PAVELDIMUMO REIKŠMĖ IŠSĖTINĖS SKLEROZĖS EIGAI IR NEGALIAI

1

Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

Medicinos akademija

Medicinos fakultetas

Neurologijos klinika

Denas Andrijauskis

PAVELDIMUMO REIKŠMĖ IŠSĖTINĖS SKLEROZĖS EIGAI IR

NEGALIAI

Baigiamasis magistro darbas

Vadovas: doc. Renata Balnytė

2

TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6

6. SANTRAUPOS ... 7 7. SĄVOKOS ... 8 8. ĮVADAS ... 9 9. DARBO TIKSLAS ... 10 10. DARBO UŽDAVINIAI ... 10 11. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11

11.1 Išsėtinės sklerozės apibrėžimas ... 11

11.2 Išsėtinės sklerozės epidemiologija ... 11

11.3 Išsėtinės sklerozės etiopatogenezė ... 11

11.4 Genetiniai veiksniai ir IS ... 12

11.5 Aplinkos veiksniai ... 13

11.6 Išsėtinės sklerozės klinikiniai eigos variantai ... 15

11.7 Išsėtinės sklerozės simptomai ir klinikiniai požymiai ... 16

11.8 Neįgalumo ir ligos sunkumo vertinimas ... 17

11.9 Išsėtinės sklerozės diagnostika ... 18

11.10 Išsėtinės sklerozės gydymas ... 18

12. METODIKA... 19

12.1 Klinikinis tyrimas ... 19

12.2 IS sunkumo vertinimas (angl. MSSS) ... 20

12.3 MRT radinių vertinimas ... 20

12.4 Duomenų statistinė analizė ... 21

13. REZULTATAI ... 22

13.1 Sergančių išsėtine skleroze pacientų demografinės ir klinikinės charakteristikos ir jų sąsajos ... 22

13.1.1 Sergančių išsėtine skleroze su šeimine anamneze pacientų ir kontrolinės grupės asmenų demografinės charakteristikos ... 22

13.1.2 Sergančiųjų išsėtine skleroze su ir be šeiminės anamnezės klinikinės charakteristikosir simptomai 23 13.2 Sergančių išsėtine skleroze su ir be šeiminės anamnezės pacientų negalios laipsnio ir paūmėjimo dažnio vertinimas ... 26

13.3 Sergančių išsėtine skleroze su ir be šeiminės anamnezės pacientų paraklinikinių tyrimų rezultatų palyginimas ... 27

13.4 Sergančių išsėtine skleroze su ir be šeiminės anamnezės pacientų ligos sunkumo palyginimas pagal sunkumo indekso vertą (MSSS) ... 28

14. REZULTATŲ APTARIMAS ... 29

15. IŠVADOS ... 31

16. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 32

17. PRIEDAI ... 38

Priedas Nr. 1. Asmens informavimo ir sutikimo formos ... 38

Priedas Nr. 2. Klausimynas ... 39

3

1. SANTRAUKA

Deno Andrijauskio baigiamasis magistro darbas pavadinimu „Paveldimumo reikšmė išsėtinės sklerozės eigai ir negaliai“.

Tyrimo tikslas: įvertinti paveldimumo reikšmę išsėtinės sklerozės eigai ir negaliai. Tyrimo uždaviniai:

1. Įvertinti sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinius ir demografinius rodiklius.

2. Įvertinti išsėtine skleroze sergančių pacientų, kurių šeimoje buvo šia liga sergančiųjų, negalią bei paūmėjimų dažnį.

3. Palyginti išsėtine skleroze sergančių pacientų, kurių šeimoje buvo išsėtine skleroze sergančiųjų, ir pacientų, kurie neturėjo sergančių išsėtine skleroze artimųjų, paraklinikinių tyrimų rezultatus. 4. Palyginti išsėtine skleroze sergančių pacientų, kurių šeimoje buvo šia liga sergančiųjų, ir pacientų, kurie neturėjo sergančių išsėtine skleroze artimųjų, išsėtinės sklerozės ligos sunkumą. Tyrimo atlikimo metodai: tyrimui atlikti buvo gautas LSMU bioetikos leidimas. Tyrimas vykdytas LSMU KK Neurologijos skyriuje 2017 gruodžio – 2019 vasario mėnesiais. Tiriamiesiems buvo atlikta apklausa (žr. priede), taip pat jie buvo įvertinti pagal Kurtzke išplėstinę neįglumo būklės įvertinimo skalę (EDSS) ir išsėtinės sklerozės sunkumo skalę (MSSS). Be to, buvo analizuojama pacientų medicininė dokumentacija: instrumentiniai tyrimai (magnetinio rezonanso vaizdų aprašymai, regos sukeltųjų potencialų tyrimas), laboratoriniai tyrimai (oligokloninių juostų tyrimas).

Tyrimo dalyviai: tyrime dalyvavo 104 IS sergančiųjų. Tiriamąją grupę sudarė šeiminę IS anamnezę turintys IS sergantieji:13 vyrų ir 25 moterų. Kontrolinę grupę sudarė IS sergantieji be šeiminės anamnezės: 17 vyrų ir 49 moterys.

Rezultatai: sergantieji IS su šeimine anamneze dažniau gyveno kaime, o kontrolinės grupės tiriamieji – mieste (p=0,001). IS su šeimine anamneze sergantiesiems labiau būdinga lėtinė ligos pradžia, kontrolinei grupei – ūmi pradžia (p<0,001). Dauguma sergančiųjų IS su šeimine anamneze mano, kad jų ligos atsiradimą paskatino tam tikri veiksniai: gimdymas (24 proc.), patirta psichinė trauma ar stresas (21 proc.), persirgtos infekcinės ligos (11 proc.), galvos ar stuburo trauma (8 proc.), ir tik 10 proc. mano, kad liga atsirado be priežasties. Kontrolinėje grupėje net 71 proc. pacientų mano, kad liga prasidėjo be priežasties (p<0,05). Sergantieji IS su šeimine anamneze panašiai sirgo recidyvuojančia – remituojančia (RR) eiga (42 proc.) ir antrine progresuojančia (AP) eiga (42 proc.), o kontrolinėje grupėje dažniausia eiga yra RR (79 proc.), p=0,001. Šeiminę IS anamnezę turintys sergantieji ligos pradžioje dažniau nei sergantieji, kurie neturėjo šeimoje sergančių IS, skundėsi piramidinės sistemos sutrikimais (74 proc. prieš 50 proc.), smegenų kamieno pažeidimų sukeltais simptomais (68 proc. prieš 20 proc.), žievinių funkcijų sutrikimų sukeltais pasireiškimais (47 proc. prieš 20 proc.), galvos skausmu (37 proc. prieš 9 proc.), nugaros skausmu (32 proc. prieš 9 proc.),

4 p<0,05. Tyrimo metu galvos bei nugaros skausmais, žievinių ir smegenų kamieno funkcijų sutrikimais dažniau skundėsi IS sergantieji, kurie turi šeiminę anamnezę, nei tie, kurie šeimoje neturėjo sergančiųjų IS (p<0,05). Tiek pirmojo, tiek paskutiniojo vizito metu EDSS balas buvo didesnis IS sergančiųjų su šeimine anamneze grupėje (p<0,05). Be to, šių pacientų paūmėjimų skaičius per metus buvo didesnis nei kontrolinėje grupėje (1,4 prieš 0,8; p<0,05). Sergančiųjų IS su šeimine anamneze MRT tyrimo metu dažniau nei kontrolinėje grupėje nustatyti pakitimai smegenų kamiene (74 proc. prieš 30 proc.), smegenėlėse (58 proc. prieš 30 proc.), p<0,01. RSP ir oligokloninių juostų tyrimų rezultatai nesiskyrė nuo IS pacientų be šeiminės anamnezės (p>0,05). MSSS balų vertė buvo didesnė IS sergančiųjų su šeimine anamneze grupėje (4,4 prieš 5,2; p<0,05).

Išvados:

1. Sergantieji išsėtine skleroze su šeimine anamneze dažniau gyvena kaime, o be šeiminės anamnezės – mieste. Pacientams su šeimine anamneze labiau būdinga lėtinė ligos pradžia, be šeiminės anamnezės – ūmi pradžia. Dauguma pacientų turinčių šeimoje išsėtine skleroze sergančiųjų mano, kad jų ligą išprovokavo tam tikri veiksniai, tuo tarpu kontrolinėje grupėje dauguma pacientų neįvardija jokios priežasties. Pacientai su šeimine anamneze vienodai dažnai serga recidyvuojančia-remituojančia eiga ir antrine progresuojančia eiga, o grupėje be šeiminės anamnezės dažniausia eiga yra recidyvuojanti-remituojanti. Šeiminę išsėtinės sklerozės anamnezę turintys sergantieji tiek ligos pradžioje, tiek ir tyrimo atlikimo metu dažniau skundėsi smegenų kamieno, žievinių funkcijų sutrikimais bei galvos ir nugaros skausmais nei tie, kurie šeimoje neturėjo sergančiųjų išsėtine skleroze.

2. Išsėtine skleroze sergančių pacientų su šeimine anamneze negalia pagal EDSS buvo didesnė tiek ligos pradžioje, tiek ir tyrimo atlikimo metu. Taip pat jiems būdingas ir didesnis paūmėjimų skaičius per metus.

3. Sergančiųjų išsėtine skleroze su šeimine anamneze magnetinio rezonanso tyrimo metu dažniau nustatyti pakitimai smegenų kamiene bei smegenėlėse. Regos sukeltųjų potencialų ir oligokloninių juostų tyrimų rezultatai reikšmingai nesiskyrė nuo pacientų be šeiminės anamnezės.

4. Išsėtine skleroze sergančių pacientų, kurie turi šia liga sergančių giminaičių, ligos sunkumo balas (MSSS) buvo didesnis, t.y. jie linkę sirgti sunkesne ir labiau progresuojančia ligos forma.

5

2. SUMMARY

Background. Multiple Sclerosis (MS) is a demyelinating CNS disease. Most MS cases are sporadic, however about 20 percent are hereditary. Incidence of familiar MS is greater in regions with the highest prevalence of this disease (in North America, Europe) [10]. It is still unclear whether heredity affects the progression and severity of the disease. The aim of this study is to assess the effect of heredity on the development of multiple sclerosis and on the course of disease by analyzing the results of disability, severity scales and clinical studies, and comparing them with sporadic cases.

