoma [12]. Nustatyta, kad didesnis sergamumas adenokarcinoma yra miesto teritorijoje nei už jo ribų [16]. Rūkymas yra kitas rizikos faktorius išsivystyti stemplės adenokarcinomai - rizika išauga 2 kartus [12]. Didėjantis sergamumas adenokarcinoma siejamas su paraleliai augančia nutukimo epidemija Vakarų pasaulyje.
daugiau nei 30 kg/m2 turi apie 16 kartų didesnę riziką susirgti adenokarcinoma nei pacientai, kurių KMI ≤22 kg/m2 [6]. Kitas rizikos faktorius – gastroezofaginio refliukso liga (GERL), kurio progresuojantys
simptomai didina adenokarcinomos atsiradimo riziką 3-5 kartus [6,12]. Nors GERL simptomai yra neryškūs ir dėl to dažnai nepastebimi, tačiau ji gali sukelti lėtinį stemplės uždegimą ir rimtesnes komplikacijas, viena jų – Bareto stemplė [8]. Bareto stemplė yra gleivinės metaplastinė transformacija iš normalaus plokščiojo epitelio į cilindrinį epitelį [15]. Pacientai, kuriems nustatyta Bareto stemplė, turi 50-100 kartų didesnę riziką adenokarcinomos išsivystymui, tačiau tik 5% pacientų, kuriems diagnozuotas stemplės vėžys, ligos anamnezėje turėjo šią komplikaciją [9,15]. Didesnė rizika išsivystyti Bareto stemplei išlieka baltaodžiams, ypatingai vyrams [9]. Tyrimuose nustatytas neigiamas ryšys tarp Helicobacter pylori infekcijos ir šio tipo vėžio, todėl manoma, kad bakterija turi apsauginį poveikį. Spėjama, kad taip yra dėl šios infekcijos sukelto atrofinio gastrito, kurio metu sumažėja skrandžio sulčių produkcija ir rūgštingumas. Taip pat H.pylori neutralizuoja skrandžio sulčių rūgštingumą ir per amoniako sintezę. Medikamentai taip pat turi įtakos adenokarcinomos išsivystymui. Ištirta, kad mažesnę riziką šio tipo vėžiui atsirasti turi pacientai, vartojantys aspiriną ar nesteroidinius vaisus nuo uždegimo (NVNU), dėl jų antinavikinio poveikio pasireiškiančio per ciklooksigenazės-2 slopinimą [6]. Histamino receptorių antagonistų vartojimas taip pat mažina vėžio riziką [8]. Pacientams su Bareto stemple tokie vaistai, kaip NVNU, protonų siurblio inhibitoriai (PSI) ir statinai, sumažina adenokarcinomos progresavimą. Genetinė koreliacija tarp Bareto stemplės ir adenokarcinomos yra didelė bei yra statistiškai reikšmingas poligeninis persiklojimas (duplikacija), todėl manoma, kad bendri genai lemia abiejų patologijų išsivystymą. Svarbus yra genas FOXF1, nes koduoja transkripcijos faktorių, kuris dalyvauja stemplės formavimosi mechanizme [5]. Stemplės adenokarcinomos atveju BTG3 geno ekspresija yra žymiai sumažėjusi navikiniuose audiniuose lyginant su gretimais sveikais audiniais, taip pat jo kiekis koreliuoja su metastazėmis limfmazgiuose ir naviko stadija [15].
9.3 TNM Klasifikacija
Visi navikai yra grupuojami į stadijas pagal visuotinai pripažintą TNM klasifikaciją. Tikslus stadijos nustatymas yra būtinas, kadangi jis nulemia tolesnę gydymo taktiką ir prognozę [9]. Tik nedidelei daliai pacientų nustatoma T1-2 N0 M0 (11,2%) stemplės vėžio stadija [17]. T stadija gali būti nustatoma kompiuterinės tomografijos (KT), endoskopinio ultragarso (EU) ir 18-fluordeoksigliukozės pozitronų emisijos tomografijos (18F-FDG PET) metu. KT metu svarbu įvertinti stemplės sienelės storį, kuris normoje turėtų būti ≤5mm, ir sienelės simetriją. Tačiau šis tyrimas nėra laikomas tiksliu diagnostiniu metodu T stadijos nustatymui, kadangi galima įvertinti tik tai, ar navikas nepenetruoja į gretimus organus. EU laikomas patikimiausiu instrumentiniu tyrimu T stadijos nustatymu, jo tikslumas - 84%. Limfmazgiai įvertinami atsižvelgiant, yra (N1) ar nėra (N0) vėžinių ląstelių invazijos į apie
stemplę esančius limfmazgius. KT jautrumas – 30-60% ir specifiškumas - 60-80%. Paprastai padidėjusiu limfmazgiu laikomas tas, kurio diametras daugiau nei 1cm. Šio diagnostinio tyrimo trūkumai tokie, kad ne visi metastatiniai limfmazgiai padidėja ir priešingai, padidėjęs limfmazgis nebūtinai gali reikšti metastazę. EU laikomas tikslesniu metodu N stadijos nustatymui, jo tikslumas – 72-80%. FDG-PET naudingas nustatant tolimąsias metastazes, tačiau vietiniams ir regioniniams limfmazgiams įvertinti retai taikomas dėl greito FDG patekimo į pirminį stemplės naviką [9].Toliau pagal klasifikaciją įvertinamos tolimosios metastazės, kurios gali būti sugrupuotos į M1a ir M1b stadijas. M1a stadija turi palankesnę prognozę ir jai priskiriamos metastazės celiakiniuose bei kaklo limfmazgiuose. M1b stadijai priskiriamos tolimosios metastazės ir nustatoma prasta prognozė dėl neveiksmingo chirurginio gydymo. KT yra dažniausiai skiriamas tyrimas metastazėms nustatyti. Šis tyrimas geba nustatyti daugiau nei 1cm dydžio mases 90% jautrumu. FDG-PET tyrimas atliekamas rečiau dėl mažesnio jautrumo [10]. Lokalizuota ligos forma nustatoma, kai yra intrastemplinis (T1-2) ar penetruojantis lokaliai išplitęs vėžys (T3-4). Esant sritinių limfmazgių invazijai (N1), pavyzdžiui, į krūtininius limfmazgius, nustatoma regioninė forma. Esant invazija į tolimuosiuos (pavyzdžiui, plaučių ar viršraktikaulinius) ar žemiau diafragmos (pavyzdžiui, kepenų ar mezenterinius) esančius limfmazgius ir kitus organus, nustatoma metastazinė ligos forma. Lokalizuotos, regioninės ir metastazinės stadijos 5 metų išgyvenamumas siekia atitinkamai 40%, 21% ir 4% [1].
