LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
Medicinos akademija
Medicinos studijų programa
SISTEMINIŲ GLIUKOKORTIKORTIKOSTEROIDŲ NAUDA IR
RIZIKA, GYDANT ŪMINĖS RESPIRACINĖS INFEKCIJOS
SUKELTĄ KVĖPAVIMO TAKŲ OBSTRUKCIJĄ VAIKAMS
Medicinos studijų programos magistro
baigiamasis darbas
Darbą parengė: LSMU MA MF VI k. 20gr. studentė Gintarė Liakaitė
Darbo vadovė: doc. Valdonė Misevičienė
Darbas atliktas: LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje
2
TURINYS
1. SANTRAUKA...3 2. SUMMARY...4 3. PADĖKA...5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS...55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...5
6. SANTRUMPOS...6
7. SĄVOKOS...7
8. ĮVADAS...8
9. DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI...9
10. LITERATŪROS APŽVALGA...10
10.1.Istorija...10
10.2.Gliukokortikosteroidų farmakologija...10
10.3.Gliukokortikosteroidų naudojimas respiracinių ligų metu pediatrijoje...13
10.4.Nepageidaujami sisteminių gliukokortikosteroidų poveikiai...14
10.5.Kortizolio pokyčiai sunkios būklės metu...17
11. TYRIMO METODAI IR METODIKA...18
11.1. Tiriamųjų atranka...18
11.2. Tyrimo eiga ir metodai...18
11.3. Statistinė duomenų analizė...20
12. REZULTATAI...21
12.1. Tiriamųjų grupių analizė...21
12.2. Švokščiančių vaikų gydymas...22
12.3. Indikacijų vaisto skyrimui nustatymas...22
12.4. Sisteminių GKS poveikis kraujo tyrimų rodikliams...23
13. REZULTATŲ APTARIMAS...30
14. IŠVADOS...33
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS...34
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS...35
3
SANTRAUKA
Autorius: Gintarė Liakaitė
Darbo tema: ,,Sisteminių gliukokortikosteroidų nauda ir rizika, gydant ūminės respiracinės infekcijos
sukeltą kvėpavimo takų obstrukciją vaikams“.
Tyrimo tikslas: Nustatyti sisteminių gliukokortikosteroidų (GKS) vartojimo indikacijas švokščiančių
vaikų gydyme bei įvertinti jų sukeliamus klinikinius efektus.
Tyrimo uždaviniai:
1. Nustatyti sisteminių GKS skyrimo indikacijas ūmiai švokščiusiems vaikams, gydytiems 2016-2017 metais LSMU KK Vaikų ligų klinikos I-me vaikų ligų skyriuje. 2. Nustatyti dažniausiai nadojamus stisteminius GKS, jų vidutinę dozę ir vartojimo trukmę ūmiai švokšiusiems vaikams. 3.Nustatyti trumpalaikio sisteminių GKS vartojimo įtaką bendro kraujo bei elektrolitų, gliukozės ir kortizolio kiekio kraujo serume pokyčiams. 4. Nustatyti sisteminių GKS įtaką švokščiusių vaikų gydymosi stacionare trukmei.
Metodika: Atliktas prospektyvinis tyrimas, kurio metu dėl ūmaus švokštimo stacionarizuotiems
vaikams I (intervencinėje grupėje – prieš paskiriant sisteminius GKS), II ir IV gydymo dienomis buvo atlikti - bendrasis kraujo, biocheminiai (natrio, kalio, gliukozės) ir kortizolio tyrimai kraujo serume. Vertintas tyrimų rezultatų skirtumas tarp I ir II bei I ir IV dienų tiramųjų grupėse. Analizuoti klinikiniai požymiai, anamnezės duomenys, sisteminių GKS tipas, dozė, vartojimo trukmė bei lovadienių skaičius. Statistinė analizė atlikta naudojantis SPSS Statistics 23.0 ir Microsoft Excel 2016 programinėmis įrangomis. Statistiškai patikimu lygmeniu laikyta p < 0,05.
Rezultatai ir išvados:
1. Sisteminių GKS skyrimo ūmiai švokščiantiems vaikams indikacijos buvo kartotinis švokštimas ir vaiko atopijos požymiai bei pagalbinių raumenų dalyvavimas kvėpavime (p=0,001; p<0,001; p=0,007).
2. Dažniausiai naudojamas sisteminis GKS – metilprednizolonas, vidutinė ekvivalentinė dozė - 1,2 (0,4-2) mg/kg, gydymo trukmė - 4,4 (1-15) dienas.
3. Trumpalaikis sisteminių GKS vartojimas sukėlė natrio koncentracijos padidėjimą, kortizolio lygmens, leukocitų, neutrofilų ir eozinofilų sumažėjimą (p=0,014; p=0,081; p=0,043; p=0,045; p<0,001). Vyresniems vaikams kortizolio supresija po 4 gydymo dienų stebėta dažniau (p=0,007), o alergiškiems - didesnis eozinofilų skaičiaus mažėjimas sisteminių GKS vartojimo metu (p=0,023). Glikemijos, limfocitų, monocitų ir trombocitų pokyčiai nebuvo statistiškai reikšmingi. 4. Dėl sunkesnės vaikų, gydytų sisteminiais GKS, būklės, jų stacionarizavimo trukmė buvo ilgesnė
(p=0,039).
Rekomendacijos: Skirti sisteminius GKS, turinčius mažiausią druskų-reguliacinį poveikį, įvertinant
4
SUMMARY
Author: Gintarė Liakaitė
Work theme: ,,Systemic glucocorticosteroids (GCS) risk and benefits in the treatment of children
with airway obstruction during acute respiratory infection“
Objective: To set indications of treatment with systemic GCS of acute wheezing and evaluate its
clinical effects.
Main tasks:
1.To identify the indications of using systemic GCS in the treatment of acute wheezing for children treated in 2016-2017 years in the LSMU KK Department of Pediatrics. 2. To identify mostly used systemic GCS, its average dose and duration of usage for children with acute wheeze. 3. To evaluate the influence of short-term usage of systemic GCS on variation of blood cells count, electrolites, glucose and cortisol levels in the blood plasma. 4. To evaluate the influence of systemic GCS on duration of treatment for children with acute wheeze.
Methods: During prospective study we were taken blood samples for children with acute wheeze on the 1st, 2nd and 4th days of treatment. We analised full blood count, biochemistry tests (Na, K, glucose) and cortisol level in the blood plasma. On the 1st day of study blood samples were taken before using systemic GCS in the intervention group. Results between 1st and 2nd day, and between 1st and 4th day were evaluated and compared. We analysed clinical signs, anamnesis data, systemic GCS dose and type, the duration of hospitalization. Data analysis was performed with the SPSS 23.0 statistics pack and Microsoft Excel 2016. Data was considered statistically significant with p < 0,05.
Results and conclusions:
1. Indications of using systemic GCS in the treatment of acute wheezing for children were recurrent wheezing and signs of atopy, aslo use of the accessory muscles in breathing at rest (p=0,001; p<0,001; p=0,007). 2. Commonly used systemic GCS was methylprednisolone, average equivalent dose - 1,2 (0,4-2) mg/kg, duration of usage - 4,4 (1-15) days. 3. Short-term usage of systemic GCS increased sodium concentration, decreased cortisol level, the count of leukocytes, neutrophils, and eosinophils in the blood plasma (p=0,014; p=0,081; p=0,043; p=0,045; p<0,001). Systemic GCS caused cortisol supression after four days of using systemic GCS for older children more often (p=0,007), also the major reducion of eosinophils count for allergic children (p=0,023). Variation of glucose level, count of lymphocytes, monocytes and platelets were not statistically significant. 4. Hospitalization of children treated with systemic GSC was longer (p=0,039) because of more severe condition.
Recommendations: It is important to choose systemic GCS with the weakest mineralcorticoid effect
5
PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju savo magistro darbo vadovei doc.Valdonei Misevičienei už pagalbą rašant magistro darbą ir visapusišką palaikymą. Taip pat dėkoju klinikos vadovui prof.Rimantui Kėvalui už suteiktą galimybę atlikti baigiamąjį magistro darbą vaikų ligų klinikoje. Dėkoju už bendradarbiavimą rez.Justinai Germanavičienei ir kitiems vaikų ligų klinikos rezidentams.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą išdavė: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centras Leidimo numeris: BEC-MF-137,
6
SANTRUMPOS
1. GKS – gliukokortikosteroidai
2. DR grandis - druskų–reguliacinė grandis 3. AKTH – adrenokortikotropinis hormonas
4. PHA ašis – pagumburio-hipofizės-antinksčių ašis 5. IL-1, IL-6 – interleukinas-1, interleukinas-6 6. TNFɑ - tumoro nekrozės faktorius alfa 7. CF – cistinė fibrozė
8. Tmax – laikas, per kurį pasiekiama didžiausia vaisto koncentracija kraujyje 9. PNEUMO 23 – 23-valentė pneumokokinė polisacharidinė vakcina
10. NICE – The National Institute for Health and Care Excellence – Didžiosios Britanijos nacionalinis sveikatos priežiūros institutas
7
SĄVOKOS
1. Ekvivalentinė dozė – farmakologijoje naudojamas terminas, apibūdinantis medikamento dozę, kuri yra reikalinga terapiniam poveikiui pasiekti.
2. Skilimo pusperiodis – laikas, per kurį medžiaga netenka pusės savo farmakologinio, fiziologinio ar radiologinio aktyvumo.
3. Pikinė koncentracija (Cmax) – didžiausia medžiagos koncentracija, kuri susidaro organizme nuo vaisto vienos dozės suvartojimo iki kitos dozės vartojimo pradžios.
4. Eozinofilinis kvėpavimo takų uždegimas – kvėpavimo takų uždegimas, kuomet eozinofilai kaupiasi kvėpavimo takų audiniuose bei stebima padidėjusi eozinofilų koncentracija kraujyje. 5. Hepatinė gliukoneogenezė – kepenyse vykstanti gliukozės sintezė iš medžiagų, nesiejamų su
angliavandeniais.