Methods. Our study included 104 patients with MS. The study group was comprised of 38 patients with family history of MS; the control group consisted of 66 patients with no family history (sporadic case). The survey was conducted using an anonymous questionnaire, which included questions about demographic and clinical characteristics, and diagnostic results (MRI, oligo clonal bands, VEP). Disability assessment was made according to EDSS. MSSS score was calculated using conversion table based on EDSS score and duration of disease in years.

Results. Patients with a family history tend to have slower onset of the disease, while control group is more likely to have an acute onset (p <0.001). The majority of MS with family history considered that their disease is caused by certain factors, while patients in the control group considered that the disease started without any identifiable cause (p <0.05). Study group more often complained of pyramidal disorders (74 % vs. 50 %), symptoms related to brainstem (68 % vs. 20 %) and cortical lesions (47 % vs. 20 %), headache (37 % vs. 9 %), back pain (32 % vs. 9 %) than those in control group, p <0.05. The degree of disability according to EDSS and MSSS scores were higher in the group of patients with family history (p <0.05). The number of exacerbations per year was also higher in study group than in the control group (1.4 vs. 0.8; p <0.05). Patients with a family history have a higher incidence of MRI changes in brainstem (74% vs. 30%) and cerebellum (58% vs. 30%) than the control group (p <0.01). Conclusions. Patients with a family history tend to have slower onset of the disease, while control group is more likely to have an acute onset. Patients with a family history of MS more often complained of brainstem and cortical dysfunction, and pain in head or back. Both the degree of disability according to EDSS and MSSS score was higher in familiar cases. They also have a higher number of exacerbations per year. Patients with a family history have a higher incidence of MRI changes in brainstem and cerebellum.

6

3. PADĖKA

Norėčiau nuoširdžiai padėkoti savo baigiamojo magistrinio darbo vadovei doc. Renatai Balnytei už pagalbą vykdant baigiamojo darbo tiriamąją dalį bei rašto darbo dalį. Taip pat norėčiau padėkoti pacientams, kurie dalyvavo tyrime, bei kontrolinės grupės tiriamiesiems.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

7

6. SANTRAUPOS

IS – išsėtinė sklerozė

CNS – centrinė nervų sistema RR – recidyvuojanti-remituojanti AP – antrinė progresuojanti PP – pirminė progresuojanti PR – pirminė recidyvuojanti

MRT – magnetinio rezonanso tyrimas CMV - citomegalo virusas

VZV - varicella zoster virusas IKS - izoliuotas klinikinis sindromas INO -internuklearinė oftalmoplegija IgG – imunoglobulinas G

OGJ – oligoklonės juostos MSSS – IS sunkumo skalė

EDSS - Kurtzke išplėstinė neįgalumo būklės įvertinimo skalė RSP – regos sukeltieji potencialai

8

7. SĄVOKOS

Išsėtinė sklerozė (IS) – tai demielinizuojanti liga, kurios metu pažeidžiamos nervinės ląstelės centrinėje nervų sistemoje – galvos ir nugaros smegenyse.

Izoliuotas klinikinis sindromas (IKS) – tai pradinis demielinizuojantis įvykis (anamnezėje panašaus įvykio nėra buvę), kuriam būdinga didelė IS išsivystymo rizika.

„Uhthoff fenomenas“ – IS būdingas reiškinys, kuomet pakilus aplinkos temperatūrai atsiranda simptomų paryškėjimas ir būklės pablogėjimas.

Kurtzke išplėstinė neįgalumo būklės įvertinimo skalė (EDSS) – tai skalė, kuri dažnai naudojama įvertinti IS sukeltam neįgalumui. Tai 0-10 balų sistema, kur 0 reiškia, kad nėra neįgalumo, 10 – mirtis nuo IS.

IS sunkumo skalė (ang. MSSS) – tai EDSS papildymas, pridedant ligos trukmės faktorių prie EDSS balo. Tokiu būdu gaunamas išvestinis balas, kuris geriau atspindi patį ligos sunkumą bei turi geresnę prognostinę vertę.

„McDonald“ kriterijai – tai IS diagnostiniai kriterijai, kurie remiasi MRT matomų židinių charakteristikomis. IS diagnozuojama, kai yra centrinės nervų sistemos pažeidimų išplitimas laike (seni ir nauji židiniai) ir erdvėje (židiniai įvairiuose vietose).

MHC kompleksas – tai žmogaus leukocitų antigenai, kurie dalyvauja imuninio atsako prieš svetimus baltymus formavimesi.

Internuklearinė oftalmoplegija (INO) – neurologinė būklė, kuri pasireiškia sutrikusiais horizontaliais akių judesiais su sutrikusia adukcija ir horizontaliu nistagmu.

„Lhermitte“ simptomas – tai simptomas, apibūdinamas kaip praeinantis elektros šoko pojūtis, sklindantis stuburu žemyn į galūnes. Šis pojūtis gali pasireikšti nuo menkiausio galvos palenkimo.

9

8. ĮVADAS

Išsėtinė sklerozė (IS) yra demielinizuojanti CNS liga. Ligos sukelti pažeidimai sutrikdo nervinio impulso sklidimą ir pasireiškia įvairiu spektru neurologinių ir psichiatrinių simptomų [2, 3, 4]. Specifiniai simptomai yra dvejinimasis akyse, vienos akies aklumas, raumenų silpnumas, jutimų ar koordinacijos sutrikimai [1]. Dėl nevaldomai progresuojančio nervų sistemos pažeidimo pacientai tampa neįgalūs bei nedarbingi, sutrinka jų judėjimo galimybė ir apsitarnavimas, atsiranda slaugos ir nuolatinės priežiūros poreikis [3].

Dauguma IS atvejų yra sporadiniai, tačiau apie 20 proc. jų gali būti paveldimi [1,2]. Nors ligos etiologija nėra iki galo aiški, tačiau neabejojama, kad svarbūs yra genetiniai veiksniai. Nustatyta asociacija tarp IS ir HLA-DR2 alelio, priklausančio pagrindiniam žmogaus audinių suderinamumo kompleksui (MHC). Tačiau preliminariais skaičiavimais MHC turi įtakos tik 17-62 proc. genetiškai nulemtos IS išsivystymui. Tyrimai su šeiminiais IS atvejais parodė, kad HLA-DR2 aptinkamas tik dalyje sergančiųjų. Taigi, akivaizdu, kad yra ir kiti genetiniai faktoriai, lemiantys paveldimumo heterogeniškumą.

Šeiminis IS sergamumas stebimas regionuose, kuriuose šios ligos paplitimas yra didžiausias (Š. Amerikoje, Europoje), o ten, kur mažas paplitimas (Azijoje), mažai aptinkama ir šeiminių ligos atvejų [9]. Šeiminiai IS atvejai dažnesni tarp pirmos ir antros eilės giminaičių. Nustatyta, kad reliatyvi rizika susirgti IS yra 9,2, jei pirmos eilės giminaitis serga IS, 3,2, jei antros eilės giminaitis serga IS ir 2,9, jei trečios eilės giminaitis serga IS [5]. Šeiminiai IS atvejai dažnesni tarp dvynių, ypač tarp seserų. Mažiausias tokių atvejų skaičius yra aptinkamas tarp tėvo ir sūnaus arba mamos ir sūnaus. Studijų duomenimis, rizika susirgti antram dvyniui padidėja iki 4,7 proc. ir tai yra 31 kartą didesnė rizika lyginant su bendrąja populiacija [46]. Dažnesnis šeiminių atvejų skaičius tarp seserų gali būti nulemtas didesnio moterų sergamumo IS.

Vis dar išlieka neaišku, ar paveldimumas turi įtakos ligos progresavimui ir sunkumui. Nustatyta, kad šeiminiai ligos atvejai prasideda panašiais gyvenimo metais, ir kad ligos eiga tarp dvynių yra panaši. Tačiau nėra pakankamai duomenų, kurie padėtų nustatyti, ar paveldimų ligos atvejų eiga skiriasi nuo sporadinių. Keletas studijų pastebėjo, kad paveldimumas didina ligos progresavimo tikimybę, tačiau nelemia ligos sunkumo. Šiuo tyrimu siekiama įvertinti paveldimumo įtaką išsėtinės sklerozės išsivystymui ir ligos eigai, analizuojant neįgalumo, ligos sunkumo skalių bei paraklininių tyrimų rezultatus ir lyginant juos su sporadiniais atvejais. Ligos sunkumui vertinti naudosime IS sunkumo skalę (ang. MSSS), kuri dar nebuvo taikyta Lietuvoje. Skalė unikali tuo, kad ligos sukelto neįgalumo dydį vertina atsižvelgiant į ligos trukmę.

10

9. DARBO TIKSLAS

Įvertinti paveldimumo reikšmė išsėtinės sklerozės eigai ir negaliai.

10. DARBO UŽDAVINIAI

1. Įvertinti sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinius ir demografinius rodiklius.

2. Įvertinti išsėtine skleroze sergančių pacientų, kurių šeimoje buvo šia liga sergančiųjų, negalią bei paūmėjimų dažnį.

3. Palyginti išsėtine skleroze sergančių pacientų, kurių šeimoje buvo išsėtine skleroze sergančiųjų, ir pacientų, kurie neturėjo sergančių išsėtine skleroze artimųjų, paraklinikinių tyrimų rezultatus. 4. Palyginti išsėtine skleroze sergančių pacientų, kurių šeimoje buvo šia liga sergančiųjų, ir pacientų, kurie neturėjo sergančių išsėtine skleroze artimųjų, išsėtinės sklerozės ligos sunkumą.

11

11. LITERATŪROS APŽVALGA

11.1 Išsėtinės sklerozės apibrėžimas

Išsėtinė sklerozė (IS) – tai demielinizuojanti liga, kurios metu pažeidžiamos nervinės ląstelės centrinėje nervų sistemoje – galvos ir nugaros smegenyse [1]. Šie pažeidimai sutrikdo nervinio impulso sklidimą ir pasireiškia įvairiu spektru neurologinių ir psichiatrinių simptomų ir besivystančiu neįgalumu [2, 3, 4]. Specifiniai simptomai yra dvejinimasis akyse, vienos akies aklumas, raumenų silpnumas, jutimų ar koordinacijos sutrikimai [1]. Išsėtinė sklerozė pasireiškia keliomis ligos formomis: simptomai pasireiškia paūmėjimais ir po jų sekančiomis remisijomis arba laipsnišku ligos progresavimu [5]. Tarp paūmėjimų simptomai gali visiškai išnykti, tačiau dažnai atsiranda ilgalaikių neurologinių sutrikimų, ypač kai liga progresuoja.

