1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS INFEKCINIŲ LIGŲ KLINIKA
CLOSTRIDIUM DIFFICILE INFEKCIJOS EPIDEMIOLOGIJA, KLINIKA
IR IŠEIČIŲ PROGNOZINIAI VEIKSNIAI
Baigiamasis magistro darbas Medicinos studijų programa
Darbo autorius: Jonas Montvidas Darbo vadovas: dr. Jolita Pakalnienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY... 4
3. PADĖKA ... 5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
5. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
6. SANTRUMPOS... 6
7. ĮVADAS ... 7
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI... 8
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9 10. TYRIMO METODIKA ... 17 11. REZULTATAI... 20 12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 30 13. IŠVADOS ... 33 14. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 34
3
1. SANTRAUKA
Darbo autorius: Jonas Montvidas
Darbo pavadinimas: Clostridium difficile infekcijos epidemiologija, klinika ir išeičių prognoziniai veiksniai.
Tyrimo tikslas: nustatyti Clostridium difficile CDI išsivystymą lemiančių veiksnių paplitimą, jų reikšmę ligos sunkumui, klinikinių simptomų pasireiškimo dažnį, dažniausias klinikines šios infekcijos formas ir išeičių prognozinius veiksnius.
Darbo uždaviniai: 1) nustatyti CDI išsivytymą lemiančių veiksnių paplitimą tarp pcientų gydytų dėl CDI; 2) nustatyti klinikinių simptomų ir klinikinių ligos formų pasireiškimo dažnį;3) nustatyti pagrindinius prognozinius CDI baigties, sunkaus kolito ir kolito pasikartojimo veiksnius; 4) įvertinti CDI mirštamumo, sunkaus kolito ir kolito pasikartojimo riziką naudojant ATLAS prognozinę skalę.
Tyrimo metodika: atlikta retrospektyvi 274 CDI atvejų medicininės dokumentacijos analizė. Į tyrimą atrinkti atvejai, kuriuose CDI buvo patvirtinta išmatų tyrime radus A/B toksiną arba endoskopijos metu nustačius pseudomembraninį kolitą. Buvo tirta CDI klinika, eigos sunkumo ir blogos išeities rizikos veiksniai. Statistinė duomenų analizė atlikta SPSS duomenų paketu. Skirtumai tarp grupių reikšmingi, kai p<0,05. Prognozinių veiksnių reikšmingumas įvertintas apskaičiuojant jų galimybių santykį.
Rezultatai: CD kolitu reikšmingai dažniau sirgo moterys nei vyrai (72,6 % vs 27,4 %, p < 0,01). Amžiaus moda neatsižvelgiant į lytį 82 m. Sunkiu CDI kolitu sirgo daugiau pacientų nei nesunkiu (72,3 % vs 27,7 %, p < 0,01). Mirė 28 (10,2 %) pacientai. Dažniausi epidemiologiniai CDI rizikos veiksniai antibiotikų vartojimas (85,8 %) ir gydymasis stacionare 3 mėn laikotarpyje (86,1 %). Kartotiniu CDI epizodu sirgo 61 pacientas (23,3 %). Gydymo reikalaujančiomis gretutinėmis ligomis sirgo 234 pacientai (85,4 %). Dažniausias klinikinis simptomas buvo viduriavimas (n = 274, 100%). Pagrindiniai prognoziniai sunkaus kolito krierijai: ≥ 80 m. amžius (GS 3,13), leukocitozė (GS 1,33), ascito buvimas (GS 10,35) ir lėtinės šlapimo organų ligos (GS 4,46). Pagrindiniai prognoziniai mirties kriterijai: vyriška lytis (GS 3,14), ceftriaksono (GS 4,17) ir penicilinų (GS 3,77) vartojimas 3 mėn. laikotarpiu iki CDI epizodo, buvęs gydymas ITS (GS 5,89), gretutinių antibiotikų vartojimas (GS 4,32), sąmonės sutrikimai (GS 3,47), leukocitų kiekio didėjimas (GS 1,1) ir lėtinės kvėpavimo organų ligos (GS 6,33). Prognozinis pasikartojančio kolito kriterijus yra prieš tai buvę CDI atvejai (GS 5,03). Sunkaus CDI kolito rizika (GS 3,12) ir mirštamumas (GS 2,04) priklausė nuo ATLAS balų sumos.
Išvados: Dažniausi CDI rizikos veiksniai: moteriška lytis, ≥ 65 m. amžius, buvęs stacionarus gydymas ir buvusi antibiotikoterapija. Pagrindiniai prognoziniai sunkios eigos kolito veiksniai: ≥ 80 m. amžius, ascitas, lėtinės šlapimo organų ligos. Pagrindiniai prognoziniai mirties veiksniai: vyriška lytis, ceftriaksono ir penicilinų vartojimas 3 mėn. laikotarpiu prieš susergant CDI, buvęs gydymas ITS, gretutinių antibiotikų vartojimas, sąmonės sutrikimai ir lėtinės kvėpavimo organų ligos. Prognozinis pasikartojančio CDI kolito veiksnys – prieš tai buvę CDI epizodai.
4
2. SUMMARY
Author: Jonas Montvidas
Title: Epidemiology, clinical signs and prognostic factors of Clostridium difficile Infection .
Aim: to assess the prevalence rate of CDI risk factors, their influence to the severity of the disease, the frequency of clinical signs, clinical forms and outcome risk factors.
Objectives: 1) to assess the prevalence rate of risk factors of Clostridium difficile infection (CDI) among patients who were treated for CDI; 2) to assess the prevalence rate of clinical symptoms and forms of CDI; 3) to assess the main prognostic factors for negative outcomes, severe colitis and recurrence rate of Clostridium difficile infection; 4) to evaluate the risk of negative outcomes, severe colitis and recurrence of Clostridium diffcile infection using the ATLAS system.
Method: we retrospectively analyzed 274 medical records of patients who were treated for CDI. The distribution of CDI, disease severity and mortality risk factors where analyzed. Statistical analysis was performed using the SPSS software. p values of < 0,05 were considered significant for the analysis. The stregth of the prognostic factors was evaluated by calculating their odds ratio.
Results: there were significantly more women then men (72,6 % vs 27,4 % p< 0,01). The mode of age was 82 years. There were significantly more cases of severe colitis (72,3 % vs 27,7 %, p < 0,01). The most common epidemiological risk factors of CDI were the use of antibiorics (85,8 %) and hospitalization (86,1 %) three months prior this CDI episode.. This was at least a second CDI episode for 61 patient (23,3 %). Severe underlying disease was present in 234 cases (85,4 %). The most common clinical symptom was diarrhea (n = 274, 100 %). The main prognostic factors of a severe CDI colitis were age ≥ 80 years (OR 3,13), ascites (OR 10,35) and uderlying urinary
organ disease (OR 4,46). The main prognostic factors of death are: male sex (OR 3,14), usage of ceftriaxone (OR 4,17) or penicillins (OR 3,77) 3 months prior this CDI episode, prior treatment in the intensive care ward (OR 5,89), usage of other antibiotics during CDI treatment (OR 4,32), confusion (OR 3,47) and underlying diseases of respiratory organs (OR 6,33). The main prognostic factor of recurrent CDI is CDI episodes in the past (OR 5,03). The risk of severe CDI (OR 3,12) and the risk of death (OR 2,04) were statistically significantly associated with the ATLAS scale.
Conclusions: the most frequent risk factors of CDI are: female sex, age ≥ 65, former hospitalizations and antibiotic use. Prognostic factors of severe CDI colitis are: age ≥ 80 years, male sex, ascites, chronic diseases of urinary organs. Prognostic factors of death are: age ≥ 80 years, male sex, use of ceftriaxone or panicillins 3 months prior this CDI episode, prior tratment in the intensive care ward, usage of other antibiotics during CDI treatment, confusion and underlying respiratory organ disease. Prognostic factor of recurrent CDI is CDI episodes in the past.
5
3. PADĖKA
Už pagalbą ruošiant šį darbą noriu padėkoti dabo mokslinei vadovei dr. Jolitai Pakalnienei.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
LSMU Bioetikos centro leidimas Nr. BEC – MF – 120 (2015 – 12 – 07).
5. INTERESŲ KONFLIKTAS
6
6. SANTRUMPOS
ATLAS – prognozinė sistema sudaryta iš šių veiksnių: amžiaus, gydymo sisteminiais antibiotikais, leukocitų, kreatinino ir albuminų kiekio kraujo serume BS – bendras sergamumas lėtinėmis ligomis
CD – Clostridium difficile
CDI – Clostridium difficile infekcija
CRB – c-reaktyviojo baltymo koncentracija kraujyje DKS – diastolinis kraujospūdis
ESCMID – Europos Klinikinių Mikrobiologų ir Infektologų draugija GS – galimybių santykis
IL II sk – Infekcinių ligų II skyrius ITS – intensyviosios terapijos skyrius JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos KD – kvėpavimo dažnis
KKL – Kauno Klinikinė Ligoninė KO – kvėpavimo organai
MRSA – meticilinui atsparus Staphylococcus aureus Ng – Negelkerkės kriterijus
PI – 95% pasikliautinasis intervalas
SHEA-IDSA – Amerikos Epidemiologijos ir Amerikos infekcinių ligų draugija SKS – sistolinis kraujospūdis
ŠSD – širdies susitraukimų dažnis ŠTI – šlapimo takų infekcijos ŠO – šlapimo organai
ŠK – širdies ir kraujagyslių
VAS – vidurinis arterinis spaudimas
7
7. ĮVADAS
Clostridium difficile infekcija (CDI) – viena opiausių šiuolaikinės medicinos problemų.
Jau nuo 1978 m. CDI laikoma pagrindine su antibiotikais susijusio viduriavimo priežastimi, tačiau tik nuo 2000 m. pastebėtas ryškus sergamumo ir mirtingumo padidėjimas [1, 2]. Šiuo metu CDI yra ne tik pati dažniausia ligoninėje įgyto viduriavimo priežastis Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV), tačiau šis sukelėjas pakeitė meticilinui rezistentišką
Staphylococcus aureus (MRSA) kaip pati dažniausia ligoninėje įgyjama infekcija [3,4]. CDI
dažnis padidėjo nuo 30-40 atvejų 100 000 gyventojų iki 84 atvejų 100 000 gyventojų. 2005 m. ši infekcija buvo bent 1 % visų hospitalizacijų JAV priežastimi [2,5].