9.4 Diagnostika
Dažniausias stemplės vėžio klinikinis simptomas yra progresuojanti disfagija, kuomet pacientams pirmiausiai sutrinka kieto maisto rijimas, o vėliau ir skysto. Kitas dažnai pasireiškiantis simptomas yra nepaaiškinamas svorio mažėjimas, kai pacientai netenka 10% ar daugiau kūno svorio per 3-6 mėnesius. Kiti galimi simptomai - odinofagija, krūtinės skausmas, anemijos požymiai ir rėmuo, nepraeinantis nuo medikamentinio gydymo. Retais atvejais nustatoma kaklo adenopatija, vėmimas krauju, kosėjimas krauju ir užkimimas dėl grįžtamojo nervo suspaudimo naviku. Esant klinikiniams dispepsijos simptomams pacientams, kuriems yra daugiau nei 45 metai, rekomenduojama atlikti viršutinio virškinamojo trakto endoskopiją [12]. Baltos šviesos endoskopijos jautrumas ir specifiškumas aukšto laipsnio displazijai nustatyti siekia 62% ir 79%, o chromoendoskopijos su Liugolio tirpalu jautrumas yra didesnis – 96%, tačiau specifiškumas mažesnis - 63% [5]. Endoskopinio tyrimo metu stebint pakitimus gleivinėje, gali būti atliekama biopsija ar citologinis medžiagos paėmimas šepetėliu [12]. Biopsiją rekomenduojama imti iš visų keturių kvadrantų kas 2 cm, kartojant tyrimą kas 3-5 metus, esant Bareto stemplei be displazijos; esant žemo laipsnio displazijai imama kas 1-2 cm, kas 6-12 mėnesių; esant aukšto laipsnio displazijai biopsija imama iš visų keturių kvadrantų kas 1 cm, kas 3
pozitronų emisijos tomografija vėžio TNM klasifikacijos nustatymui. Krūtinės ir pilvo KT su intraveniniu ar peroraliniu kontrastu atliekama tikslu įvertinti tarpuplautį, plaučių parenchimą ir kepenis dėl galimų metastazių [6]. Jei tolimųjų metasazių nerandama, tolesnis rekomenduojamas tyrimas yra endoskopinė echoskopija įvertinti naviko gylį ir limfmazgių būklę dėl tolimesnio gydymo ir prognozės nustatymo [12]. Spinduliniai ir linijiniai endoechoskopai leidžia diferencijuoti 5 stemplės didžiausius sluoksnius: vidinę paviršinę gleivinę/plokščiąjį epitelį, giliąją gleivinę/savąją gleivinės plokštelę, pogleivį, hipoechogenišką raumeninį sluoksnį ir hiperechogenišką adventiciją [1]. Jei šio tyrimo metu nustatoma naviko invazija į limfmazgius, rekomenduojama limfmazgio aspiracija plona adata. Kiti rečiau taikomi tyrimai vietinės pažengusios ligos nustatymui - laparoskopija ir torakoskopija [12].