11.2 Išsėtinės sklerozės epidemiologija

Tarp centrinės nervų sistemos susirgimų išsėtinė sklerozė yra dažniausia suaugusiųjų neįgalumo priežastis, neskaitant traumos [1, 2]. Išsėtine skleroze dažniau serga moterys. 28-ų skirtingų studijų duomenimis 1955-2008 metais nustatytas moterų ir vyrų sergamumo santykis buvo 2,3:1 [3]. Tolimesni epidemiologiniai tyrimai patvirtino, kad dėl moterų ir vyrų sergamumo santykis toliau didėja [4-7]. Augimo priežastis nėra žinoma [6]. Vidutinis naujai susirgusiųjų amžius įvairiose studijose svyruoja nuo 28 iki 31 metų. Klinikiniai ligos požymiai dažniausiai išryškėja 15-45 metais, tačiau susirgimo pavieniai atvejai galimi jau pirmoje dešimtyje ar net sulaukus septintos dešimties [8]. Ligos pradžia paprastai moterims prasideda keliais metais anksčiau nei vyrams. Recidyvuojanti-remituojanti ligos eiga prasideda anksčiau, vidutiniškai 25-29 gyvenimo metais. Ji gali pereiti į antrinę progresuojančią ligos formą 40-49 metais [8]. Pirminės progresuojančios formos vidutinis pasireiškimo amžius yra 39-41 metai. Remiantis galima ligos autoimunine kilme kelios studijos nustatė, kad išsėtine skleroze sergantieji dažniau serga ir kitomis autoimuninėmis ligomis [9], dažniausios iš jų – žvynelinė ir skydliaukės ligos (atitinkamai 7,7% ir 6,4%) [10]. 2014 metų duomenimis per metus naujai suserga 5,2 iš 100 000 gyventojų, o ligos paplitimas yra 112 atvejų 100 000 gyventojų visame pasaulyje [12]. Šiuo metu pasaulyje serga apie 2,3 mln. žmonių [13]. Lietuva yra priskiriama didelei IS sergamumo zonai, kasmet užregistruojama po 70–80 naujų išsėtinės sklerozės atvejų, o bendras sergančiųjų skaičius galėtų siekti 3 tūkst. [11].

11.3 Išsėtinės sklerozės etiopatogenezė

Uždegimas, demielinizacija ir aksonų degeneracija yra pagrindiniai patogeneziniai mechanizmai, lemiantys ligos klinikinę išraišką [14, 15]. Tiksli priežastis išlieka neaiški [16, 17]. Labiausiai pripažinta teorija teigia, kad imuninių mechanizmų sukeltą uždegimą lemia autoreaktyvūs

12 limfocitai. Vėliau lėtinės neurodegeneracijos vystymosi eigoje dalyvauja ir mikroglijos ląstelės [15]. Uždegiminės T ir B ląstelės bei makrofagai yra tipiniai autopsijos metu gautų histologinių preparatų radiniai. Autoimuninį mechanizmą pagrindžia ir IgG (ir IgM) oligokloninių juostų nustatymas smegenų skystyje, bet ne sergančiųjų serume. Prieš mielino antigeną imunizuoti T limfocitai yra aptinkami IS plokštelėse, smegenų skystyje bei periferiniame kraujyje. 17 tipo T limfocitų aktyvacija yra nulemta interleukino – 23 veikimo. Šio tipo limfocitai yra randami aktyviuose IS pažeidimų židiniuose [18]. Imunomoduliatoriai mažinantys Th1 imuninį atsaką (pvz., interferonas beta), didinantys Th2 ir T reguliacinių ląstelių atsaką (pvz., glatimero acetatas) ar blokuojantys T limfocitų migraciją iš kraujagyslių į centrinės nervų sistemos audinius (pvz., natalizumabas) mažina IS ligos aktyvumą. Tyrimuose su gyvūnais išsėtinės sklerozės modelis yra nulemiamas imuninio atsako prieš mielino baltymus: pagrindinį mielinio baltymą (MBP), proteolipidinį baltymą (PLP), su mielinu susijusį glikoproteiną (MAG), mielininį oligodendrocitų glikoproteiną (MOG). Taip pat pastebėta, kad TNF-alfa inhibitoriai gali sukelti išsėtinės sklerozės paūmėjimą. Be mielino ir oligodendrocitų pažeidimo, aksonų pažeidimas taip pat yra stebimas IS plokštelėse. Ligai progresuojant vyksta aksonų degeneracija ir smegenų atrofiniai pokyčiai, kurie nėra aiškiai susiję su imuniniais ar uždegiminiais mechanizmais. Naujausi tyrimai nustatė, kad oligodendrocitų apoptozė, išsivysčiusi dėl virusinės infekcijos ar glutamato ekscitotoksiškumo, gali būti pirminis patogenezės mechanizmas, lemiantis tolimesnį uždegimo vystymąsi naujai atsiradusiose IS židiniuose [19]. Tačiau tikroji oligodendrocitų apoptozės reikšmė IS patogenezėje dar nėra iki galo aiški [20]. Alternatyvi IS patogenezės teorija – galima lėtinė virusinė infekcija, sergant Ebštein-Bar virusu. Manoma, kad galimas ir neimuninis neuždegiminis procesas dėl galimos genetiškai nulemtos neuroglijos degeneracijos.

Tipinis neuropatologinis radinys centrinėje nervų sistemoje esančiuose IS židiniuose yra demielinizacijos plotai su įvairaus laipsnio uždegimu ir glioze bei daliniu aksonų išsaugojimu [21, 22]. Šie pažeidimai dažniausiai lokalizuojasi optiniuose nervuose, nugaros smegenyse, smegenų kamiene, smegenėlėse ir požievinėje ir periventrikulinėje baltojoje medžiagoje [23]. Be to, demielinizuojantys židiniai taip pat aptinkami ir didžiojoje smegenų jungtyje ar net pilkojoje medžiagoje [24, 25]. Aksonų pažeidimas yra reikšmingas IS plokštelių radinys, nors ir neaptinkamas ūmioje jų formavimosi stadijoje [16]. Nors įprasta IS vadinti liga, pažeidžiančia baltąją smegenų medžiagą, tačiau IS pažeidimo spektras dabar suprantamas žymiai plačiau ir apima ne tik baltąją, bet ir pilkąją smegenų medžiagą. Taip sukeliamas difuzinis pažeidimas, pasireiškiantis progresuojančiu smegenų tūrio mažėjimu, stebimu magnetinio rezonanso tyrimuose [26].

11.4 Genetiniai veiksniai ir IS

Yra atrasta virš 100 genų polimorfizmų, susijusių su IS. Didžiausias ryšys su ligos išsivystymu buvo pastebėtas dėl kai kurių žmogaus leukocitų antigenų (HLA) I ir II klasių buvimo, ypač – HLA –

13 DRB1 [27-33]. Tačiau vis daugėja tyrimų, teigiančių apie galimą IS ryšį su HLA nesisijusiais genais, pvz., CD6, CLEC16A, IL2RA, IL7R, IRF8, TNFRSF1A [31,32,34-37]. Be to, polimorfizmai IL – 7R gene didina rizika susirgti IS [30,38,39]. Vitamino D atsako elemento (VDRE) buvimas HLA – DRB1 alelių promotoriaus regione leidžia teigti apie skirtingose bendrijose esančio vitamino D kiekio įtaką IS išsivystymui [38]. Tačiau kiti faktoriai susiję su HLA gali turėti daugiau įtakos HLA – DR ekspresijos reguliavimui nei pats vitaminas D. Dvynių studijose nustatyta, kad IS išsivystymo tikimybė dizigotinių dvynių porose yra tokia pati kaip ir ne dvynių brolių ar seserų. Jei vienas iš vaikų šeimoje serga IS, kitam vaikui tikimybė susirgti siekia 3 – 5%. Tačiau rizika išsivystyti IS esant sergančiam monozigotiniam dvyniui stipriai didėja – 20 – 39% [39]. Šeiminės IS rizika įvairiose studijose svyruoja 3-23%. Danijoje atliktas tyrimas su 8205 IS pacientų nustatė, kad susirgimo IS rizika esant sergančiam pirmos eilės giminaičiui padidėja net 7 kartus [40]. Rizika susirgti esant pirmos eilės giminaičiui padidėja nuo 0,3 – 0,5% bendrojoje populiacijoje iki 2,5%. Šie susirgimo dažniai Danų populiacijoje yra tarp aukščiausių pasaulyje. Metanalizių pagalba nustatyta, kad rizika susirgti vaikui priklauso nuo sergančio tėvo lyties [41-47]. Daugelis studijų nustatė, kad rizika didėja esant sergančiai motinai [41, 45, 46]. Tačiau yra studijų teigiančių atvirkščiai – rizika didesnė, jei šeimoje yra sergantis vyras [42-44]. Šių skirtumų priežastis nėra aiški, bet įvairūs epigenetiniai genų raiškos reguliavimo mechanizmai (histonų acetilinimas, DNR metilinimas ir kt.), kurie perduodami ląstelei dalijantis, gali būti tiesiogiai susiję ir su skirtingu ligos perdavimu vaikams iš sergančių tėvų [47]. Virš 100 genetinių variantų, susijusių su imuninės sistemos reguliacija, dabar yra siejama su IS išsivystymu [32]. Nors šių genų tiksli funkcija išlieka neaiški, pastebėta, kad jie yra ekspresuojami per dideliu intensyvumu IS sergančiuose, lyginant su normaliai funkcionuojančia imunine sistema. Todėl daugybė tokių genetinių variantų yra siejama ir su kitomis autoimuninėmis ligomis [48]. Pavyzdžiui, TNFSF13B geno (B limfocitus aktyvuojantis faktorius) variantas yra susijęs su IS ir sistemine raudonąja vilklige. Šis genetinis variantas pasižymi didesne TNFSF13B raiška ir dėl to padidėjusiu humoralinio imuninio atsako aktyvumu bei autoimuninio mechanizmo vystymusi.