2013 m. Europos Klinikinių Mikrobiologų ir Infektologų Draugijos (ESCMID) paskelbtose CDI gydymo gairėse pabrėžiama ankstyvo sunkaus kolito ir mirties rizikos nustatymo svarba parenkant gydymą. Kadangi nėra patvirtinto prognozės nustatymo būdo, gydymo parinkimas dažnai priklauso nuo tuo metu esančios CDI simptomatikos, todėl iškyla neoptimalaus gydymo rizika [6]. Šiuo metu mokslinėje literatūroje išskirta daug prognozinių CDI veiksių, tačiau trūksta tyrimų, lyginančių jų svarumą tarpusavy ar juos grupuojančių [7]. Atpažinus šias spragas, pradėtos kurti įvairios prognozinės sistemos. 2008 m. Velanquez ir kt. sukūrė iš devynių klinikinių kriterijų sudarytą sistemą, kuri pasižymėjo dideliu jautrumu nustatant sunkaus kolito ir mirties riziką [8]. Miller ir kt., pasinaudoję 2011-2012 m. atliktos meta-analizės, kurios metu buvo lyginamas vankomicino ir fidaksoomicino efektyvumas gydant CDI, imtimi, sukūrė prognozinę ATLAS sistemą. Ši sistema sudaryta iš penkių klinikinių veiksnių, vertinamų CDI diagnozės nustatymo dieną [9]. Kol kas nėra patvirtintos vienos CDI prognozinės sistemos, todėl efektyvi ir lengvai pritaikoma prognozinė sistema išlieka aktualiu tyrimų objektu.
Šiame tyrime analizuosime 2015 sausio-2016 rugsėjo mėnesiais VšĮ Kauno Klinikinės Ligoninės (KKL) Infekcinių ligų II-jame skyriuje (IL II sk) dėl CDI gydytų pacientų medicininę dokumentaciją. Tyrimo tikslas – nustatyti CDI išsivystymą lemiančių veiksnių paplitimą, jų reikšmę ligos sunkumui, klinikinių simptomų pasireiškimo dažnį, dažniausias klinikines šios infekcijos formas ir išeičių prognozinius veiksnius. Taip pat, tikrinsime ESCMID gairėse išskirtus prognozinius veiksnius ir ATLAS prognozinę skalę vertinant ligos sunkumo, išeičių bei pasikartojimo riziką.
8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
8.1. Darbo tikslas
Nustatyti CDI išsivystymą lemiančių veiksnių paplitimą, jų reikšmę ligos sunkumui, klinikinių simptomų pasireiškimo dažnį, dažniausias klinikines šios infekcijos formas bei išeičių prognozinius veiksnius
8.2. Darbo uždaviniai
1. Nustatyti CDI išsivystymą lemiančių veiksnių (amžiaus, lyties, gretutinių ligų, buvusio gydymo antibiotikais ir buvusių hospitalizacijų) paplitimą.
2. Nustatyti klinikinių simptomų ir klinikinių ligos formų pasireiškimo dažnį. 3. Nustatyti pagrindinius prognozinius CDI baigties, sunkios eigos kolito
išsivystymo ir pasikartojimo veiksnius.
4. Įvertinti nepalankių CDI išeičių, sunkaus kolito išsivystymo ir pasikartojimo riziką naudojant ATLAS skalę.
9
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1. C. difficile infekcijos etiologija ir patogenezė
Clostridium difficile (CD) atrasta 1935 m. Tuomet ji laikyta normalios naujagimių
mikrofloros dalimi. 1978 m. nustačius, kad šis mikroorganizmas yra dažniausia su antibiotikais susijusio viduriavimo priežastis – požiūris į jį pasikeitė drastiškai. 1978-1983 m. šis sukelėjas daugiausiai sietas su klindamicino vartojimu. Atsirandant naujiems antibiotikams ir kartu daugėjant CDI atvejų, tapo aišku, kad ši infekcija nesusijusi su specifiniu medikamentu, tačiau su antibiotikų vartojimu apskritai [1].
C. difficile – anaerobinė sporas formuojanti Gram-neigiamoji bakterija. Šis
mikroorganizmas turi dvi formas – sporų ir vegetacinę. Sporos yra atsparios temperatūros ir drėgmės pokyčiams, alkoholiniams dezinfektantams bei antibiotikams. Tai lemia didelį paplitimą visuomenėje ir ligoninės aplinkoje. Pagrindinis užsikrėtimo kelias – fekalinis-oralinis nuo aplinkos daiktų ar sveikatos priežiūros darbuotojų. Sporos – atsparios skrandžio rūgštims, tačiau jautrios tulžies druskoms, praėjusios skrandį ir patekusios į žarnyną – virsta aktyviomis vegetacinėmis formomis [10].
Tam, kad CD sukeltų kliniškai pasireiškiančią infekciją reikia, kad būtų išpildytos dvi sąlygos – ji turi kolonizuoti žarnyną ir produkuoti egzotoksinus. Kolonizavimui reikalinga niša žarnyno mikrobiotoje, kurią sukuria vartojami antibiotikai sunaikindami ne vien patologines, bet ir naudingas žarnyno bakterijas [10]. Kadangi šis mikrooranizmas nėra invazyvus, padermės neišskiriančios egzotoksinų negali sukelti klinikinių simptomų ir vadinamos netoksigeninėmis formomis [11, 12]. Kolonizavusios storąją žarną CD lazdelės išskiria egzotoksinus – enterotoksiną A ir citotoksiną B. Šie toksinai ardo glaudžiąsias jungtis tarp ląstelių. Patekę į enterocitus sutrikdo citoskeleto ir signalų perdavimo sistemas tokiu būdu inicijuoja ląstelių apoptozę. Taip pat, jie pasižymi uždegimą skatinančiomis savybėmis – didina citokinų gamybą, tumoro nekrozės veiksnio α sekreciją, stimuliuoja makrofagus, o egzotoksinas A didina neutrofilų chemotaksį [13]. Intensyvus uždegiminis procesas pažeidžia storosios žarnos sienelės lamina propria ir blokuoja mineralų bei vandens pasisavinimą, sukelia malabsorbciją ir skatina bakterijų translokaciją [14]. Makroskopiškai šie egzotoksinai sukelia žarnų gleivinės uždegimą, padidėjusią gleivių sekreciją ir vientisumo pažeidimą, išopėjimą. Gausi infiltracija neutrofilais sukelia CDI kolitui būdingų pseudomembranų, matomų endoskopijos metu, susiformavimą [13]. Žarnyno enterocitai yra apie 10 kartų jautresni toksino B poveikiui, todėl CD padermės, kurios išskiria tik toksiną B, gali sukelti sunkaus kolito kliniką [15].
10
9.2. CDI paplitimas
Sergamumas CDI kolitu nuolat didėja. 2011 m. atlikto tyrimo duomenimis, CD pakeitė MRSA kaip pati dažniausia ligoninėje įgyjama infekcija JAV [3,4] ir šiuo metu yra sutinkama 2-4 kartus dažniau [16, 17].
2011 m. CDI sudarė maždaug 60 % visų virškinamojo trakto infekcijų ir apie 9 % visų ligoninėje įgytų infekcijų D. Britanijoje [16]. 2011 m. publikuoto 34 Europos šalyse esančiose 97 ligoninėse atlikto epidemiologinio tyrimo duomenimis CDI nustatyta 1 iš 435 į ligoninę guldytų pacientų arba 4 iš 10 000 pacientų [18]. Vidutiniškai per metus Europoje diagnozuojama 172 tūkstančiai CDI atvejų [19].
Didėjantis CDI paplitimas stebimas ir nacionalinio lygmens epidemiologiniuose tyrimuose, pvz.: 1999-2007 m. Ispanijoje sergamumas CDI padidėjo nuo 3 iki 12,2 atvejų 100 000 gyventojų [20]. Italijoje 2006-2011 m. CDI paplitimas padidėjo nuo 0,3 iki 2,3 lovadienių 10 000 lovadienių [21]. Galima teigti, kad CDI tampa vis dažniau sutinkama viso pasaulio gydymo įstaigose.
Dažnėja visuomenėje įgytos CDI atvejai. 2009 m. Prancūzijoje atlikto tyrimo duomenimis, 28 % ligoninėje diagnozuojamų CDI atvejų būna visuomenėje įgyti [22]. 2008 m. Wilcox ir kt. publikuoto tyrimo duomenimis sergamumas visuomenėje įgyta CDI svyruoja nuo 6,9 iki 46 atvejų 100 000 gyventojų JAV ir 20-30 atvejų 100 000 gyvetojų Jungtinėje Karalystėje [23 ].
Viena pagrindinių didėjančio sergamumo priežasčių laikoma hipervirulentinė CD forma [24]. Egzistuoja trys šios formos pavadinimai priklausomai nuo to, kuriuo tyrimu ji buvo identifikuota – pulsinės gelio elektroforezės (NAP1), restrikcinės DNR analizės (BI) ar polimerazės grandininės reakcijos (027) [25]. Šios padermės hipervirulentiškumas siejamas su gebėjimu produkuoti didesnius toksinų A ir B kiekius bei didesniu sporuliacijos greičiu [26]. McDonald ir kt. 2005 m. publikuotame straipsnyje teigiama, kad ši CD padermė išskiria iki 16 kartų daugiau toksino A bei iki 23 kartų daugiau toksino B [24]. Taip pat, ši forma gali išskirti trečiąjį toksiną (CDT), kuris pasižymi adenozin-difosfat-ribosil transferaziniu aktyvumu, tačiau jo įtaka CDI išsivystymui kol kas nėra aiški [27]. Ši CD padermė yra atspari fluorchinolonams
11
9.3. CDI išsivystymą lemiantys veiksniai
Didėjant susidomėjimui CDI, identifikuoti veiksniai predisponuojantys šią infekciją. Šiuos rizikos veiksnius galima suskirstyti į tris grupes: didinantys kontaktą su CD, skatinantys kolonizaciją ir paciento veiksniai (1 lentelė) [10]. Trumpai aptarsime kiekvieną grupę.
1 lentelė. Pagrindiniai CDI rizikos veiksniai [10]
Veiksniai, didinantys kontaktą su CD Veiksniai lemiantys kolonizaciją Paciento veiksniai Gausiai CD kolonizuota aplinka Ilgalaikė hospitalizacija Gydymas ITS
Buvimas vienoje palatoje su CD infekuotu asmeniu Hospitalizacija į palatą, kur buvo gydomas CDI sirgęs pacientas
Antibiotikų vartojimas (iki 6 mėn. laikotarpyje)
Chemoterapija
Protonų siurblio inhibitoriai Nasogastrinis zondas Klizmų vartojimas Laisvinamieji vaistai
Amžius > 65 m.
Gretutinių ligų skaičius ir sunkumas
Imunosupresija
Šeimininko imuninis atsakas (neutralizuojančių antikūnių kiekis)
Lytis (moterys > vyrai) Buvę CDI epizodai Tam, kad išsivystytų CDI, būtinas kontaktas su CD sporomis [10]. 2015 m. publikuotos meta-analizės duomenimis 7,5-15,5 % pacientų atvykusių į skubios pagalbos skyrių 1990-2014 m. laikotarpiu buvo asimptomiškai kolonizuoti CD ir turėjo iki 6 kartų didesnę CDI riziką nei nekolonizuoti pacientai [29]. Kito tyrimo duomenimis, gulėjimo ligoninėje metu apie 20 % pacientų tampa kolonizuoti CD. Įtakos tam turi galimas tiesioginis kontaktas tarp sergančių arba kolonizuotų ir nekolonizuotų asmenų bei netiesioginis kontaktas per aplinkos daiktus arba ligoninės personalo rankas [30].
