del _ Dirigente Proponente
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"-~-=- pago 1Delibera no
La presente deliberazione, tenuto conto delle fonti relative alla disciplina della privacy ovvero della tipologia degli atti allegati è assoggettata a:
(gJpubblicazione integrale
D pubblicazione della sola deliberazione D pubblicazione del solo frontespizio
Destinatari dell' atto per conoscenza
I
V.O. Economico- Finanziaria Destinatari dell' atto per l'esecuzione Unita' operativa proponenteI
Documenti integranti il provvedimento:
Descrizione Allegato pago Descrizione Allegato
pago
Nota prot. n. 12400 del 07.11.2017 Trattativa Diretta n.299326 del 09.11.2017 Riepilogo Offerta economica su MEPA Copia AlFA 17.05.2013
[8]Dichiarazione di immediata esecutività
CIG: ZAD20BF884
Acquisto farmaco "AFINITOR".
D al Collegio Sindacale D alla Giunta Regionale OGGETTO
DELIBE:~IONE DEL DIRETTORE GENERALE
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C. R. O. B.
REGIONE BASILICATA
DI RIFERIMENTO ONCOLOGICO DELLA BASILICATA
Rionero in Vulture (PZ)
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
l. R. C. C .5.
CONSIDERATO CHE:
l'art. 15 ,comma 13, lettera d), della L.135/2012, così come modificato dalla L. 208/2015, che prevede: "fermo restando quanto previsto dall'articolo 17, comma l, lettera a), del decreto legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito con modificazioni dalla legge 15 luglio 2011, n. 111, gli Enti del Servizio Sanitario Nazionale, ovvero, per essi, le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano, utilizzano, per l'acquisto di beni e servizi di importo pari o superiore a 1.000
~ug'
glativi alle categorie merceologiche presenti nella piattaforma C N IP, gli strumenti diDelibera
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del1 5 fiOV. 2011
Dirigente Proponente pago2AnESO CHE il farmaco è inserito nella nuova tornata di gara regionale - SDAPA 3 - ed è previsto nel Piano delle attività delle gare per l'acquisizione di beni e servizi per le Aziende del S.S.R anno 2017 in capo al Dipartimento Stazione Unica Appaltante - SUA RB, a cura dell'Azienda ASM, individuata quale capofila;
VISTE le autorizzazioni al trattamento di cui alle dette richieste da parte del Direttore della U.O: dotto Aieta, del Direttore Sanitario, come da schede di sintesi, redatte con il supporto della U.O. di Farmacia, conformemente alle linee guida di cui alla richiamata delibera W 279/2014;
VISTE le richiesta prot. n. 12023 del 26.10.2017, e n. 11902 con le quali rispettivamente la Dott. ssa Rodriquez e la dotto ssa Bochicchio afferente l'U.O. di Ematologia dell'Istituto, chiedono per due pazienti l'acquisto di n. 2 confezioni AFINITOR 10 MG per il ciclo di cura di cui trattasi;
RICHIAMATA la propria deliberazione n. 279 dell'll/06/2014 avente ad oggetto "Linee guida per l'utilizzo dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo o a Registro AIF Ali;
VISTI gli articoli 36 comma 2 lett a) e 63 comma 2 lett. b) del D.Lgs. 50/2016;
DATO AnO CHE, come riportato nella richiesta:
il farmaco AFINITOR I è compreso nell'elenco dei farmaci sottoposti a monitoraggio AIF A;
il farmaco è inserito d'ufficio nel PTR-B (Prontuario Terapeutico Regionale Basilicata) in quanto come descritto nella prefazione del PTR, essendo a Registro AlFA, i cui criteri di eleggibilità sono disciplinati dall'Agenzia Italiana del Farmaco, l'inserimento nel PTR-B awiene in automatico, senza previa discussione della Commissione Terapeutica Regionale;
VISTA la delibera n.692 del 05.12.2016 "Semplificazione del procedimento amministrativo. Ulteriori precisazioni" con la quale, tra l'altro, in attesa della nuova articolazione organizzativa, la voce "U.O.
Proweditorato/Economato deve intendersi "Servizio Proweditorato/Economato;
VISTA la delibera n. 75 del 08.02.2017 "Rimodulazione articolazione interna del dipartimento amministrativo - presa d'atto nota dipartimentale n. 201700000151 del 04.01.2017. Prowedimento conseguenti". Con la quale, tra l'altro, viene ribadito che per l'efFetto della nuova rimodulazione del Dipartimento Amministrativo l'ing. Maria G. Lauletta, già Responsabile della UOSD Gestione tecnico Patrimoniale ed incaricata "ad interim" della Struttura Organizzativa Proweditorato Economato, viene confermata nell'incarico di dirigente responsabile della rinominata "UOSD Gestione tecnico patrimoniale e Approwigionamenti" conferito con delibera n. 506 del 08.09.2016 e con scadenza contrattuale confermata al 13.11.2019;
VISTA la deliberazione n. 544 del 26.09.2016 con cui è stato conferito l'incarico ad interim della Struttura Organizzativa Proweditorato Economato all'ing. Maria Gelsomina LAULETIA, al fine di favorire l'integrazione delle risorse umane delle strutture e di utilizzare il personale in maniera condivisa;
La dr.ssa Patrizia Aloè, Responsabile di P.O. Proweditorato/Economato, relaziona quanto segue:
2. Di dare atto che il ruolo di RUPèstato svolto dalla dott.ssa Patrizia ALOE';
DeliberaO
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del \::.; ':,- ;r DirigenteProponente11Aj?~
pago 31. Di richiamare integralmente la narrativa quale parte integrante e sostanziale del presente prowedimento;
I
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DELIBERA
ACQUISITO i pareri favorevoli del Direttore Amministrativo, del Direttore Sanitario e del Direttore Scientifico resi per quanto di rispettiva competenza;
IL DIRETTOREGENERALE RITENUTO
di ratificare la Trattativa Diretta n. 299326 del 09.11.2017, per l'acquisto di n.. 2 confezioni del farmaco AFINITOR10 MG ;
di approvare l'offerta economica acquisita telematica mente sulla piattaforma MEPA della ditta NOVARTIS FARMA SPA, unico operatore economico titolare di AIC, per l'importo complessivo di €.6.931,20 oltre IVA come per legge;