6. Hemodiliucija – sumažėjusi ląstelių ir kitų medžiagų koncentracija kraujyje dėl didesnio skysčių kiekio organizme.
7. Neutrofilų degranuliacija – ląstelinis procesas, vykstantis neutrofiluose, kurio metu išsiskiria antimikrobiniai citotokinai bei kitos molekulės.
8. Laktroferinas – įgimtos imuninės sistemos baltymas, veikiantis daugiausiai gleivinėse. Laktoferinas randamas motinos piene, kraujo plazmoje ir neutrofiluose. Jam būdingas baktericidinis ir fungicidinis aktyvumas.
9. Mieloperoksidazė – peroksidazės fermentas, gausiausiai randamas neutrofiluose. Šis fermentas visada išsiskiria į kraują, kai pažeidžiami leukocitai.
10. Genominis veikimo mechanizmas – veikimo mechanizmas, kurio metu dalyvauja ląstelės DNR.
11. Karščio-šoko baltymas – baltymas, kuris produkuojamas stresinių situacijų metų. Naturaliai šis baltymas yra susijungęs su GKS receptoriumi.
12. Informacinė RNR - tai RNR, kurioje užkoduota informacija apie pirminę baltymo struktūrą. Ji perneša genetinę informaciją iš ląstelės branduolyje esančios DNR į baltymų sintezės vietą – ribosomas.
13. Švokštimas – tęstinis garsas, išklausomas plaučių auskultacijos metu, trunkantis ilgiau nei 250 ms. Jis sąlygotas pasunkėjusios oro tėkmės susiaurėjusiais kvėpavimo takais ir bronchų sienelių vibracijos sukeliamų turbulentinių oro srovių.
8
ĮVADAS
Gliukokortikosteroidai (GKS) – imunosupresiškai veikiantys vaistai, daugiau nei šešis dešimtmečius naudojami įvairiose pediatrijos srityse. [1] Šie vaistai dėl savo priešuždegiminio poveikio plačiai naudojami ūmių respiracinių infekcijų gydyme. Sisteminiai GKS yra efektyvūs ir svarbūs astmos ar krūpo gydymo metu, tačiau daugelio kitų respiracinių ligų metu šių vaistų naudojimas išlieka kontraversiškas [2,3] .
Pasaulio statistikos duomenys nurodo, kad apie trečdalis vaikų iki trečiųjų gyvenimo metų patiria bent vieną švokštimo epizodą [4,5]. Daugelyje tyrimų analizuojama sisteminių GKS nauda ūmaus vaikų švokštimo gydyme, tačiau tikslus šių vaistų vaidmuo išlieka neaiškus [6,7,8,9].
Pasaulyje diskutuojama ne tik vaisto indikacijų ar efektyvumo klausimais, bet ir saugumo. Daugelyje tyrimų nagrinėjama GKS farmakodinamika ir farmakokinetika, tačiau dauguma nepageidaujamų poveikių aprašomi po ilgalaikio vaisto naudojimo [3,10,11]. Yra plačiai žinoma, kad ilgalaikis kortikosteroidų naudojimas gali sukelti Kušingo sindromą, svorio padidėjimą, hipertenziją, augimo sulėtėjimą, cukrinį diabetą [10,12], tačiau trumpalaikis vaisto vartojimo saugumas pažeidžiamose pacientų grupėse išlieka neaiškus. Vaistas gali sukelti hipernatremiją, hipokalemiją, hiperglikemiją, kortizolio supresiją [13]. Manoma, kad inhaliuojami ar vietinio poveikio GKS yra saugesni nei sisteminiai GKS ir šiuos poveikius sukelia rečiau [1]. Siekiant įvertinti galimas sisteminių GKS trumpalaikio vartojimo rizikas, būtinas minėtų vaisto poveikių įvertinimas.
Pagrindinis šio tyrimo tikslas yra nustatyti dažniausias sisteminių gliukokortikosteroidų vartojimo indikacijas švokščiančių vaikų gydyme bei įvertinti jų sukeliamus klinikinius efektus. Tyrimo metu lyginome svarbiausius klinikinių ir kraujo rodiklių pokyčius dviejose ūmiai švokščiančių vaikų grupėse – pacientams, kuriems buvo paskirti sisteminiai GKS (intervencinė grupė) ir pacientams, kuriems gydymas GKS nebuvo skirtas (kontrolinė grupė).
9
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas: Nustatyti sisteminių gliukokortikosteroidų vartojimo indikacijas švokščiančių vaikų
gydyme bei įvertinti jų sukeliamus klinikinius efektus.
Tyrimo uždaviniai:
1. Nustatyti sisteminių gliukokortikosteroidų skyrimo indikacijas ūmiai švokščiusiems vaikams, gydytiems 2016-2017 metais LSMU KK Vaikų ligų klinikos I-me vaikų ligų skyriuje.
2. Nustatyti dažniausiai nadojamus stisteminius GKS, jų vidutinę dozę ir vartojimo trukmę ūmiai švokšiusiems vaikams.
3. Nustatyti trumpalaikio sisteminių gliukokortikosteroidų vartojimo įtaką bendro kraujo bei elektrolitų, gliukozės ir kortizolio kiekio kraujo serume pokyčiams.
10
LITERATŪROS APŽVALGA
1. Istorija
Gliukokortikosteroidai (GKS) yra imunosupresiškai veikiantys vaistai, daugiau nei 60 metų plačiai naudojami uždegiminių, autoimuninių, alerginių ir kitų ligų gydymui [1]. Kortizolis buvo susintezuotas 1946 metais. Respiracinių ligų gydymui GKS vartojami nuo 1950 metų [2, 7]. P. Gupta ir V.Bhatia, atidžiai nagrinėję GKS fiziologinius ir terapinius aspektus, teigia, kad tai labai svarbi tiek natūraliai organizme gaminama, tiek sintetiniu būdu sukurta steroidų hormoninė medžiaga, kuri iš esmės veikia kiekvieną žmogaus fiziologinį aspektą [14].
2. Gliukortikosteroidų farmakologija 2.1. Gliukokortikosteroidų klasifikacija
GKS pagal veikimo trukmę yra klasifikuojami į trumpo veikimo (8-12h), vidutinio veikimo (12-36h) ir ilgo veikimo (36-72h) vaistų grupes (1 lentelė) [14].
1 lentelė: GKS klasifikacija pagal veikimo trukmę. [3]
Trumpo veikimo trukmė Vidutinio veikimo trukmė Ilgo veikimo trukmė
Hidrokortizonas Kortizono acetatas Prednizolonas Prednizonas Metilprednizolonas Triamcinolonas Betametazonas Deksametazonas
Pasaulyje plačiai paplitusi klasifikacija pagal farmakologinį poveikį. Antroje lentelėje pateikiami duomenys apie dažniausiai naudojamų GKS poveikio stiprumą į priešuždegiminę grandį ir druskų-reguliacinę grandį (DR grandį) (2 lentelė). Kiekvienos medžiagos poveikio stiprumas yra prilygintas hidrokortizonui, kuris vienodai veikia į abi grandis [14,15].
2 lentelė: Dažniausiai naudojamų GKS ekvivalentiškumas pagal farmakologinį poveikį.[15,16]
Santykinis stiprumas lyginant su hidrokortizonu
GKS Ekvivalentinė GKS dozė (mg) Priešuždegiminio poviekio stiprumas Druskų-reguliacinio poveikio stiprumas Hidrokortizonas 20 1 1 Kortizono acetatas 25 0,8 0,8 Prednizonas 5 4 0,8 Prednizolonas 5 4 0,8 Triamcinolonas 4 5 0 Metilprednizolonas 4 5 0,5 Deksametazonas 0,75 30 0 Betametazonas 0,6 30 0
11 Literatūros duomenimis deksametazonas ir betametazonas turi stipriausią priešuždegiminį poveikį ir visiškai neveikia DR grandies. Triamcinolonas druskų-reguliacinio poveikio taip pat neturi, tačiau priešuždegimiškai veikia silpniau nei deksametazonas ar betametazonas. Metilprednizolonas turi tokį patį priešuždegiminį poveikį kaip triamcinolonas, nors ir silpnai veikia DR grandį.
2.2. Gliukokortikosteroidų farmakokinetika
GKS yra gerai absorbuojami iš virškinamojo trakto (biologinis prieinamumas 60-100%). [10,16] Skirtingi peroraliniai GKS preparatai yra lygiaverčiai absorbcijos atžvilgiu ir turi vienodą absorbcijos koeficientą [17].
Carlos Alberto Longui, nagrinėdamas GKS farmokologiją, pastebėjo, kad dauguma intraveninių steroidų yra sukcinato arba fosfato esteriai, kurie virsta aktyvia vaisto forma kraujyje praėjus 5-30 min po intraveninės injekcijos [10].
Vaisto koncentracija plazmoje priklauso nuo vaistą susirašančių serumo baltymų (transkortino ir albumino) [10].
3 lentelė: Dažniausiai naudojamų GKS farmakokinetinės savybės.[10]
GKS Skilimo pusperiodis plazmoje (h) Prisijungimas prie kortikosteroidus surišančio globulino
Trauka jungtis prie GKS receptorių Kortizolis 2,0 100 100 Prednizonas 3,2 59 5 Prednizolonas 3,2 Nėra 220 Metilprednizolonas 2,5 Nėra 1190 Deksametazonas 4,0 Nėra 710
Trečioje lentelėje pateikiamos dažniausiai naudojamų GKS farmakokinetinės savybės
(3 lentelė) [10]. Sintetiniai GKS nesijungia prie kortikosteroidus surišančio globulino plazmoje
(transkortino). Jie gali silpnai prisijungti prie albumino arba cirkuliuoti kaip laisvi steroidai, todėl jų gyvavymo pusperiodis prazmoje paprastai yra ilgesnis nei natūralaus kortizolio [11].