CD sporos yra labai atsparios aplinkos veiksniams, antibiotikams ir alkoholiniams dezinfektantams. Todėl, ilgas hospitalizacijos laikotarpis, gydymasis ITS, buvimas vienoje palatoje su CDI sergančiu pacientu ir hospitalizacija į palatą, kurije prieš tai gydytas CDI sirgęs žmogus – yra CDI kolito rizikos veiksniai [30].
Antibiotikų vartojimas yra pagrindinis CD kolonizaciją žarnyne skatinantis veiksnys [10]. Plataus spektro antibiotikai silpnina apsauginį natūralios žarnyno mikrofloros barjerą ir sukuria ekologinę nišą CD kolonizavimui bei skatina toksinų produkciją tokiu būdu didindami riziką susirgti CDI [11,12]. Pripažinta, kad visi antibiotikai gali sukelti CDI. Dažniausiai su CDI išsivystymu siejami fluorochinolonai, klindamicinas, amoksicilino ir klavulamo rūgšties junginys bei kiti platesnio spektro penicilinai ir cefalosporinų grupės preparatai [30]. CDI atsiradimo riziką taip pat didina metronidazolis ir vankomicinas, kurie naudojami kaip pagrindiniai medikamentai CDI gydymui (2 lentelė) [31].
12 2 lentelė. Antimikrobiniai preparatai, kurie gali būti susiję su CDI [31]
Dažnai susiję Kartais susiję Retai susiję
Fluorochinolonai Klindamicinas Cefalosporinai Penicilinai Makrolidai Trimetoprimas – Sulfametoksazonas Aminoglikozidai Tetraciklinai Metronidazolis Vankomicinas
Kitose studijose nustatytas tiesioginis ryšys tarp antibiotikoterapijos trukmės, platesnio spektro ar daugiau nei vieno antibiotiko vartojimo bei CDI išsivystymo rizikos [32, 33, 34]. Simptomai dažniausiai prasideda greitai, vidutiniškai per 2-3 dienas, po žarnyno kolonizacijos CD. Tačiau, antibiotikai sukelia ilgalaikius žarnyno mikrobiotos pokyčius, taigi CDI gali išsivystyti net praėjus keletui mėnesių po antibiotikų vartojimo [11].
Vienas pagrindinių CDI rizikos veiksnių yra paciento amžius. Didėjant amžiui, didėja sergamumas CDI ir yra reikšmingai didesnis tarp vyresnių nei 65 m. asmenų [10]. Pepin ir kt. 2005 m. atliktame tyrime, nustatė, kad didžioji dauguma sirgusių CDI ir mirusių pacientų buvo vyresni nei 65 m. amžiaus [35]. Tiksli šio fenomeno priežastis vis dar nėra aiški, tačiau manoma, kad tam įtakos turi vyresniame amžiuje nusilpęs imunitetas, dažnesnės sunkios lėtinės ligos, dažnesnės bei ilgesnės trukmės hospitalizacijos [10].
Kitas svarbus CDI rizikos veiksnys – gretutinės ligos [10]. Kai kurios lėtinės ligos yra reikšmingai susijusios su dažnesniais bei sunkesniais CDI atvejais. Becerra ir kt. nustatė, kad dėl šlapimo takų infekcijų (ŠTI) ar kvėpavimo takų (KT) infekcijų ligoninėje gydyti pacientai CDI sirgo dažniau. Šios grupės pacientų hospitalizacijos trukmė buvo dvigubai ilgesnė nei tų pacientų, kurie prieš CDI epizodą šiomis ligomis nesirgo [36].
Kim ir kt. nustatė, kad pacientai sergantys lėtine inkstų liga, kai glomerulų filtracijos greitis mažesnis nei 30 ml/min, turėjo didesnę riziką susirgti CDI. Taip pat, šie pacientai turėjo didesnę blogų išeičių ir nepakankamo atsako į gydymą riziką [37].
2015 m. publikuotoje mokslinės literatūros apžvalgoje nurodoma, kad lėtinėmis kepenų ligomis sergantys pacientai turi didesnę riziką sirgti CDI ir didesnę blogų išeičių riziką. Tai lemia dažnesnės hospitalizacijos, imunosupresinė būklė ir kt. veiksniai [38].
Donnelly ir kt. nustatė, kad pacientai patyrę organų transplantaciją turi didesnę tikimybę susirgti CDI ir didesnę sunkios CDI bei blogų išeičių tikimybę lyginant su pacientais, nepatyrusiais transplantacijos. Susirgus CDI, didėja su transplanuotu organu susijusių komplikacijų tikimybė [39].
13
9.4. CDI klinika
2010 m. Amerikos Epidemiologijos ir Amerikos Infekcinių ligų draugijų (SHEA-IDSA) bei 2013 m. ESCMID paskelbtose gairėse, CDI epizodu vadinama tris ar daugiau kartų per 24 val. pasikartojęs viduriavimas, kuomet išmatose nustatytas CD toksinais arba bakteriologinio tyrimo metu CD Gram-neigiamosios lazdelės. CDI gali būti diagnozuojama endoskopijos, kolektomijos ar autopsijos metu nustačius pseudomembraninį kolitą [40, 41].
Klinikinė CDI kolito išraiška gali kisti nuo lengvo trumpalaikio viduriavimo iki sunkaus, gyvybei grėsmingo kolito. Apie 50 % asmenų, infekuotų CD, yra klinikinių simptomų neturintys nešiotojai. Dažniausi klinikiniai simptomai – viduriavimas daugiau nei 3 kartus per parą, karščiavimas ir pilvo skausmai. Galimos gleivių ar slapto kraujo priemaišos išmatose, tačiau melena ar šviežias kraujas išmatose – sutinkami retai [40].
Komplikuotu CDI kolitu sergantys pacientai gali skųstis labai stipriu pilvo skausmu, tačiau viduriuoti negausiai. Tokiems pacientams gali išsivystyti žarnų nepraeinamumas ir toksinis storosios žarnos išsiplėtimas [40]. CDI kolitas gali komplikuotis dehidratacija, elektrolitų disbalansu, hipoalbuminemija, toksiniu žarnų išsiplėtimu ir žarnų perforacija, hipotenzija, inkstų funkcijos nepakankamumu, sisteminiu uždegiminiu atsaku, sepsiu bei mirtimi [40].
9.5. Sunkaus CDI kolito kriterijai ir rizikos veiksniai
Remiantis naujausiomis gairėmis, CDI gydymo pasirinkimas priklauso nuo kolito sunkumo [40, 41]. Deja, vis dar nėra vieningo sutarimo dėl sunkaus CDI kolito apibrėžimo. ESCMID gairėse CDI kolitas skirstomas į sunkų ir nesunkų, o SHEA-IDSA gairėse – į lengvą ar vidutinio sunkumo, sunkų bei sunkų komplikuotą [40,41]. Vadovaujantis ESCMID gairėmis, sunki CDI forma nustatoma, jeigu yra bent vienas sunkaus kolito požymis arba vyresniems nei 65 m. asmenims, sergant sunkiomis gretutinėmis lėtinėmis ligomis, gydomiems intensyvios terapijos skyriuje arba esant imunosupresijai [41]. Vadovaujantis SHEA-IDSA gairėmis, CDI kolitas pagal sunkumą skirstomas atsižvelgiant į leukocitų skaičių ir kreatinino koncentraciją kraujo serume. Sunki CDI kolito forma nustatoma, jeigu leukocitų skaičius periferiniame kraujyje didesnis nei 15 x 109/l arba kreatinino koncentracija kraujyje padidėjo >1,5 karto, negu buvo iki susirgimo [40]. Tiek SHEA-IDSA, tiek ESCMID gairių autoriai pabrėžė, kad šių kriterijų patikimumui trūksta įrodymų.
Daugumos sunkaus kolito rizikos veiksnius analizavusių tyrimų metu nustatyti ir ESCMID bei SHEA-IDSA gairėse pateikti kriterijai yra panašūs [40,41]. 2015 m. Chakra ir
14 kt.atlikto prospektyvaus multicentrinio kohortinio tyrimo duomenimis sunkios CDI formos išsivystymo prediktoriai yra paciento amžius >80 m., širdies susitraukimų dažnis (ŠSD)> 90 k/min, kvėpavimo dažnis (KD)>20 k/min, leukocitų skaičius (WBC)> 20x10*9/l arba <4x10*9/l, c – reaktyvaus baltymo koncentracija kraujo serume (CRB) >150 mg/l [42].
2009 m. Henrich ir kt. atliktame tyrime nustatyti rizikos veiksniai panašūs į paminėtus prieš tai, tačiau papildomai išskiriama albuminų koncentracija < 25 g/l, kreatinino koncentracija > 200 µmol/l, žarnų nepraeinamumo siptomatika bei kompiuterinės tomografijos metodu nustatytas žarnų uždegimas [43]. Šių tyrimų duomenys sutampa su daugumos kitų tyrimų duomenimis [43, 44, 45].
Khanafer ir kt. nustatė, kad sunkios CDI išsivystymui reikšmės turėjo ir vyriška lytis bei buvęs gydymas fluorochinolonais [46]. Pastebėtas teigiamas ryšys tarp kortikosteroidų arba skrandžio sekreciją slopinančių vaistų vartojimo bei kepenų ligų ir sunkios CDI išsivystymo rizikos [47].
9.6. Sąsajos tarp demografinių, laboratorinių duomenų ir mirštamumo nuo CDI bei CDI pasikartojimo.
Didėjant sunkios CDI atvejų skaičiui, stebimas ir mirštamumo nuo šios infekcijos didėjimas, todėl svarbu kuo anksčiau įvertinti ne tik sunkios CDI išsivystymo galimybę, bet ir mirštamumą didinančius veiksnius. 2008 m. JAV atlikto tyrimo duomenimis CDI buvo aštuoniolikta dažniausia tiesioginė asmenų vyresnių nei 65 m mirties priežastis [48]. Wiegand ir kt. 2012 m. paskelbtoje sisteminėje mokslinės literatūros apžvalgoje nurodyta, kad 3-30% ligoninėje įgytos CDI pacientų miršta per 30 dienų nuo diagnozės nustatymo [49]. ESCMID tyrimo duomenimis CDI buvo susijusi su 40 % mirčių, įvykusių 3 mėnesių laikotarpyje nuo gydymo pabaigos, o tai sudarė 9 % visų į tyrimą įtrauktų CDI pacientų [18].