di affidare alla ditta NOVARTISFARMA SPA,lafornitura di confezioni di AFINITOR10 MG per l'importo di 6.931,20 oltre IVA come per legge;
PRESOATTO che entro il termine previsto èpervenuta offerta, come risulta dal riepilogo dell'offerta relativa alla Trattativa Diretta allegata;
ATTESOCHEèstata inoltrata sul mercato elettronico Trattativa Diretta n. 299326 del 09.11.2017, alla ditta NOVARTISFARMASPA,unico operatore economico titolare di AIC, al fine di acquisire il prezzo per l'acquisto di n. 2 confezioni di AFINITOR10 MG per il ciclo di cura di cui trattasi;
acquisto e negozraztone telematici messi a disposizione dalla stessa CONSIP, owero, se disponibili, dalle centrali di committenza regionali di riferimento costituite ai sensi dell'articolo l, comma 455, della legge 27 dicembre 2006, n. 296. I contratti stipulati in violazione di quanto disposto dalla presente lettera sono nulli, costituiscono illecito disciplinare e sono causa di responsabilità amministrativa";
l'art. 36, comma 6, del D.Lgs. n. 50/2016 che prevede: "per l'affidamento e l'esecuzione di lavori, servizi e forniture di importo inferiore alle soglie di cui al precedente articolo 35, "le stazioni appaltanti possono procedere attraverso un mercato elettronico che consenta acquisti telematici basati su un sistema che attua procedure di scelta del contraente interamente gestite per via elettronica. Il Ministero dell'economia e delle finanze, awalendosi di CONSIP S.p.A, mette a disposizione delle stazioni appaltanti il mercato elettronico delle pubbliche amministrazioni;
il comma 421 dell'art. 1 della legge 11 dicembre 2016 n. 232 all'art. 9 del decreto- legge 24 aprile, 2014, n. 66, convertito, con modificazioni, dalla legge 23 giugno 2014, n. 89, dopo il comma 3 ha inserito il seguente comma 3 bis, che testualmente recita: «3-bis. Le amministrazioni pubbliche obbligate a ricorrere a Consip S.p.A. o agli altri soggetti aggregatori ai sensi del comma 3 possono procedere, qualora non siano disponibili i relativi contratti di Consip S.p.A. o dei soggetti aggregatori di cui ai commi 1 e 2 e in caso di motivata urgenza, allo svolgimento di autonome procedure di acquisto dirette alla stipula di contratti aventi durata e misura strettamente necessaria. In tale caso l'Autorità nazionale anticorruzione rilascia il codice identificativo di gara (CIG)>>;
Dirigente Proponente pag. 4
del _
Delibera n.
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10. Di autorizzare il RUPalla stipula del contratto sul MEPA.
9. Di dichiarare il presente atto immediatamente esecutivo attesa l'urgenza dell'approvvigionamento del farmaco di cui tratta si;
8. Di notificare,a cura dell'istruttore, il presente provvedimento alla
u.o.
di Farmacia e alle dott.sse Rodriguez e Bochicchio;7. Di dare atto che la spesa sarà imputata nelle relative voci di costo del bilancio di esercizio corrente;
6. Di affidare alla ditta NOVARTISFARMA SPA ai sensi degli articoli 36 comma 2 lett a) e 63 comma 2 lett. b) del D.Lgs.50/2016 la fornitura di n. n. 2 confezioni del farmaco AFINITOR,al costo di€.6.931,20 oltre IVA come per legge,cig
ZAD20BF884;
5. Di approvare l'offerta economica acquisita telematica mente sulla piattaforma MEPA della ditta NOVARTISFARMA SPA, ,unico operatore economico titolare di AIC, per l'importo complessivo di €.6.931,20 oltre IVA come per legge;
4. Di ratificare la Trattativa Diretta n. 299326 del 09.11.2017, per l'acquisto di n.. 2 confezioni di AFINITOR10 MG ;
3. Di prendere atto delle richiesta le richiesta prot. n. 12023 del 26.10.2017, e n. 11902 con le quali rispettivamente la Dott. ssa Rodriquez e la dotto ssa Bochicchio afferentei l'U.O. di Ematologia dell'Istituto, chiedono per due rispettivi pazienti l'acquisto di n. 2 confezioni AFINITOR10 MG per il ciclo di cura di cui trattasi;
Il Dirigente del Servizio Provveditorato/Economato
Maria G. LAUlETTA
+Cuà
Il R~ Jklico del Procedimento
~ALOE'
Data, 7/11/2017
di procedere all'acquisto del farmaco di cui trattasi nelle quantità e dosaggi indicati nella richiesta.
N. 1 CONFEZIONE AFINITOR lO MG PRIMO CICLO DI TERAPIA
FARMACO INSERITO NELLO SDAP A 3 IN CORSO DI AGGIUDICAZIONE SI RICHIEDE
considerato che il farmaco è inserito d'ufficio nel PTR-B (Prontuario Terapeutico Regionale Basilicata), in quanto come descritto nella prefazione del PTR, essendo sottoposto a Registro AlFA, i cui criteri di eleggibilità sono disciplinati dall' Agenzia Italiana del Farmaco, l'inserimento nel PTR-B avviene in automatico, senza previa discussione da parte della Commissione Terapeutica Regionale
dato atto che la richiesta èstata formulata in maniera conforme alle linee guida approvate con Delibera del Direttore Generale n.279 dell'Il giugno 2014;
acquisita l'autorizzazione da parte del Dott. Sergio Maria MOLINARI, Direttore Sanitario;
Vista la richiesta di acquisto del farmaco AFINITOR CPR DA lO MG per il/la paziente iniziali nome V. cognome C. n. di cartella clinica 2015/5128 presentata in data 7/1112017dal dirigente della U.O.ONCOLOGIA alla Direzione Sanitaria;
vista l'autorizzazione all'acquisto espressa dal Dirigente Responsabile della V.O. Dott. AIETA In calce alla richiesta:
Al Dirigente delle V.O. ProvveditoratolEconomato SEDE
- 7 NDV. 2017
D NON SI AUTORIZZA L'ACQVISTO DEL FARMACO RICHIESTO per i seguenti motivi: __
o
SI AUTORIZZA L'ACQUISTO DEL FARMACO RICHIESTOVista la richiesta di acquisto del farmaco AFINITOR CPR DA lO MG per il/la paziente iniziali nome V. cognome C. n. di cartella clinica 2015/5128 presentata in data 7/11/2017 dal dirigente della U.O.ONCOLOGIA alla Direzione Sanitaria;
vista l'autorizzazione all'acquisto espressa dal Dirigente Responsabile della V.O. Dott. AIETA In calce alla richiesta:
~~t~l"t All' 4;"LL~ ~ ~~\;.