9.5 Prognostiniai faktoriai
Vienas būdas galintis padėti nuspėti ligos prognozę - naviko ilgis. Kinijoje atliktame tyrime ištirti pagyvenusių žmonių (>70 metų) navikų matmenys ir pastebėta, kad tie pacientai, kurių navikas mažiau arba lygus 4 cm, turėjo ilgesnį 5 metų išgyvenamumą, nei tie, kurių navikas buvo didesnis. Stemplės vėžio prognozei numatyti yra svarbus trombocitų skaičius. Jis naudojamas ir kaip kitų vėžių prognostinis faktorius, nes trombocitai yra uždegiminio proceso sudedamoji dalis, kurie reaguoja ir į vėžinį procesą, dėl to būna stebimas trombocitų skaičius didėjimas, kuris siejamas su prastesne ligos prognoze. Esant hiperkoaguliacinei būklei, vėžio vystymasis spartėja ir didėja prokoaguliantų produkcija. Fibrino ir fibrinolizės galutinis produktas yra D-dimerai, kurie susįję su naviko prognoze ir jo stadija, vėžio invazija į limfmazgius ir bendru išgyvenamumu, todėl aukštesnę vėžio stadiją turintys pacientai turi didesnį D-dimerų kiekį [9]. Taip pat ištirta, kad asmenims, kuriems sergant stemplės vėžiu yra fibrinogenemija, nustatyta ir mažesnė išgyvenamumo trukmė, todėl teigiama, kad preoperacinis serumo fibrinogeno kiekis gali būti naudojamas kaip prognostinis faktorius [7]. Tyrimuose nustatyta, kad pacientai, turintys padidintą žmogaus serumo relaksino 2 (angl. serum human relaxin 2) kiekį, turėjo tolimesnes metastazes, aukštesnę klinikinę stadiją ir trumpesnį išgyvenamumo laikotarpį [9]. Vis daugiau atsiranda įrodymų, kad nekoduojanti RNR užima svarbią rolę įvairiuose vėžio vystymosi ir progresavimo procesuose. Mikro-RNR (miRNR) ir ilgos nekoduojančios RNR (IncRNR) yra dvi geriausiai išnagrinėti nekoduojančios RNR rūšys. Nustatyta, kad jos sukelia vėžį skatinantį ar priešingai, slopinantį efektą, nes reguliuoja genų taikinių ekspresiją, kurie yra vėžiui specifiški. Taip pat įrodyta ir tai, kad miRNR ir IncRNR kiekis audinyje ir plazmoje, paimtuose stemplės vėžiu sergančių pacientų, glaudžiai koreliuoja su išgyvenamumu ir ligos progresavimu, todėl galėtų būti naudojamas kaip prognostinis faktorius. Taip pat pradedama kalbėti apie jo, kaip gydymo taikinio, galimybę pritaikyti klinikinėje praktikoje [19].
9.6 Gydymas
Stemplės vėžys gali būti gydomas įvairiais būdais dėl jo didelio jautrumo chemoterapijai ir radioterapijai, kurios kartu su chirurginiu gydymu prailgina pacientų išgyvenamumą ir pagerina gyvenimo kokybę [12]. Radioterapija dažniausiai taikoma paliatyviam gydymui, o kaip savarankiškas gydymo metodas gali būti skiriama prieš operaciją naviko dydžiui sumažinti [20].
Pasaulyje lokalizuoto stemplės vėžio gydymas, kai neoplastinis procesas neišplitęs iš pogleivio ir nėra metastazių limfmazgiuose, skiriasi. Kai navikas lokalizuojasi tik gleivinėje (T1a; 0 stadija), metastazių išplitimo rizika į limfmazgius siekia 1-2% [5,12]. Vakarų šalyse aukšto laipsnio displazijai ir T1a yra taikomas gydymas endoskopine rezekcijos technika, kai šalinama gleivinė su neoplastiniu dariniu, o likusiems metaplastiniams, displastiniams audiniams pašalinti taikoma abliacinė technika, pavyzdžiui, radiodažnuminė abliacija [5]. Gleivinės disekacija atliekama, jei pažeidimas mažesnis arba lygus 2 cm ir apima mažiau nei trečdalį stemplės perimetro [9]. Šis gydymas ankstyvoje stadijoje pasižymi iki 98% efektyvumu. 0 stadijos vėžiui ezofagektomija yra laikoma antro pasirinkimo gydymu, kurio efektyvumas beveik nesiskiria nuo endoskopinio gydymo, tačiau išeitys yra blogesnės dėl didesnio mirtingumo [5]. Jei procesas išplitęs ir į pogleivį (T1b; I stadija) limfmazgių metastazių rizika didesnė - 20%, todėl rekomenduojama atlikti ezofagektomiją su limfadenektomija [5,12]. Tuo tarpu Azijos šalyse (daugiausiai Japonijoje ir Kinijoje) T1a ir T1b stadijos vėžio gydymui taikoma endoskopinė rezekcija, nepriklausomai nuo naviko histologinio tipo [5].
Regioninio tumoro atveju, kai lokalizuoti navikai yra IIA/IIB stadijos, ezofagektomija yra pirmo pasirinkimo gydymo metodas. Ezofagektomija gali būti atliekama minimaliai invazinės chirurgijos ar atviros operacijos būdais, o pastarosios priėjimo būdas pasirinktinas - transtorakalinis ar transhiatinis priėjimas. Komplikacijų rizika po visų operacijos technikų ir priėjimo būdų siekia 30-50%. [12]. Minimaliai invazinė chirurgija pasirenkama vis dažniau, nes sukelia mažiau komplikacijų ir turi mažesnę mirties riziką lyginant su atvira operacija [6,21]. Laparoskopinės operacijos metu pacientas netenka mažiau kraujo, tačiau mažesnis kiekis limfmazgių gali būti pašalinamas dėl prastesnio priėjimo, bet, kad tai turėtų įtakos pacientų bendrai prognozei, nenustatyta [9]. Limfmazgių pašalinimas yra svarbi operacijos dalis. Nustatyta, kad 3 laukų limfadenektomija suteikia geresnius išgyvenamumo rodiklius nei 2 laukų limfadenektomija, tačiau turi daugiau komplikacijų, tokių kaip, grįžtamojo nervo paralyžius ir anastomozės nesandarumas[22].