Stebint didėjantį mirštamumą nuo CDI, svarbu kuo anksčiau įvertinti ir mažinti mirties riziką. Chakra ir kt. 2014 m. atliktos sisteminės apžvalgos duomenimis mirštamumas nuo CDI labiausiai koreliavo su paciento amžiumi, sunkiomis lėtinėmis ligomis, leukocitoze, padidėjusia serumo šlapalo, kreatinino ir CRB koncentracija, taip pat, hiponatremija bei hipoalbuminemija [44].
Sunkus CDI kolitas, esant dviems ar daugiau iš šių veiksnių: amžius > 60 m., albumino koncentracija kraujo serume <25 mg/l ar perkėlimas į ITS, praktiškai padvigubino mirties per 90 dienų riziką [50]. 2009 m. Cloud ir kt. atlikto tyrimo duomenimis didesnis leukocitų skaičius stipriau koreliavo su mirtimi per 30 dienų nei su sunkaus CDI kolito išsivystymu [50,51].
15 Mirštamumo nuo CDI rizika buvo susijusi su leukocitų skaičiumi > 20x109, kreatinino
koncentracija > 2,3 mg/dl ir gydymu fluorochinolonais 60 d. laikotarpiu [51].
Epidemiologinių tyrimų duomenimis, apie 25% pacientų ligoninėje gydytų dėl CDI, simptomai atsinaujina per 1-3 mėnesius baigus gydymą. Pacientai, kuriems diagnozuojamas ne pirmas CDI epizodas, turi didesnę riziką, kad ši infekcija ir toliau kartosis ateityje [52].
2016 m. Larrainzar-Coghein ir kt. atlikto prospektyvaus kohortinio tyrimo duomenimis, iš visų į tyrimą įtrauktų asmenų po pirminio gydymo dėl CDI 30 dienų laikotarpyje 10 % pacientų mirė ir 12 % ši infekcija pasikartojo. Iš infekcijos pasikartojimą patyrusių asmenų, 23,7 % patyrė antrą pasikartojimą [53].
Stebint didelius pasikartojimo mastus tarp CDI sergančių pacientų, svarbu suprasti, kokie veiksniai lemia didesnę pasikartojimo riziką. Larrainzar-Coghein ir kt. nustatė, kad pagrindiniai veiksniai, susiję su pasikartojimo rizika, yra paciento amžius > 65 metų, enterinė mityba ir buvę CDI epizodai [53].Chakra ir kt. nurodo, kad be paciento amžiaus, CDI pasikartojimą lemia kitų sisteminių antibiotikų vartojimas po CDI diagnozės nustatymo, protonų siurblio inhibitorių vartojimas ir CD padermė. [44]. 2015 m. Japonijoje atlikto tyrimo duomenimis, pagrindiniai su CDI pasikartojimu susiję veiksniai yra onkologinės ligos ir gydymas ITS [54].
Didėjant sergamumui ir mirštamumui, prognozinė sistema, leidžianti ankstyvoje ligos stadijoje įvertinti sunkaus kolito, ligos baigties ar pasikartojimo riziką ir parinkti tinkamiausią gydymo taktiką, darosi vis aktualesnė. ESCMID CDI gydymo gairėse išskirti 5 sunkaus kolito prognoziniai veiksniai: amžius ≥ 65 m., leukocitozė > 15 x109/l, albumino koncentracija < 30 g/l, kreatinino koncentracija ≥ 133 µmol/l arba ≥ 1,5 iki šio CDI epizodo buvusios kreatinino koncentracijos ir sunkios gretutinės ligos. CDI kolitas laikytas sunkiu, kuomet būdavo išpildytas bent vienas prognozinis veiksnys [41].
ATLAS CDI nepageidaujamų baigčių rizikos vertinimo skalė sudaryta naudojant bene didžiausią imtį ir yra viena paprasčiausių iki šiol sukurtų CDI rizikos vertinimo skalių. Ją 2013 m. sukūrė ir patvirtino Miller su bendraautoriais. Jie pasinaudojo dviejų meta-analizių, kuriose palygintas vankomicino ir fidaksomicino efektyvumas, imtimis. Šią skalę sudaro 5 prognoziniai veiksniai: amžius, CDI gydymo metu vartojami kiti, ne CDI gydymui skirti, sisteminiai antibiotikai, leukocitų kiekis, albuminų ir kreatinino koncentracijos kraujo serume. Šie veiksniai įvertinami CDI diagnozės nustatymo dieną. Kiekvienam iš jų skiriamas 0, 1 arba 2 balai. Miller ir kt. šią prognozinių veiksnių kombinaciją pasirinko, nes ji pasižymėjo stipriausia koreliacija su ligos bagtimi [9]. Hernandez-Garcia ir kt. patikrino ATLAS sistemos efektyvumą ir nustatė, kad ji netik puikiai koreliuja su CDI išeitimis, tačiau ir su gydymo pasirinkimu [55].
16 Įvertinus didėjantį sergamumą CDI, didelius sunkaus ir pasikartojančio CDI kolito ir mirštamumo nuo šios infekcijos mastus, taip pat CD nagrinėjusių tyrimų stoką Lietuvoje, ši infekcija pasirinkta kaip tyrimo objektas. Atsižvelgus į tai, kad nepaisant didelio CDI rizikos ir prognozinius veiksnius nagrinėjusių tyrimų kiekio, kol kas nėra patvirtintos vienos prognozinės CDI skalės, nuspręsta ištirti dažniausiai sutinkamus CDI rizikos veiksnius, nustatyti didžiausią įtaką ligos baigties, sunkios eigos kolito ir pasikartojimo rizikai darančius veiksnius.
17
10. TYRIMO METODIKA
10.1. Tyrimo objektas
VšĮ Kauno Klinikinės ligoninės (KKL) Infekcinių ligų II skyriuje (IL II sk) 2015-01-01 – 22015-01-016-08-31 dėl CDI gydyti vyresni nei 18 m. pacientai.
10.2. Tyrimo metodika
Atlikta retrospektyvi tyrimo laikotarpiu sirgusiųjų CDI ligos istorijų analizė. Tyrimui atlikti gautas LSMU Bioetikos centro leidimas Nr. BEC – MF – 120 (2015-12-07). Atrinkti ir į duomenų analizę įtraukti pacientai, kuriems CDI patvirtinta išmatų tyrime aptikus C. difficile A/B toksiną arba endoskopiškai nustačius pseudomembraninį kolitą.
Iš ligos istorijų buvo renkami demografiniai duomenys (amžius, lytis), epidemiologinė anamnezė (pirmas ar kartotinins CDI epizodas, trijų mėnesių laikotarpyje buvusios hospitalizacijos, jų priežastys, trijų mėnesių laikotarpyje stacionare ar ambulatoriškai taikytas gydymas antibiotikais, gretutinės ligos). Vertinti diagnozės nustatymo dieną buvę klinikiniai simptomai ir objektyvaus tyrimo duomenys (temperatūra, AKS, ŠSD, sąmonės būklė), laboratoriniai tyrimai (leukocitų skaičius kraujyje ir CRB, kreatinino, albuminų koncentracija kraujo serume) bei pilvo organų ultragarsinio tyrimo duomenys (ascitas).
Atsižvelgiant į ESCMID CDI gydymo gairėse nurodytus sunkaus kolito kriterijus, pacientai buvo suskirstyti į sunkiu ir nesunkiu kolitu sergančių pacientų grupes (3 lentelė).
Visiems pacientams apskaičiuota ATLAS skalės balų suma (4 lentelė). Vertintas ATLAS skalės balų sumos ryšys su mirties rizika.
18 3 lentelė. Sunkaus CDI kolito kriterijai [41]
Objektyvus tyrimas Laboratoriniai tyrimai
Vaizdiniai tyrimai Endoskopija
Karščiavimas > 38ºC Šaltkrėtis Distribucinio šoko požymiai Kvėpavimo funkcijos nepakankamumas reikalaujantis dirbtinės ventiliacijos Peritonito simptomai Žarnų nepraeinamumo simptomai Kraujo priemašos išmatose Leukocitozė > 15 x109/l Neutrofilų > 20 % visų leukocitų Serumo kreatinino koncentracija> 50 % didesnė nei iki susirgimo Laktato kiekis ≥ 5 mmol/l Albumino koncentracija< 30 g/l Skersinės storosios žarnos išsiplėtimas > 6 cm Storosios žarnos sienelės sustorėjimas Riebalų esančių apie storąją žarną
sustandėjimas Ascitas
Pseudomembranins kolitas
4 lentelė. ATLAS skalės prognoziniai veiksniai [9]
Prognozinis veiksnys 0 balų 1 balas 2 balai
Amžius (m.) < 60 60 – 79 ≥ 80 Gydymas sisteminiais antibiotikais, skirtais ne CDI gydymui (≥ 24 val.) Ne - Taip Leukocitų kiekis (x 109/l) < 16 16 – 25 > 25 Albuminų koncentracija (g/l) > 35 26 – 35 ≤ 25 Kreatinino koncentracija (µmol/l) ≤120 121 - 179 ≥ 180 Temperatūra (ºC) ≤ 37,5 37,6 – 38,5 ≥ 38,6
10.3. Statistinė duomenų analizė
Statistinė duomenų analizė atlikta SPSS (angl. Statistical Package for the Social
Sciences) duomenų paketu (versija 22.0). Kokybinių požymių duomenys, vertinti,
apskaičiuojant jų dažnius. Priežastinių reiškinių tyrimo rezultatai vertinti pagal dažnių lenteles, hipotezės apie kintamųjų nepriklausomumą tikrintos χ2 kriterijumi. Kiekybiniai požymiai
aprašyti nustačius aritmetinį vidurkį, medianą ir standartinį nuokrypį bei Pearsono koreliacijos ir one-way ANOVA metodais.
19 Analizuojant, kurie veiksniai didina mirštamumo ir sunkaus CDI kolito išsivystymo riziką, naudotas dvinarės logistinės regresijos metodas. Šiuo metodu tirti tiek kiekybiniai, tiek kokybiniai duomenys. Tuomet, palyginta kiekvieno veiksnio santykinė rizika ir nustatyta, kuris daro didžiausią įtaką mirštamumo ir saunkios eigos CDI kolito rizikai.
Tiriant, ar yra priklausomybė tarp ATLAS balų sumos ir CDI kolito eigos sunkumo, nepageidaujamų išeičių ir atkryčio, pritaikytas dvinarės logistinės regresijos metodas.
20
11. REZULTATAI
11.1. CDI lemiančių veiksnių paplitimas
Įtraukimo į tyrimą kriterijus atitiko 274 pacientai. Sirgusiųjų CDI imtį sudarė 199 moterys (72,6 %) ir 75 vyrai (27,4 %). Moterų buvo statistiškai reikšmingai daugiau nei vyrų (p < 0,01) (1 pav.).