SPAZIO RISERVATO ALLA DIREZIONE SANITARIA PER L'AUTORIZZAZIONE ALL' ACQUISTO ~
URGENTISSIMO Al Dirigente Responsabile V.O. Farmacia
SEDE
IRCCS-CROB di Rionero in Vulture (PZ)
Il farmaco sarà somministrato come previsto da scheda AlFA (indicare frequenza, dosaggi, n.cicli,ecc.) _
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/Vv.Lo.1"vo(*)Dettaglio delle motivazioni che determinano l'infungibilità _
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D altro (specificare) _
Motivazione dell'infungibilltà (sceglierel'opzionedi interesse):
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indicazione terapeutica per specifica patologia D indicazione terapeutica specifica per casi clinici (*)XII
farmaco richiesto è infungibile e/o esclusivo (specificare: ---' Stato di progressione della malattia __ ---'~f_,'Yf=;t;.c.JU.=.=J",,:..c:,.:' CI'9'"-"'~,._____,~o::;;:;,:;~:...;;.=-·;...:,cJtèI--='--~&""_--+'p:wQ""~==OJt.L=.::=_ _Si richiede l'acquisto del farmaco E\(e~LII1\)~ via di somministrazione Oi per illla paziente con iniziali ~
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affetta da, _{lJ.eA-Q.:>'<Ll-i
u.ubw.t; r0fw.QM.WtÀ, .(..
1..MJVt.l~<-t.e. cl" @Jt_t~Q.. Cl.. qJ1.y.(i ~(,)..IU.Oggetto: Richiesta di autorizzazione all'acquisto di farmaco sottoposto a monitoraggio intensivo o a registro AlFA SEDE AI Direttore sanitario Per tramite della VO Farmacia V.O.Richiedente__ O_;_N.._CO::;.;:;..;LO;...;;;_;G;.;..14:...:.... _
RICHIESTA DI FARMACI SOTTOPOSTI A MONITORAGGIO INTENSIVO O A REGISTRO AlFA
(DEUBE/U N.279 DEL 11.6.2014)
85028 Rionero in Vulture (PZ) - Via Padre Pio, l P.IVA. 01323150761 C.F. 93002460769- Tel, 0972-726111 Fax 0972-723509 C.R.O.B.
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
CENTRO DI RIFERIMENTO ONCOLOGICO DELLA BASILICATA
Rionero in Vulture (PZ)
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IRCCS-CROB di Rionero in Vulture (PZ) 2
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efirltUllegglbile e per esteso I sottoscritti dichiarano di essere a conoscenza delle possibili responsabilità di natura civile, penale, disciplinare ed amministrativo-contabile, in merito all'attestazione di informazioni false, inesatte od erronee e di essere informati che, ai sensi dell'art.76 DPR 28/1212000,n.445"Chiunque rilascia dichiarazioni mendaci, forma attifalsi o ne fa uso nei casi previsti dal presente testo unico èpunito ai sensi del codice penale e delle leggi speciali In materia.L'esibizione di un atto contenente dati non più rispondenti a verità equivale a d uso di attofalso".,e(per le indicazioni cliniche sopra specificate NON SONO DISPONIBILI farmaci alternativi equivalenti dal , punto di vista clinico terapeutico o con effetto terapeutico comparabile;
)1è'
stata rispettata la procedura di compilazione della scheda AlFA prevista al punto A), dal punto 1) al punto 8), delle linee guida allegate alla DDG n.279 del 11.06.2014;~ stata inserita nella cartella clinica la documentazione prevista al punto B), punti n.I e n.2, delle linee guida allegate alla DDG n.279 del 11.06.2014;
yè
stato compilato e sottoscritto dal paziente il modulo di consenso informato (punto B.3 delle linee guida allegate alla DDG n.279 del 11.06.2014)dal quale si evince un'informazione puntuale in merito alla diagnosi, alla prognosi ed al reale beneficio-rischio del trattamento, così come indicato nella scheda tecnica del farmaco, integrando nel processo decisionale l'orientamento esistenziale soggettivo della persona malata, quindi i suoi valori e le proprie preferenze;~i1 predetto modulo è stato inserito in cartella clinica a disposizione della Direzione sanitaria per le valutazioni di propria competenza.
\ Si attesta che (barrare le caselle di interesse):
Il Dirigente
Data, 24/10/20 16
di procedere all'acquisto del farmaco di cui trattasi nelle quantità e dosaggi indicati nella richiesta.
N.1CONFEZIONE AFINITOR lOMG PRIMO CICLO DI TERAPIA
FARMACO INSERITO NELLO SDAPA 3 IN CORSO DI AGGIUDICAZIONE
considerato che ilfarmaco è inserito d'ufficio nel PTR-B (Prontuario Terapeutico Regionale Basilicata), in quanto come descritto nella prefazione del PTR, essendo sottoposto a Registro AlFA, i cui criteri di eleggibilità sono disciplinati dali' Agenzia Italiana del Farmaco, l'inserimento nel PTR-B avviene in automatico, senza previa discussione da parte della Commissione Terapeutica Regionale
dato atto che la richiesta è stata formulata in maniera conforme alle linee guida approvate con Delibera del Direttore Generale n.279 dell' Ilgiugno 2014;
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SI RICHIEDE
acquisita l'autorizzazione da parte del Dott. Sergio Maria MOLINARI, Direttore Sanitario;
Vista la richiesta di acquisto del farmaco AFINITOR CPR DA lO MG per il/la paziente iniziali nome A. cognome A. n. di cartella clinica 2009/992 presentata in data 23/10/2016 dal dirigente della U.O.ONCOLOGIA alla Direzione Sanitaria;
vista l'autorizzazione all'acquisto espressa dal Dirigente Responsabile della U.O. Dott. AIETA In calce alla richiesta:
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vveditorato/Economato SEDE
Data _
IL DIRETTORE GENERALE D NON SI AUTORIZZA L'ACQUISTO DEL FARMACO RICHIESTO per i seguenti motivi: __
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SI AUTORIZZA L'ACQUISTO DEL FARMACO RICHIESTOe Nicolò CUGNO
Vista la richiesta di acquisto del farmaco AFINITOR CPR DA lOMG per il/la paziente iniziali nome A. cognome A. n.di cartella clinica 2009/992 presentata in data 23/10/2016 dal dirigente della U.O.ONCOLOGIA alla Direzione Sanitaria;
vista l'autorizzazione all'acquisto espressa dal Dirigente Responsabile della U.O. Dott. AIETA In calce alla richiesta:
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SPAZIO RISERVATO ALLA DIREZIONE SANlT ARIA PER L' AUTORIZZAZIONE ACQUIST~
URGENTISSIMO Al Dirigente Responsabile U.O. Farmacia
SEDE
IRCCS-CROB di Rionero in Vulture (PZ)
Il farmaco sarà somministrato come previsto da scheda AlFA (indicare frequenza, dosaggi, n.cicli,ecc.) _
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Oggetto: Richiesta di autorizzazione all'acquisto di farmaco sottoposto a monitoraggio intensivo o a registro AlFA SEDE AI Direttore sanitario Per tramite della UO Farmacia U.O. Richiedente
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85028 Rionero in Vulture (PZ) - Via Padre Pio,l P. IVA. 01323150761 C.F. 93002460769- Tel. 0972-726111 Fax0972-723509 e.R.C.B.