11.5 Aplinkos veiksniai

Nors buvo atrastas ryšys tarp įvairių virusų ir IS [49], tačiau tikslių įrodymų apie virusų tiesioginę įtaką IS vystymuisi nėra. Taip pat nėra ir tyrimų įrodančių hepatito B viruso sukeltos infekcijos įtaką IS išsivystymui ar progresavimui, nors galimas ryšys tarp IS ir hepatito B viruso vakcinos. Šiuo metu vis daugiau dėmesio skiriama infekcinės mononukleozės sukėlėjui Epstein-Barr virusui, kaip galimam etiologiniam IS veiksniui [50]. Atliktos metanalizės parodė, kad IS išsivystymo rizika po infekcinės mononukleozės persirgimo padidėja apie 2,3 karto [51]. Randami itin padidėję anti – EBV antikūnų (ypač EBNA-2) titrai prieš IS pradžią [52], tačiau vis dar neaišku, ar virusas yra ir sergančiojo IS smegenų audinyje [53-56]. EBV antikūnai aptinkami net iki 100 proc. sergančiųjų [57].

14 Citomegalo (CMV) ir Varicella zoster (VZV) virusų sukeltos infekcijos taip pat gali turėti įtakos IS išsivystymui [58], tačiau šiuo negalima atmesti tikimybės, kad šių sukėlėjų latentinis buvimas IS sergančio žmogaus organizme yra tik atsitiktinis [59-61].

IS paplitimas skiriasi skirtingose geografinėse teritorijose [62, 63]. Didelio dažnio paplitimas (daugiau nei 60/100,000) vyrauja Europoje, Kanadoje, Šiaurinėje JAV dalyje, Naujojoje Zelandijoje, Australijoje. Buvo manoma, kad geografiniai paplitimo skirtumai priklauso nuo etninių gyventojų savybių: baltoji rasė, ypač gyvenanti Šiaurės Europoje, yra rizikos grupė susirgti IS. Vis dėlto pastaruoju metu vis daugėja įrodymų, kad sergamumas didėja ir tarp juodaodžių [64, 65]. Įdomu tai, kad žmonės, kurie paauglystėje migruoja gyventi į kitas šalis, kur paplitimas mažesnis, vis tiek išsaugo tokią pat riziką susirgti IS, kokia yra būdinga jo gimtajam regionui. Tačiau, jei emigruojama kūdikystėje ar vaikystėje, ši rizika jau priklauso nuo naujos šalies rizikos. Kitas labai svarbus veiksnys, galbūt lemiantis tikrąją gyvenamosios platumos įtaką IS išsivystymui, yra saulės UV spindulių intensyvumas. Saulės šviesa gali turėti apsauginį poveikį dėl UV spindulių efekto ir vitamino D [66]. Daugelis studijų rado atvirkštinę priklausomybę tarp UV spinduliuotės intensyvumo, vitamino D koncentracijos plazmoje ir rizikos susirgti IS [67-73]. Tuo tarpu kiti tyrimai teigia apie šių faktorių atvirkštinę priklausomybę su IS aktyvumu, kai liga jau sergama [74-76]. Pastebėta, kad vitamino D koncentracija taip pat atvirkščiai koreliuoja ir su naujais IS židiniais MRT vaizduose.

Norvegijoje ir Jungtinėje Karalystėje buvo pastebėtas ryšys tarp rūkimo ir IS [77]. Rūkimas galimai padidina susirgimo riziką apie 1,81 karto [78], taip pat yra rizikos faktorius greitesniam ligos progresavimui [79-83].

Gimimo mėnuo taip pat galimas IS rizikos veiksnys, nors rezultatai skirtinguose šaltiniuose prieštaringi. 2013 metų metanalizės duomenimis nustatyta, kad IS rizika didesnė gimus balandžio ir gegužės mėnesiais ir mažesnė – spalio ir lapkričio mėnesiais [84]. Galima teigti, kad nėštumo ir kūdikystės aplinka daro įtaką IS rizikai. Tačiau vis dažniau aprašomas tokių sąsajų atsitiktinumas.

Kelios studijos taip pat pastebėjo nutukimo vaikystėje įtaką IS išsivystymui [85-87], tačiau trūksta duomenų, pagrindžiančių šio rizikos veiksnio svarbą.

Net 85 proc. visų imuninių ląstelių yra aptinkama virškinamajame trakte ir manoma, kad būtent mikrobiotos pokyčiai galimai veikia autoimuninių ligų, tarp jų ir IS, išsivystymą. Be to, įvairūs veiksniai, kurie stimuliuoja imuninę sistemą, pvz., vakcinos, galėtų paskatinti ir ligos vystymąsi. Nors buvo pastebėtas ryšys tarp vakcinacijos nuo HBV ir IS [88], tačiau didelis šios vakcinos veiksmingumas kol kas viršija keliuose tyrimuose nustatytus nuogąstavimus. Be to, vakcina dažniausiai yra skiepijami naujagimiai, o visos atliktos studijos yra su suaugusiais.

15

11.6 Išsėtinės sklerozės klinikiniai eigos variantai

Yra išskiriami šie IS klinikiniai eigos variantai [89]: izoliuotas klinikinis sindromas (IKS), recidyvuojanti – remituojanti (RR), pirminė progresuojanti (PP), antrinė progresuojanti (AP). Šie eigos variantai priklauso nuo ligos aktyvumo ir progresavimo [89]. Ligos aktyvumas yra apibūdinamas klinikiniais paūmėjimais ar MRT T2 rėžimu stebimais naujais ar didėjančiais IS būdingais pažeidimais. Ligos progresavimas – neurologinio pažeidimo didėjimas, neįgalumo vystymasis, kuris yra nepriklausomas nuo paūmėjimų skaičiaus ir būdingas PP ar AP formoms.

Izoliuotas klinikinis sindromas (IKS) – tai pradinis demielinizuojantis įvykis (anamnezėje panašaus įvykio nėra buvę), kuriam būdinga didelė IS išsivystymo rizika [89-91]. IKS vystosi ūmiai arba poūmiai ir trunka bent 24 valandas su ar be pilno pasveikimo. IKS tipiškai pasireiškia [90, 92]: vienpusiu optiniu neuritu, kuriam būdingas skausmingas regėjimo viena akimi netekimas, apibūdinamas kaip spalvų išblukimas ar iškritęs regėjimo laukas (skotoma); beskausmiu dvejinimusi akyse dėl internuklearinės oftalmoplegijos (dažniausiai abipusiai simptomai); smegenų kamieno ar smegenėlių pažeidimo sindromais, kurie pasireiškia diplopia, ataksija, nistagmu, galvos svaigimu, veido tirpimu, dizartrija, vertigo, daliniu skersiniu mielitu, kuris gali pasireikšti daliniu „Brown-Sequard“ sindromu ar „Lhermitte“ simptomu, taip pat šlapinimosi, mažojo dubens organų veiklos sutrikimu. IKS simptomai dažniausiai vystosi greitai – per kelias valandas ar dienas ir po truputį silpnėja ar net išnyksta per savaites ar mėnesius.

Recidyvuojanti – remituojanti (RR) eiga yra apibūdinama aiškiai apibrėžtomis paūmėjimo atakomis ir su pilnu pasveikimu ar liekamuoju neurologiniu pažeidimu. Yra tik minimalus ligos progresavimas tarp paūmėjimų, nors patys paūmėjimai gali sukelti didelį liekamąjį pažeidimą. Ši IS klinikinė forma pasireiškia maždaug 85 – 90 proc. atvejų [93]. Pirminė IS ataka yra panaši į IKS, tačiau pacientams diagnozuojama išsėtinės sklerozės RR forma, jeigu MRT aptinkami aktyvūs bei neaktyvūs pažeidimai atitinka IS kriterijus. Daugelis pacientų su RR forma vėliau pereina į AP formą [89]. Simptomai pasiekia savo didžiausią intensyvumą per dienas-savaites ir vėliau išnyksta per įvairų laiko tarpą. Minimalus paūmėjimo laikas dažniausiai siekia 24 valandas ir neretai trunka ilgiau. Trumpesni paūmėjimo epizodai susiję su mažesniu MRT židinių progresavimu. Nesant naujų demielinizacijos židinių, neurologiniai pažeidimai linkę progresuoti nuo pakilusios kūno temperatūros, fizinio aktyvumo, karštos aplinkos temperatūros, metabolinių sutrikimų. Šie būklės pablogėjimai, dar kartais vadinami pseudopaūmėjimais, manoma, atsiranda dėl impulso laidumo sutrikimo prieš tai demielinizuotuose aksonuose.

Antrinė progresuojanti (AP) klinikinė ligos eiga apibūdinama kaip prieš tai buvusios RR formos pasikeitimas į vis blogėjančią, neturinčią pilnų remisijų eigą. Tačiau nėra aiškių kriterijų, kurie padėtų nustatyti, kada RR forma jau perėjo į AP – diagnozė dažnai nustatoma retrospektyviai [89]. Dažniausiai šis eigos pasikeitimas įvyksta po 10 – 20 metų nuo IS diagnozavimo pradžios [94].

16 Pirminė progresuojanti (PP) klinikinė ligos eiga pasižymi tuo, kad ligos sukeliamas neįgalumas progresuoja jau nuo pat ligos pradžios. Kartais yra būdingos trumpalaikės remisijos ar būklės pagerėjimai, tačiau paprastai jie nežymūs ir būklė nepagerėja iki buvusios ligos pradžioje. Diagnozė labiausiai remiasi paciento klinikinės eigos ypatumais, nes MRT radiniai nesiskiria nuo RR eigos metu aptinkamų. PP eiga sudaro apie 10 proc. suaugusiųjų IS eigos variantų [95]. Vidutiniškai ši forma prasideda 40 metų, t.y. apie 10 metų vėliau nei RR [93].

11.7 Išsėtinės sklerozės simptomai ir klinikiniai požymiai

Nėra simptomų, kurie būtų specifiški ir būdingi tik IS. Dažni IS simptomai: jutimo sutrikimai, regos pablogėjimas, diplopia, eisenos ir koordinacijos sutrikimai, „Lhermitte“ simptomas, vertigo, šlapinimosi sutrikimai, skausmas ir kiti [90].