1 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal lytį
Pacientų amžiaus vidurkis, neatsižvelgiant į lytį, buvo 74,6 ± 14 m., mediana – 78 m, o moda – 82 m. Vyresnių nei 65 m. pacientų buvo reikšmingai daugiau (15,7 % vs 84,3 %, p < 0,01). Jauniausiam pacientui buvo 18 m., vyriausiam – 102 m. Vyrų amžiaus vidurkis 75,83 ± 11,56 m. (intervalas 31 – 95 m.). Moterų amžiaus vidurkis 74,05 ± 14,8 m. (intervalas 18 – 102 m.). Vyrų ir moterų amžius nesiskyrė (p = 0,357).
164 pacientai į ligoninę atvyko iš namų (59,9 %), 88 pacientai į IL II sk perkelti iš kitų terapinių skyrių (32,1 %), 17 iš slaugos skyrių (6,2 %) ir 5 iš chirurginio profilio skyrių (1,8 %). Iš namų atvykusių pacientų buvo statistiškai reikšmingai daugiau nei perkeltų iš kitų stacionarinių skyrių (59,9 % vs 40,1 %, p < 0,01).
Trijų mėnesių laikotarpyje iki šio CDI epizodo bent viename stacionariniame skyriuje gydyti 236 pacientai (86,1 %), o 38 pacientai (13,9 %) negydyti nei viename stacionariniame skyriuje. 3 mėn. laikotarpyje stacionariniuose skyriuose gydytų pacientų buvo reikšmingai daugiau nei negydytų (86,1 % vs 13,9%; p < 0,01). Daugiau nei vieną kartą stacionariame skyriuje, 3 mėn. laikotarpiu iki patekimo į IL II sk, gydyti 79 pacientai (28,8 %).
27.40%
72.60%
21 Trijų mėnesių laikotarpiu iki atvykimo į IL II sk. antibiotikus vartojo 235 pacientai (85,8 %), nevartojo 38 pacientai (14,2 %). Antibiotikus 3 mėn. laikotarpiu vartojusių pacientų buvo reikšmingai daugiau (85,8 % vs 14,2 %, p < 0,01). Bent vieną antibiotiką 3 mėn. laikotarpyje vartojo 98 pacientai (35,8 %), du antibiotikus 72 pacientai (26,3 %), tris – 48 pacientai (17,5 %), daugiau nei tris antibiotikus vartojo 17 pacientų (6,2 %). Vidutiniškai iki atvykimo į stacionarą vartoti 1,9 ± 1 antimikrobiniai preparatai. Dažniausiai vartoti antibiotikai buvo cefuroksimas (n = 86, 31,4 %) ir metronidazolis (n = 68, 24,8 %) (5 lentelė). Dažniausiai antibiotikai skirti dėl: pneumonijos (n = 65, 23,7 %) ir šlapimo takų infekcijos (n = 49, 17,9 %).
5 lentelė. Sirgusiųjų CDI skirstinys pagal vartotą antibakterinį preparatą
Vartotas antibiotika s Cefuroksi mas Ceftriakso nas Ciprofloksaci nas Penicilin ai Metronidaz olis Vankomici nas Pasiskirsty mas 86 57 66 58 68 58 Pasiskirsty mas proc. 31,4 20,8 24,1 21,2 24,8 21,2
Gretutinėmis lėtinėmis ligomis laikytos lėtinės būklės, kurioms reikalingas nuolatinis gydymas (pvz.: arterinė hipertenzija, lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas ir kt.). Tokios ligos nustatytos 234 pacientams (85,4 %), nenustatytos 40 pacientų (14,6 %). Gretutinėmis lėtinėmis ligomis sirgusių pacientų buvo reikšmingai daugiau (85,4 % vs 14,6 %, p < 0,01). Dažniausiai pacientai sirgo širdies ir kraujagyslių sistemos (ŠK) ligomis (n = 213, 77,7 %) ir lėtinėmis šlapimo organų (ŠO) ligomis (n = 73, 26,6 %).
11.2. Klinikinių CDI simptomų ir klinikinių formų paplitimas
Tyrimo metu nustatyti ligos simptomai buvo viduriavimas, pilvo skausmas, sąmonės sutrikimai (Glasgow komos skalėje (GKS) < 15 balų), ascitas ir karščiavimas. Viduriavo visi 274 pacientai (100 %), pilvo skausmu skundėsi 182 pacientai (66,4%), sąmonės sutrikimai nustatyti 70 pacientų (25,5 %), o ascitas – 64 pacientams (23,4%). Nekarščiavo 135 (49,3 %), subfebriliai karščiavo 106 (38,7 %) ir febriliai karščiavo 33 pacientai (12 %).
Sukios eigos CDI kolitu laikyti tie atvejai, kuomet būdavo išpildomas bent vienas iš ESCMID gairėse nurodytų sunkaus kolito kriterijų (3 lentelė). Sunkios eigos kolitu sirgo 198 iš 274 į šį tyrimą įtrauktų pacientų (72,3 %). Sunkios eigos CDI kolitu sirgusių pacientų buvo statistiškai reikšmingai daugiau (72,3% vs 27,7 %, p < 0,01) nei sirgusiu nesunkios eigos kolitu.
22 Nustatyta, kad sunkios eigos CD kolitu sergantiems pacientams reikšmingai dažniau buvo nustatomas ascitas (95,3 vs 4,7, p < 0,01). Kitų klinikinių simptomų pasiskirstymas statistiškai reikšmingai nesiskyrė tarp sunkios ir lengvos eigos kolitu sirgusių pacientų.
Tarp mirtimi pasibaigusių atvejų statisitškai reikšmingai dažniau buvo sutinkami nusiskundimai pilvo skausmu (14,3 % vs 85,7 % p < 0,05), palyginus su pasveikusiais pacientais. Pasveikusiųjų grupėje reikšmingai mažiau pacientų skundėsi karščiavimu ≥ 38 ºC (10,6 % vs 89,4 %, p < 0,05), sąmonės sutrikimais (23,2 % vs 76,8 %, p < 0,01) bei ascitu (19,9 % vs 80,1 %, p < 0,01). Objektyvaus ištyrimo ir laboratorinių tyrimų duomenys pateikiami 6 lentelėje
6 lentelė. Objektyvaus ištyrimo ir laboratorinių tyrimų duomenys
Požymis Vidurkis Intervalas Mediana Moda
Amžius (m.) 74,6 ± 14 18 – 102 78 82 Temperatūra (ºC) 37 ± 0,8 34,5 – 39,4 37 36,6 Sistolinis kraujospūdis (mmHg) 118,2 ± 21,4 70 – 200 114,5 110 Diastolinis kraujospūdis (mmHg) 72 ± 11,2 40 – 100 70 70 Vidutinis arterinis spaudimas (mmHg) 87,4 ± 13,7 50 – 133 87 83 Širdies susitraukimų dažnis (k/min) 86,6 ± 16,7 40 – 190 84 80 Leukocitozė (x109/l) 15,1 ± 8,1 1,9 – 60 13,8 7,2 CRB (mg/l) 127 ± 102,2 0,2 – 572,3 80,5 50,6
11.3. Prognoziniai CDI baigties, sunkios eigos kolito bei pasikartojančio kolito veiksniai
11.3.1. Prognoziniai CDI baigties veiksniai
Mirė 28 (10,2 %) pacientai. Nustatyta, kad mirštamumas susijęs su paciento lytimi (p < 0,01) – mirė reikšmingai daugiau vyrų (20%) nei moterų (6,5%). Vyrai, neatsižvelgiant į amžių, turėjo 3,6 kartus didesnę mirties riziką (galimybių santykis (GS) = 3,6, 95% pasikliautinasis intervalas (PI) 1,6-7,9, p < 0,01), nei moterys.
Nustatytas amžiaus ir mirties rizikos ryšys – amžiui padidėjus vieneriais metais, mirties rizika padidėja 1,1 karto (GS 1,1, 95% PI 1,03-1,13, p < 0,01). Tikrinant atskirų amžiaus
23 grupių ir mirties rizikos priklausomybę, nustatya, kad pacientai, vyresni nei 80 m. turėjo 3,53 kartus didesnę mirties riziką (GS 3,53, 95% PI 1,5-8,23, p < 0,01), nei jaunesni pacientai.
Tarp analizuotų laboratorinių tyrimų su mirties rizika statistiškai reikšmingai susiję leukocitų kiekis (p < 0,01), kreatinino (p < 0,01) ir CRB koncentracija kraujo plazmoje (p < 0,01). Atlikus Pearsono koreliacijos testą nustatyta, kad tiek leukocitų skaičius (r = 0,35, p < 0,01) tiek kreatinino (r = 0,3, p < 0,01) ir CRB koncentracija kraujyje (r = 0,22, p < 0,01) koreliavo su mirštamumu.
Vertinant klinikinių ligos simptomų sąsajas su mirties rizika, nustatyta, kad tie pacientai, kurie skundėsi pilvo skausmu, turėjo 3,34 kartus didesnę mirties riziką (GS = 3,34, 95% PI, 1,12 – 9,94). Esant pakitusiai sąmonės būklei (GKS < 15 balų), mirties rizika padidėdavo 2,87 kartus (GS = 2,87, 95% PI, 1,29-6,39), o esant ascitui – 4,64 kartus (GS = 4,64, 95% PI, 2,07-10,39).
Sunkiu kolitu sirgusių pacientų grupėje mirė statistiškai reikšmingai daugiau pacientų (13,1 % vs 7,1 %, p < 0,05) (2 pav.). Sunkiu kolitu sergančių pacientų mirties rizika buvo 5,59 kartus didesnė (GS 5,59, 95% PI 1,29 – 24,18, p < 0,05), palyginus su nesunkiu kolitu sergančiais pacientais.
2 pav. Mirštamumas sunkaus ir nesunkaus kolito grupėse, %
Vertinant 3 mėn. laikotarpyje buvusio gydymo stacionariniuose skyriuose ryšį su mirštamumu nustatyta, kad pacientai, kurie 3 mėn. laikotarpiu prieš šį CDI epizodą gydėsi ITS, turėjo 11,56 kartus didesnę riziką mirti (GS = 11,56, 95% PI, 4,93-27,1), palyginus su negydytais ITS pacientais.
Pacientai, kurie trijų mėnesių laikotarpiu iki patekimo į IL II sk. vartojo ceftriaksoną, turėjo 2,35 kartus didesnę mirties riziką (GS = 2,35, 95% PI, 1,02-5,43), o tie, kurie vartojo
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Nesunkus CDI kolitas Sunkus CDI kolitas Mirė Išgyven
24 bent vieną penicilinų grupės preparatą turėjo 2,74 kartus didesnę riziką mirti (GS = 2,74, 95% PI, 1,2-6,24, p < 0,01). Trijų mėnesių laikotarpyje vartotų antibiotikų skaičius nebuvo reikšmingai susijęs su mirties rizika (p = 0,25).
Mirštamumo rizika priklausė nuo lėtinių kvėpavimo takų (KT) ligų – sergant jomis, rizika mirti išaugdavo 6,1 kartus (OR = 6,1, 95% PI, 2.6-14,21, p < 0,01).