4 lentelė: GKS farmakokinetinis palyginimas T max atžvilgiu.[16]
GKS Tmax (h) peroralinio vaisto Tmax (h) intraveninio vaisto
Hidrokortizonas 1,2+-0,4 -
Prednzilonas 1,3 ± 0,7 0,08
Metilprednizolonas 2,1 ± 0,7 0,8
Deksametazonas 1,5 -
Literatūros duomenimis tiek intraveninių, tiek peroralinių GKS skilimo pusperiodis yra vienodas, tačiau skiriasi laikas, per kurį pasiekiama maksimali vaisto koncentracija (Tmax). Intraveniniai GKS pradeda veikti greičiau (4 lentelė). [16]
12 Egzogeniniai GKS yra metabolizuojami tokiomis pat reakcijomis kaip ir endogeniniai GKS [11]. Didžioji dalis kortizolio yra metabolizuojama kepenyse. Hepatinio metabolizmo metu vyksta redukcija, oksidacija arba hidroksilinimo reakcijos, susidarę produktai sujungiami su sulfatu arba gliukuronine rūgštimi ir šalinami per inkstus [5,18]. Dalis kortizolio metabolizuojamas inkstuose, verčiant kortizolį į kortizoną. Ši reakcija mažina kortizolio prisijungimą prie mineralkortikoidų receptorių. [18]
C. Jung ir bendraautorių atliktame tyrime pavaizduotas intraveninio (50mg, raudona kreivė), peroralinio (20mg, žalia kreivė) hidrokortizono bei endogeninio kortizolio (mėlyna kreivė) kitimas po GKS vienkartinio pavartojimo per 5 valandas sveiko jauno žmogaus organizme (1 pav.) [19].
2.3. GKS veikimo mechanizmas
GKS veikimo mechanizmas yra dvejopas – genominis ir negenominis [16].
GKS yra lipofiliniai esteriai, kurie difuzijos būdu perėję žmogaus ląstelės membraną, prisijungia prie citoplazmoje esančių GKS receptorių, išstumdami karščio-šoko baltymus. Receptoriaus ir GKS junginys patenka į ląstelės branduolį. Čia jis jungiasi prie DNR ir informacinės RNR pagalba pradeda vykti baltymų sintezė. Per šį genominį mechanizmą pasireiškia įvairūs GKS poveikiai ląstelėse [10,16,20]. Efektas pastebimas organuose ir audiniuose po keletos valandų ar net dienų [16].
Negenominis vaisto veikimo mechanizmas gali būti specifinis (veikti per GKS arba ne GKS receptorius) arba nespecifinis (veikti į ląstelės membraną). Šie mechanizmai nėra aiškūs, tačiau žinoma, kad tokiu atveju vaisto poveikis pasireiškia per mažiau nė 15 min ir tuo grindžiamas GKS pulsinės terapijos efektyvumas [16].
1 pav.: GKS kitimas sveiko žmogaus organizme. [19]
13 GKS priešuždegiminis veikimas yra svarbus ūmių vaikų respiracinių infekcijų gydyme. L.Liu su kolegomis tyrė metilprednizolono bei hidrokortizono poveikį žmogaus neutrofilų
degranuliacijai. Autoriai, stebėdami neutrofilų granulių markerius – laktoferino ir mieloperoksidazės kitimus, nustatė, kad GKS megadozės (metilprednizlono >10-5
M, hidrokortizono >10-4M) sukelia greitą (matavimai atlikti po 5 min) neutrofilų degranuliaciją ląsteliniame lygyje, veikdami per
kortikosteroidų II tipo receptorius arba proteinų sintezę (negenominį veikimo mechanizmą). Tai vienas iš svarbiausių mechanizmų priešuždegiminio poveikio grandyje. [21]
3. GKS naudojimas respiracinių ligų metu pediatrijoje
GKS dėl savo priešuždegiminio poveikio naudojami daugelio respiracinių ligų metu. Jie gali būti naudojami sistemiškai (per os, į veną), inhaliaciniu būdu, vieni arba kombinacijoje su kitais vaistais [3,6].
3.1. Inhaliacinių GKS naudojimas pediatrijoje
Inhaliaciniai GKS yra pirmo pasirinkimo priešuždegiminiai vaistai, naudojami persistuojančios astmos gydymui [6,12]. Plačiai žinoma, kad nuolatinis gydymas inhaliuojamais GKS sumažina astmos simptomų dažnį, gerina gyvenimo kokybę ir sumažina astmos priepuolių kartojimosi riziką [22]. Anot W.M.C. van Aalderen ir A.B. Sprikkelman, analizavusių inhaliuojamų GKS panaudojimą astmos metu, dažniausiai rekomenduojama skirti flutikazono propionatą, kuris manoma, kad mažiausiai sukelia svorio ir ūgio pokyčius vaikams [23].
3.2. Sisteminių GKS naudojimas pediatrijoje
Sisteminiai GKS yra rekomenduojami vaikams ūmaus astmos priepuolio metu. Keletas tyrimų lygino inhaliacinių ir sisteminių GKS efektyvumą ir buvo pastebėta, kad lengvo-vidutinio priepuolio metu inhaliaciniai GKS gali būti vienodai efektyvūs kaip ir sisteminiai GKS, tačiau sunkaus priepuolio metu sisteminiai GKS yra efektyvesni [6,7]. R. M. Fernandes ir kolegos, atlikę 44 tyrimų analizę, pastebi, kad trumpi kursai sisteminių GKS yra naudingi ir saugūs astmos paūmėjimo metu [3].
Daugelis tyrimų analizuoja teigiamą sisteminių GKS poveikį, esant vidutinio-sunkaus virusinio krūpo atvejams. Dešimties klinikinių tyrimų metanalizėje pastebima, kad sunkaus krūpo metu sisteminiai GKS sumažina endotrachėjinės intubacijos poreikį. [24] Atliktuose tyrimuose rekomenduojama naudoti peroralinį deksametazoną, kurio vienkartinė dozė (0,3mg/kg-0,6mg/kg) efektyviai sumažina virusinio krūpo simptomus, epinefrino poreikį [6,7] ir sutrumpina hospitalizacijos trukmę [6,7,24].
14 Fernando M. de Benedictis ir Andrew Bush apžvalgoje teigiama, kad trumpalaikis (3d.) sisteminių GKS naudojimas ūmaus švokštimo metu, sumažina simptomų sunkumą ir sutrumpina hospitalizacijos trukmę, tačiau jie turėtų būti naudojami tik sunkaus švokštimo metu mažiems vaikams, atopiškiems pacientams (kuomet stebima sunki egzema, yra šeiminė anamnezė alerginių ligų), kuomet neveiksmingi bronchodilatatoriai [6]. Daugumoje kitų apžvalgų sisteminiai GKS nerekomenduojami ūmaus ikimokyklinio amžiaus vaikų švokštimo gydymui [7,8,9]. A. Beigelman su kolegomis aptaria galimas tokių rezultatų priežastis. Vaisto efektyvumo trūkumas, gydant ūmų ikimokyklinio amžiaus vaikų švokštimą sisteminiais GKS, gali būti siejamas su skirtingais švokštimo fenotipais ankstyvame amžiuje ir neišreikštu eozinofiliniu kvėpavimo takų uždegimu [7]. A. D. Collins ir A. Beigelman savo kitoje apžvalgoje teigia, kad vis gi tikslus sisteminių GKS vaidmuo išlieka neaiškus, nes į daugelį tyrimų yra įtraukti lengvo švokštimo atvejai [8]. NICE rekomendacijose teigiama, kad sisteminiai GKS turi būti naudojami tik sunkaus švoktimo metu, esant astmai ar atopijai anamnezėje. Įprastam viruso sukeltam švokštimui nerekomenduojami nei sisteminiai, nei inhaliuojami GKS [25].
Gydymas trumpais kursais intraveniniu GKS, gali būti efektyvus ir saugus, esant cistinės fibrozės (CF) paūmėjimui [6]. R. H. Simon savo apžvalgoje apie CF, apibrėžia sisteminių GKS panaudojimą – praktikoje sisteminiai GKS yra naudojimi pacientams, turintiems panašius į astmą simptomus (pvz. ryškus krūtinės spaudimo jausmas, minimalus skreplių kiekis, nepasaint gleivių kamščių krūtinės rentgenogramoje, dokumentuotas atskas į bronchodilatatorius plaučių funkcijos tyrimuose, aukšto tembro švokštimas ir/arba oro judėjimas auksultacijos metu) [26]. Ilgalaikis gydymas sisteminiais GKS nerekomenduojamas [6,26].
Retrospektyvinio kohortinio tyrimo metu, analizuojant vaikus, sirgusius visuomenėje įgyta pneumonija, pastebėta, kad pacientams, neturintiems alerginės astmos anamnezėje, sisteminių GKS naudojimas buvo siejamas su prastu atsaku į gydymą. Pacientams, sirgusiems alergine astma, vertinant gydymo efektyvumą tarp pacientų, kurie buvo gydyti sisteminiais GKS ir kurie nebuvo, statistiškai reikšmingo skirtumo nerasta. Autoriai teigia, kad sisteminiai GKS vaikams yra nerekomenduojami visuomenės įgytos pneumonijos atveju, jei nėra alerginės astmos anamnezėje. [27]
4. Nepageidaujami sisteminių GKS poveikiai
Yra plačiai žinoma, kad ilgalaikis kortikosteroidų naudojimas gali sukelti odos suplonėjimą, purpurą, Kušingo sindromą, svorio padidėjimą, gliaukomą, hipertenziją, skrandžio opaligę, cukrinį diabetą, osteoporozę, augimo sulėtėjimą [10,12]. Sisteminis kortikosteroidų naudojimas veikia tiek įgimtą, tiek įgytą imunitetą, todėl didėja infekcijos rizika. Rizika tiesiogiai priklauso nuo dozės, kuri yra vartojama. Taip pat pacientams, vartojantiems GKS, infekcija gali manifestuoti netradiciniais
15 simptomais. Manoma, kad tai vyksta dėl uždegimą slopinančio poveikio bei citokinų išskyrimo inhibicijos [12].