CENTRO DI RIFERIMENTO ONCOLOGICO DELLA BASILICATA
Rionero in Vulture (PZ)
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
,.I.R.e.e.S.
rRCCS-CROB di Rionero in Vulture (PZ)
. Timbro efirmo leggibile e per esteso
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Timbro efirma lel!R.ibilee per.esteso IstitutodiMC;'r:' ;CUI,i~ ~ ••!lIelt SCIentifico CENTRO DI RIFERIMiHTO ONtOlOGICO DEllA BASIliCATA 85026 RIONEROIN VULTURE(PZ)
ONCOLOGIA MEDICA 11274
Dott.ssa Anna Maria BOCHICCHIO
2 I sottoscritti dichiarano di essere a conoscenza delle possibili responsabilità di natura civile,penale, disciplinare ed amministrativo-contabile, in merito all'attestazione di informazioni false, inesatte od erronee e di essere informati che, ai sensi dell'art.76 DPR 28/12/2000, n.445 "Chiunque rilascia dichiarazioni mendaci.forma attifalsi o ne fa uso nei casi previsti dal presente testo unico è punito ai sensi del codice penale e delle leggi speciali in materia. L'esibizione di un atto contenente dati non più rispondenti a verità equivale a d uso di attofalso".
il predetto modulo è stato inserito in cartella clinica a disposizione della Direzione sanitaria per le valutazioni di propria competenza.
)5..
per le indicazioni cliniche sopra specificate NON SONO DISPONIBILI farmaci alternativi equivalenti dal punto di vista clinico terapeutico o con effetto terapeutico comparabile;~ è stata rispettata la procedura di compilazione della scheda AlFA prevista al punto A), dal punto 1) al punto 8), delle linee guida allegate alla DDG n.279 del 11.06.2014;
t(
èstata inserita nella cartella clinica la documentazione prevista al punto B), punti n.I e n.2, delle linee guida allegate alla DDG n.279 del 11.06.2014;Si attesta che (barrare le caselle di interesse):
è stato compilato e sottoscritto dal paziente il modulo di consenso informato (punto B.3 delle linee guida allegate alla DDG n.279 del 11.06.2014) dal quale si evince un'informazione puntuale in merito alla diagnosi, alla prognosi ed al reale beneficio-rischio del trattamento, così come indicato nella scheda tecnica del farmaco, integrando nel processo decisionale l'orientamento esistenziale soggettivo della persona malata, quindi i suoi valori e le proprie preferenze;
Pagina 1 di 2 DataCreazioneDocumento: 09/11/2017 09.26.11
DATI GENERALI DELLA PROCEDURA
Numero Trattativa 299326
Descrizione ACQUISTO FARMACOAFINITOR CPR DA 10 MG
Tipologia di trattativa Affidamento diretto (art. 36, c. 2, lett. A, D.Lgs. 50/2016)
Soglia di rilevanza comunitaria Sotto soglia
Modalità di svolgimento della procedura Telematica (on line)
Modalità di definizione dell'offerta Prezzi unitari
CIG Non inserito
CUP Non inserito
ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICOCENTRO DI RIFERIMENTO ONCOLOGICO Amministrazione titolare del procedimento DI BASILICATA- PROWEDITORATO/ECONOMATO
93002460769
85028 VIA PADRE PIO 1 RIONERO IN VULTURE (PZ) IPA - Codice univoco ufficio per Fatturazione Elettronica UFOTPW
Punto Ordinante PATRIZIAALOÉ / LAOPRZ68H63H307R
PATRIZIA ALOE / LAOPRZ68H63H307R Soggetto stipulante ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE
SCIENTIFICOCENTRO DI RIFERIMENTO ONCOLOGICO DI BASILICATA
Data e ora inizio presentazione offerta 09/11/201709:26 Data e ora termine ultimo presentazione offerta 13/11/2017 18:00 Data limite stipula contratto (Limite validità offerta del
01/03/201818:00 Fornitore)
Ulteriori note
Bandi I Categorie oggetto della Trattativa Forniture specifiche per la Sanità (BENI)
Fornitore NOVARTIS FARMA SPA
Oneri di Sicurezza non oggetto di ribasso e non compresi
Non specificato nell'Offerta
Termini di pagamento 60 GG Data Ricevimento Merci / Prestazione Servizi Dati di Consegna VIA PADRE PIO RIONERO IN VULTURE - 85028 (PZ)
BASILICATA
Aliquota IVA di fatturazione:10%
Dati e Aliquote di Fatturazione Indirizzo di fatturazione:VIA PADRE PIO RIONERO IN VULTURE - 85028 (PZ) BASILICATA
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Pagina 2 di 2 Data CreazioneDocumento: 09/11/201709.26.11
Firmato digitalmente Descrizione
RICHIESTE AL FORNITORE Nessun documento allegato alla Trattativa
Nr. Caratteristica Tipologia Regola di
Valori Ammissione
*NOME COMMERCIALE
Valore unico
1 DEL MEDICINALE AD USO Tecnico AFINITOR
VETERINARIO ammesso
2 *Prezzo Economico Nessuna regola
3
*UNITÀ DI CONFEZIONE Tecnico Valore minimoSCATOLA ammesso
4 *VALORE PER
Tecnico Valore minimo
CONFEZIONE ammesso 10
5 *Tipo contratto Tecnico Valore unico
ACQUISTO ammesso
6 *Unità di prodotto Tecnico Valore minimo
ammesso MG
7 *Codice ATC Tecnico Nessuna regola
8
*Principio attivo Tecnico Valore minimoEVEROLIMUS ammesso
9 *Forma farmaceutica Tecnico Valore minimo
COMPRESSE ammesso
10 *Dosaggio Tecnico Nessuna regola
11 *Dosaggio - Unità di misura Tecnico Nessuna regola I campi contrassegnati con * sono obbligatori
Quantità 2
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No SCHEDA TECNICA
Carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo
Afinitor è indicato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale
ormonale positivo, RER2/neu negativo, in combinazione con exemestane, in donne in postmenopausa in assenza di malattia viscerale sintomatica dopo recidiva o progressione a seguito di trattamento con un inibitore dell'aromatasi non steroideo.