Siekiant įvertinti, kuri anamnezės duomenų bei klinikinių simptomų kombinacija turėjo stipriausią ryšį su mirties rizika, panaudojome logistinės regresijos metodą. Kuriant logistinės regresijos modelį pirmiausia patikrinome, kurie atskiri veiksniai buvo statistiškai reikšmingi (p < 0,05) nustatant mirštamumo bei sunkaus kolito riziką (7 lentelė). Tada visus reikšmingus kintamuosius sujungėme į modelį prognozuojantį mirštamumo riziką.
7 lentelė. Veiksniai susiję su mirties rizika
Veiksnys Mirštamumas GS 95%, PI p Amžius 1,1 1,03-1,13 < 0,01 Amžius 2 gr.* 3,53 1,5-8,23 < 0,01 Vyriška lytis 3,58 1,61-7,94 < 0,01 Ceftriaksonas 2,35 1,02-5,43 < 0,05 Penicilinai 2,74 1,2-6,24 < 0,05
Buvęs gyd. ITS 11,56 4,93-27,1 < 0,01
Leukocitozė 1,12 1,1-1,17 < 0,01
Gretutinės inf. gydymas 4,02 1,8-8,99 < 0,01
Sąmonės būklė 2,87 1,29-6,39 < 0,05
Pilvo skausmas 3,34 1,12-9,94 < 0,05
Ascitas 4,64 2-10,39 < 0,01
Lėtinės KO ligos 6,08 2,6-14,21 < 0,01
* Amžiaus 2 gr. – dvi amžiaus grupės: ≥80 m. ir < 80m.
Į dvinarės regresijos modelį nagrinėjantį mirštamumo riziką įtraukėme kategorinius kintamuosius: amžiaus grupes (1 gr. < 80 m., 2gr. ≥, 80 m.), vyrišką lytį, ceftriaksono bei penicilinų vartojimą, buvusį gydymą ITS, gretutinių infekcijų gydymą, sąmonės būklę, pilvo skausmą, ascito buvimą ir lėtinių kvėpavimo organų ligas bei ranginius kriterijus leukocitozę ir CRB kiekį. Šis logistinės regresijos modelis tiko (χ2 = 89,38; p < 0,0001), tačiau ne visi
kintamieji buvo statistiškai reikšmingi: amžiaus grupės (p = 0,32 ), pilvo skausmas (p = 0,22), ascitas (p = 0,14) ir CRB (p = 0,38) buvo nereikšmigi kriterijai. Šis modelis teisingai klasifikavo 93,8 % atvejų, Nagelkerkės determinacijos koeficientas (Ng) lygus 0,58. Pašalinus statistiškai nereikšmingus kriterijus, modelis teisingai klasifikavo 94,2 % atvejų, Ng = 0,53. Šios logistinės regresijos veiksniai ir jų daroma įtaka mirštamumo rizikai pateikiami 8 lentelėje.
25 8 lentelė. Dvinarės logistinės regresijos tyrusios riziką mirštamumui kriterijai
Veiksnys Mirštamumas
GS 95%, PI p
Lytis 3,14 1,04-9,45 0,04
Ceftriaksonas 4,17 1,23-14,15 0,02
Penicilinai 3,77 1,16-12,3 0,03
Buvęs gyd. ITS 5,89 1,95-17,79 < 0,01
Gretutinės inf. gyd. 4,32 1,43-13,1 0,01
Sąmonės būklė 3,47 1,07-11,26 0,04
Leukocitozė 1,1 1,03-1,17 < 0,01
Lėtinės KT būklės 6,33 1,91-20,91 < 0,01
11.3.2. Prognoziniai sunkios eigos kolito išsivystymo veiksniai
Nustatyta sąsaja tarp amžiaus bei sunkaus CDI kolito rizikos – amžiui padidėjus vieneriais m., didėja ir sunkios eigos CDI kolito rizika (GS = 1,05, 95 % PI 1,03-1,07, p < 0,01). Nustatyta, kad tiek vyresni nei 65 m. (GS 3,06, 95% PI 1,56 – 5,97, p < 0,01) tiek vyresni nei 80 m. (GS 3,25, 95 % PI 1,8 – 5,86, p < 0,01) pacientai turėjo apie 3 kartus didesnę sunkios eigos CDI kolito išsivystymo riziką
Įvertinus lyties ir sunkios eigos CDI kolito išsivystymo ryšį, nustatyta, kad vyrai turėjo 2,21 kartus didesnę sunkaus kolito riziką (GS 2,21, 95% PI 1,13-4,31, p < 0,01), palyginus su moterimis.
Leukocitų kiekis ir kreatinino bei CRB koncentracija kraujo serume buvo reikšmingai susiję su sunkios eigos kolitu (p < 0,01). Atlikus Pearsono korealicijos testą, nustatyta, kad leukocitų kiekis (r = 0,42, p < 0,01) ir CRB (r = 0,29, p < 0,01) bei kreatinino koncentracija (r = 0,27, p < 0,01) koreliavo su sunkios eigos kolitu.
Vertinant klinikinių simptomų ir sunkios eigos kolito ryšį nustatyta, kad vienintelis reikšmingai susijęs simptomas yra ascitas – esant skysčio pilvo ertmėje, sunkios eigos kolito išsivystymo rizika padidėja apie 10 kartų (GS 10,83, 95% PI 3,29 – 35,73, p < 0,01).
Sunkios eigos CDI kolito rizika priklausė nuo bendro sergamumo lėtinėmis ligomis (BS) ir sergamumo lėtinėmis ŠK ar ŠO ligomis. Esant bent vienai gydymo reikalaujančiai lėtinei ligai, sunkios eigos CDI kolito rizika padidėdavo 2,81 kartus (GS = 2,81, 95% PI, 1,41-5,59, p < 0,01), esant bent vienai lėtinei ŠK ligai – 2,21 kartus (GS = 2,21, 95% PI, 1,21-4,02, p < 0,01), esant bent vienai ŠO ligai – 4,15 kartus (GS = 4,15, 95% PI, 1,89-9,16, p < 0,01).
Nustatyti šios imties sunkios eigos kolito išsivystymo veiksniai (9 lentelė) analizuoti dvinarės logistinės regresijos analizės metodu.
26 9 lentelė. Veiksniai susiję su sunkios eigos kolito rizika
Veiksnys Sunkios eigos kolitas
GS 95%, PI p Amžius 1,05 1,03-1,07 < 0,01 Amžius 2 gr.* 3,1 1,56-5,97 < 0,01 Vyriška lytis 2,21 1,13-4,31 < 0,05 Buvusi hospit. 2,13 1,05-4,33 < 0,05 Leukocitozė 1,29 1,19-1,39 < 0,01 Ascitas 10,84 3,29-35,7 < 0,01 Lėtinės ŠK ligos 2,2 1,21-4,01 < 0,05
Lėtinės ŠO ligos 4,15 1,89-9,16 < 0,01
BS 2,81 1,41-5,59 < 0,01
Į dvinarės regresijos modelį nagrinėjintį kolito sunkumo riziką įtraukėme kategorinius kimtamuosius: amžiaus grupes (1 gr. < 80 m., 2gr. ≥, 80 m.), vyrišką lytį, buvusią hospitalizaciją, ascito buvimą, lėtines širdies ir kraujagyslių bei šlapimo organų ligas, bendrą komorbidiškumą ir ranginį kriterijų – leukocitozę. Šis logistinės regresijos modelis tiko (χ2 =
119,89; p < 0,0001). Teisingai klasifikavo 82,5 % atvejų, Ng lygus 0,51, tačiau ne visi kintamieji buvo statistiškai reikšmingi: lytis (p = 0,61), buvusi hospitalizacija (p = 0,21), lėtinės kardiovaskulinės ligos (p = 0,71) ir bendras komorbidiškumas (p = 1) buvo nereikšmingi kriterijai. Pašalinus nereikšmingus kriterijus, modelis teisingai klasifikavo 83,2 % atvejų, Ng = 0,5. Šios logistinės regresijos veiksniai ir jų daroma įtaka sunkaus kolito išsivystymo rizikai pateikiami 10 lentelėje.
10 lentelė. Sunkaus CDI kolito išsivystymo prognoziniai veiksniai
Veiksnys Mirštamumas GS 95%, PI p Amžiaus gr.* 3,13 1,33-7,36 < 0,01 Leukocitozė 1,33 1,21-1,45 < 0,01 Ascitas 10,45 2,85-37,5 < 0,01 Lėtinės ŠT ligos 4,46 1,77-11,23 < 0,01
* * Amžiaus 2 grp. – dvi amžiaus grupės - ≥80 m. ir < 80m.
11.3.3. Prognoziniai pasikartojančio CDI kolito veiksniai
CDI kolitas pirmą kartą nustatytas 213 pacientų (76,7 %), o ne pirmą kartą – 61 pacientui (23,3 %). Iš visų pakartotinių CDI atvejų 48 pacientams (78,7 %) tai buvo antrasis ir 11 pacientų (18 %) – trečiasis CDI epizodas. Po vieną pacientą sirgo ketvirtą ir penktą kartą. Remiantis ESCMID gairėse pateikiamais pasikartojančio CDI kolito prognoziniais veiksniais
27 (11 lentelė), pasikartojimo riziką nustatyta 264 (96,4 %) atvejais, tačiau šio tyrimo periodu pasikartojo tik 24 (8,8 %) atvejai. Visi 24 atvejai pasikartojo 30 dienų laikotarpiu po buvusio CDI gydymo. Nustatyta, kad CDI pasikartojimas nepriklausė nuo ESCMID pateiktų pasikartojančio kolito prognozinių veiksnių (p = 0,39). CDI pasikartojimo rizika priklausė nuo to ar pacientas serga pirmuoju CDI epizodu – jeigu praeityje buvo bent vienas CDI epizodas, pasikartojančio CDI kolito rizika išauga 5,03 kartus (GS 5,03, 95% PI 1,89-3,37, p < 0,01).
11 lentelė. Pasikartojančio CDI kolito prognoziniai veiksniai
CDI pasikartojimo prognoziniai veiksniai
1. Amžius > 65 m.
2. Kartu su CDI gydymu vartojami ne CDI gydymui skirti sisteminiai antibiotikai
3. Sunkios gretutinės lėtinės ligos ir/ar inkstų funkcijos nepakankamumas 4. Ankstesni CDI epizodai anamnezėje
5. Vartojami skrandžo sulčių rūgštingumą mažinantys medikamentai 6. Dabartinio CDI epizodo eigos sunkumas
11.4. Nepalankių CDI išeičių, sunkios eigos kolito ir pasikartojančio kolito rizikos vertinimas prognozine ATLAS skale
Šio tyrimo metu, CDI diagnozės nustatymo dieną temperatūra, kreatinino koncentracija kraujyje ir leukocitų kiekis tirti visiems 274 į tyrimą įtrauktiems pacientams (100 %), o albuminų kiekis vertintas tik 102 pacientams (37,2 %). Ligos baigties, sunkios eigos ir pasikartojančio CDI kolito prognozę vertinome tiek naudojant originalią, tiek koreguotą ATLAS skalę, kurioje vietoj albuminų koncentracijos kraujyje vertinome temperatūrą.