4.1. Elektrolitų disbalansas
GKS padidina diurezę ir glomerulų filtracijos greitį organizme, padidėja natrio susilaikymas ir kalio išskyrimas [10,13]. Retrospektyvios analizės metu buvo pastebėti 12 atvejų iš 573 suaugusiųjų, kuomet viena dozė arba trumpalaikis GKS naudojimas sukėlė raumenų silpnumo epizodą, kuris buvo siejamas su hipokalemija [28]. Tiriant neišnešiotus naujagimius (<1,5 kg svorio), kuriems buvo skirti sisteminiai GKS dėl respiracinių problemų, 31,8% pasireiškė hipokalemija (<3,5mmol/l), 44,1% pasireiškė hipernatremija (>145mmol/l), (naudojimo trukmė hidrokortizono 23,3+-16d. arba deksametazono 25,5+-18,3d.) [29]. Vyresniems vaikams atliktų tokių tyrimų nerasta. Hipokalemijos vertinimas ūmių respiracinių ligų metu vaikams gali būti apsunkintas dėl kartu su sisteminiais GKS skiriamo salbutamolio.
4.2. Hiperglikemija
Yra žinoma, kad GKS stimuliuoja hepatinę gliukoneogenezę, todėl padidina plazmoje gliukozės koncentraciją ir skatina glikogeno atsidėjimą kepenyse [13]. C. A. Longui, nagrinėdamas nepageidaujamus GKS poveikius, pastebi, kad ilgalaikis GKS vartojimas sukelia panašią į cukrinio diabeto būklę ir skatina angliavandenių netoleravimą (atsparumą insulinui, hiperinsulinemiją,
sutrikusią gliukozės toleranciją ir cukrinį diabetą) [10]. Ronaldo Arkader ir kolegų atlikto tyrimo metu pastebėta, kad po vienkartinės 30 mg/kg metilprednizolono injekcijos, atliktos po anestezijos, 19 iš 20 stebėtų vaikų patyrė hiperglikemiją, nors C-peptidas išliko leidžiamose ribose [30]. Kupper A.
Wintergerst su kolegomis tyrė 505 vaikų intensyvios terapijos skyriuje gydomus pacientus, kuriems buvo paskirti sisteminiai GKS. Daugumos pacientų (61,2% glikemija buvo didesnė nė 6,1 mmol/l ir net 19,6% pacientų glikemija viršijo 11,1 mmol/l lygį [31]. Abiejuose tyrimuose naudotos didelės sisteminių GKS dozės ūmių pediatrinių būklių metu. Sisteminių GKS naudojimas gali būti siejamas su hiperglikemijos rizika.
4.3. GKS poveikis imuninei sistemai
Jau seniai yra žinoma, kad GKS sumažina limfoidinio audinio (užkrūčio liauka, blužnis, limfmazgiai) hiperplaziją organizme. Manoma, kad procesas vyksta dėl pakitusio limfoidinio audinio formavimosi ar destrukcijos, kuomet GKS yra vartojamas ilgesnį laiką. GKS stipriausiai veikia limfoidinio audinio ląstelių atsiskyrimą, tačiau taip pat kalbama ir apie tam tikrus T limfocitų tipus, kurie yra jautrūs GKS sukeliamai apoptozei. Didelės dozės GKS gali inhibuoti imunoglobulinų sintezę, nužudyti B ląsteles ir sumažinti komplemento sistemos komponentų gamybą. [13]
16 Tim Ulinski su kolegomis stebėjo antikūnų koncentraciją po 23-valentės pneukoko polisacharidinės vakcinos (PNEUMO 23) naudojimo vaikams, sergantiems nefroziniu sindromu. Palyginus pacientų grupes – gavusius prednizono sistemiškai dideles dozes (60mg/m2) 1 mėn. bei gavusius mažas dozes prednizono (<15mg/m2) arba iš viso negavusius GKS, statistiškai reikšmingo skirtumo nerasta [32]. Vienas iš naujausių tyrimų, analizavo antikūnų titrą 3 metų laikotarpiu po PNEUMO 23 vakcinacijos suagusiems pacientams, kurie dėl plaučių ligos naudojo prednizoloną bei kitas imunosupresines medžiagas. Palyginus antkūnų titrų rezultatus su kontroline grupe, tirtus po 6, 12, 24, 36 mėnesių nebuvo jokio statistiškai reikšmingo skirtumo. 23-valentė pneumokoko polisacharidinė vakcina, sudaryta iš beveik visų žinomų pneumokokinės infekcijos sukėlėjų, yra svarbi kiekvienam pacienui, sergančiam plaučių liga. Visgi, tyrėjai panagrinėję kitus atliktus tyrimus, diskusijos skiltyje aptaria, kad pacientai, turinys nusilpusį imuninį atsaką kartais gali turėti nepakankamą antikūnų titrą dėl nepakankamo imuninės sistemos veiksmingumo [33]. W. W. Chatham, nagrinėjusi GKS poveikį imuninei sistemai teigia, kad GKS vartojama dozė ir trukmė yra pagrindiniai rodikliai, padedantys apsispręsti, ar vakcinacija bus efektyvi. Trumpalaikis ar mažų dozių GKS vartojimas neturi įtakos imunoglobulinų sintezei, o ilgalaikis steroidų naudojimais (dažniausiai lėtinių ligų gydymui) yra kontraindikacija skiepijimui gyvomis vakcinomis. [20]
R. M. Fernandes ir kolegos, atlikę 44 tyrimų analizę, nustatė, kad tais atvejais, kuomet ūmaus švokštimo metu buvo vartoti sisteminiai GKS, statistiškai reikšmingai rečiau pasitaikydavo ligos atkryčiai ir poreikis pakartotinai hospitalizacijai [3]. Vis gi W. W. Chatham teigia, kad vartojant GKS yra didesnė virusinės Herpes zoster infekcijos, bakterinės (S.aureus) ir Candida grybelinės infekcijos rizika. Tokia rizika atsiranda, kuomet sisteminiai GKS vartojami ilgai ir didelėmis dozėmis (>7,5mg/kg). Vaistą vartojant kas antrą dieną infekcijos rizika sumažėja [20].
4.4. Kortizolio supresija
Daugelyje tyrimų analizuojama ilgai naudojamų inhaliuojamų GKS poveikį pagumburio-hipofizės-antinksčių (PHA) ašies slopinimui. GKS po ilgesnio naudojimo vaikams gali sukelti jatrogeninį antinksčių nepakankamumą [34]. Ozlem Cavkaytar su kolegomis teigia, kad dažniausiai stebimas toks poveikis naudojant vidutines-dideles inhaliuojamų GKS dozes daugiau nė 7 mėn [35]. M. Sidoroff ir K.L. Kolho atlikto tyrimo metu buvo stebėtas prednizolono, vartoto per burną kasdien, poveikis rytinio kortizolio koncentracijai serume vaikams, sergantiems uždegimine žarnų liga.
Tiriamųjų GKS vartojimo trukmė svyravo nuo 2 sav. iki 39 mėn., dozė – nuo 16 iki 10 mg. Net 20% pacientų buvo stebėtas rytinio kortizolio sumažėjimas žemiau rekomenduojamos normos ribos. Žema kortizolio koncentracija serume buvo siejama su ilgesniu prednizolono vartojimu bei didesne doze [36]. E.Hossny su kolegomis, išnagrinėję inhaliuojamų GKS poveikį kortizolio kiekiui kraujyje, rekomenduoja vaikų patikrą dėl antinksčių veiklos slopinimo, atlikti, kai:
17 vaikas naudoja dideles dozes inhaliuojamų GKS ilgiau nė 6 mėn.
- ≥500 μg/d. flutikazono propionato ar ekvivalentines kito vaisto dozes; -≥400 μg/d., jaunesniems nei 12m. vaikams;
vaikas naudoja vidutines dozes ir kartu vartojami intranazaliniai ar vietiniai steroidai, neseniai arba dažnai vartoti peroraliniai steroidai:
-251–500 μg/d. flutikazono propionato ar ekvivalentinės kito vaisto dozės; -201–400 μg/d., jaunesniems nei 12m. vaikams;
Pacientams, kuriems yra mažas kūno masės indeksas. [37]
Atliktų tyrimų kortizolio supresijai įvertinti, esant trumapalaikiam sisteminių GKS naudojimui vaikams ūmių respiracinių ligų metu nerasta.
5. Kortizolio pokyčiai sunkios būklės metu
Įprastai apie 90% kortizolio plazmoje cirkuliuoja surištas su baltymais (kortizolį sujungiančiu globulinu ir albuminu). Sunkiai sergantys pacientai dažnai turi žemesnę baltymų koncentraciją plazmoje dėl prastesnės mitybos, hemodiliucijos ar sisteminio uždegiminio atsako sindromo. Tuomet galima stebėti didesnę laisvo kortizolio koncentraciją [38]. Laisvas kortizolis gali būti tiriamas paros šlapime arba seilėse.
Kortikotropiną atpalaiduojantis hormonas ir adrenokortikotropinis hormonas (AKTH) kontroliuoja sunkiai sergančių vaikų kortizolio sekreciją ligos ūmios fazės metu. Užsitęsus kritinei būklei, kortizolio kiekis gali didėti ne tik dėl AKTH sekrecijos, bet taip pat dėl kitų mechanizmų, kuriuos inicijuoja IL-1, IL-6, TNFɑ, išsiskiriantys uždegiminio atsako metu. Tokių atveju stebimas AKTH sekrecijos sumažėjimas ir hiperkorticizmas. Yolanda Ballestero ir kolegos būtent tokius kortizolio ir AKTH pokyčius stebėjo, tirdami 29 sunkiai sergančius vaikus [39]. Tiriant sunkiai sergančius suaugusius skubios pagalbos skyriuose bei vertinant jų būklės sunkumą balais, pastebėta, kad kuo buvo sunkesnė paciento būklė, tuo buvo aukštesnė kortizolio koncentracija kraujyje. Autoriai mano, kad pagrindinė priežastis – sumažėjęs endogeninio GKS metabolizmas [38].
Pastebėta, kad tam tikriems pacientams, skiriant GKS, PHA ašies supresija neišsivysto. Lynnette K. Nieman teigia, kad toks reiškinys gali būti pastebimas tiems, kurie yra gavę nesisteminių steroidų mažiau nei tris savaites bei tiems, kurie gauna steroidų terapiją kas antrą dieną [11].