4.1 Indicazioni terapeutiche 4. INFORMAZIONI CLINICHE Afinitor lO mg compresse
Compresse bianco-giallastre, allungate con bordo smussato e senza linea di frattura, con impresso
"URE" su un lato e "NVR" sull'altro.
Afinitor 5 mg compresse
Compresse bianco-giallastre, allungate con bordo smussato e senza linea di frattura, con impresso "5"
su un lato e "NVR" sull'altro.
Afinitor 2,5 mg compresse
Compresse bianco-giallastre, allungate con bordo smussato e senza linea di frattura, con impresso
"LCL" su un lato e "NVR" sull'altro.
Compressa.
3. FORMA FARMACEUTICA
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Eccipiente con effetti noti:
Ogni compressa contiene 297 mg di lattosio.
Afinitor lO mg compresse
Ogni compressa contiene IO mg di everolimus Eccipiente con effetti noti:
Ogni compressa contiene 149 mg di lattosio.
Afinitor 5 mg compresse
Ogni compressa contiene 5 mg di everolimus Eccipiente con effetti noti:
Ogni compressa contiene 74 mg di lattosio.
Afinitor 2.5 mg compresse
Ogni compressa contiene 2,5 mg di everolimus.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIV A E QUANTITATIV A Afinitor 2,5 mg compresse
Afinitor 5 mg compresse Afinitor lO mg compresse
t.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE2
lo
Reazione avversa Gravità' Aggiustamento della dose di Afinitor
Polmonite non Grado 2 Considerare l'interruzione della terapia fino al
infettiva miglioramento dei sintomi a Grado <I.
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Sospendere iltrattamento se non c'è un recupero entro 4 settimane.
Grado 3 Interrompere il trattamento fino a che i sintomi ritornino a Grado
st.
Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
Grado 4 Sospendere il trattamento.
Stomatite Grado 2 Temporanea interruzione della somministrazione della dose fino al recupero a Grado ~l.
Riprendere il trattamento alla stessa dose.
Se la stomatite ritorna a Grado 2, interrom_Q_erela Tabella 1 Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di Afinitor
La Tabella l riassume le raccomandazioni per un aggiustamento della dose per specifiche reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.4).
Aggiustamento della dose acausa direazioni avverse
La gestione di sospette reazioni avverse gravi e/o intollerabili può richiedere una riduzione della dose e/o una temporanea interruzione di Afinitor. Per reazioni avverse di Grado l, normalmente non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la riduzione della dose è necessaria, la dose raccomandata è 5 mgldie e non deve essere più bassa di 5 mgldie.
Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta.
La dose raccomandata di everolimus è di lO mg una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaia tossicità inaccettabile.
Il trattamento con Afinitor deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell'utilizzo di terapie antitumorali.
4.2 Posologia e modo di somministrazione Carcinoma renale
Afinitor è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato, che hanno presentato progressione durante o dopo trattamento con terapia mirata anti-VEGF.
Tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare
Afinitor è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare, ben differenziati (Grado l o Grado 2), non funzionanti, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Tumori neuroendocrini di origine pancreatica
Afinitor è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini di origine pancreatica, bene o moderatamente differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.
Posologia
Per i differenti regimi di dosaggio Afinitor è disponibile in compresse da 2,5 mg, 5 mg e IO mg.
3 Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
I l
,.,
Categorie particolari di pazienti Pazienti anziani (?65 anni dietà)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
0/:"
somministrazione della dose fino al raggiungimento del Grado
s
l. Riprendere il trattamento a 5 mg die.Grado 3 Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ::;1.
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Grado 4 SOSl'endere il trattamento.
Altre tossicità Grado 2 Se la tossicità è tollerabile, non è richiesto un aggiustamento
non-ematologi che della dose.
(esclusi eventi Se la tossicità diventa intollerabile, interrompere metabolici) temporaneamente la dose fino al recupero a Grado
s
l.Riprendere il trattamento alla stessa dose.
Se la tossicità ritorna a Grado 2, interrompere il trattamento fino al recupero a Grado ::;1. Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Grado 3 Interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ::::;1.
Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terli}:>ia.
Grado 4 Sospendere il trattamento.
Eventi metabolici Grado 2 Non è richiesto un aggiustamento della dose.
(per esempio ipergl icemia, dislipidemia)
Grado 3 Temporanea interruzione della dose.
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Grado 4 So~endere il trattamento.
Trombocitopenia Grado 2 Temporanea interruzione della dose fino al recupero a
«75, ~50xl09/l) Grado
s
l (~75xl09/l). Riprendere il trattamento alla stessa dose.Grado 3 & 4 Temporanea interruzione della dose fino al recupero a
«50x109/1) Grado
s
l (?75xI09/1).Riprendere il trattamento a 5 mg die.Neutropenia Grado 2 Non è richiesto un aggiustamento della dose.
(?lxI09/l)
Grado 3 Temporanea interruzione della dose fino al recupero a
«l, ~0,5xl09/l) Grado ::;2(::::Ix l 09/1). Riprendere il trattamento alla stessa dose.
Grado 4 Temporanea interruzione della dose fino al recupero a
«0,5x l 09/1) Grado ::;2(~1 x 109/1). Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Neutropenia Grado 3 Temporanea interruzione della dose fino al recupero a febbrile Grado::;2 (::::1,25x l 09/1) e assenza di febbre.
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Grado 4 Sospendere il trattamento.
I Classificazione in base ai National Cancer lnstitute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3,0
l medici e i pazienti devono essere consapevoli dell'aumentato rischio di infezioni con Afinitor.
Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Afinitor. Durante il trattamento con Afinitor si deve
4
Infezioni
Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti ad infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere paragrafo 4.8).