Iš ligos istorijų buvo renkami objektyvaus ištyrimo ir laboratorinių tyrimų duomenys ir pagal juos apskaičiuoti ATLAS balai. Pacientų pasiskirstymas pagal surinktų ATLAS balų sumą pateikiamas 12 lentelėje. Visi pacientai surinkę 0, 1 arba 2 originalios ATLAS skalės ir 0 koreguotos skalės balų pasveiko. Vidutinis originalios ATLAS skalės balų skaičius buvo 4,7 (intervalas 0-10), o koreguotos 3 (intervalas 0-9). 100 % surinkusių 0-3 balus originalios skalės ir 0 koreguotos skalės balų – išgyveno. Visi surinkę 10 balų naudojant originalią ATLAS bei 8 arba 9 naudojant koreguotą ATLAS skalę, mirė. Nei vienas atvejis nesurinko 10 balų vertinant koreguota ATLAS skale. Atlikus Pearsono koreliacijos testą, nustatyta, kad tiek originali (r = 0,46, p < 0,01) tiek koreguota (r = 0,4, p < 0,01) ATLAS skalė koreliuoja su mirštamumu.
28 12 lentelė. Pacientų pasiskirstymas pagal surinktus originalios ir koreguotos
ATLAS skalės balus.
ATLAS balai Pacientų skaičius Išgyvenamumas % (n = 102) Išgyvenamumas* % (n = 274) 0 1 100 (1/1) 100 (19/19) 1 2 100 (2/2) 98 (48/49) 2 11 100 (11/11) 96,7 (59/61) 3 16 93,8 (15/16) 94 (47/50) 4 25 92 (23/25) 85,3 (29/34) 5 11 100 (11/11) 87,1 (27/31) 6 15 80 (12/15) 71,4 (15/21) 7 11 81,8 (9/11) 50 (2/4) 8 5 40 (2/5) 0 (0/4) 9 3 33,3 (1/3) 0 (0/1) 10 2 0 (0/2) -
Dvinarės logistinės regresijos modelis, tyręs originalios ATLAS prognozinės skalės balų sumos ryšį su mirštamumo rizika, buvo tinkamas (χ2 = 21,97; p < 0,0001). ATLAS balų
suma buvo laikoma ranginiu kintamuoju, ji buvo statistiškai reikšminga (p < 0,0001). Šis modelis teisingai suskirstė 88,2 % atvejų, Negelkerkės kriterijeus (Ng) lygus 0,54. Remiantis šiuo modeliu, originalios ATLAS skalės balų sumai padidėjus vienetu, rizika mirti padidėja 2 kartus (95 % PI 1,43-2,93) (13 lentelė).
Koreguotos ATLAS skalės modelis taip pat buvo tinkamas (χ2 = 42,1; p< 0,0001). Jis
teisingai suskirstė 91,6% atvejų, Ng = 0,3. Koreguotos ATLAS skalės sumai padidėjus vienetu, rizika mirti padidėjo 2,1 karto (95%, PI 1,59-2,65) (13 lentelė).
Tiek originalios (χ2 = 9,73, p = 0,002) tiek koreguotos (χ2 = 72,19; p < 0,001) ATLAS
skalės dvinarės regresijos modeliai tyrę jų ryšį su sunkaus kolito rizika, buvo tinkami. Originalios ATLAS skalės modelis teisingai suskirstė 95,1 % atvejų ir Ng = 0,32, o koreguotos ATLAS skalės modelis teisingai suskirstė 78,1 % atvejų, Ng = 0,33. Originalios ATLAS skalės balų sumai padidėjus vienetu, sunkaus CDI kolito išsivystymo rizika padidėdavo 3,12 (95 %, PI 1,24-7,83), o koreguotos ATLAS skalės – rizika padidėdavo 2,31 (95% PI 1,81-2,96) (13 lentelė).
Tiek originalios (p = 0,79), tiek koreguotos (p = 0,79) ATLAS skalės dvinarės regresijos modeliai, tyrę ryšį su pasikartojančio CDI kolito rizika buvo netinkami (13 lentelė).
29 13 lentelė. Originalios bei koreguotas ATLAS skalių ir ESCMID prognozinės
sistemos
Skalė Modelis χ2, p Teisingai
suskirstyti atvejai % Ng GS p 95%, PI Originali ATLAS Mirštamumas 21,97, <0,01 88,2 0,54 2,04 <0,01 1,43-2,93 Sunkumas 9,73, <0,01 95,1 0,3 3,12 =0,02 1,24-7,83 Pasikartojimas 0,07, =0,79 - - - - - Koreguota ATLAS Mirštamumas 42,1, <0,01 91,6 0,3 2,06 <0,01 1,59-2,65 Sunkumas 72,19, <0,01 78,1 0,33 2,21 <0,01 1,81-2,96 Pasikartojimas 0,07, =0,79 - - - - -
30
12. Rezultatų aptarimas
Šiame tyrime didžiąją pacientų dalį sudarė moteriškos (p < 0,01) lyties bei vyresni nei 65 m. žmonės (p < 0,01). Šie rezultatai sutapo su Mori ir Weissman tyrimuose gautais rezultatais [56,57]. Kaip ir Morrison ir kt. 2011 m. publikuotame tyrime, mes nustatėme, kad 80 m. ar vyresni pacientai turėjo didesnę mirties riziką [47]. Khanafer ir kt rado, kad vyriškos lyties pacientai turėjo padidėjusią sunkaus kolito riziką[46]. Mūsų tyrimo rezultatai panašūs į šių tyrimų rezultatus.
Šio tyrimo metu vyravę klinikiniai simptomai buvo viduriavimas, pilvo skausmas, sąmonės sutrikimai ir ascitas. Panašų simptomų pasiskirstymą nustatė ir Khanafer ir kt. Jų tyrime dažniausiai pasireiškę klinikiniai simptomai buvo karščiavimas > 38 ºC ir pilvo skausmas [46].
Kaip ir daugumoje CDI nagrinėjusių tyrimų, šiame tyrime rasta, kad 3 mėn. iki CDI laikotarpiu, kituose stacionariuose skyriuose gydėsi didžioji dauguma pacientų. Nustatyta, kad prieš CDI epizodą buvęs gydymas ITS buvo susijęs su mirštamumu. Šie rezultatai panašūs į Cho ir kt. 2012 m. publikuotame tyrime skelbiamus rezultatus – 26 % (n = 28) pacientų prieš pasireiškiant CDI gydėsi ITS. Šis veiksnys buvo statistiškai reikšmingai susijęs su mirštamumu (p< 0,001)[58]. Panašūs rezultatai skelbiami ir 2013 m. Kim ir kt. publikuotame straipsnyje, kuriametaip pat nustatyta, kad buvęs gydymas ITS yra susijęs su mirštamumu [37].
Antibiotikų vartojimas yra vienas pagrindinių CDI kolito rizikos veiksnių [10]. Tai patvirtina mūsų tyrimo rezultatai – trijų mėn. laikotarpiu antibiotikus vartojo didžioji dauguma pacientų. Šie rezultatai sutampa su kitų autorių tyrimų rezultatais: Morrison ir kt. publikuotame tyrime antibiotikus prieš susergant CDI vartojo 77% pacientų, Khannafer ir kt. tyrime – 95% pacientų, Mori ir kt tyrime – 91,4 % pacientų [46, 47, 56].
Mūsų tyrime dažniausiai vartoti antibiotikai buvo cefuroksimas bei metronidazolis, tačiau kolito sunkumas nebuvo susijęs su antibiotikų vartojimu. Šiuo atveju, Khanafer kartu su bendraautoriais rado kitokius rezultataus. Jie nustatė, kad tarp visų anksčiau vartotų antibiotikų 65 % atvejų vartoti fluorochinolonai ir 55 % atvejų trečios kartos cefalosporinai. Taip pat, kitap nei mūsų tyrime, fluorochinolonų vartojimas buvo reikšmingai susijęs su padidėjusia sunkios eigos kolito rizika [46].
CDI pasižymi didele pasikartojimo rizika – per 1-3 mėn. pasikartoja apie 25% CDI kolito epizodų, o pacientai, kurie anksčiau yra sirgę CDI, turi didesnę pasikartojimo riziką [52]. Tai patvirtina mūsų tyrimo rezultatai – 22,3 % atvejų buvo kartotinis CDI epizodas.
31 Hikone ir kt. 2015 m. atliktame tyrime 18,4 % CDI atvejų buvo kartotiniai, tačiau kitaip nei mūsų tyrime – su pasikartojimu susiję veiksniai buvo gretutinės onkologinės ligos bei buvęs gydymasis ITS [54]. Mes gavome panašius rezultatus, tačiau, kitaip nei Hikone tyrime, mes nustatėme, kad vienintelis su pasikartojimo rizika susijęs veiksnys – prieš tai buvęs bent vienas CDI epizodas.
Gretutinės gydymo reikalaujančios ligos – ne tik vienas pagrindinių CDI kolito rizikos veiksnių, tačiau ir sunkios eigos bei blogų išeičių prognozinis veiksnys [10,41]. Wenisch ir kt., 2011 m. publikuotame tyrime nustatyta priklausomybė tarp sunkaus CDI kolito ir lėtinės inkstų ligos bei lėtinių plaučių ligų [59]. Panašius rezultatus gavo Becerra ir kt., kurie 2015 m. publikuotame tyrime nustatė ryšį tarp pneumonijos, lyties ir mirties rizikos – vyrai sergantys pneumonija turėjo 3,15 karto didesnę riziką mirti nei kiti vyrai, o pneumonija sergančios moterys turėjo 2,84 karto didesnę riziką nei kitos moterys [36]. Mūsų tyrimo rezultatai buvo panašūs į šių tyrimų rezultatus.
Naujausiose CDI gydymo gairėse nurodytų sunkaus CDI kolito prognozinių kriterijų efektyvumas kol kas nėra įrodytas ir dažnai nesutampa su kitų, prognozinius CDI kolito eigos kriterijus analizuojančių, tyrimų rezultatais [41]. Mūsų tyrime, albuminų koncentracija neturėjo reikšmingos įtakos sunkios eigos CDI kolito išsivystymui. Su gairėse pateikiamais kriterijais nesutapo ir 2009 m. publikuotame tyrime Henrich ir bendraautorių nustatyti prognoziniai kriterijai. Henrich ir kt. rado, kad sunkios eigos kolito riziką didino > 70 m. amžius, leukocitų skaičius> 20 x 109/l, albuminų koncentracija serume < 25 g/l, kreatinino koncentracija > 200
µmol/l, žarnų nepraeinamumas ir KT matomas storosios žarnos uždegimas [43]. 2013 m. Khanafer ir kt. publikuotame tyrime nustatyta, kad vyriška lytis, CRB kiekis ir buvęs gydymas fluorochinolonais buvo susiję su sunkaus CDI rizikos didėjimu [46].
Vidutinis originalios ATLAS skalės balų skaičius buvo 4 (intervalas 0-10). Visi pacientai surinkę 2 ir mažiau balų išgyveno, o surinkę 10 balų mirė. Panašius rezultataus gavo ir Garcia ir kt., kurių 2015 m. publikuotame tyrimevisi surinkę 8 ir daugiau balų mirę ir visi surinkę 2 ir mažiau balų išgyveno [55]. Kitaip nei mūsų tyrime Laza ir kt. publikuotame tyrime ATLAS skalės balų suma buvo įtraukta į bendrą logistinės regresijos modelį su amžiumi ir vartojamų antibiotikų skaičiumi. Nustatyta, kad ATLAS balų sumai padidėjus 1 balu rizika mirti padidėja 4,97 karto [60]. Mulherin ir kt. 2014 m. publikuotame tyrime nustatė, kad ATLAS balų sumai esant ≥ 6, mirties galimybė padidėjo 9,8 karto (95%, PI 2,84-33,85) [61].
Šio tyrimo pagrindinis privalumas – aktuali tema. Kol kas yra nedaug lietuviškų CDI epidemiologiją ir prognozinius veiksnius nagrinėjančių tyrimų. Vadovaujantis šiame tyrime nustatytais prognoziniais veiksniais galima iš anksto numatyti, kurie CDI pacientai turi didesnę blogos išeities ar sunkios eigos kolito riziką. Pagrindiniai šio tyrimo trūkumai yra informacijos
32 apie klinikinius požymius ir radiologinius tyrimus stygius bei per maža imtis. Reikėtų atlikti papildomus tyrimus, siekiant išsiaiškinti pagrindinius pasikartojančio CDI kolito prognozinius veiksnius. Siekiant patvirtinti ir papildyti šiame tyrime gautus rezultatus, reikia atlikti tolimesnius tyrimus.
33
13. IŠVADOS
1. CD kolitu reikšmingai dažniau sirgo moterys, vyresni nei 65 m. asmenys, pacientai, sergantys gretutinėmis lėtinėmis ligomis, asmenys, kurie iki susirgimo CDI 3 mėn. laikotarpyje gydėsi stacionariniuose skyriuose ir asmenys, kurie 3 mėn. laikotarpyje vartojo antibiotikus.
2. Dažniausiai pacientams pasireiškę CDI simptomai buvo viduriavimas ir pilvo skausmas. Sunkiu CDI kolitu sirgo reikšmingai daugiau pacientų.
3. Sunkios eigos kolito išsivystymui reikšmingi veiksniai yra: amžius ≥ 80 m., leukocitų skaičiaus didėjimas, ascitas, lėtinės šlapimo organų ligos. Mirštamumą nuo CDI kolito reiškmingai lėmė: vyriška lytis, ceftriaksono ir/ar penicilinų grupės antibiotikų vartojimas 3 mėn. laikotarpiu prieš šį CDI epizodą, buvęs gydymas ITS, ne CDI gydymui skirtų antibiotikų vartojimas, sąmonės sutrikimai, leukocitų skaičiaus didėjimas ir lėtinės kvėpavimo takų ligos. CDI kolito pasikartojimo rizikai reikšmingas veiksnys – praeityje buvęs bent vienas CDI epizodas.
4. ATLAS balų suma reikšmingai prognozavo sunkaus CDI kolito išsivystymą ir mirties galimybę. ATLAS balų suma nebuvo reikšminga nustatant CDI kolito pasikartojimo riziką.
34
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Bartlett JG. Narrative review: the new epidemic of Clostridium difficile-associated enteric disease. Ann Intern Med. 2006;145(10):758-64.
2. McDonald LC, Owings M, Jernigan DB. Clostridium difficile infection in patients discharged from US short-stay hospitals 1996-2003. Emerg Infect Dis.
2006;12(3):409-15.
3. Khanna S, Pardi DS. The growing incidence and severity of Clostridium difficile infection in inpatient and outpatient settings. Expert Rev Gastroenterol Hepatol.2010; 4(4):409-16.
4. Khanna S, Pardi DS, Aronson SL ir kt. The epidemiology of community-acquired Clostridium difficile infection: a population-based study. Am J Gastroenterol.2012; 107(1):89-95.
5. Lucado J, Gould C, Elixhauser A. Clostridium difficile Infections (CDI) in Hospital Stays, 2009: Agency for Healthcare Research and Quality.2012; Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) Statistical Briefs [elektroninis išteklius]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2006 – 2012 Jan. [žiūrėta 2017 vasario 02]. Prieiga internete:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Clostridium+Difficile+Infections+(CDI )+in+Hospital+Stays%2C+2009%3A+Statistical+Brief+%23124.
6. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect. 2014; 20 Suppl 2:1-26.
7. Crook DW, Walker AS, Kean Y, Weiss K, Cornely OA, Miller MA ir kt. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection: meta-analysis of pivotal
randomized controlled trials. Clin Infect Dis. 2012;55 Suppl 2:S93-103.
8. Velazquez-Gomez I, Rocha-Rodriguez R, Toro DH, Gutierrez-Nunez JJ, Gonzalez G, Saavedra S. A Severity Score for Clostridium difficile infection. Infect Dis Clin Pract. 2008; 16(6):376-378
9. Miller MA, Louie T, Mullane K, Weiss K, Lentnek A, Gojan Y ir kt. Derivation and validation of asimple clinical bedside score (ATLAS) for Clostridium
35 10. Le Monnier A, Zahar JR, Barbut F. Update on Clostridium difficile infections. Med
Mal Infect.2014; 44(8):354-65.
11. Rupnik M, Wilcox MH, Gerding DN. Clostridium difficile infection: new
developments in epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol.2009; 7(7):526-36.
12. Britton RA, Young VB. Role of the Intestinal microbiota in resistance to colonization by Clostridium difficile. Gastroenterology. 2014; 146(6):1547-53
13. Kelly CP, Kyne L. The host Immune response to Clostridium difficile. J Med Microbiol. 2011; 60(Pt 8):1070-9.
14. McFree RB, Abdelsayed GG. Clostridium difficile. Dis Mon. 2009;55(7):439-70. 15. Lyras D, O’Connor JR, Howarth PM, Sambol SP, Carter GP, Phumoonna T ir kt.
Toxin B is essential for virulence of Clostridium difficile. Nature. 2009;458(7242):1176-9.
16. Hopkins S, Shaw K, Simpson L. English national point prevalence survey on healthcare-associated infections and antimicrobial use, 2011: preliminary data. London; Health Protection Agency, 2012 [elektroninis išteklius] [žiūrėta 2017 kovo 20]. Prieiga internete:
http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/20140714084352/http:/www.hpa.org.uk/we bc/HPAwebFile/HPAweb_C/1317134304594
17. Meyer E, Gastmeier P, Weizel-Kage D, Schwab F.Associations between nosocomial meticillin-resistant Staphylococcus aureus and nosocomial Clostridium difficile-associated diarrhoea in 89 German hospitals. J Hosp Infect.2012;82(3):181–6 18. Bauer MP, Notermans DW, van Benthem BH, Brazier JS. Wilcox MH, Rupnik M ir
kt.Clostridium difficileinfection in Europe: a hospital-based survey. Lancet.2011;377:63–73.
19. Eurostat. Population at 1 January. European Commission, 2017 [elektroninis išteklius] [žiūrėta 2017 kovo 20]. Prieiga internete:
http://epp.eurostat.ec.europa.eu/tgm/table.do?tab=table&init=1&language=en&pcode =tps00001;
20. Asensio A, Vaque-Rafart J, Calbo-Torrecillas F, Gestal-Otero JJ, Lopez-Fernandez F, Trilla-Garcia A ir kt. Increasing rates in Clostridium difficile infection (CDI) among hospitalised patients, Spain 1999–2007. Euro Surveill. 2008;13(31).
21. Di Bella S, Musso M, Cataldo MA, Meledandri M, Bordi E, Capozzi D, ir kt. Clostridium difficile infection in Italian urban hospitals. Data from 2006 through 2011. BMC Infect Dis. 2013;13:146
36 22. Eckert C, Coignard B, Hebert M, Tarnaud C, Tessier C, Lemire A ir kt. Clinical and
microbiological features of Clostridium difficile infections in France: the ICD – RAISIN 2009 national survey. Med Mal Infect.2013; 43(2):67-74.
23. Wilcox MH, Mooney L, Bendall R, Settle CD, Fawley WN. A case – control study of community – associated Clostridium difficile infection. J Antimicrob
Chemother.2008; 62(2):388-96.
24. Merrigan M, Venugopal A, Mallozzi M, Roxas B, Viswanathan VK, Johnson S ir kt. Human hypervirulent Clostridium difficile strains exhibit increased sporulation as well as robust toxin production. J Bacteriol. 2010;192(19):4904-11.
25. Hookman P, Barkin JS. Clostridium difficile associatedinfection, diarrhea and colitis. World J Gastroenterol. 2009;15(13):1554-80.
26. Barbut F, Mastrantonio P, Delmee M, Brazier J, Kuijper E, Poxton I ir kt. Prospective study of Clostridium difficile infections in Europe with phenotypic and genotypic characteristics pf the isolates. Clin Microbiol Infect. 2007;13(11):1048-57. 27. Loo VG, Poirier L, Miller MA, Oughton M, Libman MD, Michaud S ir kt. A
predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med. 2005;353(23):2442-9. 28. Zacharioudakis IM, Zervou FN, Pliakos EE, Ziakas PD, Mylonakis E. Colonization
with toxinogenic C. difficile upon hospital admission, and risk of infection: a systemic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol.2015; 110(3):381-90.
29. Morgan DJ, Leekha S, Croft L, Burnham CA, Johnson JK, Pineles L, ir kt. The Importance of Colonization with Clostridium difficile on Infection and Trasmission. Curr Infect Dis Rep. 2015;17(9):499.
30. Owens RC Jr, Donskey CJ, Gaynes RP, Loo VG, Muto CA. Antimicrobial-Associated Risk Factors for Clostridium difficile Infection. Clin Inf Dis. 2008; 46 Suppl 1:S19-31.
31. Antimicrobial agents that may induce Clostridium difficile diarrhea and colitis [elektroninis išteklius] [žiūrėta 2017 balandžio 28]. Prieiga internete:
https://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/image?imageKey=GAS T%2F55479&topicKey=ID%2F2696&rank=4~20&source=see_link&search=CDI
32. Stevens V, Dumyati G, Fine LS, Fisher SG, van Wijngaarden E. Cumulative antibiotic exposure over time and the risk of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2011;53(1):42-8.
33. Silva M Jr. Recent Changes in Clostridium difficile infection. Einstein (Sao Paulo).2012; 10(1):105-9.