Apie 50 proc. IS sergančiųjų patiria mažojo dubens funkcijos sutrikimų ir iki 75 proc. atžymi šlapimo pūslės sutrikimus [91]. Dažniausias nusiskundimas yra greitas noras šlapintis (dirglioji šlapimo pūslė), kuris atsiranda esant nekontroliuojamam m. detrusor aktyvumui dėl IS pažeidimo židinių nugaros smegenyse (aukščiau šlapimo pūslę įnervuojančių nervų išėjimo vietos) ir smegenų žievės šlapinimosi centruose. Dėl greitai atsirandančio noro šlapintis atsiranda ir dalinis šlapimo nelaikymas. Kai pažeidžiami kryžmeniniai segmentai ir vystosi šlapimo pūslės atonija, kuri išsituština tik tuomet, kai persipildo. Ši būklė atsiranda dėl sutrikusio jutimo, kad šlapimo pūslė pildosi, ir yra susijusi su kitais tarpvietės srities jutimo sutrikimais. Mažojo dubens funkcijos sutrikimui taip pat priklauso ir vidurių užkietėjimas (50 proc.), išmatų nelaikymas (29 proc.), seksualinė disfunkcija [94].

IS sergantiems dažnai net ligos pradžioje pasireiškia kognityvinių (pažinimo) funkcijų sutrikimas [96, 97]. Dažniausiai pacientai skundžiasi sutrikusiu dėmesio koncentravimu, trumpalaike atmintimi, žodžių atkartojimu ir sulėtėjusiu mąstymu [97, 98]. Pažinimo funkcijų sutrikimo sunkumas koreliuoja su MRT vaizduose matomų pažeidimų ir žievinės atrofijos dydžiu [100].

IS būdingi įvairūs regos ir akių judesių sutrikimai, kurie gali pasireikšti įvairaus laipsnio diplopijomis. Internuklearinė oftalmoplegija (INO) pasireiškia sutrikusiais horizontaliais akių judesiais su sutrikusia adukcija ir horizontaliu nistagmu. INO atsiranda esant pažeistam vidiniam išilginiam pluošteliui (fasciculus longitudinalis medialis). Taip pat itin būdingas optinis neuritas, kuris pasireiškia ūminiu vienos akies skausmu ir įvairaus laipsnio regos susilpnėjimu ar iškritusiu regos lauku (skotoma). Neretai pacientai skundžiasi „spalvų išblukimu“. Apie 90 proc. sergančiųjų per 2-6 mėn. visiškai atgauna buvusį regėjimą.

IS sergantiesiems labai būdingas nuovargis, kuris nėra paaiškinamas fiziniu ar kitokiu aktyvumu. Šis nuovargis pasireiškia beveik kasdien ir dažnai dienos eigoje progresuoja. Daugelis sergančiųjų skundžiasi dideliu nuovargiu vaikštant, kuris sustiprėja karštoje (būdingas jautrumas ir simptomų paryškėjimas pakilus aplinkos temperatūrai žinomas kaip „Uhthoff fenomenas“) ir drėgnoje

17 aplinkoje ir praeina ramybės metu. Pastebėtas ryšys tarp didėjančio nuovargio ir pablogėjusios miego kokybės [102]. Įvairios kitos būklės, kurios susijusios su IS, taip pat gali lemti nuovargį, pvz., depresija, infekcijos, anemija, raumenų spazmai, vaistų vartojimas ir kt.

IS sergantiesiems dėl viršutinio motoneurono pažaidos būdingas raumenų spastiškumas, kuris labiau išreikštas kojose nei rankose. Gilieji sausgyslių refleksai sustiprėję, stebimas Babinskio refleksas. Dažniausiai radiniai būna asimetriniai. IS sergantiesiems būdingi ir kamieniniai simptomai, pvz., disfagija, dizartrija ar kvėpavimo sutrikimas (ypač susilpnėjęs kosulio refleksas). Be to, atsiradus pažeidimams smegenėlėse pasireiškia ir eisenos sutrikimas, neaiški kalba, koordinacijos sutrikimas, nistagmas, dismetrija. Kitas dažnas nusiskundimas – skausmas. IS sergantieji skundžiasi galvos (43 proc.), neuropatiniu galūnių (26 proc.), nugaros skausmais (20 proc.), elektros srovės pojūčiu (16 proc.), skausmingais raumenų spazmais (15 proc.). „Lhermitte“ simptomas apibūdinamas kaip praeinantis elektros šoko pojūtis, sklindantis stuburu žemyn į galūnes [102]. Šis pojūtis gali pasireikšti nuo menkiausio galvos palenkimo. Jutimų sutrikimai dėl kylančių laidų pažaidos taip pat neretai pasitaiko. Būdingas galūnių tirpimas, dilgčiojimas, šalimas, niežėjimas ir pan. Kartais pasireiškia hiperestezijos, kuomet švelnus prisilietimas sukelia skausmą.

30-50 proc. sergančiųjų patiria vertigo (sukimosi pojūtis, kai atrodo, kad sukasi, juda aplinka). Nors yra studijų, teigiančių, kad vertigo priežastis tarp IS sergančiųjų yra gėrybinis paroksizminis galvos svaigimas [102], jis dažniausiai yra tiesiogiai susijęs su demielinizuojančiais pažeidimais, randamais vestibuliniuose laiduose, smegenų kamiene.

11.8 Neįgalumo ir ligos sunkumo vertinimas

Kurtzke išplėstinė neįgalumo būklės įvertinimo skalė (EDSS) dažnai naudojama įvertinti IS sukeltam neįgalumui [98]. Tai 0 – 10 balų sistema, kur 0 reiškia, kad nėra neįgalumo, 10 – mirtis nuo IS. Jei pacientas vaikšto be pagalbinių priemonių, jo EDSS bus tarp 1 ir 4 balų. Jei sutrikęs gebėjimas vaikščioti, EDSS bus vertinamas daugiau nei 4 balai. Vidutinis laikas nuo ligos diagnozės iki 6 balų EDSS – 27,9 metai [99]. Nors ligą modifikuojantys vaistai efektyviai mažina RR eiga sergančiųjų paūmėjimų skaičių, tačiau iki šiol išlieka diskusijos, ar jie lėtina neįgalumo vystymąsi.

IS sunkumo skalė (MSSS) yra EDSS papildymas, pridedant ligos trukmės faktorių prie EDSS balo. Tokiu būdu gaunamas išvestinis balas, kuris geriau atspindi patį ligos sunkumą bei turi geresnę prognostinę vertę. Tokiu būdu ligonių, turinčių tą patį EDSS, ligos sunkumas priklausys nuo to, kiek jie metų serga, t.y. didesnis MSSS balas atitinkamai atspindės trumpesnę ligos trukmė ir kartu ūmesnę eigą bei greitesnį progresavimą.

18

11.9 Išsėtinės sklerozės diagnostika

IS diagnozė prasideda nuo detalaus klinikinio ištyrimo ir anamnezės surinkimo. Įtariant galimą IS visiems pacientams turi būti atliekamas MRT tyrimas su ir be kontrastinės medžiagos [104]. Neradus MRT pakitimų, kurie pagrįstų diagnozę pagal „McDonald“ kriterijus, pacientams su tipine klinika turėtų būti atliekami papildomi tyrimai (oligokloninių juostų tyrimas, regos sukelti potencialai, optinė koherentinė tomografija). MRT židiniai dažniausiai randami paraventrikuliariai, didžiojoje smegenų jungtyje, rečiau – giliose baltosios medžiagos struktūrose, pamato branduoliuose. IS židiniai pasižymi hiperintensiniu signalo intensyvumu T2 rėžime ir hipointensiniu – T1 rėžime. Pažeidimai nugaros smegenyse beveik tokie pat dažni kaip ir galvos smegenyse. Kontrastinės medžiagos (Godolinio) kaupimas būdingas aktyviems arba naujai susiformavusiems židiniams. Svarbiausias diagnostikos reikalavimas,remiantis „MdDonald“ kriterijais, yra centrinės nervų sistemos pažeidimų išplitimas laike ir erdvėje [105]. Svarbus ir oligokloninių juostų smegenų skystyje aptinkamos iki 95 proc. sergančiųjų IS. IS svarbu diferencijuoti nuo įvairių uždegiminių, infekcinių, genetinių, sisteminių ligų, pvz., ūmaus diseminuojančio encefalomielito, paraneoplastinių encefalomielopatijų.

11.10 Išsėtinės sklerozės gydymas

Išsėtinė sklerozė yra lėtinė liga, kuriai būdingi paūmėjimai ir remisijos, arba nuolatinis neurologinio deficito ir negalios progresavimas, todėl šiai ligai taikomo gydymo tikslas yra mažinti paūmėjimų skaičių ir naujų židinių susidarymą galvos ar nugaros smegenyse, nustatomų MRT, bei negalios progresavimą [106]. Yra skiriamas: a) paūmėjimų gydymas; b) ligos eigą modifikuojantis gydymas (I eilės preparatai- interferonas- ir glatiramero acetatas, teriflunamidas, BG-12; II eilės preparatai- natalizumabas, fingolimodas, alemtuzumabas, okrelziumabas, cladribinas; c) gydymas imunosupresantais; d) simptominis gydymas [96].

19

12. METODIKA

12.1 Klinikinis tyrimas

Tyrimas buvo atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos (LSMU MA) ir Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės VšĮ Kauno klinikų (LSMU ligoninės KK) Neurologijos klinikoje. Tyrimui atlikti buvo gautas LSMU biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas Nr. BEC-MF-158, 2017-12-22. Tiriamųjų atrankos būdas – tikslinė atranka. Tiriamųjų pacientų grupę sudarė pacientai, sergantys išsėtine skleroze, kurie nuo 2017 12 22 iki 2019 02 28 buvo tirti ir gydyti LSMU ligoninės KK Neurologijos klinikoje. Tiriamosios grupės įtraukimo kriterijai: pacientai nuo 18 iki 65 m.; nustatyta ir patvirtinta IS diagnozė; šeiminė IS anamnezė (IS serga pirmos eilės giminaitis); sutikimas dalyvauti tyrime. Tiriamųjų rezultatai buvo lyginami su kontrolinės grupės rezultatais, kurių įtraukimo kriterijai: asmenys nuo 18 iki 65 m.; IS sergantieji; neturi šeiminės anamnezės (sporadinis atvejis); sutinkantys dalyvauti tyrime.