Pažengusi regioninė liga (III stadija) reikalauja agresyvesnio gydymo, todėl kartu turėtų būti taikoma perioperacinė chemoterapija, kuri sumažina naviką bei naikina mikrometastazes [12,21]. Tačiau chemoterapija turi ir trūkumų – dėl toksiškumo didėja mirtingumas ir sergamumas, taip pat liga gali progresuoti dėl vaistams atsparių navikų [21]. Vienas chemoterapinis preparatas yra skiriamas retai dėl
cisplatina ir 5-fluoruracilas (5-FU); ECF - epirubicinas, cisplatina ir 5-FU; PCF - paklitakselis, cisplatina ir 5-FU; DCF - docetakselis, cisplatina ir 5-FU; irinotekanas ir 5-FU; irinotekanas ir cisplatina; oksaliplatina/kapecitabinas ir cisplatina/5-FU. CF derinys yra veiksmingas standartinis gydymas stemplės plokščialąstelinės karcinomos ar adenokarcinomos gydymui. Lokalios ir regioninės ligos atvejais chemoterapijos efektyvumas vidutinis - 48,7%, tačiau kiek mažesnis efektyvumas išplitusios ar nerezektabilios ligos atvejais - 35-40% [23]. Pacientai su stemplės plokščiųjų lastelių karcinoma ir metastazėmis limfmazgiuose, kurie pooperaciniu laikotarpiu gydyti adjuvantine chemoterapija CF, turėjo palankesnį 5 metų remisijos laikotarpį nei pacientai, gydyti tik operaciniu būdu [21]. Pridėjus prie pastarosios gydymo schemos citostatiką epirubiciną stebimi geresni gydymo rezultatai - pacientų išgyvenamumas prailgėja vienu mėnesiu. Chemoterapija PCF turi gerą poveikį adenokarcinomos ir plokščialąstelinės karcinomos gydymui (efektyvumas atitinkamai 46% ir 50%), tačiau net 48% pacientų tyrimo metu atidėjo gydymą dėl didelio chemoterapijos toksiškumo. DCF schema nėra labai veiksminga, nes prailgina pacientų išgyvenamumą tik 0,6 mėnesiu bei sukelia didelį hematologinį ir gastrointestinalinį toksiškumą, iš kurių svarbiausias šalutinis poveikis – III/IV stadijos neutropenija, kuri pasireiškia 82% pacientų. Irinotekano ir 5-FU gydymo poveikis į vėžines ląsteles yra tapatus CF schemai, tačiau yra geriau toleruojamas dėl mažesnio toksiškumo – švelnesnė neutropenija, neutropeninis karščiavimas, stomatitas ir pykinimas. Irinotekano ir cisplatinos kombinacija adenokarcinomos atveju yra efektyvi 52% pacientų, o plokščialąstelinės karcinomos atveju – 66% pacientų. Schemos toksiškumas sąlyginai nedidelis su toleruojama mielosupresija ir viduriavimu [23]. Chemoterapija yra efektyvesnė plokščiųjų ląstelių karcinomos atveju nei adenokarcinomos ir prailgina gyvenimo trukmę keliais mėnesiais [12].
Esant tolimosioms metastazėms (IV stadija) ar nerezektabiliam navikui yra taikoma paliatyvi chemoterapija, brachiterapija, jejunostomijos ar gastrostomijos suformavimas, stemplės stentavimas ar stemplės apeinamoji operacija [12].
Stemplės vėžio gydyme yra taikoma ir taikinių terapija. Neseniai buvo įrodytas monokloninio antikūnio transtuzumabo teigiamas poveikis. Tyrimų metu buvo nustatyta epidermio augimo faktoriaus receptoriaus 2 (angl. human epidermal growth factor receptor 2) svarba distalinės dalies stemplės adenokarcinomos gydyme ir pritaikyta terapija transtuzumabu prailgino pacientų bendrą išgyvenamumą ir ligos remisijos trukmę [24]. Taip pat vyksta klinikiniai tyrimai dėl IgG1 rekombinantinio monoklonino antikūnio ramucirumabo galimo teigiamo gydymo poveikio [25]. 2018 metais JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) įtraukė į stemplės vėžio gydymą imunoterapiją pembrolizumabu, kuris rekomenduojamas pasikartojančiam lokaliai pažengusiam ar išplitusiam plokščialąsteliniam vėžiui, kuris ekspresuoja PD-L1 [26].
10. TYRIMO METODIKA
Tyrimo planavimas (organizavimas): tyrimas buvo atliekamas LSMUL Kauno klinikų Gastroenterologijos klinikoje. Pacientų medicininė dokumentacija buvo naudojama 2019m spalio 1 d. gavus LSMUL Bioetikos katedros leidimą (nutarimo protokolo Nr. BEC-MF-29).
Tyrimo objektas: LSMUL Kauno klinikų Gastroenterologijos klinikos pacientų, sergančių stemplės vėžiu (pagal TLK-10 klasifikaciją kodas C15), medicinos dokumentų išrašai (Forma Nr. 027/a).
Tiriamųjų atranka (populiacija, imtis): tyrime analizuoti 91 paciento medicinos dokumentų išrašai.
Tyrimo metodai: Retrospektyviai iš medicininės dokumentacijos rinkti duomenys apie pacientų lytį, amžių, naviko lokalizaciją, histologinį tipą, diferenciacijos laipsnį, ligos stadiją. Taip pat rinkti duomenys apie chemoterapinio gydymo preparatus, spindulinį gydymą, operacijos tipą, pašalintų limfmazgių skaičių. Tyrimo duomenų statistinė analizė atlikta IBM SPSS Statistics programiniu paketu (angl. Statistical Package for Social Sciences 26 for Windows) ir Microsoft Office Excel 2018.