18
TYRIMO
METODIKA
1. Tiriamųjų atranka
Tyrime dalyvauti buvo pakviesti LSMUL KK vaikų ligų klinikos I-me vaikų ligų skyriuje nuo 2016 m. vasario mėn. iki 2017 m. kovo mėn. stacionarizuoti ūmiai švokščiantys 1 mėn. – 18 m. amžiaus vaikai. Tyrimo dalyvių tėvams arba globėjams buvo paaiškinti tyrimo tikslai, eiga, galimi nepatogumai, konfidencialumo ir anonimiškumo principai, pateikta tiriamojo asmens informavimo forma. Tėvai, sutikę dalyvauti tyrime, pasirašė tiriamojo asmens sutikimo formą.
Tyrime dalyvavo 44 vaikai. Iš jų 26 vaikams buvo paskirti sisteminiai gliukokortikosteroidai ir jie pateko į pirmąją - intervencinę grupę, 18 vaikų sisteminiai GKS nebuvo skirti ir jie pateko į antrąją - kontrolinę grupę.
Įtraukimo kriterijai į intervencinę grupę: Ūmus švokštimas
Sisteminiai GKS nebuvo vartojami mėnesį ar ilgiau iki stacionarizavimo dienos Sisteminiai GKS nebuvo paskirti LSMUL KK vaikų priėmimo skyriuje
Atsiradęs sisteminių GKS poreikis gydymosi vaikų ligų skyriuje metu. Įtraukimo kriterijai į kontrolinę grupę:
Ūmus švokštimas
Sisteminiai GKS nebuvo vartojami mėnesį ar ilgiau iki stacionarizavimo dienos Šio stacionarizavimo metu nebuvo paskirtas gydymas sisteminiais GKS
Atmetimo kriterijai:
Tėvų arba globėjų atsisakymas dalyvauti tyrime. Lėtinės pūlingos plaučių ligos
Ryškūs sklaidos defektai
2. Tyrimo eiga ir metodai
Šio perspektyviojo tyrimo metu buvo renkama išsami vaiko švokštimo ir alergiškumo anamnezė, vertinami ankstesni švokštimo epizodai, diagnozuotos alerginės ligos. Prieš paskiriant gydymą buvo įvertinti svarbiausi klinikiniai duomenys – amžius, saturacija, kvėpavimo dažnis, cianozė ir pagalbinių raumenų dalyvavimas kvėpavime. Satūracijos sumažėjimas laikytas, kai SpO2≤92%. Kvėpavimo dažnio padidėjimas vertintas atsižvelgiant į amžiaus normos ribas.
Tyrimo metu buvo imami veninio kraujo mėginiai į vakuminius mėgintuvėlius. Buvo atlikti i šie kraujo tyrimai – bendrasis kraujo tyrimas, natrio, kalio, gliukozės ir kortizolio kiekis kraujyje.
19 Kraujas buvo imamas iš įvesto kateterio prieš paskiriant sisteminius GKS, antrąją vaisto vartojimo dieną, ketvirtąją vaisto vartojimo dieną ir vėliau kas antrą dieną iki stacionarizavimo pabaigos (1 priedas). Kontrolinės grupės vaikams tyrimai buvo imami pirmąją, antrąją ir ketvirtąją gydymo dienomis. Vertinant bendrojo kraujo ir biocheminių tyrimų rodiklius, lyginome kraujo rodiklių skirtumus tarp pirmos ir antros dienos bei pirmos ir ketvirtos dienos tiriamųjų grupėse. Vertinant kortizolio koncentracijos serume pokytį, lyginome skirtumus tarp pirmos ir antros dienos, pirmos ir ketvirtos bei antros ir ketvirtos dienos. Pirmąją dieną tiriamajai grupei tyrimai atlikti prieš paskiriant sisteminius GKS bet kuriuo paros metu, kitomis dienomis tyrimai imti ryte. Statistinė analizė buvo atlikta naudojantis tik pirmos, antros ir ketvirtos dienų tyrimo rezultatų duomenimis, nes vėlesnėmis dienomis tiriamųjų skaičius ženkliai krito ir nesusidarė pakankama imtis.
Tyrimo metu negalėjome pokyčio vertinimui naudoti kortizolio koncentracijos kraujyje skaičiaus. Dažniausiai kortizolio tyrimas prieš paskiriant sisteminius GKS buvo imtas po pietų, atsiradus vaisto poreikiui vaiko gydyme. Kortizolio koncentracija skiriasi priklausomai nuo paros laiko, todėl skirtingu metu nustatyta koncentracija negali būti lyginama absoliučiais skaičiais. Norėdami nustatyti kortizolio pokytį, įvertinome kortizolio koncentraciją kraujyje pagal LSMUL KK Laboratorinės medicinos klinikos pateiktas normas (lentelė nr.5) ir naudojome kiekybinę pokyčių skalę (lentelė nr.6)
5 lentelė: Kortizolio tyrimo įvertinimo normos.
Tyrimas Normos ribos
Kortizolis Ryte – 177-578 nmol/l;
Po pietų <434 nmol/l
Lentelė nr.6: Kiekybinė kortizolio pokyčio skalė
Lygis Kortozolio įvertinimas
2 Sumažėjęs kortizolio rodiklis tapo padidėjusiu 1
Kortizolio kiekis kraujyje pakilo per vieną lygmenį
(sumažęjęs rodiklis tapo normalus arba normalus rodiklis tapo padidėjęs)
0 Kortizolio įvertinimas nepakito
-1
Kortizolio kiekis kraujyje nukrito per vieną lygmenį
(padidėjęs rodiklis normalizavosi arba normalus rodiklis sumažėjo)
-2 Padidėjęs kortizolio rodiklis tapo sumažėjusiu
Išleidžiant pacientą iš ligoninės, iš ligos istorijų buvo renkami duomenys apie taikytą gydymą, vartotą sisteminių GKS dozę ir jo vartojimo trukmę, galutinę diagnozę, registruotas lovadienių skaičius. Vaikams skirta sisteminių GKS dozė buvo standartizuota ir prilyginta metilprednizolono dozei.
20
3. Statistinė duomenų analizė
Statistinė analizė atlikta naudojantis IBM SPSS Statistics 23.0 ir Microsoft Excel 2016 programinėmis įrangomis. Statistinės hipotezės reikšmingumo lygmuo pasirinktas 0,05.
Duomenų analizei buvo taikyta aprašomoji statistika bei tikrinamos statistinės hipotezės apie skirtingų požymių priklausomybę. Statistiniam ryšio stiprumui tarp kintamųjų nustatyti buvo vertinami koreliacijos koeficientai. Neparametriniams duomenims vertinti buvo naudojamas Spearman‘o koreliacijos koeficientas, paramentriniams – Pearson‘o koreliacijos koeficientas. Tiriamosios ir kontrolinės grupių vidurkiams palyginti taikytas neparametrinis Mann-Whitney testas ir dispersinė analizė (ANOVA). Chi-kvadrato kriterijus buvo naudojamas kokybiniams požymiams vertinti.
21
REZULTATAI
1. Tiramųjų grupių analizė
Tyrime dalyvavo 44 švokščiantys pacientai. Pirmoje – intervencinėje grupėje buvo 26 švokčiantys vaikai, gavę sisteminius GKS. Antroje – kontrolinėje grupėje buvo 18 švokščiančių vaikų, kuriems gydymas GKS nebuvo skirtas.
Intervencinėje grupėje buvo 8 (30,8%) mergaitės bei 18 (69,2%) berniukų, kontrolinėje grupėje atitinkamai 10 (55,6%) bei 8 (44,4%) (2.1 pav.). Šių grupių pasiskirstymas pagal lytį statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,091).
2.1 pav. Tiriamųjų grupių pasiskirstymas pagal lytį.
Tirtų pacientų amžius buvo nuo 1 mėnesio iki 17 metų amžiaus. Pirmoje grupėje 10 (38,5%) vaikų buvo iki 2 metų amžius, 11 (42,3%) 2-5 metų amžiaus, 5 (19,2%) >5 metų amžiaus (2.2 pav.). Antroje grupėje 11 (61,11%) vaikų buvo iki 2 metų amžiaus, 6 (33,33%) vaikai – 2-5 metų amžiaus, 1 (5,56%) vaikas buvo >5 metų amžiaus (2.2 pav.). Šių grupių pasiskirstymas pagal amžių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,243).
2.2 pav. Tiriamųjų grupių pasiskirstymas pagal amžių. 8 10 18 8 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Intervencinė grupė Kontrolinė grupė
Pro ce n ta i p=0,091 Berniukai Mergaitės 10 11 11 6 5 1 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Intervencinė grupė Kontrolinė grupė
Pro ce n ta i p=0,243 > 5 metų 2 – 5 metų iki 2 metų
22 Intervencinėje grupėje 15 (57,69%) vaikų sirgo astma, 8 (30,77%) – obstrukciniu bronchitu, 2 (7,69%) – pneumonija, 1 (3,85%) – pneumonija ir nealergine astma. Kontrolinėje grupėje 11 (61,11%) vaikų sirgo bronchiolitu, 3 (16,67%) – obstrukciniu bronchitu, 2 (11,11%) – pneumonija ir 2 (11,11%) – astma.
2. Švokščiančių vaikų gydymas
Intervencinėje grupėje metilprednizolonas buvo paskirtas 15 vaikų (57,7%), prednizolonas buvo paskirtas 7 vaikams (26,9%), 4 vaikams gydymo eigoje buvo skirtas tiek prednizolonas, tiek metilprednizolonas (15,4%). Vidutinė metilprednizolono dozė tiriamųjų grupėje 1,2 mg/kg. Mažiausia paskirta dozė buvo 0,4 mg/kg, didžiausia – 2 mg/kg. Vidutinė vaisto skyrimo trukmė 4,4 dienos. Trumpiausiai vaistas buvo skirtas 1 dieną, ilgiausiai - 15 dienų.
Visiems tyrime dalyvavusiems pacientams buvo paskirtas salbutamolis, izotoninis natrio chlorido tirpalas tirpalas į veną. Antibiotikai skirti 15 (34,09%) tiriamųjų pacientų. Intervencinėje grupėje antibiotikai skirti 11 (42,31%) pacientų.