Tyrimas buvo atliekamas taikant anoniminę anketinę apklausą. Prieš pradedant tyrimo procedūras tiriamieji buvo supažindinti su tyrimo tikslais ir metodais bei pasirašė informuoto sutikimo formoje. Sudėtinę anketą sudarė 2 dalys. Pirmoje dalyje pateikti klausimai apie demografinius rodiklius, tokius kaip lytis, amžius, svoris, ūgis, išsilavinimas, darbinė ir šeimyninė padėtys bei žalingus įpročius, esamas gretutines ligas ir alergijas, patirtas traumas, persirgtas infekcines ligas, skiepijimus, turėtų nėštumų ir gimdymų skaičių moterims. Antrosios dalies klausimai buvo orientuoti į IS charakteristiką. Joje buvo pateikti klausimai apie šeiminę IS anamnezę, ligos trukmę, pradžią, eigą, galimai provokacinius veiksnius, esamus ir ligos pradžioje buvusius simptomus. Iš medicininės dokumentacijos buvo renkami duomenys apie pakitimus MRT, oligoklonių juostų radimą smegenų skystyje, RSP prailgėjimą. Negalia nustatyta vertinat pagal išplėstinę negalios vertinimo skalę (angl. EDSS- expanded disability status scale). Skalė yra suskirstyta į aštuonias kategorijas arba 36 funkcines sistemas, kurių pažeidimas vertinamas balais. Naudojant šią skalę buvo įvertinta: regos, smegenų kamieno, smegenėlių, piramidinės, sensorinės, mažojo dubens organų, kognityvinės ir judėjimo funkcijos. Kiekviena iš šių sistemų vertinama nuo 0 iki 5 balų (piramidinė s. nuo 0 iki 6 b.), įvertinant judėjimo bei savęs apsitarnavimo funkcijos galėjo būti skirta nuo 0 iki 12b. Pagal kiekvienos sistemos įvertinimą apskaičiuojamas galutinis rezultatas nuo 0 (nėra negalios) iki 10 (mirtis dėl IS) balų. EDSS buvo vertinamas tyrimo metu bei lyginamas ligos pradžioje buvusiu įvertinimu. Taip pat buvo vertintas paūmėjimų dažnis, vartojami vaistai.

20

12.2 IS sunkumo vertinimas (angl. MSSS)

IS sunkumo skalė (angl. MSSS - Multiple Sclerosis Severity Score) yra EDSS papildymas, pridedant ligos trukmės faktorių prie EDSS balo. Tokiu būdu gaunamas išvestinis balas, kuris geriau atspindi patį ligos sunkumą bei turi geresnę prognostinę vertę. Taigi, ligonių, turinčių tą patį EDSS, ligos sunkumas priklausys nuo to, kiek jie metų serga, t.y. didesnis MSSS balas atitinkamai atspindės trumpesnę ligos trukmė ir kartu ūmesnę eigą bei greitesnį progresavimą.

MSSS balas gaunamas iš konvertavimo lentelės (1 pav.) žinant EDSS balą ir ligos trukmę metais.

1 pav. Šaltinis:Multiple Sclerosis Severity Score: using disability and disease duration to rate disease

severity. Neurology. 2005 Apr 12;64(7):1144-51 [107].

12.3 MRT radinių vertinimas

Buvo analizuojami dviejų MRT vaizdų aprašymai: vienas iš jų atliktas ligos pradžioje nustatant IS diagnozę, kitas po kelerių metų, ligos progresavimui ir atsakui į LEM vaistų efektyvumą vertinimui. Buvo vertinama židinių lokalizacija: pakitimai galvos smegenyse (periventrikuliariai, corpus callosum srityje, smegenų kamiene, smegenėlėse ar kita lokalizacija) ir pakitimai nugaros smegenyse (kaklinė dalis ar kita lokalizacija). Židinių skaičius vertinamas nebuvo dėl informacijos trūkumo MRT vaizdų aprašuose. Dviejų tyrimų atsakymai lyginami ir daroma išvada apie MRT vaizdų dinamiką: teigiama (mažėja aktyvių židinių), neigiama (daugėja aktyvių židinių) ar be dinamikos (aktyvių židinių skaičius ir lokalizacija panaši)

21

12.4 Duomenų statistinė analizė

Rezultatai gauti naudojantis Microsoft Excel ir SPSS (Statistical Package for Social Sciences) 25 programinės įrangos versija.

Reikšmių, kurios populiacijoje yra pasiskirsčiusios pagal Gausą (tikrinta Shapiro-Wilk testu), vidurkiai lyginti naudojami Student- T testą. Kiekybiniai kintamieji, kurie neatitiko normalumo kriterijaus, buvo lyginti naudojant Mann- Whitney U testą. Kokybinių požymių statistinei analizei naudotas neparametrinis χ2 požymių nepriklausomumo kriterijus. Stebėti skirtumai tarp požymių buvo laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuotas reikšmingumo lygmuo (p-reikšmė) buvo mažesnis nei pasirinktas reikšmingumo lygmuo (𝛼=0,05).

22

13. REZULTATAI

13.1 Sergančių išsėtine skleroze pacientų demografinės ir klinikinės charakteristikos ir jų sąsajos

13.1.1 Sergančių išsėtine skleroze su šeimine anamneze pacientų ir kontrolinės grupės asmenų demografinės charakteristikos

Sergančių IS pacientų demografinės charakteristikos pateiktos 13.1.1.1 lentelėje. Tyrime dalyvavo 104 IS sergančiųjų. Tiriamąją grupę sudarė šeiminę IS anamnezę turintys IS sergantieji: 13 vyrų ir 25 moterų. Kontrolinę grupę sudarė IS sergantieji be šeiminės anamnezės: 17 vyrų ir 49 moterys. Sergantieji IS su šeimine anamneze ir kontrolinės grupės tiriamieji nesiskyrė pagal lytį, amžių (p > 0.05). Sergantieji IS su šeimine anamneze dažniau gyveno kaime, o kontrolinės grupės tiriamieji – mieste (p=0,001). Kontrolinėje grupėje buvo daugiau namų šeimininkų nei pagrindinėje tiriamųjų grupėje (p<0,05).

13.1.1.1 lentelė. Sergančiųjų išsėtine skleroze su šeimine anamneze ir kontrolinės grupės asmenų

demografinių charakteristikų palyginimas

Demografinės charakteristikos

Tiriamoji grupė ( n=38) Kontrolinė grupė ( n= 66) P reikšmė Vyrai (n =13 ) Moterys (n = 25) Vyrai (n = 17) Moterys (n= 49) Lytis, proc. 34,2 65,8 25,8 74,2 s.n Amžiaus vidurkis, metai (SD) 51,66 (10,98) 48,92 (12,56) s.n Gyvenamoji vieta Miestas (proc.) 28,9 62,1 0,001 Kaimas (proc.) 71,1 37,9 Darbinė padėtis Dirbantis (proc.) 59,1 59,1 s.n s.n 0,000 s.n s.n Studijuoja (proc.) 1,5 5,3 Namų šeimininkai (proc.) 15,2 52,6 Bedarbiai (proc.) 19,7 15,8 Pensininkai (proc.) 4,5 0 s.n - statistiškai nereikšminga

23 Dažniausias sergančių tiriamųjų šeimos narys, kuris irgi serga IS, buvo motina (84 proc.), nors statistiškai reikšmingo ryšio tarp sergančio tiriamojo lyties ir jo sergančio šeimos nario nenustatyta (p>0,05).

13.1.1.2 lentelė. Sergančiųjų išsėtine skleroze artimųjų, sergančių išsėtine skleroze, skirstinys pagal

giminystės ryšį.

Sergantys IS paciento artimieji

Tiriamoji grupė ( n= 38) P reikšmė Vyrai,n=13 Moterys,n=25 Motina, n (proc.) 9(69,2) 21(84,0) 0,482 Tėvas, n (proc.) 2(15,4) 2(8) 0,289 Brolis/sesuo, n (proc.) 4( 30,8) 5(20) 0,459 IS šeimoje serga du asmenys, n (proc.) 1(7,7) 2(8) 0,973

13.1.2 Sergančiųjų išsėtine skleroze su ir be šeiminės anamnezės klinikinės charakteristikos ir simptomai

Vidutinė IS trukmė metais nuo diagnozės nustatymo datos iki tyrimo IS su šeimine anamneze grupėje buvo 14,34 ± 3,76 metų, kontrolinėje grupėje – 15,14 ± 8,46 metų (p>0,05). Sergančiųjų amžius ligos pradžioje abiejose grupėse buvo panašus 30 ± 8 metų. IS su šeimine anamneze sergantiesiems labiau būdinga lėtinė ligos pradžia, kontrolinei grupei – ūmi pradžia (p<0,001). Dauguma sergančiųjų IS ir turinčių giminėje tokios ligos atvejų mano, kad jų ligą išprovokavo tam tikri veiksniai: gimdymas (24 proc.), patirta psichinė trauma ar stresas (21 proc.), persirgtos infekcinės ligos (11 proc.), galvos ar stuburo trauma (8 proc.), ir tik 10 proc. mano, kad liga atsirado be priežasties. Kontrolinėje grupėje net 71 proc. pacientų mano, kad liga prasidėjo be priežasties (p<0,05). IS su šeimine anamneze vienodai dažnai serga recidyvuojančia – remituojančia (RR) eiga (42 proc.) ir antrine progresuojančia (AP) eiga (42 proc.), rečiausiai – pirmine progresuojančia (PP) forma (16 proc.), o kontrolinėje grupėje dažniausia eiga yra RR (79 proc.), retesnės – AP (17 proc.) ir PP (4 proc.), p=0,001 (13.1.2.1 lentelė)

24 13.1.2.1 lentelė. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinių charakteristikų palyginimas

Klinikinės charakteristikos Tiriamoji gr. ( n=38) Kontrolinė gr. (n=66 ) P reikšmė IS sirgimo trukmė, m (SD) 14,34 (3,76) 15,14 (8,46) 0,512 Vidutinis amžius ligos

pradžioje, m (SD)

28,89 (7,263) 31,05 (9,515) 0,199

Ligos pradžia

Ūmi (proc.) 39,5 78,8 0,000055

Lėtinė (proc.) 60,5 21,2

Ligą išprovokavo (paciento nuomone)

Gimdymas (proc.) 23,7 4,5 0,003

Skiepai (proc.) 5,3 1,5 0,271

Persirgtos infekcinės ligos (proc.)

11 10 0,091

Psichinė trauma, stresas (proc.)

21,1 7,6 0,045

Galvos arba stuburo trauma (proc.) 7,9 0 0,021 Be priežasties (proc.) 10,5 71,2 0,000 Ligos eiga RR (proc.) 42,1 78,8 0,001 PP (proc.) 15,8 4,5 AP (proc.) 42,1 16,7

RR- recidyvuojanti – remituojanti eiga; PP- pirminė progresuojanti eiga; AP- antrinė progresuojanti eiga.