Duomenų analizės metodai: Nagrinėjami požymiai tiriamųjų grupėse aprašyti pagal bendrosios statistikos kriterijus. Tikrinat statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo pasirinktas 0,05. Analizei taikytas susijusių lentelių metodas. Kokybinių požymių tarpusavio priklausomumui vertinti imtas tikslus χ2 kriterijus (mažoms imtims) ir asimptotinis χ2 kriterijus. Poriniai palyginimai atlikti naudojant z kriterijų. Analizuojant duomenis, buvo skaičiuojamos aprašomosios statistikos: aritmetiniai vidurkiai, standartiniai nuokrypiai, procentai, mediana, minimumo ir maksimumo reikšmės. Kolmogorov-Smirnov testu nustatėme normalųjį kiekybinių dydžių skirstinį. Dviejų grupių vidurkiams palyginti taikytas Stjudento t-testas, o daugiau nei dviejų grupių – dispersinė analizė ANOVA.
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
11.1 Klinikiniai duomenys ir simptomai
2018 metais LSMUL Kauno klinikų Gastroenterologijos skyriuje dėl stemplės vėžio gydėsi 91 pacientas, iš jų 78 vyrai (85,7%) ir 13 moterų (14,3%). Vidutinis pacientų amžius diagnozės nustatymo metu buvo 64,79 ± 8,33 metai [MIN 41,44; MAX 89,33]. Statistiškai reikšmingo amžiaus skirtumo tarp lyčių nestebėta (Stjudento kriterijus, p=0,48). Jungtinėje Karalystėje stemplės vėžys dažniausiai nustatomas 70-74 metų pacientams, o JAV dažniausiai diagnozuojamas 65-74 metų pacientams [27, 28]. Vyrų sergamumas visame pasaulyje yra didesnis nei moterų - 2012 metų duomenimis Lietuvoje vyrų sergamumas stemplės vėžiu buvo 13,2 atvejų 100 000 gyventojų, o moterų sergamumas buvo daug mažesnis ir siekė 1,6 atvejo 100 000 gyventojų [29]. Šiame tyrime taip pat nustatytas didesnis sergamumas tarp vyrų – stemplės vėžys diagnozuotas 85,71% vyrų ir 14,29% moterų. Vyrai sirgo statistiškai reikšmingai dažniau nei moterys (Chi-kvadrato kriterijus, p=0,00). Nustatyti 76 pacientų (82,52%) klinikiniai simptomai, jų pasiskirstymas pavaizduotas 1 paveiksle. Disfagija su ar be svorio kritimo yra dažniausiai pasireiškiantis klinikinis simptomas pažengusioje ligos stadijoje [12]. Ligos metu gali pasireikšti ir kiti nespecifiniai simptomai – deginimo jausmas ar diskomfortas už krūtinkaulio [30]. Taip pat buvo žinoma 22 pacientų klinikinių simptomų trukmė. Trukmė nuo simptomų atsiradimo iki diagnozės nustatymo vidutiniškai buvo 11 savaičių (2 - 46).
1 pav. Stemplės vėžio klinikiniai simptomai (%).
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Sunkumas ryti kietą maistą
Svorio kritimas Skausmas Bendras
silpnumas Sunkumas ryti skystą maistą Sumažėjęs apetitas Diskomfortas už krūtinkaulio Pykinimas
I stadijos vėžys diagnozuotas 2 (2,8%), II stadijos – 12 (16,7%), III stadijos - 28 (38,9%), IV stadijos - 30 (41,7%) pacientų. Tarp lyties ir stadijos dažnio statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (Pearson χ2, p=0,64). Ankstyva stemplės vėžio diagnostika yra apsunkinta dėl simptomų nebuvimo ligos pradžioje [12].
11.2 Histologija ir lokalizacija
Gauti 82 pacientų histologinio tipo duomenys. Didžiausią tiriamųjų grupę sudarė pacientai, kuriems nustatyta plokščialąstelinė karcinoma – 77 pacientai (95,1%), tuo tarpu adenokarcinoma diagnozuota 2 pacientams (2,5%), melanoma nustatyta 1 pacientui (1,2%) ir mišri adenoneuroendokrininė karcinoma (MNEC) diagnozuota 1 pacientui (1,2%). Pasaulyje taip pat labiau yra paplitusi plokščialąstelinė karcinoma, kuri kasmet sudaro apie 80% visų stemplės vėžio atvejų [6]. Pirminė piktybinė stemplės melanoma sudaro tik 0,1-0,2% visų stemplės vėžio atvejų pasaulyje. Daugiau nei 90% pacientų melanoma diagnozės nustatymo metu būna didesnė nei 2 cm [31]. Mūsų atveju darinys buvo 2,1 x 1,5 cm. Melanomos histologinio tyrimo metu BRAF geno mutacijos nestebėta. MNEC yra taip pat retai nustatomas stemplės navikas, kuris yra skirstomas į du morfologinius tipus: didelių ląstelių tipo ir mažų ląstelių tipo [32]. Tyrime dalyvavusio paciento naviko komponento nustatytos ląstelės buvo didelės. Tarp vidutinio amžiaus ir histologinio tipo statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (ANOVA, p=0,86). Buvo žinomi 79 pacientų, sergančių stemplės vėžiu, diferenciacijos laipsniai: G1 – 3 pacientai (3,80%), G2 – 55 pacientai (69,62%) ir G3 – 21 pacientas (26,58%).