In pazienti in trattamento con Afinitor sono state descritte infezioni localizzate e sisterniche, compresa la polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi, candidosi o polmonite da pneumocystis jirovecii (carini i) (PJP, PC P) e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell'epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (es. portando a sepsi, insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali.
Per i pazienti che richiedono l'uso di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, può essere considerata una profilassi per la polmonite da pneumocystisjirovecii (carinii) (PJP, PCP).
I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva ed hanno pochi sintomi o nessun sintomo possono continuare la terapia con Afinitor senza aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati (Grado 2) o severi (Grado 3) può essere necessario l'uso di
corticosteroidi fino a quando i sintomi clinici non sono risolti.
Polmonite non infettiva
La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. La polmonite non infettiva (compresa la malattia polmonare interstizi ale) è stata frequentemente riportata in pazienti trattati con Afinitor (vedere paragrafo 4.8). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, èstato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in
considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (vedere "Infezioni" di seguito). I pazienti devono essere avvisati di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.3 Controindicazioni Modo di somministrazione
Afinitor deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora,regolarmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Afinitor devono essere inghiottite intere con un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere masticate o frantumate.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Afinitor nei bambini di età compresa tra O e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Compromissione epatica
Compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) -la dose raccomandata è7,5 mg al giorno.
Compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) -la dose raccomandata è5 mg al giorno.
Compromissione epatica grave (Child-Pugh C) - Afinitor è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il rischio. In questo caso, non deve essere superata la dose di 2,5 mg al giorno.
Devono essere apportati aggiustamenti della dose se la condizione epatica del paziente cambia durante il trattamento (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).
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Glicemia
Sono stati riportati casi di iperglicemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno prima di iniziare la terapia con Afinitor e periodicamente durante la terapia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente quando Afinitor è somministrato contemporaneamente Analisi di laboratorio e monitoraggio
Funzione renale
Sono stati riportati aumenti della creatinina sierica, generalmente lievi, e della proteinuria (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzione renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con Afinitor e periodicamente durante la terapia.
Eventi di insufficienza renale
Casi di insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta), alcuni con esito fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con Afinitor (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità renale deve essere monitorata in particolare quando i pazienti hanno fattori di rischio aggiuntivi che possono
compromettere ulteriormente la funzionalità renale.
Stomatite
La stornati te, comprese le ulcerazioni della bocca e le mucositi del cavo orale, è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con Afinitor (vedere paragrafo 4.8). La stomatite si verifica soprattutto nelle prime 8 settimane di trattamento. Uno studio a singolo braccio in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con Afinitor e exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come colluttorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite (vedere paragrafo 5.1).
La gestione della stomatite può quindi comprendere l'uso terapeutico e/o la profilassi con trattamenti topici, come una soluzione orale con corticosteroide senza alcol in colluttorio. Comunque devono essere evitati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, prodotti iodati e derivati del timo perché possono peggiorare la condizione. È raccomandato il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, in particolare nei pazienti trattati con medicinali a base di steroidi. Non si devono usare agenti antifungini se non è stata diagnosticata un'infezione micotica (vedere paragrafo 4.5).
Uso concomitante con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE)
I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore al torace o angioedema (es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere paragrafo 4.3).
In pazienti in trattamento con everolimus, sono stati riportati casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (P1P, PCP), alcuni con esito fatale. La P1P/PCP può essere associata con l'uso
concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. La profilassi della P1PIPCP deve essere considerata quando è richiesto l'uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti
immunosoppressivi.
Se viene diagnosticata un'infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Afinitor deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata.
prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un'infezione; se viene diagnosticata un'infezione si deve intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare la sospensione o l'interruzione di Afinitor.
6
Afinitor è raccomandato nei pazienti con una compromissione epatica grave (Child-Pugh C) solo se il potenziale beneficio supera il rischio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Compromissione epatica
L'esposizione a everolimus aumentava nei pazienti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B)egrave (Child-Pugh C)compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Si deve esercitare cautela quando Afinitor è assunto in combinazione con substrati del CYP3A4 con uno stretto indice terapeutico somministrati oralmente a causa del potenziale di interazione tra farmaci. Se Afinitor è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati oralmente con uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell'ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 somministrato oralmente (vedere paragrafo 4.5).
Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 aumenta drammaticamente le concentrazioni plasmatiche di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Attualmente non ci sono dati sufficienti per permettere raccomandazioni sulla dose in questa situazione. Quindi, il trattamento concomitante di Afinitor con potenti inibitori non è raccomandato.
Interazioni
La co-somministrazione con inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso
multi farmaco , P-glicoproteina (PgP), deve essere evitata. Se la co-somministrazione di un moderato inibitore o di un induttore del CYP3A4 e/o della PgP non può essere evitata, si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose di Afinitor sulla base dell' AUC prevista (vedere paragrafo 4.5).
Fattori prognostici nei tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare
Nei pazienti con tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari non-funzionanti e con buoni fattori prognostici al basale, ad esempio ileo come sede del tumore primitivo e normali valori di cromogranina A o senza coinvolgimento osseo, deve essere effettuata una valutazione individuale di beneficio-rischio prima dell'inizio della terapia con Afinitor. Nel sottogruppo di pazienti con l'ileo come sede del tumore primitivo è stata riportata una limitata evidenza di beneficio in PFS (vedere paragrafo 5.1).
Tumori carcinoidi funzionanti
In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, su pazienti con tumori carcinoidi funzionanti, Afinitor più octreotide a lento rilascio è stato confrontato con placebo più octreotide a lento rilascio. Lo studio non ha raggiunto l'endpoint primario di efficacia (sopravvivenza libera da progressione [progression-free-survival, PFS)) e l'analisi ad interim sulla sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) è risultata numericamente favorevole al braccio di trattamento placebo più octreotide a lento rilascio. Pertanto la sicurezza e l'efficacia di Afinitor nei pazienti con tumori carcinoidi funzionanti non è stata stabilita.
Parametri ematologici
Sono state riportate riduzioni dell'emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con Afinitor e periodicamente durante la terapia.
Lipidi
Sono stati riportati casi di dislipidemia (comprendenti ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Si raccomanda un controllo del colesterolo e dei trigliceridi ematici prima dell'inizio della terapia con Afinitor e in seguito periodicamente, così come una gestione con appropriata terapia farmacologica.
con altri medicinali che possono indurre iperglicemia. Quando possibile si deve ottenere un controllo ottimale della glicemia prima di trattare un paziente con Afinitor.