Šeiminę anamnezę turintys IS sergantieji ligos pradžioje (diagnozės nustatymo metu) dažniau skundėsi piramidinės sistemos sutrikimais (74 proc. prieš 50 proc.), smegenų kamieno pažeidimų sukeltais simptomais (68 proc. prieš 20 proc.), žievinių funkcijų sutrikimų sukeltais pasireiškimais (47 proc. prieš 20 proc.), galvos skausmu (37 proc. prieš 9 proc.), nugaros skausmu (32 proc. prieš 9 proc.), p<0,05. Galvos bei nugaros skausmais, žievinių ir smegenų kamieno funkcijų sutrikimais dažniau skundėsi IS sergantieji, kurie turi šeiminę anamnezę, nei sergantieji IS, kurie neturėjo šeiminės anamnezės (p<0,05). Bendras pažeistų funkcinių sistemų skaičius tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05) (13.1.2.2 lentelė).

25 13.1.2.2 lentelė. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinių simptomų palyginimas

IS simptomai Tiriamoji grupė

( n=38) Kontrolinė grupė (n=66) P reikšmė Pirmieji simptomai Sensorinė s. n, (proc.) 15(39,5) 32(48,5) 0,374 Piramidinė s. n, (proc.) 28(73,7) 33(50) 0,018 Smegenėlių s. n, (proc.) 19(42,3) 25(37,9) 0,228

Smegenų kamieno s. n,(proc.) 26(68,4) 13(19,7) 0,000

Regos s. n, (proc.) 21(55,3) 30(45,5) 0,335

Svaigimas n, (proc.) 20(52,6) 23(34,8) 0,076

Dubens organų disfunkcija n, (proc.) 10(26,3) 12(18,2) 0,328 Žievinių funkcijų sutrikimas n, (proc.) 18(47,4) 13(19,7) 0,003 Silpnumas/Nuovargis n,(proc.) 20(52,6) 26(39,4) 0,191

Galvos skausmas n, (proc.) 14(36,8) 6(9,1) 0,001

Nugaros skausmas n, (proc.) 12(31,6) 6(9,1) 0,004

Dabartiniai simptomai

Sensorinė s. n, (proc.) 18(47,4) 36(54,5) 0,481

Piramidinė s. n, (proc.) 18(47,4) 38(57,6) 0,315

Smegenėlių s. n, (proc.) 14(36,8) 33(50) 0,194

Smegenų kamieno s. n, (proc.) 19(50) 12(18,2) 0,001

Regos s. n, (proc.) 21(55,3) 28(42,4) 0,207

Dubens organų disfunkcija n, (proc.) 6(15,8) 17(25,8) 0,238 Kognityvinių funkcijų sutrikimai n,

(proc.)

11(28,9) 12(18,2) 0,203

Silpnumas/Nuovargis n,(proc.) 15(39,5) 32(48,5) 0,374 Galvos skausmas n, (proc.)

Nugaros skausmas n, (proc.)

11(28,9) 9(23,7) 7(10,6) 5(7,6) 0,017 0,020 Pažeistų funkcinių sistemų skaičius

26

13.2 Sergančių išsėtine skleroze su ir be šeiminės anamnezės pacientų negalios laipsnio ir paūmėjimo dažnio vertinimas

Tiek pirmojo (diagnozės nustatymo metu), tiek paskutiniojo vizito metu negalia vertinat pagal EDSS buvo didesnė IS sergančiųjų su šeimine anamneze grupėje (p<0,05) (13.2.1 lentelė).

13.2.1 lentelė. Sergančiųjų išsėtine skleroze negalios sunkumo palyginimas

Tiriamoji gr. (n=38) Kontrolinė gr. (n=66) P reikšmė EDSS pirmojo vizito

metu, mediana (min-max)

1,5 (0-3) 1 (0-3) P<0,001

EDSS paskutinio vizito metu, mediana (min-max)

5,5 (1,5-8,5) 4 (1-8,5) P=0,026

Tiriamojoje grupėje (IS su šeimine anamneze) paūmėjimų skaičius per metus buvo didesnis nei kontrolinėje grupėje (1,4 prieš 0,8; p<0,05). Sergantieji IS su šeimine anamneze dažniau patiria 2 paūmėjimus per metus nei kontrolinės grupės sergantieji IS (45 proc. prieš 9 proc., p<0,001). Tuo tarpų kontrolinė grupė dažniau nepatiria nei vieno paūmėjimo per metus nei sergantieji IS su šeimine anamneze (p<0,05). Patiriančių 1 ar 3 paūmėjimus per metus pacientų skaičius tarp grupių nesiskyrė (p>0,05).

13.2.2 lentelė. Sergančiųjų išsėtine skleroze paūmėjimų skaičiaus palyginimas

Tiriamoji gr. Kontrolė gr. Bendras tiriamųjų sk. Paūmėjimų skaičius per metus 0 Skaičius (n) 5 26 31 Proc. (%) 13,2% 39,4% 29,8% 1 Skaičius (n) 14 32 46 Proc. (%) 36,8% 48,5% 44,2% 2 Skaičius (n) 17 6 23 Proc. (%) 44,7% 9,1% 22,1% 3 Skaičius (n) 2 2 4 Proc. (%) 5,3% 3,0% 3,8%

27

13.3 Sergančių išsėtine skleroze su ir be šeiminės anamnezės pacientų paraklinikinių tyrimų rezultatų palyginimas

Sergančiųjų IS su šeimine anamneze MRT tyrimo metu dažniau nei kontrolinėje grupėje nustatyti pakitimai smegenų kamiene (74 proc. prieš 30 proc.), smegenėlėse (58 proc. prieš 30 proc.) (p<0,01). Abiejose grupėse dažniausiai MRT pakitimuose dinamikos nebuvo stebėta (65 proc.), kiek rečiau – stebėta neigiama dinamika (32 proc.) ir beveik nestebėta teigiama dinamika (2 proc.), p>0,05. RSP tyrime pokyčiai abiejose grupėse buvo nustatomi apie 60 proc. atvejų (p>0,05). Oligokloninės juostos buvo rastos panašiu dažniu abiejose grupėse (40 proc.), p>0,05 (13.3.1 lentelė).

13.3.1 lentelė. Sergančiųjų išsėtine skleroze diagnostinių tyrimų rezultatai

Diagnostika Tiriamoji gr. ( n=38 ) Kontrolinė gr.(n=66) P reikšmė Pakitimai MRT Periventrikuliariai, n (proc.) 38(100) 64(97) 0,279

Corpus callosum srityje, n (proc.) 34(89,5) 61(92,4) 0,606

Smegenų kamiene, n (proc.) 28(73,7) 20(30,3) 0.000

Smegenėlėse, n (proc.) 22(57,9) 20(30,3) 0,006

Kitoje galvos smegenų dalyje, n (proc.) 2(5,3) 2(3) 0,569 Nugaros smegenų kaklinėje dalyje, n

(proc.)

6(15,8) 13(19,7) 0,619

Nugaros smegenų kitoje dalyje, n (proc.) 2(5,3) 5(7,6) 0,65

MRT teigiama dinamika, n (proc.) 1(2,6) 1(1,5) 0,226

MRT neigiama dinamika, n (proc.) 15(39,5) 16(24,2)

MRT be dinamikos, n (proc.) 22(57,9) 49(74,2) RSP P100 prailgėjimas RSP OS (-), n (proc.) 13(34,2) 19(28,8) 0,113 RSP OS (+), n (proc.) 25(65,8) 40(60,6) RSP OU (-), n (proc.) 15(39,5) 21(31,8) 0,107 RSP OU (+), n (proc.) 23(60,5) 38(57,6) RSP OD (-), n (proc.) 11(28,9) 17(25,8) 0,115 RSPOD (+), n (proc.) 27(71,1) 42(63,6) OGJ tyrimas OGJ (+), n (proc.) 29(43,9) 15(39,5) 0,079 OGJ (-), n (proc.) 16(42,1) 15(22,7)

28

13.4 Sergančių išsėtine skleroze su ir be šeiminės anamnezės pacientų ligos sunkumo palyginimas pagal sunkumo indekso vertą (MSSS)

MSSS balų vertė buvo didesnė IS sergančiųjų su šeimine anamneze grupėje (5,35 prieš 3,81; p=0,047) (13.4.1 diagrama).

13.4.1 diagrama. MSSS balų palyginimas tarp IS sergančiųjų grupių.

5.35 3.81 0 1 2 3 4 5 6 IS sunkumo indekso vertė (MSSS)

IS sunkumo indeksas (MSSS)

29

14. REZULTATŲ APTARIMAS

Mūsų tyrime tarp sergančiųjų IS daugiau buvo moterų nei vyrų (74 moterys ir 30 vyrų), o tai atitinka literatūroje nurodomus duomenis, kad moterys serga dažniau nei vyrai [3-7]. Sergančiųjų amžius ligos pradžioje abiejose grupėse buvo panašus - 30 ± 8 metų. IS - tai jauname amžiuje prasidedanti liga, įprastai 15-45 metais, tačiau dažniausiai - 29-31 metais [8]. Dažniausias sergančių tiriamųjų šeimos narys, kuris irgi serga IS, buvo motina. Metanalizių pagalba nustatyta, kad rizika susirgti vaikui priklauso nuo sergančio tėvo lyties [44-50]. Daugelis studijų nustatė, kad rizika didėja esant sergančiai motinai [41, 45, 46]. Taigi, serganti motina gali būti rizikos veiksnys susirgti ir jos vaikui. Stresas, kurį kaip galimą ligos pradžią išprovokavusį veiksnį įvardino 21 proc. pacientų, yra laikomas vienu iš rizikos veiksnių IS atsiradimui, nes sukelia reliatyvią hiperkortizolemiją, o dėl to įvyksta pokyčiai pogumburio-hipofizės-antinksčių ašyje [72]. 24 proc. IS sergančių moterų su šeimine anamneze manė, kad ligos atsiradimą gali išprovokuoti gimdymas. Literatūros duomenimis nėštumo metu vykstantys hormoniniai pokyčiai gali turėti įtakos IS paūmėjimams bei remisijoms jau sergančioms moterims [84]. Be to, vienas iš IS predisponuojančių faktorių gali būti ir sergamumas infekcinėmis ligomis [49-61]. Tai patvirtino ir 11 proc. tyrime dalyvavusių sergančiųjų. Kontrolinėje grupėje net 71 proc. pacientų mano, kad liga prasidėjo be priežasties. IS su šeimine anamneze vienodai dažnai serga recidyvuojančia – remituojančia (RR) eiga (42 proc.) ir antrine progresuojančia (AP) eiga (42 proc.), o kontrolinėje grupėje dažniausia eiga yra RR (79 proc.). Literatūros duomenimis dažniausiai pasitaikanti IS eiga yra RR (85 proc.) [93]. Mūsų atlikto tyrimo rezultatai tam neprieštarauja, nes didesnei daliai sergančiųjų IS buvo nustatyta RR ligos eigos forma. Tačiau akivaizdu, kad sergantieji su šeimine anamneze pasižymi ir dažnu antrinės progresuojančios eigos pasireiškimu. Tai dažniausiai ligoniai, kuriems liga progresavo iš RR eigos į AP. IS su šeimine anamneze sergantiesiems labiau būdinga lėtinė ligos pradžia, kontrolinei grupei – ūmi pradžia. Šeiminę IS anamnezę turintys sergantieji tiek ligos pradžioje, tiek ir tyrimo atlikimo metu dažniau skundėsi smegenų kamieno, žievinių funkcijų sutrikimais bei galvos ir nugaros skausmais nei tie, kurie šeimoje neturėjo sergančiųjų IS. IS dažniausiai pasireiškia dviem ar daugiau kliniškai skirtingų CNS sutrikimų [93], tačiau duomenų apie šeiminių atvejų klinikinius ypatumus vis dar trūksta.