Stemplė anatomiškai skirstoma į apatinį, vidurinį ir viršutinį trečdalius. Gauti 80 pacientų naviko lokalizacijos duomenys. Tyrimo metu dažniausiai navikas rastas viduriniame trečdalyje – 36 (45,6%) atvejų, apatiniame – 26 (32,9%) ir viršutiniame – 17 (21,5%). Dažniausiai plokščialąstelinė karcinoma lokalizavosi viduriniame trečdalyje (44,92%). Japonijoje atliktame tyrime nustatyta, kad plokščiųjų ląstelių stemplės vėžys apie 90% atvejų buvo nustatytas krūtininėje stemplės dalyje t.y. viduriniame trečdalyje [33]. Literatūros duomenimis adenokarcinomos dažniausia lokalizacija yra apatiniame trečdalyje, šiame tyrime taip pat 2 nustatyti adenokarcinomos atvejai lokalizavosi apatiniame stemplės segmente [30].
11.3 Metastazės
Stemplės vėžio metastazės buvo rastos 34 (46,57%) iš 73 pacientų. Metastazė viename organe rasta 15 pacientų (47,06%), metastazės dviejuose organuose – 10 (26,47%), trijuose organuose – 6
Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp metastazių skaičiaus ir histologinio tipo nebuvo (ANOVA, p=0,28). Metastazių lokalizacijos pavaizduotos 2 paveiksle. Metastazės rečiau rastos kituose organuose: pilvaplėvėje, kasoje ir pleuroje. Literatūros duomenimis stemplės vėžys taip pat dažniausiai plinta į kepenis (33,4%), distalinius limfmazgius (26,6%) ir plaučius (20,5%). Metastazių skaičiaus pasiskirstymas organuose taip pat panašus: metastazė viename organe rasta 58,6% pacientų, dviejuose – 29,09%, trijuose - 10,13%, keturiuose – 2,21%, penkiuose – 0,16% [34]. Kinijoje atliktame tyrime nustatyta, kad stemplės adenokarcinoma yra labiau linkusi metastazuoti į kepenis ir smegenis, bet palyginus su plokščiųjų ląstelių karcinoma šis tipas mažiau plinta į plaučius [35]. Mūsų tyrimo atveju abi diagnozuotos adenokarcinomos buvo be metastazių, todėl šios teorijos patvirtinti galimybių nebuvo. Didelio skirtumo tarp amžiaus vidurkio ir metastazių buvimo nestebėta. Amžiaus vidurkis nenustačius metastazių buvo 64,67 ± 8,75 metai, o nustačius bent vieno organo metastazes buvo 64,99 ± 7,67 metai. Tarp vyrų ir moterų pagal metastazių skaičių statistiškai reikšmingo skirtumo nestebėta (Pearson χ2
, p=0,47).
2 pav. Dažniausios stemplės vėžio metastazių vietos.
1.4 Gydymas
Neoadjuvantine chemoterapija gydyti 8 (8,79%) pacientai. Iš 91 Kauno klinikose gydytų pacientų 53 pacientai (58,24%) gydyti pagal CF chemoterapijos schemą, 1 pacientas (1,1%) - pagal FOLFIRI schemą (leukovorinas, 5-fluoruracilas ir irinotekanas) ir 1 pacientas (1,1%) – pagal PCF schemą. Cisplatina ir 5-FU pasaulyje taip pat išlieka dažniausiai skirama chemoterapija stemplės
33 (51%) 14 (22%) 9 (14%) 5 (8%) 2 (3%) 1 (1%) 1 (1%) Distaliniai l/m Kepenys Plaučiai Kaulai Pilvaplėvė Pleura Kasa
plokščiųjų ląstelių karcinomos gydymui dėl gero bendro išgyvenamumo ir mažo hematologinio toksiškumo (leukopenijos) [36, 37]. Chemoterapija pagal FOLFIRI schemą gydytas pacientas, kuriam nustatyta MNEC. Pasaulyje MNEC gydymui dažniausiai skiriama chemoterapija etopozidu ir karboplatina [38]. Spindulinė terapija taikyta 53 pacientams (58,24%). Chemospindulinis gydymas taikytas 47 pacientams (51,65%). Nustatyta, kad chemoterapija kartu su radioterapija pagerina naviko klinikinį atsaką ir prailgina pacientų išgyvenamumą labiau nei tik gydymas chemoterapija, tačiau dažniau sukelia leukopeniją [39]. 12 pacientų (13,19%) taikytas operacinis gydymas, kurio metu buvo atlikta ezofagektomija. Gauti 12 pacientų duomenys apie histologiškai ištirtų limfmazgių skaičių. Daugiausiai pašalinti 36 limfmazgiai, mažiausiai 8 limfmazgiai, mediana 14,5. Literatūros šaltiniuose rekomenduojama pašalinti 12 limfmazgių histologiniam ištyrimui esant stemplės adenokarcinomai, o plokščiųjų ląstelių karcinomai ištirti reikėtų bent 15 limfmazgių dėl tikslesnio stadijos nustatymo ir išgyvenamumo apskaičiavimo [40].
12. IŠVADOS
1. Stemplės vėžiu sirgo vyresnio amžiaus pacientai. Rezultatai, kad vyrai stemplės vėžiu sirgo statistiškai reikšmingai dažniau nei moterys (p=0,00), sutampa su literatūros duomenimis.