Pirmoje grupėje pacientai gydyti stacionare vidutiniškai 6,26 dienas, trumpiausiai – 3 dienas, ilgiausiai – 18 dienų. Antroje grupėje vidutinė gydymo stacionare trukmė buvo 4,17 dienos, trumpiausiai 2 dienas, ilgiausiai – 14 dienų. Vaikų, gydytų sisteminiais GKS, stacionarizavimo trukmė buvo ilgesnė (p=0,039).
3. Indikacijų vaisto skyrimui nustatymas
Intervencinėje grupėje 19 vaikų (73,1%) buvo pasireiškęs švokštimas ankstesnių susirgimų metu, 7 vaikams (26,9%) švokštimas pasireiškė pirmą kartą (3 pav.). Kontrolinėje grupėje tik 1 vaikas (7,1%) buvo patyręs švokštimą anamnezėje (3 pav.) ir tai statistiškai reikšmingai skyrėsi (p=0,001).
3 pav. Švokštimo anamnezėje pasireiškimas tiriamųjų grupėse. 7 17 19 1 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Intervencinė grupė Kontrolinė grupė Proce n ta i p=0,001 Švokštimas pasireiškė ne pirmą kartą Švokštimas pasireiškė pirmą kartą
23 Pirmoje grupėje buvo 19 (73,08%) alergiškų ir 7 (26,92%) nealergiški vaikai, antroje grupėje buvo 2 alergiški vaikai (11,1%). Pirmoje grupėje alergiškų vaikų buvo statistiškai reikšmingai daugiau
(p<0,001). (4 pav.)
4 pav. Alergijos dažnis tiriamosiose grupėse
Tiriamosiose grupėse cianozė nepasireiškė. Pirmoje grupėje saturacijos sumažėjimas ≤92% stebėtas 8 (30,77%) vaikams, antroje grupėje - 5 (27,77%) vaikams, statistiškai reikšmingo skirtumo nerasta (p=0,552). Tachipnėja intervencinėje grupėje pasireiškė 19 (73,08%), kontrolinėje - 7 (38,89%) vaikams, statistiškai reikšmingo skirtumo nerasta (p=0,16). Pagalbinių raumenų dalyvavimas kvėpavime stebėtas 15 (57,69%) vaikų pirmoje grupėje ir tik 1 (5,56 proc.) vaikui antroje grupėje (3 pav.), stebėtas statistiškai reikšmingas skirtumas ( p=0,007)
5 pav. Pagalbinių raumenų dalyvavimo kvėpavime pasireiškimas tiriamųjų grupėse.
4. Sisteminių GKS poveikis kraujo tyrimų rodikliams
4.1. Sisteminių GKS poveikis bendrojo kraujo tyrimo rodikliams
Intervencinėje grupėje po pirmosios gydymo dienos leukocitų aboliutus skaičius vidutiniškai sumažėjo 1,5x109
/l, o kontrolinėje grupėje – padidėjo 1,2x109/l (6.1 pav.) ir tai buvo statistiškai
19 2 7 16 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Intervencinė grupė Kontrolinė grupė Proce n ta i p<0,001 Nealergiški vaiki Alergiški vaikai 15 1 11 17 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Intervencinė grupė Kontrolinė grupė Pro ce n ta i p=0,007 Pagalbiniai raumenys nedalyvavo kvėpavime Pagalbiniai raumenys dalyvavo kvėpavime
24 reikšminga (p=0,043). Leukocitų absoliutaus skaičiaus kitimas ketvirtąją gydymo dieną tiriamosiose grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,396).
6.1 pav. Leukocitų absoliutaus skaičiaus kitimas po pirmosios gydymo dienos tiriamųjų grupėse
Neutrofilų aboliutaus skaičiaus kitimas po pirmosios gydymo dienos tiriamosiose grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,342). Ketvirtąją gydymo dieną pirmoje grupėje neutrofilų absoliutus skaičius vidutiniškai sumažėjo 4,27x109/l, o kontrolinėje grupėje – padidėjo 0,15x109
/l (6.2
pav.) ir tai buvo statistiškai reikšminga (p=0,045).
6.2 pav.Neutrofilų absoliutaus skaičiaus kitimas ketvirtąją gydymo dieną tiriamųjų grupėse.
Po pirmosios gydymo dienos intervencinės grupės pacientų eozinofilų kiekis kraujyje vidutiniškai sumažėjo 0,18x109/l, o kontrolinėje grupėje – padidėjo 0,02x109
/l (6.3 pav.). Ketvirtąją gydymo dieną intervencinėje grupėje nustatytas sumažėjęs eozinofilų skaičius 0,16x109/l, kontrolinėje – padidėjęs 0,05x109
/l (6.4 pav). Eozinofilų absoliutaus skaičiaus kitimas intervencinėje ir kontrolinėje grupėse po pirmosios gydymo dienos (p<0,001) buvo statistiškai reikšmingas ir toks išliko ketvirtąją gydymo dieną (p=0,007). -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4
Intervencinė grupė Kontrolinė grupė
Po ky tis p=0,043 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 Po ky tis
Intervencinė grupė Kontrolinė grupė
25
6.3 pav. Eozinofilų absoliutaus skaičiaus
kitimas po pirmos gydymo dienos tiriamųjų grupėse.
6.4 pav. Eozinofilų absoliutaus skaičiaus
kitimas ketvirtąją gydymo dieną tiriamųjų grupėse.
Po pirmos GKS gydymo dienos intervencinėje grupėje alergiškiems vaikams eozinofilų kiekis kraujyje vidutiniškai sumažėjo 0,18x109/l, o nealergiškiems - sumažėjo 0,07x109
/l (6.5 pav.). Ketvirtąją gydymo dieną alergiškiems vaikams eozinofilų absoliutus skaičius sumažėjo 0,17x109
/l, nealergiškiems - sumažėjo 0,03x109
/l (6.6 pav.). Alergiškiems vaikams, naudojant sisteminius GKS, eozinofilų skaičiaus sumažėjo statistiškai reikšmingai daugiau negu nealergiškiems tiek po pirmos gydymo dienos (p=0,023), tiek ketvirtąją gydymo dieną (p=0,048).
6.5 pav. Eozinofilų absoliutaus skaičiaus
kitimas kraujyje po pirmos GKS gydymo dienos alergiškų ir nealergiškų vaikų grupėse.
6.6 pav. Eozinofilų absoliutaus skaičiaus
kitimas kraujyje ketvirtąją gydymo GKS dieną alergiškų ir nealergiškų vaikų grupėse.
Tiriamosiose grupėse po pirmosios gydymo dienos limfocitų (p=0,257), monocitų (p=0,863) ir trombocitų (p=0,322) absoliutaus skaičiaus kitimas statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Ketvirtąją
-0,4 -0,35 -0,3 -0,25 -0,2 -0,15 -0,1 -0,05 0 0,05 0,1 Intervencinė grupė Kontrolinė grupė Po ky tis p<0,001 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2 Intervencinė grupė Kontrolinė grupė Po ky tis p=0,007 -0,35 -0,3 -0,25 -0,2 -0,15 -0,1 -0,05 0 Po ky tis
Alergiški vaikai Nealergiški vaikai
p=0,023 -0,4 -0,35 -0,3 -0,25 -0,2 -0,15 -0,1 -0,05 0 Po ky tis
Alergiški vaikai Nealergiški vaikai
26 gydymo dieną tiriamosiose grupėse limfocitų (p=0,161), monocitų (p=0,79) ir trombocitų (p=0,684) absoliutaus skaičiaus kitimas taip pat statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
4.2. Sisteminių GKS poveikis biocheminiams kraujo rodikliams
Vidutinė natrio koncentracija po pirmos gydymo dienos intervencinėje grupėje buvo 137,88 mmol/l (mažiausia 133 mmol/l, didžiausia 147 mmol/l), kontrolinėje grupėje - 135,67 mmol/l (mažiausia 130 mmol/l, didžiausia 140 mmol/l). Intervencinėje grupėje hipernatremija >145mmol/l pasireiškė vienam pacientui (147mmol/l). Po pirmos gydymo dienos pirmoje grupėje natrio koncentracija vidutiniškai padidėjo 1,69 mmol/l, o kontrolinėje – 0,18 mmol/l (6.7 pav.) ir šis pokytis buvo statistiškai reikšmingas (p=0,014).
Vidutinė natrio koncentracija ketvirtąją gydymo dieną intervencinėje grupėje buvo 136,16 mmol/l (mažiausia 130 mmol/l, didžiausia 142 mmol/l), kontrolinėje grupėje - 135,73 mmol/l (mažiausia 130 mmol/l, didžiausia 140 mmol/l). Ketvirtąją gydymo dieną natrio koncentracijos kitimas tiriamųjų grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,482).
6.7 pav. Natrio koncentracijos kitimas kraujyje po pirmos gydymo dienos tiriamųjų grupėse.
Vidutinė kalio koncentracija po pirmos gydymo dienos intervencinėje grupėje buvo 4,17 mmol/l (mažiausia 3,4 mmol/l, didžiausia 5,5 mmol/l), kontrolinėje grupėje - 4,47 mmol/l (mažiausia 3,4 mmol/l, didžiausia 5,9 mmol/l). Intervencinėje grupėje hipokalemija <3,5 mmol/l pasireiškė vienam pacientui (3,4 mmol/l). Po pirmosios gydymo dienos kalio koncentracijos kitimas tiriamųjų grupėse buvo statistiškai nereikšmingas (p=0,713).
Vidutinė kalio koncentracija ketvirtąją gydymo dieną intervencinėje grupėje buvo 4,53 mmol/l (mažiausia 3,6 mmol/l, didžiausia 5,8 mmol/l), kontrolinėje grupėje - 4,47 mmol/l (mažiausia 3,8 mmol/l, didžiausia 5,1 mmol/l). Intervencinėje grupėje kalio koncentracija ketvirtąją gydymo dieną vidutiniškai padidėjo 0,25 mmol/l, o kontrolinėje – sumažėjo 0,08 mmol/l (6.8 pav.) ir tai buvo statistiškai reikšminga (p=0,009). Šeštąją gydymo dieną pirmoje grupėje vienam pacientui pasireiškė hipokalemija <3,5 mmol/l (3,2 mmol/l).