7
Sostanze attive per tipo Interazione - Modifica di Raccomandazioni riguardanti la d'interazione AUC/Cmax di everolimus co-somministrazione
Rapporto della media geometrica (intervallo osservato)
Potenti inibitori di CYP3A4/P2P
Ketoconazolo Aumento dell' AVC di un fattore Il trattamento concomitante di pari a 15,3 (intervallo Il,2-22,5) Afinitor con potenti inibitori non è Aumento della Cmax di un fattore raccomandato.
pari a 4,1 (intervallo 2,6-7,0) Itraconazolo, Non studiata. Atteso un forte posaconazolo, aumento della concentrazione di
voriconazolo everolimus.
Telitromicina, claritromicina Nefazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Tabella 2 Effetti di altre sostanze attive su everolimus
Induttori del CYP3A4 e della PgP che diminuiscono le concentrazioni di everolimus
Le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono diminuire le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.
Inibitori del CYP3A4 e della PgP che aumentano le concentrazioni di everolimus
Le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni
ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.
lnterazioni note e teoriche con selezionati inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono elencate nella Tabella 2 sotto riportata.
Everolimus è un substrato del CVP3A4, e anche un substrato e un moderato inibitore della PgP.
Pertanto l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP.In vitro,everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione Complicazioni nella guarigione delle ferite
Una rallentata guarigione delle ferite èun effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. Pertanto Afinitor deve essere usato con cautela nel periodo peri-chirurgico.
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da mal assorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Vaccinazioni
Deve essere evitato l'uso di vaccini vivi durante il trattamento con Afinitor (vedere paragrafo 4.5).
Al momento non sono disponibili dati clinici di efficacia e sicurezza per supportare un aggiustamento della dose per la gestione delle reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica.
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Moderati inibitori di CYP3A4/PeP
Eritromicina Aumento dell' AUC di un fattore Usare cautela quando la
pari a 4,4 (intervallo 2,0-12,6) co-sornministrazione di moderati Aumento della Cmax di un fattore inibitori del CYP3A4 o della PgP pari a 2,0 (intervallo 0,9-3,5) non può essere evitata. Se i pazienti Imatinib Aumento dell'AUC di un fattore richiedono la co-somministrazione
paria3,7 di un moderato inibitore del
Aumento della Cmaxdi un fattore CYP3A4 o della PgP, si può
pari a 2,2 considerare una riduzione della dose Verapamil Aumento dell' AUC di un fattore a 5 mg/die o a 2,5 mg/die. Tuttavia,
pari a 3,5 (intervallo 2,2-6,3) non ci sono dati clinici a sostegno di Aumento della Cmaxdi un fattore questo aggiustamento della dose. A pari a 2,3 (intervallo 1,3-3,8) causa della variabilità tra soggetti, Ciclosporina orale Aumento dell'A UC di un fattore gli aggiustamenti raccomandati
pari a 2,7 (intervallo 1,5-4,7) della dose possono non essere Aumento della Cmaxdi un fattore ottimali in tutti gli individui, pari a 1,8 (intervallo 1,3-2,6) pertanto èraccomandato un attento Fluconazolo Non studiata. Atteso un aumento monitoraggio degli effetti
Diltiazem dell' esposizione. indesiderati. Se l' inibitore moderato Dronedarone Non studiata. Atteso un aumento viene interrotto, si deve considerare
dell' esposizione. un periodo di washout di almeno Amprenavir, Non studiata. Atteso un aumento 2-3 giorni (tempo medio di fosamprenavir dell' esposizione. eliminazione per gli inibitori
moderati più comuni) prima di ritornare alla dose di Afinitor usata precedentemente alla
co-somministrazione.
Succo di pompelmo o Non studiata. Atteso un aumento La combinazione deve essere altri cibi che influenzano dell'esposizione (l'effetto varia evitata.
CYP3A4IPgP grandemente).
Potenti e moderatiinduttori del CYP3A4
Rifampicina Riduzione dell'AUC del 63% Evitare l'uso concomitante con (intervallo 0-80%) potenti induttori del CYP3A4. Se i Riduzione della Cmaxdel 58% pazienti richiedono la
(intervallo 10-70%) co-somministrazione di un potente Desametasone Non studiata. Attesa riduzione induttore del CYP3A4, si deve
dell' esposizione. considerare un aumento della dose Carbamazepina, Non studiata. Attesa riduzione di Afinitor da lO mg/die fino a fenobarbìtal, fenitoina dell' esposizione. 20 mg/die, utilizzando incrementi di Efavirenz, nevi rapina Non studiata. Attesa riduzione 5 mg o inferiori applicati al giorno 4 dell' esposizione. e 8 dopo l'inizio del trattamento con l'induttore. Si stima che questa dose di Afinitor adatti l'AUC
all'intervallo osservato in assenza di induttori. Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo
aggiustamento della dose. Se il trattamento con l'induttore viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 3-5 giorni (tempo ragionevole per la de-induzione significativa
dell'enzima) prima di ritornare alla dose di Afinitor usata
9
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di everolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva inclusa embriotossicità e fetotossicità
(vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non ènoto.
Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo di elevata efficacia (per esempio metodo ormonale di controllo delle nascite non contenente estrogeni per via orale, iniezione o impianto, contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza completa, metodi di barriera, dispositivo intrauterino [TUO],e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante l'utilizzo di everolimus, e fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Ai pazienti di sesso maschile non deve essere proibito concepire dei figli.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Vaccinazioni
Afinitor può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Afinitor possono essere meno efficaci. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Afinitor (vedere paragrafo 4.4). Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoideo
Uso concomitante con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE)
I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di everolimus ed exemestane ha aumentato la C,nine la C2hdi exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo allo steady state (4 settimane) non erano diversi nei due bracci di trattamento. Nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo in stadio avanzato che ricevevano l'associazione non è stato osservato un aumento degli eventi avversi correlati all'exemestane. E' poco probabile che l'aumento dei livelli di exemestane possa avere un impatto sull' efficacia o sulla sicurezza.
La co-somministrazione di everolimus e octreotide a lento rilascio ha aumentato la Cmindi octreotide con un rapporto della media geometrica (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un effetto clinicamente significativo sulla risposta di efficacia a everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato.
Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus
Sulla base di risultati in vitro, èimprobabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di lO mg determinino un'inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia, una inibizione del CYP3A4 e della PgP nell'intestino non può essere esclusa. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione di una dose orale di midazolam, un substrato sensibile validato del CYP3A, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della Cmaxdi midazolam e un aumento del 30% della AUC(O-inf)di midazolam. E' probabile che l'effetto sia causato dall'inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Quindi everolimus può influenzare la biodisponibilità di substrati del CYP3A4 co-somministrati oralmente. Tuttavia, non èatteso un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati oralmente (vedere paragrafo 4.4).
precedentemente alla co-somministrazione.
Erba di San Giovanni Non studiata. Attesa una forte Preparazioni contenenti l'erba di (Hypericum Perforatum) riduzione dell' esposizione. San Giovanni non devono essere
utilizzate durante il trattamento con everolimus.
10
Molto comune Infezioni a,
*
Infezioni ed infestazioni
Tabella 3 Reazioni avverse riportate negli studi clinici Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 3 elenca la categoria di frequenza delle reazioni avverse riportate nell'analisi aggregata per i dati di sicurezza. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (2:1110);comune (2:11100,<1110);non comune (2:1/l.000, <11100); raro (2:1/10.000,<1/1.000); molto raro «1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Le reazioni avverse di Grado 3-4 più frequenti (incidenza 2:1/100 a <1110) sono state stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, polmonite astenia, trombocitopenia,
neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, rash, ipertensione, polmonite, aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) e diabete mellito. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 e 4.03 del CTCAE.
Dall'insieme dei dati di sicurezza le reazioni avverse più comuni (incidenza 2:1110) sono state (in ordine decrescente): stomatite, rash, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, diminuzione
dell'appetito, anemia, disgeusia, polmonite, edema periferico, iperglicemia, astenia, prurito, riduzione di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea.
Sintesi del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza si basa sull' insieme dei dati raccolti da 2.672 pazienti trattati con Afinitor in dieci studi clinici, che comprendono cinque studi randomizzati di fase IlI, in doppio cieco, controllati verso placebo e cinque studi di fase l e fase II in aperto nelle indicazioni approvate.
4.8 Effetti indesiderati
Afinitor può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
l pazienti devono essere avvisati di essere prudenti quando guidano o usano macchinari se accusano stanchezza durante il trattamento con Afinitor.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Fertilità
La potenzialità di everolimus di causare infertilità in pazienti maschi e femmine nonènota, tuttavia in pazienti femmine èstata osservata amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale) associata a squilibrio del rapporto onnone luteinizzante (LH)/onnone follicolo-stimolante (FSH). La fertilità maschile e femminile, sulla base dei risultati non clinici, può essere compromessa dal trattamento con everolimus (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi
metaboliti passano rapidamente nel latte (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, le donne in trattamento con everolimus non devono allattare al seno durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'ultima dose.
Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi.
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Patoloaìe del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia
Comune Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia Non comune Pancitopenia
Raro Aplasia eritroide pura Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Diminuzione dell' appetito, iperglicemia, ipercolesterolemia
Comune Ipertrigliceridemia, ipofosfatemia, diabete mellito, iperlipidemia, ipokaliemia, disidratazione, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici
Comune Insonnia
Patologie del sistema nervoso Molto comune Disgeusia, cefalea Non comune Ageusia
Pateloaie dell'occhio
Comune Edema delle palpebre Non comune Congiuntivite
Patoloaìe cardiache
Non comune Insufficienza cardiaca congestizia Patologie vascolari
Comune Emorragia b,ipertensione
Non comune Vampate, trombosi venosa profonda Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Polmonite c,epistassi, tosse
Comune Dispnea
Non comune Emottisi, embolia polmonare
Raro Sindrome da distress respiratorio acuto Patologie gastroìstestìnefì
Molto comune Stomatite d,diarrea, nausea
Comune Vomito, secchezza della bocca, dolore addominale, infiammazione delle mucose, dolore del cavo orale, dispepsia, disfagia
Patologie epatobiliari
Comune Aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento dell'alanina aminotransferasi Pateloaìe della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Rash, prurito
Comune Secchezza della pelle, disturbi dell'unghia, alopecia lieve, acne, eritema, onicoclasia, sindrome da eritrodisestesia l,almo-pIantare, esfoliazione della pelle, lesione cutanea
Raro Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Artralgia
Patologie renali e urinarie
Comune Proteinuria*, aumento della creatinina nel sangue, insufficienza renale*
Non comune Aumento della minzione durante il giorno, insufficienza renale acuta
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Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette chesi verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-
avverse
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~..Pazienti anziani
Nell'insieme dei dati di sicurezza, il37% dei pazienti trattati con Afinitor erano di età 2:65 anni. Il numero dei pazienti con una reazione avversa che ha portato alla sospensione del medicinale è stato più alto nei pazienti con età 2:65 anni (20% vs 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del medicinale sono state polmonite (inclusa malattia polmonare interstiziale), stomatite, affaticamento e dispnea.
In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, è stato riportato angioedema con o senza l'uso concomitante di ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4).
In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus èstato associato con casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale (vedere
paragrafo 4.4).
In studi clinici e in segnai azioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale).
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In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a eventi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale) e proteinuria. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi gravi di riattivazione dell'epatite B, inclusi esiti fatali. Durante periodi di immunosoppressione la riattivazione di una infezione è un evento atteso.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune Mestruazioni irregolari"
Non comune Amerorrea"
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento, astenia, edema periferico
Comune Piressia
Non comune Dolore toraci co non cardiaco, rallentata guarigione delle ferite Esami diaanestìci
Molto comune Riduzione di peso
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Vedere anche il sottoparagrafo "Descrizione di reazioni avverse selezionate"a Comprende tutte le reazioni nell'ambito della classificazione per sistemi e organi 'infezioni e infestazioni' comprese (comune) polmonite, infezione del tratto urinario; (non comune) bronchite, herpes zoster, sepsi, ascesso e casi isolati di infezioni opportunistiche [es.
aspergillosi, candidiasi, polmonite da pneumocystis jirovecii (carini i) (PJP, PCP) e epatite B (vedere anche paragrafo 4.4)] e (raro) miocardite virale
b Comprende vari eventi di sanguinamento da sedi differenti non elencati singolarmente
c Comprende (comune) polmonite, malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare e (raro) emorragia polmonare alveolare, tossicità polmonare, e alveolite
d Comprende (molto comune) stomatite, (comune) stomatite aftosa, ulcerazioni alla bocca e alla lingua e (non comune) glossodinia e glossite
e Frequenza in base al numero di donne dai lO ai 55 anni di età nei dati aggregati