2. Dažniausiai nustatytas naviko histologinis tipas buvo plokščialąstelinė karcinoma (95,1%). Mokslinėje literatūroje aprašomas teiginys, kad šio histologinio tipo navikas dažniausiai lokalizuojasi viduriniame trečdalyje, šiame tyrime pasitvirtino. Dažniausiai nustatyta IV vėžio stadija (41,7%) ir G2 diferenciacijos laipsnis (69,6%). Dažniausi klinikiniai simptomai: sunkumas ryti kietą maistą, svorio kritimas, skausmas ir bendras silpnumas.
3. Pacientai buvo gydyti spinduliniu, chemospinduliniu ir chirurginiu gydymo metodais. Didžioji dalis pacientų, sergančių stemplės vėžiu, buvo gydyti cisplatina ir 5-fluoruracilu, kurie literatūroje taip pat nurodomi kaip dažniausiai skiriami medikamentai chemoterapijai. Nedidelė dalis pacientų gydyti chirurginiu metodu, kurio metu buvo atlikta ezofagektomija.
13. LITERATŪROS ŠALTINIAI
1. DaVee T, Ajani JA, Lee JH. Is endoscopic ultrasound examination necessary in the management of esophageal cancer? World J Gastroenterol. 2017;23(5):751.
2. Arnold M, Rutherford M, Lam F, Bray F, Ervik M, Soerjomataram I. ICBP SURVMARK-2 online tool: International Cancer Survival Benchmarking. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. [Internet]. 2019 [cited 2019 Dec 11]. Available from: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/6-Oesophagus-fact-sheet.pdf
3. Bird-Lieberman EL, Fitzgerald RC. Early diagnosis of oesophageal cancer. Br J Cancer. 2009 Jul;101(1):1–6.
4. Arnold M, Rutherford M, Lam F, Bray F, Ervik M, Soerjomataram I. ICBP SURVMARK-2 online tool: International Cancer Survival Benchmarking. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. [Internet]. 2019 [cited 2019 Dec 11]. Available from: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/440-lithuania-fact-sheets.pdf
5. Arnal MJD. Esophageal cancer: Risk factors, screening and endoscopic treatment in Western and Eastern countries. World J Gastroenterol. 2015;21(26):7933.
6. Abbas G, Krasna M. Overview of esophageal cancer. Ann Cardiothorac Surg. 2017 Mar;6(2):131– 6.
7. Zhang S-S, Lei Y-Y, Cai X-L, Yang H, Xia X, Luo K-J, et al. Preoperative serum fibrinogen is an independent prognostic factor in operable esophageal cancer. Oncotarget [Internet]. 2016 May 3 [cited 2019 Nov 29];7(18). Available from: http://www.oncotarget.com/fulltext/8171
8. Yousefi MS, Sharifi-Esfahani M, Pourgholam-Amiji N, Afshar M, Sadeghi-Gandomani H, Otroshi O, et al. Esophageal cancer in the world: incidence, mortality and risk factors. Biomed Res Ther. 2018 Jul 28;5(7):2504–17.
9. Napier KJ. Esophageal cancer: A Review of epidemiology, pathogenesis, staging workup and treatment modalities. World J Gastrointest Oncol. 2014;6(5):112.
10. Zhang H-Z, Jin G-F, Shen H-B. Epidemiologic differences in esophageal cancer between Asian and Western populations. Chin J Cancer. 2012 Jun 5;31(6):281–6.
11. Lu C-L, Lang H-C, Luo J-C, Liu C-C, Lin H-C, Chang F-Y, et al. Increasing trend of the incidence of esophageal squamous cell carcinoma, but not adenocarcinoma, in Taiwan. Cancer Causes Control. 2010 Feb;21(2):269–74.
12. Short MW. Esophageal Cancer. Esophageal Cancer. 2017;95(1):7.
13. Gammon MD, Schoenberg JB, Ahsan H, Risch HA, Vaughan TL, Chow WH, et al. Tobacco, alcohol, and socioeconomic status and adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia. J Natl Cancer Inst. 1997 Sep 3;89(17):1277–84.
14. Yang X, Ni Y, Yuan Z, Chen H, Plymoth A, Jin L, et al. Very hot tea drinking increases esophageal squamous cell carcinoma risk in a high-risk area of China: a population-based case–control
15. Huang F-L, Yu S-J. Esophageal cancer: Risk factors, genetic association, and treatment. Asian J Surg. 2018 May;41(3):210–5.
16. Pottern LM, Morris LE, Blot WJ, Ziegler RG, Fraumeni JF. Esophageal cancer among black men in Washington, D.C. I. Alcohol, tobacco, and other risk factors. J Natl Cancer Inst. 1981 Oct;67(4):777–83.
17. Lepage C, Drouillard A, Jouve J-L, Faivre J. Epidemiology and risk factors for oesophageal adenocarcinoma. Dig Liver Dis. 2013 Aug;45(8):625–9.
18. Peixoto A, Silva M, Pereira P, Macedo G. Biopsies in Gastrointestinal Endoscopy: When and How. GE Port J Gastroenterol. 2016 Jan;23(1):19–27.
19. Hou X, Wen J, Ren Z, Zhang G. Non-coding RNAs: new biomarkers and therapeutic targets for esophageal cancer. Oncotarget [Internet]. 2017 Jun 27 [cited 2019 Nov 29];8(26). Available from: http://www.oncotarget.com/fulltext/16721
20. Cesas A, Bagajevas A. Stemples vezio kompleksinis gydymas (apzvalga). 2004;5.
21. Sohda M, Kuwano H. Current Status and Future Prospects for Esophageal Cancer Treatment. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2017;23(1):1–11.