Paūmėjimų dažnis tarp IS sergančių labai įvairus. Literatūros duomenimis vidutiniškai IS sergantis pacientas patiria 0,4-0,6 paūmėjimo per metus, t.y. vidutiniškai vieną paūmėjimą kas antrus metus. Mūsų tyrimo metu pastebėta, kad grupėje su šeimine anamneze paūmėjimų skaičius per metus buvo didesnis nei kontrolinėje grupėje (1,4 prieš 0,8). Sergantieji IS su šeimine anamneze dažniau patiria 2 paūmėjimus per metus nei kontrolinės grupės sergantieji. Tuo tarpų kontrolinė grupė dažniau nepatiria nei vieno paūmėjimo per metus nei sergantieji IS su šeimine anamneze. Paūmėjimai dažnesni pirmaisiais ligos metais ir palaipsniui retėja [101]. Kai kurios studijos nurodo, kad didesnis paūmėjimų

30 dažnis per pirmus penkis ligos metus yra susijęs su padidėjusia AP eigos išsivystymo rizika ir didėjančiu neįgalumu [94]. Paūmėjimai dažnesni po stresinių potyrių [103]. Kadangi paūmėjimų priežastis dažniausiai įvardija patys pacientai, literatūroje dar nėra patikimų rezultatų, kurie galėtų leisti spręsti apie paūmėjimų ryšį su išoriniais veiksniais, pvz., infekcija. Negalia, sukelta IS, yra vertinama pagal EDSS [98]. Negalios balas buvo didesnis IS sergančiųjų su šeimine anamneze grupėje. EDSS dažnai naudojama ne tik klinikinėje praktikoje, bet ir įvairiuose moksliniuose tyrimuose. Tačiau ši skalė turi ir trūkumų. Balas, didesnis nei 4, daugiausia priklauso nuo gebėjimo vaikščioti. Be to, besivystanti demencija, regos praradimas ar rankų silpnumas lieka neįvertinti. Taip pat ne visada didesnis balas turi įtaka paciento gyvenimo kokybei, kai kurie simptomai gali būti praeinantys ar pastebimi tik egzaminuotojo.

MRT yra vienas pagrindinių tyrimų norint patvirtinti IS diagnozę [5, 6]. Sergančiųjų IS su šeimine anamneze MRT tyrimo metu dažniau nei kontrolinėje grupėje nustatyti pakitimai smegenų kamiene, smegenėlėse. Abiejose grupėse dažniausiai MRT pakitimuose dinamikos nebuvo stebėta, kiek rečiau – stebėta neigiama dinamika. RSP tyrime pokyčiai abiejose grupėse buvo nustatomi apie 60 proc. atvejų. Tai atitinka literatūros duomenis - 40-100 proc. RSP pokyčiai yra vienas iš diagnostinių IS kriterijų, tačiau RSP gali sulėtėti ir dėl kitų priežasčių, pavyzdžiui dėl vyresnio amžiaus, nepakankamai sukoncentruoto dėmesio, mieguistumo, vitamino B12 trūkumo ir regos nervų suspaudimo [24]. Taip pat literatūroje teigiama, kad pacientams, kuriems įtariama IS ir nustatomi pakitę RSP, yra didesnė patvirtintos IS išsivystymo rizika nei tiems, kuriems randami nepakitę RSP [57]. Oligoklonių juostų radimas - tai labai specifinis požymis IS. Jos nustatomos 95-97 proc. [24]. Atlikto tyrimo metu oligokloninė juostos buvo aptiktos panašiu dažniu abiejose grupėse.

Ligos progresavimo ir prognozės vertinimas negali remtis tik EDSS balu, nes toks pats neįgalumo balas gali būti pasiektas esant skirtingai ligos trukmei. MSSS balas padeda palyginti ligos sunkumą tarp sergančiųjų, kurių ligos trukmė skiriasi. Šis metodas paremtas konvertavimo lentele, kuri gauta iš didelės apimties (9892 Europos pacientų) tyrimo duomenų bazės [107]. MSSS balų vertė buvo didesnė IS sergančiųjų su šeimine anamneze grupėje. Jie linkę sirgti sunkesne ir labiau progresuojančia ligos forma. Taigi, galima manyti, kad paveldimumas turi įtakos IS ligos progresavimui bei prognozei. Todėl praktikoje tokių atvejų diagnostika turi būti savalaikė ir gydymas pradėtas anksčiau, norint išvengti ligos progresavimo. Be to, svarbus ir žmonių, kurių šeimoje yra sergančiųjų IS, aktyvumas stebėjimas.

31

15. IŠVADOS

1. Sergantieji išsėtine skleroze su šeimine anamneze dažniau gyvena kaime, o be šeiminės anamnezės – mieste. Pacientams su šeimine anamneze labiau būdinga lėtinė ligos pradžia, be šeiminės anamnezės – ūmi pradžia. Dauguma pacientų turinčių šeimoje išsėtine skleroze sergančiųjų mano, kad jų ligą išprovokavo tam tikri veiksniai, tuo tarpu kontrolinėje grupėje dauguma pacientų neįvardija jokios priežasties. Pacientai su šeimine anamneze vienodai dažnai serga recidyvuojančia-remituojančia eiga ir antrine progresuojančia eiga, o grupėje be šeiminės anamnezės dažniausia eiga yra recidyvuojanti-remituojanti. Šeiminę išsėtinės sklerozės anamnezę turintys sergantieji tiek ligos pradžioje, tiek ir tyrimo atlikimo metu dažniau skundėsi smegenų kamieno, žievinių funkcijų sutrikimais bei galvos ir nugaros skausmais nei tie, kurie šeimoje neturėjo sergančiųjų išsėtine skleroze.

2. Išsėtine skleroze sergančių pacientų su šeimine anamneze negalia pagal EDSS buvo didesnė tiek ligos pradžioje, tiek ir tyrimo atlikimo metu. Taip pat jiems būdingas ir didesnis paūmėjimų skaičius per metus.

3. Sergančiųjų išsėtine skleroze su šeimine anamneze magnetinio rezonanso tyrimo metu dažniau nustatyti pakitimai smegenų kamiene bei smegenėlėse. Regos sukeltųjų potencialų ir oligokloninių juostų tyrimų rezultatai reikšmingai nesiskyrė nuo pacientų be šeiminės anamnezės.

4. Išsėtine skleroze sergančių pacientų, kurie turi šia liga sergančių giminaičių, ligos sunkumo balas (MSSS) buvo didesnis, t.y. jie linkę sirgti sunkesne ir labiau progresuojančia ligos forma.

32

16. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Ramagopalan SV, Sadovnick AD. Epidemiology of multiple sclerosis. Neurol Clin 2011; 29:207. 2. Noseworthy JH, Lucchinetti C, et al. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343:938.

3. Alonso A, Hernán MA. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology 2008; 71:129.

4. Orton SM, Herrera BM, Yee IM, et al. Sex ratio of multiple sclerosis in Canada: a longitudinal study. Lancet Neurol 2006; 5:932.

5. Koch-Henriksen N, Sørensen PS. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology. Lancet Neurol 2010; 9:520.

6. Dunn SE, Steinman L. The gender gap in multiple sclerosis: intersection of science and society. JAMA Neurol 2013; 70:634.

7. Koch-Henriksen N, Thygesen LC, et al. Incidence of MS has increased markedly over six decades in Denmark particularly with late onset and in women. Neurology 2018; 90:e1954. 8. Goodin DS. The epidemiology of multiple sclerosis: insights to disease pathogenesis. Handb Clin

Neurol 2014; 122:231.

9. Heinzlef O, Alamowitch S, Sazdovitch V, et al. Autoimmune diseases in families of French patients with multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2000; 101:36.

10. Marrie RA, Reider N, Cohen J, et al. A systematic review of the incidence and prevalence of autoimmune disease in multiple sclerosis. Mult Scler 2015; 21:282.

11. Sveikatos apsaugos ministerijos internetinis puslapis. [Internet] [žiūrėta 2018 Sep]. Interneto prieiga: https://sam.lrv.lt/lt/naujienos/issetine-skleroze-sunki-letine-liga

12. Melcon MO, Correale J, Melcon CM. Is it time for a new global classification of multiple sclerosis? J Neurol Sci 2014; 344:171–81.

13. Tarptautinės išsėtinės sklerozės federacijos interneto svetainė. [Internet] [žiūrėta 2018 Sep]. Interneto prieiga: https://www.msif.org

14. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2008; 372:1502.

15. Dendrou CA, Fugger L. Immunopathology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol 2015; 15:545. 16. Goodin DS. The epidemiology of multiple sclerosis: insights to disease pathogenesis. Handb Clin

Neurol 2014; 122:231.

17. Nylander A, Hafler DA. Multiple sclerosis. J Clin Invest 2012; 122:1180.

18. Tzartos JS, Friese MA, Craner MJ, et al. Interleukin-17 production in central nervous system-infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis. Am J Pathol 2008; 172:146.