0 1 2 3 4 5 6
Intervencinė grupė Kontrolinė grupė
Po
ky
tis
27
6.8 pav.Kalio koncentracijos kraujyje kitimas ketvirtąją gydymo dieną tiriamjųjų grupėse.
Po pirmos gydymo dienos intervencinėje grupėje vidutinė glikemija buvo 5,97 mmol/l (mažiausia – 4,0 mmol/l, didžiausia – 15,64 mmol/l), kontrolinėje grupėje – 5,43 mmol/l (mažiausia – 4,48 mmol/l, didžiausia – 7,51 mmol/l). Intervencinėje grupėje hiperglikemija >11,1 mmol/l pasireiškė vienam pacientui (15,64 mmol/l). Ketvirtąją gydymo dieną pirmoje grupėje vidutinė glikemija buvo 4,66 mmol/l (mažiausia - 2,86 mmol/l, didžiausia – 7,01 mmol/l), kontrolinėje grupėje – 5,33 mmol/l (mažiausia 4,5 mmol/l, didžiausia – 6,06 mmol/l). Gliukozės koncentracijos kitimas tiriamosiose grupėse po pirmosios gydymo dienos (p=0,653) ir ketvirtąją gydymo dieną (p=0,195) statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
Intervencinėje grupėje po pirmos gydymo dienos 11 (42,31%) vaikų kortizolio lygmuo nepakito, 9 (34,62%) sumažėjo per vieną lygį (t.y. padidėjęs kortizolis po pirmos gydymo dienos normalizavosi arba normalus kortizolio rodiklis kraujyje po pirmos gydymo dienos sumažėjo), 5 (19,23%) vaikams kortizolio lygmuo sumažėjo per du lygius (t.y. padidėjęs kortizolis po pirmos gydymo dienos tapo sumažėjusiu). Intervencinėje grupėje buvo užfiksuota vienintelė tyrimo išskirtis – kortizolio įvertinimas padidėjo per vieną lygį 1 pacientui, t.y. normalus kortizolio rodiklis buvęs prieš paskiriant vaistą, po pirmos gydymo dienos sisteminiais GKS, padidėjo (6.9 pav.). Kontrolinėje grupėje 15 (83,33%) vaikų kortizolio rodiklis buvo normos ribose ir po pirmos gydymo dienos išliko nepakitęs, 3 (16,67%) vaikams kortizolio rodiklis sumažėjo per vieną lygį, t.y. padidėjęs kortizolio rodiklis po pirmos gydymo dienos normalizavosi (6.9 pav.). Intervencinėje grupėje kortizolio lygmens sumažėjimas po pirmos gydymo dienos pasireiškė statistiškai reikšmingai dažniau (r=0,252;
p=0,081). -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
Intervencinė grupė Kontrolinė grupė
Po
ky
tis
28
6.9 pav. Kortizolio įvertinimo lygių po vienos gydymo dienos pasiskirstymas tarp tiriamųjų
grupių.
Intervencinėje grupėje ketvirtąją gydymo dieną 7 (36,84%) vaikams krotizolio lygmuo išliko nepakitęs, 10 vaikų (52,63%) kortizolio kiekis kraujyje sumažėjo per vieną lygį (t.y. padidėjęs kortizolis kraujyje ketvirtąją gydymo dieną stebėtas normalizavęsis arba normalus kortizolio rodiklis kraujyje ketvirtąją gydymo dieną sumažėjo), o 2 vaikams (10,53%) kortizolio lygmuo pakito per du lygius (t.y. padidėjęs kortizolio rodiklis ketvirtąją gydymo dieną stebėtas sumažėjęs). Kontrolinėje grupėje 12 vaikų (80%) kortizolio kiekis kraujyje nepakito, o 3 (20%) vaikams kortizolio rodiklis sumažėjo per vieną lygį, t.y. padidėjęs kortizolio rodiklis ketvirtąją gydymo dieną išliko normalus
(6.10 pav.). Intervencinėje grupėje kortizolio lygmens sumažėjimas po keturių gydymo dienų išliko
statistiškai reikšmingai dažniau (r=0,262; p=0,047), tačiau neatsirado statistiškai reikšmingų naujų kortizolio lygmens sumažėjimo atvejų (p=0,098).
Pastebėta vidutinio stiprumo koreliacija tarp tiriamųjų amžiaus intervencinėje grupėje ir kortizolio įvertinimo lygio kitimo per 4 gydymo sisteminiais GKS dienas. Esant didesniam tiriamųjų amžiui yra didesnė tikimybė, jog pasireikš kortizolio supresija po 4 vaisto skyrimo dienų (r= -0,403;
p=0,007). 5 9 3 11 15 1 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Intervencinė grupė Kontrolinė grupė
Pro ce n ta i r=0,252; p=0,081
Padidėjo per 1 lygį Nepakito
Sumažėjo per 1 lygį Sumažėjo per 2 lygius
29
6.10 pav. Kortizolio įvertinimo lygių ketvirtąją gydymo dieną pasiskirstymas tarp tiriamųjų
grupių. 2 10 3 7 12 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Intervencinė grupė Kontrolinė grupė
Pro ce n ta i r=0,262; p=0,047 Nepakito
Sumažėjo per 1 lygį Sumažėjo per 2 lygius
30
REZULTATŲ APTARIMAS
Tyrimo metu lyginome dvi tiriamųjų grupes (intervencinę ir kontrolinę), kurios nesiskyrė amžiumi ir lytimi.
Literatūros duomenimis sisteminiai GKS yra rekomenduojami skirti astmos paūmėjimo metu [9]. Virusinio ūmaus švokštimo metu sisteminiai GKS rekomenduojami tik tuomet, kai yra itin stiprus švokštimas, stebimi kvėpavimo nepakankamumo požymiai, satūracijos sumažėjimas, vaikui reikalinga deguonies terapija [40], esant astmai ar atopijai anamnezėje [6,25]. Tyrimo metu astmos paūmėjimas gydytas sisteminiais GKS 57,69 proc. tiriamųjų, o 73,08 proc. vaikų buvo nustatyta alergija anamnezėje. Sisteminiai GKS statistiškai reikšmingai dažniau buvo skiriami, esant pasikartojanančiam švokštimui bei stebint pagalbinių raumenų dalyvavimą kvėpavime. Galima teigti, kad alergija ir švokštimas anamnezėje bei pagalbinių raumenų dalyvavimas kvėpavime buvo pagrindinės indikacijos sisteminių GKS skyrimui. Intervencinėje grupėje taip pat dažniau stebėta tachipnėja, tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas tiriamųjų grupėse nerastas. Satūracijos sumažėjimas ≤92% ir deguonies terapijos poreikis mūsų tyrime nebuvo indikacija paskirti sisteminius GKS.
Metilprednizolonas buvo dažniausiai pasirenkamas sisteminis GKS švokščiančių vaikų gydyme. Šio vaisto vidutinė dozė (1,2 mg/kg) buvo skiriama vidutiniškai 4,4 d. Literatūros duomenimis pasaulyje dažniausiai pasirenkamas deksametazonas ir prednizolonas [3]. Astmos ar ūmaus švokštimo gydymui dažniausiai rekomenduojama prednizolono 1-2mg/kg dozė [6], nuo 1 iki 5 dienų [3]. Pacientų gavusių sistemius GKS hospitalizacijos trukmė buvo ilgesnė negu negavusiųjų (6,26 d. ir 4,17 d.), tačiau tai galėjo nulemti geresnė pacientų būklė kontrolinėje grupėje.
Literatūros duomenimis sisteminiai GKS gali padidinti leukocitų skaičių, didindami polimorfonuklearų išėjimą iš kaulų čiulpų ir sumažindami jų pasišalinimą iš kraujagyslių. [13] Tyrimo metu trumpalaikis sisteminių GKS vartojimas nesukėlė nei leukocitų, nei neutrofilų kiekio padidėjimo. Leukocitų ir neutrofilų skaičiaus mažėjimas intervencinėje grupėje galimai stebėtas dėl uždegiminio proceso mažėjimo organizme, paciento sveikimo, antibiotikų vartojimo ir bakterinės infekcijos mažėjimo (42,31% atvejų) ar kitokio sisteminių GKS poveikio nei buvo tikėtasi. Sisteminių GKS vartojimas siejamas su didesne infekcijos rizika, nes vaistas gali sukelti limfopeniją, sutrikdyti imunoglobulinų sintezę, leukocitų, o ypač neutrofilų patekimą į uždegimo vietą [20]. Trumpalaikis vaisto vartojimas mūsų tyrime tokios rizikos nesukėlė.
Jau pirmąją vaisto vartojimo parą sisteminiai GKS gali sumažinti limfocitų, eozinofilų, monocitų skaičių kraujyje [13]. Šio tyrimo metu stebėtas tik eozinofilų skaičiaus reikšmingas sumažėjimas po pirmos gydymo dienos ir toks poveikis išliko ketvirtąją gydymo dieną. Limfocitų ir monocitų skaičiaus sumažėjimo trumpalaikis sisteminių GKS vartojimas nesukėlė. Tyrimo metu taip pat stebėjome statistiškai reiškmingai didesnį sisteminių GKS efektą alergiškų vaikų gydyme,
31 reikšmingai labiau mažinant eozinofilų kiekį kraujyje. Dėl greitos eozinofilų žūties vaistas ir yra vartojamas ūmaus švokštimo, astmos paūmėjimo metu. Sisteminiai GKS yra efektyvūs tuomet, kai yra eozinofilinis kvėpavimo takų uždegimas ir būtent todėl jie yra rekomenduojami tik tuomet kai vaiko būklė yra sunki, esant astmai ar atopijai anamnezėje.[6,7,25]
Literatūroje plačiai aprašomas sisteminių GKS poveikis DR grandžiai, sukeliantis natrio koncentracijos didėjimą ir kalio koncentracijos mažėjimą [13,15,16]. Tyrimo metu natrio koncentracijos didėjimas pastebėtas jau po pirmos gydymo sisteminiais GKS dienos, o kalio koncentracijos pokytis buvo minimalus. Intervencinėje grupėje vis gi pasitaikė vienas hipernatremijos atvejis (147 mmol/l) po pirmos gydymo dienos bei du hipokalemijos atvejai - ketvirtąją gydymo dieną (3,4 mmol/l) ir šeštąją gydymo dieną (3,2 mmol/l). Kalio koncentracijos mažėjimas gali būti sukeltas ir salbutamolio naudojimo mūsų tirtų pacientų gydyme, tačiau salbutamolis buvo skiriamas abiejoms tiriamųjų grupėms. Taip pat tyrimo rezultatus galėjo įtakoti infuzoterapija skirta visiems tyrime dalyvavusiems pacientams. Taigi, nors ir sisteminių GKS vartojimo metu elektrolitų pokyčiai bendrai stebimi nežymūs, tačiau išlieka pavienių hipernatremijos ir hipokalemijos atvejų pavojus.