22. Ma G-W, Situ D-R, Ma Q-L, Long H, Zhang L-J, Lin P, et al. Three-field vs two-field lymph node dissection for esophageal cancer: A meta-analysis. World J Gastroenterol. 2014 Dec 21;20(47):18022–30.
23. Ilson DH. Esophageal Cancer Chemotherapy: Recent Advances. 2008;2(2):8.
24. Swofford BP, Dragovich T. Durable and Complete Response to Herceptin Monotherapy in Patients with Metastatic Gastroesophageal Cancer. Case Rep Oncol. 2017 Dec 11;1098–104.
25. Longo F, Reguera P, Carrato A. Ramucirumab efficacy in first-line gastric and esophageal cancer treatment. Transl Cancer Res. 2017 May;6(S3):S617–21.
26. Fashoyin‐Aje L, Donoghue M, Chen H, He K, Veeraraghavan J, Goldberg KB, et al. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for Recurrent Locally Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Expressing PD‐L1. The Oncologist. 2019 Jan;24(1):103–9.
27. Cancer Research UK [Internet]. [cited 2020 Jan 20]. Available from:
https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/oesophageal-cancer/incidence#heading-One
28. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Natl Cancer Inst DCCPS Surveill Res Program [Internet]. [cited 2020 Mar 19]; Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/esoph.html
29. Smailytė G, Aleknavičienė B. Vėžys Lietuvoje 2012 metais. Vilnius: Nacionalinis vėžio institutas; 2015.
30. Harris C, Croce B, Munkholm-Larsen S. Esophageal cancer. Ann Cardiothorac Surg. 2017 Mar;6(2):190.
31. Kuwabara S, Ebihara Y, Nakanishi Y, Asano T, Noji T, Kurashima Y, et al. Primary malignant melanoma of the esophagus treated with subtotal esophagectomy: a case report. BMC Surg. 2017 Dec 2;17(1):122.
32. Egashira A, Morita M, Kumagai R, Taguchi K-I, Ueda M, Yamaguchi S, et al. Neuroendocrine carcinoma of the esophagus: Clinicopathological and immunohistochemical features of 14 cases. PloS One. 2017;12(3):e0173501.
33. Higuchi K, Koizumi W, Tanabe S, Sasaki T, Katada C, Azuma M, et al. Current management of esophageal squamous-cell carcinoma in Japan and other countries. Gastrointest Cancer Res GCR. 2009 Jul;3(4):153–61.
34. Wu S-G, Zhang W-W, He Z-Y, Sun J-Y, Chen Y-X, Guo L. Sites of metastasis and overall survival in esophageal cancer: a population-based study. Cancer Manag Res. 2017 Dec;Volume 9:781–8. 35. Wu S-G, Zhang W-W, Sun J-Y, Li F-Y, Lin Q, He Z-Y. Patterns of Distant Metastasis Between
Histological Types in Esophageal Cancer. Front Oncol. 2018 Aug 8;8:302.
36. Li Z, Zhang P, Ma Q, Wang D, Zhou T. Cisplatin-based chemoradiotherapy with 5-fluorouracil or pemetrexed in patients with locally advanced, unresectable esophageal squamous cell carcinoma: A retrospective analysis. Mol Clin Oncol. 2017 May;6(5):743–7.
37. Mofid B, Razzaghdoust A, Kashi ASY, Mirzaei HR. A comparative study of cisplatin-based definitive chemo-radiation in non-metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus. Electron Physician. 2016 Oct;8(10):3069–75.
38. Monteiro de Melo Santos D, López-Tomassetti Fernández E, Sánchez Ramos M, Hernández Hernández JR. Improved survival with palliative surgery and chemotherapy for Mixed adenoneuroendocrine carcinoma of the gastroesophageal junction with liver metastases. Cirugia Espanola. 2018 Jan;96(1):58–61.
39. Lyu J, Li T, Wang Q, Li F, Diao P, Liu L, et al. Outcomes of concurrent chemoradiotherapy versus chemotherapy alone for stage IV esophageal squamous cell carcinoma: a retrospective controlled study. Radiat Oncol Lond Engl. 2018 Nov 26;13(1):233.
40. Xia W, Liu S, Mao Q, Chen B, Ma W, Dong G, et al. Effect of lymph node examined count on accurate staging and survival of resected esophageal cancer. Thorac Cancer. 2019 May;10(5):1149– 57.
14. PRIEDAI
Priedas Nr. 1 TNM-7 klasifikacija
Pirminis navikas
Tis Didelio laipsnio displazija
T1a Naviko invazija į lamina propria
T1b Naviko invazija į pogleivį
T2 Naviko invazija į raumeninį sluoksnį
T3 Naviko invazija į adventiciją
T4a Naviko invazija į gretimas struktūras (rezektabilus) T4b Naviko invazija į gretimas struktūras (nerezektabilus)
Regioniniai limfmazgiai
N0 Nėra regioninių limfmazgių metastazių
N1 1-2 metastazės regioniniuose limfmazgiuose
N2 3-6 metastazės regioniniuose limfmazgiuose
N3 >7 metastazės regioniniuose limfmazgiuose Tolimosios metastazės
M0 Nėra tolimųjų metastazių
M1 Yra tolimosios metastazės
Diferenciacijos laipsnis
G1 Gerai diferencijuotas
G2 Vidutiniškai diferencijuotas
G3 Blogai diferencijuotas
Priedas Nr. 2 TNM-7 stadijos
*Bet kurio laipsnio **Bet kuris T/N