Literatūros duomenimis sisteminiai GKS sukelia gliukozės koncentracijos didėjimą [30,31]. Tyrimo metu statistiškai reikšmingo skirtumo tarp intervencinės ir kontrolinės grupės neradome, tačiau stebėtas vienas hiperglikemijos >11,1 mmol/l atvejis (15,64 mmol/l) po pirmos gydymo dienos. Kupper A. Wintergerst savo tyrime tokius pokyčius stebėjo net 19,6% tiriamųjų, tačiau šie vaikai buvo gydomi intensyvios terapijos skyriuje ir gavo dideles sisteminių GKS dozes [31]. Norint įvertinti tikrąją hiperglikemijos riziką, reikėtų atlikti išsamesnius tyrimus su didesne pacientų imti.
Daugybė tyrimų aprašo kortizolio koncentracijos mažėjimą kraujo serume, vartojant GKS ilgą laiką [34,35,36]. C. Jung su kolegomis yra išnagrinėjęs endogeninio GKS mažėjimą, pavartojus GKS, sveiko jauno žmogaus organizme [19]. Tyrimo metu intervencinėje grupėje 7 vaikams ir 4 vaikams kontrolinėje grupėje prieš skiriant gydymą stebėta padidėjusi kortizolio koncentracija serume. Analizuotų tyrimų duomenimis padidėjusi kortizolio koncentracija gali būti stebima dėl sunkios paciento būklės ir pačios ligos poveikio organizmui [38,39]. Paskyrus sisteminius GKS po pirmos gydymo dienos padidėjusi kortizolio koncentracija stebėta tik 3 vaikams, ji tokia išliko ir kitomis tyrimo dienomis. Intervencinėje grupėje buvo užfiksuota vienintelė tyrimo išskirtis – kortizolio įvertinimas padidėjo per vieną lygį vienam pacientui (t.y. normalus kortizolio rodiklis prieš paskiriant vaistą, po pirmos gydymo dienos sisteminiais GKS, padidėjo). Toks poveikis galėjo būti ne tik dėl sunkios paciento būklės ir ligos poveikio organizmui, bet ir dėl vaisto skyrimo laiko. Intervencinėje grupėje kortizolio lygmens sumažėjimas po pirmos gydymo dienos pasireiškė statistiškai reikšmingai dažniau nei kontrolinės grupės vaikams. Toks lygmens sumažėjimas buvo stebimas ir ketvirtąją gydymo dieną, tačiau statistiškai reikšmingų naujų kortizolio lygmens sumažėjimo atvejų neatsirado. Dažniausiai sisteminiai GKS vaikų ūmių respiracinių infekcijų gydymo metu, esant sunkiai vaiko
32 būklei, skiriami neatsižvelgiant į paros laiką. Nors ir antinksčių krizė po sisteminių GKS naudojimo trumpą laiką pastebima retai, bet jos grėsmė klinikinėje praktikoje nepakankamai įvertinta [13,41]. Tyrimo metu taip pat pastebėjome, kad vyresnio amžiaus vaikams, gavusiems sisteminius GKS keturias dienas, kortizolio supresija buvo dažnesnė. A.Ahmet ir kolegų atliktame tyrime apie sisteminių GKS naudojimą vaikų reumatinių ligų gydymui, buvo pastebėta, kad vyresnio amžiaus vaikai turėjo didesnį polinkį antinksčių supresijos atsiradimui, tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas nebuvo įrodytas. [42] Vis gi, atsižvelgiant į anksčiau atlikus tyrimus ir šio tyrimo duomenis, galima teigti, kad vyresnis vaikų amžius yra rizikos veiksnys išsivystyti kortizolio supresijai pacientams, vartojantiems sisteminius GKS keturias dienas ir ilgiau.
Tyrime dalyvavo 44 vaikai. Sisteminių GKS paskyrimas vaikų skubios pagalbos skyriuje buvo pagrindinė įtraukimo į intervencinę grupę problema. Kontrolinėje grupėje dauguma vaikų buvo stacionarizuojami trumpai, todėl tyrimų pokyčiai įvertinti tik keturias gydymo dienas. Siekiant tikslesnių tyrimo rezultatų, tyrimas turėtų būti tęsiamas, išanalizuojama platesnė tiriamųjų imtis, grupuojant pacientus pagal diagnozes, atsižvelgiant į sisteminių GKS skyrimo dozes ir trukmę.
33
IŠVADOS
1. Sisteminių GKS skyrimo ūmiai švokščiantiems vaikams indikacijos buvo kartotinis švokštimas (p=0,001) ir vaiko atopijos požymiai (p<0,001) bei pagalbinių raumenų dalyvavimas kvėpavime (p=0,007).
2. Dažniausiai naudojamas sisteminis GKS – metilprednizolonas, vidutinė ekvivalentinė dozė - 1,2 (0,4-2) mg/kg, gydymo trukmė - 4,4 (1-15) d.
3. Trumpalaikis sisteminių GKS vartojimas sukėlė natrio koncentracijos padidėjimą
(p=0,014), kortizolio lygmens (r=0,252; p=0,081), leukocitų (p=0,043), neutrofilų (p=0,045) ir eozinofilų (p<0,001) sumažėjimą. Vyresniems vaikams kortizolio supresija
po 4 gydymo dienų stebėta dažniau (p=0,007), o alergiškiems - didesnis eozinofilų skaičiaus mažėjimas sisteminių GKS vartojimo metu (p=0,023). Glikemijos, limfocitų, monocitų ir trombocitų pokyčiai nebuvo statistiškai reikšmingi.
4. Dėl sunkesnės vaikų, gydytų sisteminiais GKS, būlės, jų stacionarizavimo trukmė buvo ilgesnė (p=0,039).
34
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Rekomenduojama pasirinkti sisteminius GKS, kurie turi mažiausią poveikį
druskų-reguliaciniam mechanizmui (metilprednizolonas, deksametazonas).
35
LITERATŪROS SĄRAŠAS
[1] Giuseppe Nocentini, Simona Ronchetti, Stefano Bruscoli, and Carlo Riccardi. The Clinical
Pharmacology of Past, Present, and Future Glucocorticoids. In: R. Cimaz. Systemic Corticosteroids for Inflammatory Disorders in Pediatrics; 2015. p.43-48.
[2] Barbara A. Phillips. Corticosteroids in Respiratory Diseases in Children. American Journal of
Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 185, No. 12 (2012), p. 1328-1329.
doi: 10.1164/rccm.201107-1174CI [žiūrėta 2016-04-13]
[3] R. M. Fernandes, M.Oleszczuk, Ch. R. Woods, B. H. Rowe, Ch. J. Cates and L. Hartling. 2014. The Cochrane Library and safety of systemic corticosteroids for acute respiratory conditions in children: an overview of reviews. Evid.-Based Child Health 9: 733–747. doi:10.1002/ebch.1980 [žiūrėta 2016-08-02]
[4] N. A. Boersma, R. W.H. Meijneke, J. C. Kelder, C. K. van der Ent,W. A.F. Balemans. Sensitization predicts asthma development among wheezing toddlers in secondary healthcare. [5] Bisgaard H., Szefler S. Prevalence of asthma-like symptoms in young children. Pediatr Pulmonol. 2007 Aug;42(8):723-8. DOI:10.1002/ppul.20644; [žiūrėta 2017-01-07]
[6] Fernando M. de Benedictis and Andrew Bush. 2012. Corticosteroids in Respiratory Diseases in Children. Am J Respir Crit Care Med Vol 185, Iss. 1, pp 12–23. doi:10.1164/rccm.201107-1174CI [žiūrėta 2016-08-02]
[7] A. Beigelman, B. E. Chipps, B. Bacharier. Update on the utility of corticosteroids in acute pediatric respiratory disorders. Allergy Asthma Proc. 2015 Sep-Oct; 36(5): 332–338.
doi: 10.2500/aap.2015.36.3865 [žiūrėta 2016-04-13]
[8] Andrew D. Collins and Avraham Beigelman. An update on the efficacy of oral corticosteroids in the treatment of wheezing episodes in preschool children. Therapeutic Advances in Respiratory
Disease. 2014, Vol. 8(6) 182–190 doi: 10.1177/ 1753465814552283 [žiūrėta2016-04-15]
[9] A. Beigelman, T. S. King, D. Mauger, R.S. Zeiger, R. C. Strunk,H. William Kelly, F. D. Martinez, R. F. Lemanske , K.Rivera-Spoljaric, D. J. Jackson, T. Guilbert, R. Covar, L. B. Bacharier, Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Do oral corticosteroids reduce the severity of acute lower respiratory tract illnesses in preschool children with recurrent wheezing? J Allergy Clin Immunol. 2013 Jun;131(6):1518-25. doi:
10.1016/j.jaci.2013.01.034. [žiūrėta 2016-04-05]
[10] Carlos Alberto Longui. Glucocorticoid therapy: minimizing side effects. J Pediatr (Rio J). 2007 Nov;83(5 Suppl):S163-77. doi:10.2223/JPED.1713. [žiūrėta 2016-08-11]
[11] Lynnette K Nieman. 2016. Pharmacologic use of glucocorticoids. Up To Date. Topic 124 Version 12.0. Prieiga per internetą:
