LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS ENDOKRINOLOGIJOS KLINIKA
Viktorija Mickevičiūtė
Hormoninių veiksnių sąsajos su aortos patologija, sergančioms Ternerio
sindromu moterims
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovė: Prof. Birutė Žilaitienė Darbo konsultantė: Gyd. Rūta Krikščiūnienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4
2. SUMMARY ... 5
3. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
3.1. Padėka ... 6
3.2. Interesų konfliktas ... 6
3.3. Bioetikos komiteto leidimas ... 6
4. SANTRUMPOS ... 7
5. SĄVOKOS ... 8
6. ĮVADAS ... 9
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
8. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
8.1. Ternerio sindromas ... 11
8.2. Ternerio sindromas ir kardiovaskulinės patologijos ... 12
8.2.1 Įgimtos širdies patologijos ... 12
8.2.2. Įgyta patologija – aortos dilatacija... 13
8.3. Ternerio sindromas ir hormoniniai pokyčiai ... 14
8.3.1. Sergančių TS augimo pokyčiai ir gydymas augimo hormonu ... 15
8.3.2. Lytinių hormonų sutrikimai ... 15
8.3.3. Skydliaukės veiklą atspindinčių hormonų sutrikimai ... 16
8.3.4. Renino-angiotenzino sistemos patologijos ... 16
9. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 17
10. REZULTATAI ... 18
10.1. Įgimtos ir įgytos aortos patologijos ... 18
10.1.1. Kariotipas ir aortos patologijos... 19
10.1.2. Rizikos veiksniai, galintys turėti įtakos aortos dilatacijos išsivystymui ... 19
10.2. Hormoniniai sutrikimai, sergančioms Ternerio sindromu moterims... 20
10.2.1. Skydliaukės veiklą atspindinčių hormonų pakitimai ... 20
10.2.2. Lytinių hormonų pakitimai ... 20
10.2.3. Aldosterono ir renino pakitimai ... 21
10.3. Moterų turinčių ir neturinčių aortos dilatacijos hormoniniai pokyčiai ... 21
3
10.3.2. Lytinių hormonų pakitimai ... 23
10.3.3. Aldosterono ir renino pakitimai ... 25
11. REZULTATŲ APTARIMAS ... 26
12. IŠVADOS ... 28
13. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 29
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 30
4
1. SANTRAUKA
LSMU MA MF VIk. 21 gr. stud. Viktorija Mickevičiūtė Baigiamasis magistro darbas
„Hormoninių veiksnių sąsajos su aortos patologija, sergančioms Ternerio sindromu moterims“
Tyrimo tikslas: Sergančioms Ternerio sindromu (TS) moterims įvertinti hormoninių veiksnių sąsajas su aortos patologija.
Tyrimo uždaviniai: Nustatyti aortos patologijas ir jų formų paplitimą, hormoninių sutrikimų dažnį, sergančioms TS moterims. Įvertinti hormoninių sutrikimų sąsajas su įgyta aortos patologija – dilatacija, sergančioms TS moterims.
Tyrimo metodika: Atlikta retrospektyvi 50-ties moterų, sergančių genetiškai patvirtintu TS, ligos istorijų ir ambulatorinių kortelių analizė, kurios metu įvertintas įgimtų aortos patologijų dažnis, taikytas gydymas hormoniniais preparatais. Pagal 2014 – 2016 m. atliktų kraujo tyrimų duomenis nustatyti skydliaukės veiklą atspindinčių, lytinių hormonų, aldosterono, renino pakitimai, laisvų androgenų indeksas bei lytinius hormonus jungiančio globulino kiekis. Vertinta ar hormoniniai pokyčiai turi sąsajų su įgyta aortos patologija – dilatacija (AD). Remiantis 2014 – 2016 m. atliktos echokardiografijos rezultatais, AD diagnozuota, kai aortos diametras > 2,0 cm/m², standartizuojant pagal kūno paviršiaus plotą. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis standartiniu statistinių programų paketu, IBM SPSS Statistics 23. Duomenys statistiškai reikšmingi kai p < 0,05.
Tyrimo rezultatai: Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 30,12±1,14 m. Aortos koarktacija nustatyta 4,1% (n=2) moterų, dviburis aortos vožtuvas – 19,1% moterų (n=9), AD nustatyta 52,1% (n=25) moterų, sergančių TS. Hormoninių sutrikimų turėjo 79,6% moterų (n=39). Statistiškai reikšmingai skyrėsi testosterono koncentracijos kraujyje (p=0,042), aldosterono ir renino santykis (p=0,047), turinčių ir neturinčių AD, TS sergančių moterų, grupėse.
Tyrimo išvados: Aldosterono ir renino santykio ir testosterono pokyčiai gali turėti įtakos aortos dilatacijos išsivystymui, sergančioms TS moterims.
5
2. SUMMARY
Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of medicine VI course, 21 group Viktorija Mickevičiūtė
Research work for Master degree
„The impact of hormonal disbalance on the pathology of aorta among the women with Turner syndrome“
Aim of the study: To investigate the influence of hormonal disbalance to the pathology of aorta, among the women with Turner syndrome (TS).
Objects: To investigate the prevalence of congenital cardiovascular pathologies in women with TS, to evaluate the most common hormonal changes among these patients. To assess the association between hormonal disbalance and pathology of aorta, among the women with TS.
Material and methods: The retrospective analysis of 50 women with genetical confirmed TS medical records was made, assessing the prevalence of congenital cardiovascular pathology and the treatment of the hormonal disbalance. Based on the 2014 – 2016 years records of the cardioechoscopy, the prevalence of aortic dilatation (AD) was evaluated. AD was defined as the diameter of aorta > 2,0 cm/m², when adjusted for the body surface area. Thyroid function, sex hormones, free androgen index, sexual hormone binding globulin, aldosterone, renine were assessed to identify the hormonal disbalance. Collected data were processed and analyzed using the statistical package IBM SPSS 23, the data has been considered as statistically significant when p < 0.05
Results: The mean age of participants was 30.12 ± 1.14 years. AD was found in 52.1% of women (n=25). Aortic coarctation was found 4.1% (n=2) of women. Bicuspid aortic valve was found 19.1% of women (n=9) with TS. Hormonal disbalance was identified in the 79,6% of women (n=39). There were significant differences between testosterone levels (p = 0.042) and aldosterone, renine ratio (p = 0.047) observed between the women with AD and without.
Conclusion: Testosterone level and aldosterone-renine ratio might be related to the changes of aorta diameter in women with TS.
6
3. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR ETIKOS KOMITETO
LEIDIMAS
3.1. Padėka
Dėkoju Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Endokrinologijos klinikos prof. Birutei Žilaitienei ir gyd. Rūtai Krikščiūnienei už pagalbą atliekant baigiamąjį magistrinį darbą.
3.2. Interesų konfliktas
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
3.3. Bioetikos komiteto leidimas
7
4. SANTRUMPOS
AH – augimo hormonas.
AKS – arterinis kraujo spaudimas.
DHEAS (DHEA-SO4) – dehidroepiandrosterono sulfatas yra antinksčių hormonas, androgenas (vyriškasis hormonas).
E2 – estradiolis, tai estrogenas sintetinamas kiaušidėse. EKG – elektrokardiograma.
FSH – folitropinas, moterims FSH stimuliuoja folikulų augimą ir subrendimą. LAI – laisvų androgenų indeksas.
LH – liutropinas, hipofizės hormonas, reguliuojantis ovuliacją. LT4 – laisvas tiroksinas, skydliaukės hormonas.
n – atvejų skaičius.
p – reikšmingumo lygmuo.
PHT – pakaitinė hormonų terapija estrogenais. SN – standartinis nuokrypis.
SHBG – lytinius hormonus surišantis baltymas. ŠSD – širdies susitraukimų dažnis.
T – testosteronas, vyriškas lytinis hormonas, androgenas. TS – Ternerio sindromas.
TSH (TTH) – tirotropinis hormonas, hipofizės išskiriamas, skydliaukę veiklą reguliuojantis hormonas. LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos.
8
5. SĄVOKOS
Aortos dilatacija – įgyta aortos patologija, difuzinis aortos išsiplėtimas, kai aortos diametras yra daugiau nei 2,0 cm/m².
Aortos disekacija – vieno aortos iš sienelės sluoksnių plyšimas ar vidurinio sienelės sluoksnio (medijos) sluoksniavimasis ir kraujosruva jame.
Aortos koarktacija – tai įgimta aortos patologija, aortos sąsmaukos ar kitos dalies susiaurėjimas, užtveriantis kraujo tėkmę iš kairiojo skilvelio į aortą.
Dviburis aortos vožtuvas – įgimta širdies anomalija, kai vietoj triburio aortos vožtuvo yra išsivystęs dviburis.
2D echokardiografija – dvimatis širdies ultragarsinis tyrimas.
Hipotirozė – sindromas, kurio metu sumažėja skydliaukės išskiriamų hormonų kiekis kraujyje. Ternerio sindromas – genetinė liga, pasireiškianti tik mergaitėms, sąlygota vienos ar dalies lytinės X chromosomos delecijos (iškritimo).
9
6. ĮVADAS
Ternerio sindromas (TS) – genetinė liga, susijusi su X chromosomos anomalijomis. Gali būti visiška X chromosomos monosomija (45,X), mozaika (45,X/46 XX; 45,X/46XXX; 45,X/46 XY), ar X chromosomos patologinis persitvarkymas [1] [2]. Pasaulio duomenimis TS serga 1 iš 2,500 arba 0.04% iš 108,800 mergaičių JAV [5]. TS yra multisisteminė patologija, tačiau širdies ir kraujagyslių ligos yra viena pagrindinių mirties priežasčių, sergančioms šiuo sindromu moterims. Įgimtos širdies anomalijos yra aprašytos maždaug trečdaliui pacienčių. Dažniausia įgimta patologija yra dviburis aortos vožtuvas (12-30 proc.) ar aortos koarktacija (7-18 proc.). Aortos dilatacija yra įgyjama patologija, dažniausiai priklausanti nuo tokių rizikos veiksnių: kariotipas, įgimtos aortos patologijos, moterų amžius, gydymas augimo hormonu, estrogenais, arterinė hipertenzija, tachikardija. Šiame darbe didžiausias dėmesys skiriamas hormoninių pokyčių sąsajų su aortos dilatacija išaiškinimui, kadangi literatūroje vyrauja kontraversiškos nuomonės dėl hormoninių veiksnių įtakos aortos diametro pokyčiams [2], [3], [4]. Tobulėjant medicinai, tyrimų galimybėms, ieškoma kaip galima būtų koreguoti genetines patologijas turinčių pacientų gyvenimo kokybę, sumažinti mirties riziką. Mergaitėms ir moterims, sergančioms TS, reikalinga tiksli aortos patologijos diagnostika ir ilgalaikė stebėsena.
Lietuvoje yra apie 150 moterų ir mergaičių sergančių TS. Šiame darbe nustatytos dažniausios įgimtos ir įgytos aortos patologijos 50 moterų, sergančių TS. Nustatytas aortos dilatacijos priklausomybė su skydliaukės veiklą atspindinčių hormonų, lytinių hormonų, aldosterono, renino kiekių pakitimais. Taip pat vertinta ar dilatacija ir taikytas gydymas augimo hormonu, pakaitinė hormonų terapija, hipotirozės korekcija turi sąsajų.
Lietuvoje nėra atliktų tyrimų apie TS sergančių moterų hormoninius pakitimus ir jų sąsajas su įgyta aortos patologija. Šio tyrimo duomenys ir jų palyginimas su kitų šalių tyrimų rezultatais gali padėti įvertinti TS aortos patologijų paplitimo dėsningumus. Išnagrinėti hormoniniai pokyčiai gali padėti nustatyti ar hormoniniai veiksniai turi sąsajų su aortos dilatacija. Šio baigiamojo magistrinio darbo pasirinkta tema yra įdomi ir aktuali gydytojams endokrinologams, kardiologams, bendrosios praktikos gydytojams.
10
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas:
Įvertinti hormoninių veiksnių sąsajas su aortos patologija, sergančioms Ternerio sindromu moterims.
Tyrimo uždaviniai:
1. Nustatyti aortos patologijas ir jų formų paplitimą, sergančioms Ternerio sindromu moterims.
2. Nustatyti hormoninių sutrikimų dažnį, sergančioms Ternerio sindromu moterims.
3. Įvertinti hormoninių sutrikimų sąsajas su įgyta aortos patologija – dilatacija, sergančioms Ternerio sindromu moterims.
11
8. LITERATŪROS APŽVALGA
8.1. Ternerio sindromas
Ternerio sindromas yra multisisteminė patologija, pažeidžianti daugelį organų sistemų, dažniausia nustatomi patologiniai pakitimai, tai žemas ūgis, gonadų disfunkcija, širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai, metaboliniai pokyčiai: atsparumas insulinui, angliavandenių ir riebalų apykaitos sutrikimai, kaulų mineralinio tankio sumažėjimas, autoimuninis tiroiditas ir jo sąlygota hipotirozė, uropoetinė patologija, uždegiminės žarnų ligos, akių patologija, imuninės odos ligos, dauginės pigmentinės dėmės, raidos sutrikimai bei kraniocefalinės malformacijos, sąlygojančios dažnus pasikartojančius vidurinės ausies uždegimus [3], [4].
Tai yra genetinė liga, kuri verifikuojama atliekant citogenetinį kariotipo tyrimą [5]. Mergaitėms, sergančioms TS, dažniausiai (50 – 60 proc.) nustatomas klasikinis kariotipas (45,X), taip pat gali būti ir mozaikiniai kariotipai 45,X/46,XX [6]. Dar vieną kariotipų grupę sudaro X chromosomos struktūriniai pakitimai, tokie kaip: žiedinė X chromosoma, vieno iš X chromosomos pečių delecija ar izochromosoma [6], [8]. Nustatyta, kad apvaisinimo metu X chromosomos monosomijos dažnis yra pakankamai didelis ir siekia 1,5 proc. visų zigotų, tačiau dėl labai didelio embrioletalumo TS dažnis tarp gyvų gimusių naujagimių mergaičių tėra 1:2500 – 1:3500 [9]. Didelė dalis (apie 99 proc.) embrionų su X monosomija abortuoja pirmajame nėštumo trečdalyje [8], [10] [12]. Danijos registro duomenimis, TS ligonių vidutinė gyvenimo trukmė yra 69 m., o pacientėms turinčioms klasikinį kariotipą trumpesnė (64,4 m.) [18].
Rizikos faktoriai, nulemiantys Ternerio sindromą, nėra nustatyti. Motinos amžius, skirtingai negu Dauno sindromui, įtakos neturi. Kituose nėštumuose šio sindromo pasikartojimo tikimybė maža [8], [13]. Ternerio sindromu sergančios mergaitės kūdikystėje beveik niekuo neišsiskiria iš savo bendraamžių, dėl to yra labai sunku nustatyti šią genetinę ligą. Ikimokyklinio amžiaus TS sergančios mergaitės išsiskiria tik žemu ūgiu, o paauglės – žemu ūgiu ir atsiliekančiu lytiniu brendimu [14].
Lietuvoje yra atlikta keletas tyrimų, nagrinėjančių TS kariotipą, fenotipą, šeiminį daugiaveiksnį paveldėjimą, sergančiųjų merginų ir moterų pažintines funkcijas, psichoemocinę būklę, gydymo augimo hormonu įtaką gyvenimo kokybei. Kardiovaskulinės sistemos pokyčiai šioje populiacijoje Lietuvoje netirti, o skiriamas dėmesys šių sutrikimų diagnostikai, gydymui ir stebėjimui – nepakankamas.
12 8.2. Ternerio sindromas ir kardiovaskulinės patologijos
Mirtingumo rizikos padidėjimas, sergančioms TS moterims, yra susijęs su širdies ir kraujagyslių ligomis bei jų komplikacijomis. [16], [17]. Kardiovaskulinės patologijos dažnis, sergančiųjų TS tarpe yra 56% [15]. Šios sistemos pokyčiai gali būti įgimti ar įgyti.
8.2.1 Įgimtos širdies patologijos
Įgimtų širdies anomalijų dažnis, sergančioms TS, literatūros duomenimis svyruoja nuo 1 iki 30 procentų (žr. 1 lentelė) . Taip pat įvairių studijų metu pastebėta, kad struktūriniai širdies pakitimai yra dažnesni moterims, turinčioms klasikinį (45,X) kariotipą, lyginant su kitais kariotipais: mozaika (45,X/46 XX; 45,X/46XXX; 45,X/46 XY), ar X chromosomos patologiniu persitvarkymu. Dažniausia įgimta širdies patologija yra dviburis aortos vožtuvas (žr. 1 lentelė). Ši patologija gali būti ir kombinacijoje su kitomis anomalijomis, tokiomis kaip aortos koarktacija [23], [24], [25], [63]. Aortos vožtuvo pakitimai dažnai būna nepastebimi ir besimptomiai, diagnozuojami tik atlikus radiologinius, vizualinius tyrimus [27]. Kita pagal dažnumą įgimta patologija – aortos koarktacija. Esant 45,X0 kariotipui, koarktacijos dažnis yra didesnis nei esant kitiems kariotipams. Nagrinėjama prielaida [19], [25], kad aortos koarktacija gali atsirasti dėl nenormalaus limfos tekėjimo, kuris sukelia intrakardinio slėgio padidėjimą ir kylančiosios aortos spaudimą. Vaisiams, turintiems 45,X0 kariotipą, savaiminis abortas – dažnesnis [25]. Gimusioms mergaitėms, nustačius aortos koarktaciją, yra atliekama operacija, kurios metu sėkmingai ši patologija koreguojama [19]. Jeigu aortos koarktacija nėra gydoma laiku, ji gali sukelti tokias komplikacijas, kaip aortos aneurizma, plyšimas, širdies nepakankamumas, persistuojančią arterinę hipertenziją [20], [21]. Taip pat galimos kitos įgimtos širdies anomalijos, tokios kaip atviras Botalo latakas, mitralinio vožtuvo prolapsas ar kt. Šių anomalijų dažnis yra šiek tiek didesnis sergančių Ternerio sindromu pacientų nei bendrosios gyventojų populiacijos [22]. 1 lentelėje pateikti įgimtų kardiovaskulinių patologijų dažniai, remiantis skirtingų mokslinių straipsnių duomenimis.
13 1 lentelė. Įgimtos kardiovaskulinės anomalijos sergančioms Ternerio sindromu moterims Pagrindinis autorius Dviburis aortos vožtuvas Aortos koarktacija Prieširdžių ar skilvelių pertvaros defektai Anomalus plaučių venos drenažas Gotzsche [23] 14% 10% 0% 1% Sybert [24] 14% 14% 5% 1% Mazzanti [25] 12% 7% 1% 5% Volki [26] 18% 18% 8% 5% NIH [27] 30% 12% 1% 13%
8.2.2. Įgyta patologija – aortos dilatacija
Aortos diametro pakitimai yra randami 40-50 proc. merginų, sergančių TS, o aortos dilatacija nustatoma 32 proc. [39]. Lyginant to paties amžiaus TS sergančių ir bendros populiacijos moterų aortos diametrą – aortos išmatavimai reikšmingai nesiskiria, tačiau sergančių TS pacienčių ūgis yra apie 20 cm žemesnis, o kūno paviršiaus plotas (KPP) mažesnis, todėl vertinant aortos diametro pokyčius, būtina jį adaptuoti pagal KPP [27], [28]. Dilatacija dažniausiai nustatoma ančių srityje (sinusuose) (77 proc.) [29], rečiau kylančiosios aortos dalyje (39 proc.) ir sinotubulinėje jungtyje (19 proc.). Esant aortos diametro pakitimams taip pat yra pastebimi kitų didžiųjų kraujagyslių, kaip miego ir žąsto arterijų pakitimai. Yra iškelta hipotezė, kad moterims, sergančioms Ternerio sindromu, yra bendrinis įvairių kraujagyslių pažeidimas, kuris gali būti susijęs su jungiamojo audinio vystymosi defektais [31], [32].
Aortos dilatacija gali būti kaip viena, izoliuota patologija, tačiau ji dažnai randama kartu su kitomis įgytomis ar įgimtomis širdies patologijomis – dviburiu aortos vožtuvu, aortos koarktacija, arterine hipertenzija [33], [34]. Viename tyrime [35] buvo tiriamos 138 mergaitės, kurios buvo jaunesnės nei 18 metų amžiaus. Tyrimo metu iškelta hipotezė, kad tarp jaunų pacienčių, sergančių Ternerio sindromu, dviburis aortos vožtuvas gali sąlygoti aortos diametro pakitimus, o gydymo metu vartojamas augimo hormonas gali sąlygoti didesnį aortos žiedo diametrą. Tyrimo metu nustatyta, kad Ternerio sindromas yra nepriklausomas rizikos faktorius aortos dilatacijai vystytis, tai reiškia, kad aortos dilatacija gali atsirasti ir kai nėra vožtuvų defekto, taip pat nenustatyta ryšio tarp aortos diametro ir gydymo augimo hormonu [32], [35]. Aortos dilatacija pasireiškia jauname amžiuje, ji padidina aortos disekacijos riziką [36]. Ankstyvas dilatacijos diagnozavimas yra labai svarbus ir reikšmingas [7], [11]. Apytiksliai nuo 80 proc. iki 90 proc. moterims, kurioms išsivystė aortos disekacija yra įgimta
14 patologija – dviburis aortos vožtuvas ar nustatyta arterinė hipertenzija [37]. Aortos disekacija yra labai reta patologija, tačiau ji yra 6 kartus dažnesnė sergančioms TS, nei bendrosios populiacijos moterims [38].
Hipertenzija yra viena iš aortos dilatacijos ir disekacijos rizikos veiksnių [39]. 30 proc. merginų, sergančių TS, turi nustatytą arterinę hipertenziją, kuri išryškėja 24 valandų kraujospūdžio matavimo metu, nesant renalinių malformacijų, renino, aldosterono, katecholaminų koncentracijų pakitimų [40], [42]. Moterys, sergančios TS, turi aukštesnį kraujospūdį, lyginant su atitinkamo amžiaus kontrolinėmis grupėmis, o taip pat sergančioms TS, pasireiškia naktinė hipertenzija [43]. Kardiovaskulinių ligų rizika didėja, jeigu kraujospūdis naktį nekinta ir išlieka toks pats kaip dieną. Paprastai nakties metu kraujo spaudimas sumažėja. Dažniausiai naktinė hipertenzija pasireiškia sutrikus autonominei nervų sistemai, paros hormonų cirkadiniam ritmui [41].
Moterims, sergančioms Ternerio sindromu, būdingi autonominės nervų sistemos sutrikimai. Pacientes gali varginti kraujospūdžio svyravimai, ortostatinė hipotenzija, dažnas širdies susitraukimų dažnis. Ternerio sindromu sergančioms moterims analizuojant širdies ritmo variabilumą rastas, simpatinės ir parasimpatinės nervų sistemos disbalansas, padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas ir sumažėjęs klajoklio nervo aktyvumas, tačiau šios patologijos buvimas nėra susijęs su aortos diametro pokyčiais, bet moksliniuose straipsniuose vyrauja kontraversiška nuomonė [44]. Širdies ritmo dažnio variabilumas (ŠRDV) – tai elektrokardiogramos NN intervalų (NN intervalas – laiko intervalas tarp vienas po kito einančių QRS kompleksų, kilusių po sinusinio mazgo depoliarizacijos) trukmės kitimas gretimų širdies ciklų metu [46]. Gretimų NN intervalų trukmės svyravimai daugiausia atspindi autonominės nervų sistemos poveikį elektrinei širdies veiklai [45]. Paprastai ŠRDV matuojamas tik esant širdies sinusiniam ritmui, todėl tiksliausiai rodo sinusinio mazgo funkcijos autonominę reguliaciją [46], [47]. EKG tyrimo metu nustatyta pailgėjęs QTc segmentas, taigi širdies laidumo ir repoliarizacijos sutrikimai taip pat yra būdingos savybės TS [48], [49].
8.3.Ternerio sindromas ir hormoniniai pokyčiai
Moterims, sergančioms Ternerio sindromu, įvairių hormonų koncentracijos kraujyje gali būti pakitusios. Dažniausiai nustatomi augimo, skydliaukės ir lytinių hormonų pokyčiai [52].
15 8.3.1. Sergančių TS augimo pokyčiai ir gydymas augimo hormonu
Priekinė hipofizės dalis į kraują išskiria – augimo hormoną, kuris reguliuoja augimą, medžiagų apykaitą ir kūno sudėjimą. Vienas iš labiausiai paplitusių ir svarbiausių TS bruožų yra žemas ūgis, dėl augimo hormono veikimo sutrikimo [53]. Moterys, negydytos augimo hormonu, yra 20-21cm žemesnės lyginant su tos pačios rasės ir amžiaus bendra, nesergančių moterų, populiacija. Moterims, sergančioms TS, gydymas augimo hormonu skiriamas kaip simptominis – gydyti žemą ūgį. Augimo hormonas neigiamo poveikio aortos skersmens pokyčiams neturi, nors literatūroje vyrauja kontraversiškos nuomonės [51]. Tiriant gydytas merginas augimo hormonu ir negydytas – nustatyta, kad kylančiosios ir nusileidžiančiosios aortos diametras yra padidėjęs gydytoms augimo hormonu, bet taip yra todėl, kad pakito merginų ūgis, lyginant rezultatus pagal kūno paviršiaus plotą – pakitimo nepastebėta. Skiriant suprafiziologines augimo hormono dozes, galima tikėtis širdies funkcijos hiperdinaminių pakitimų, potencialios hipertrofijos ar akromegalijos. Gydant augimo hormonu didelėmis dozėmis gali būti paveikiamas arterijų jungiamasis audinys ir jo elastingumas, tačiau nėra atliktų studijų patvirtinančių šią hipotezę [54], [55].
8.3.2. Lytinių hormonų sutrikimai
Ternerio sindromu sergančioms būdinga gonadų disgenezė, dėl kurios moterims pasireiškia estrogenų trūkumas [65]. Esant 45,X kariotipui, funkcinis kiaušidžių nepakankamumas yra daug ryškesnis nei moterims turinčioms mozaikinį kariotipą [59]. X chromosomos monosomija sąlygoja kiaušidžių folikulų degeneraciją ir lytinio brendimo nebuvimą. Estrogenai yra svarbūs augimo zonų, esančių ilgųjų kaulų epifizėse, užsidarymui, todėl mergaitėms, sergančioms TS, augimo procesas yra pailgėjęs ir gydymo metu augimo hormoną skiria tik tol, kol ilgųjų kaulų epifizės yra neužsidariusios [64]. Gydant augimo hormonu yra kartotinai atliekamos rankos kaulų rentgeno nuotraukos. Estrogenų trūkumas yra vienas iš rizikos veiksnių aterosklerozei [57], [58]. Liuteinizuojantys ir folikulus stimuliuojantys hormonai (gonadotropinas) – veikia kiaušides ir stimuliuoja lytinių hormonų gaminimą, kiaušinėlio brendimą. Moterims sergančioms TS gonadotropinų liutropino (LH) ir folitropino (FSH) kiekis padidėja, dėl gonadų nefunkcijonavimo [59]. Nėra aprašytų tyrimų, kurių metu būtų išanalizuota minėtų lytinių hormonų pakitimai ir jų reikšmė aortos patologijoms atsirasti. Moterims, sergančioms Ternerio sindromu, testosterono (T), lytinius hormonus sujungiančio globulino (SHBG) koncentracijos yra sumažėjusios [56].
16 8.3.3. Skydliaukės veiklą atspindinčių hormonų sutrikimai
Moterims, sergančioms TS, džniausiai pasireiškia hipotirozė, kurios metu sumažėja kraujyje cirkuliuojančių skydliaukės hormonų kiekis. Mergaitės, sergančios TS, turi padidintą riziką (iki 10 – 30 proc.) susirgti autoimunine skydliaukės liga (Hašimoto tiroiditu) su vėliau išsivystančia pirmine hipotiroze, kurią lemia padidėjęs antikūnų kiekis [61]. Dažnai nebūna aiškių šios skydliaukės autoimuninės ligos simptomų, todėl skydliaukės funkcijos tyrimai, susidedantys iš tirotropino (TTH) ir laisvo tiroksino (LT4) kiekių, turėtų būti atliekami diagnozės nustatymo metu ir vėliau kas 1 – 2 metai. Manoma, kad vyresniame amžiuje didėja tikimybė susirgti autoimunine skydliaukės liga [62]. Reikšmingo ryšio tarp skydliaukės patologijos ir aortos diamtetro padidėjimo nenustatyta.
8.3.4. Renino-angiotenzino sistemos patologijos
Renino-angiotenzino sistemos patologijos gali sukelti hipertenziją. Tai viena svarbesnių hormoninių sistemų, kuri veikia arterinį kraujo spaudimą. Reninas sekretuojamas inkstų jukstaglomerulinio aparato kaip atsakas į nepakankamą glomerulų perfuziją, sumažėjusį druskos suvartojimą ar sisteminės nervų sistemos stimuliaciją. Reninas skatina angiotenzino virtimą angiotenzinu I, kuris yra fiziologiškai neveikli medžiaga. Angiotenziną konvertuojantis fermentas angiotenziną I paverčia angiotenzinu II. Angiotenzinas II yra vazokonstriktorius, kuris lemia kraujo spaudimo padidėjimą. Angiotenzinas II taip pat gali sukelti kai kurių organų taikinių pažeidimą, stimuliuoti aldosterono atsipalaidavimą iš antinksčių glomerulų zonos. Aldosteronas sukelia vandens bei natrio susilaikymą ir lemia kraujo spaudimo padidėjimą [60]. Aldosterono ir renino santykis būna didesnis esant didesniai aldosterono koncentracijai. Ryšys tarp renino-angiotenzino sistemos pokyčių bei sergančiųjų TS aortos diametro pokyčių nėra nustatytas [41].
17
9. TYRIMO METODIKA IR METODAI
Prieš atliekant tyrimą buvo analizuota literatūra TS hormoninių ir kardiovaskulinių pokyčių tema. Parengtas tyrimo planas – suformuluotas tyrimo tikslas, uždaviniai ir parinkti tyrimo metodai.
Tyrime dalyvavo 50, vyresnės nei 18 metų amžiaus ( ≥18m.) moterys, kurioms genetiniais tyrimais (tiriant kariotipą) yra patvirtintas TS. Sergančiosios TS 2014 – 2016 m. buvo tirtos ir gydytos LSMUL KK Endokrinologijos klinikoje bei joms atlikti 2Decho ir hormoniniai tyrimai. Atlikta retrospektyvi ligos istorijų ir ambulatorinių kortelių analizė. Analizuojant medicininę dokumentaciją vertinti aortos diametro didėjimą sąlygojantys rizikos veiksniai: įgimtos kardiovaskulinės anomalijos, kariotipas, amžius, arterinė hipertenzija, tachikardija ir jų sąsaja su aortos dilatacija. Analizės metu, įvertinta įgimtų aortos patologijų (aortos koarktacijos, dviburio aortos vožtuvo) paplitimas, gydymas AH, PHT. Pagal 2Decho rezultatus, moterys suskirstytos į dvi grupes, pirmoje grupėje moterys su aortos dilatacija, antroje grupėje moterys be aortos dilatacijos. Aortos dilatacija apibrėžta kaip aortos diametras didesnis nei 2,0 cm/m², standartizuojant pagal kūno paviršiaus plotą. Vertinti hormoniniai tyrimai bei jų pokyčiai: skydliaukės veiklą atspindintys hormonai (TSH, FT4), lytiniai hormonai (E2, FSH, LH, T, DHEAS), aldosteronas, reninas, lytinius hormonus jungiančio globulino (SHBG) kiekis, apskaičiuotas laisvų androgenų indeksas (LAI apskaičiuojamas testosteroną padalinus iš SHBG ir padauginus iš 100). Ieškotos sąsajos tarp aortos diametro pokyčių ir hormoninių veiksnių.
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis standartiniu statistinių programų paketu, IBM SPSS Statistics 23. Tolydiesiems dydžiams aprašyti buvo taikytos šios statistinės charakteristikos: vidurkis, standartinis nuokrypis (SN), minimalios ir maksimalios reikšmės. Kokybinių požymių priklausomumas nustatytas naudojantis Chi-kvadratu, 2x2 požymių priklausomumo lentelėmis, mažoms tikėtinoms reikšmėms (bent viena tikėtina reikšmė yra mažesnė nei 5), taikytas Fišerio kriterijus. Kadangi kiekybiniai požymiai netenkino normaliojo skirstinio sąlygų (mažos imtys, <30), todėl jų reikšmių palyginimui tiriamosiose grupėse buvo taikytas Mann-Whitney U testas, o rezultatai aprašyti pateikiant medianą, minimalias ir maksimalias reikšmes. Nustatyti ryšiui tarp hormoninių pokyčių ir aortos diametro, naudotas Spearman‘o koreliacijos koeficientas, atsižvelgiant į kintamųjų pasiskirstymą. Duomenys statistiškai reikšmingi, kai p<0,05.
18
10. REZULTATAI
Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 30,12 (SN=1,14) m. Klasikinis Ternerio sindromo (45,X0) kariotipas buvo nustatytas 29 moterims, mozaikinis kariotipas – 10, patologinis chromosomų persitvarkymas – 9 (žr. 1 pav).
1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal kariotipą 10.1. Įgimtos ir įgytos aortos patologijos
Įgimtą, įgytą ar abi aortos patologijas turi 54% moterų, sergančių TS (žr. 2 pav). Vertinant aortos patologijų pasiskirstymą, aortos koarktacija nustatyta 4,1% (n=2) moterų. Dviburis aortos vožtuvas – 19,1% (n=9) moterų. Įgyta aortos patologija – dilatacija, nustatyta 52,1% (n=25) moterų. Aortos dilatacijos lokalizaciją galima suskirstyti į aortos žiedo ir sinotubulinės jungties bei kylančiosios aortos dalies dilataciją. Žiedo ir sinotubulinės jungties dilatacija pasireiškė 37,5% (n=18) moterų, jų amžiaus vidurkis 31,1 (SN=10,09; 18-59) m. Kylančiosios aortos dilatacija pasireiškė 14,6% (n=7) moterims, jų amžiaus vidurkis 30,29 (SN=7,25; 20-41) m. Aortos disekacija nenustatyta nei vienai pacientei.
19 10.1.1. Kariotipas ir aortos patologijos
Taikant Chi-kvadrato požymių nepriklausomumo (homogeniškumo) kriterijų vertinta ar TS sergančių moterų kariotipas turi įtakos aortos patologijų išsivystymui. Esant klasikiniam kariotipui (45,X0) statistiškai reikšmingai (p=0,005) dažniau nustatyta įgimta aortos patologija – dviburis aortos vožtuvas. Kariotipas statistiškai reikšmingos įtakos aortos koarktacijos (p=0,512) ar aortos dilatacijos (p=0,108) išsivystymui neturėjo. Sąsajų tarp įgimtų ir įgytų aortos patologijų atsiradimo nenustatyta (p=0,651), t.y. esant dviburiui aortos vožtuvui aortos dilatacija nebuvo dažnesnė, nei esant nepakitusiam aortos vožtuvui.
10.1.2. Rizikos veiksniai, galintys turėti įtakos aortos dilatacijos išsivystymui
Aortos dilatacijos išsivystymo rizikos faktoriai yra ne tik kariotipas ar įgimtos aortos patologijos, bet ir moterų amžius, arterinė hipertenzija, tachikardija.
Tiriamųjų turinčių aortos dilataciją amžiaus vidurkis buvo 30,88 (SN=9,24; 18-59) m., neturinčių – 29,3 (SN=6,77; 18-40) m. Statistiškai reikšmingai (p=0,649) moterų turinčių ir neturinčių aortos dilatacijos amžius nesiskyrė. Kadangi imtys mažesnės negu 30, skirtumai buvo lyginti naudojat Mann-Whitney U testą. Nenustatyta statistiškai reikšmingo ryšio tarp aortos didžiausio diametro ir amžiaus (p=0,492). Ryšiui vertinti naudotas Spearman‘o koreliacijos koeficientas, atsižvelgiant į kintamųjų pasiskirstymą.
Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp vidutinio paros sistolinio AKS ir didžiausio aortos diametro (p=0,02; koreliacijos koeficientas 0,404 vertinamas kaip silpnas ryšys). Nenustatyta statistiškai reikšmingo ryšio tarp aortos didžiausio diametro ir ŠSD (p=0,372). Ryšiui vertinti naudotas Spearman‘o koreliacijos koeficientas, atsižvelgiant į kintamųjų pasiskirstymą. Statistiškai reikšmingai moterims turinčioms ir neturinčioms aortos dilatacijos sistolinis ir diastolinis AKS, ŠSD nesiskyrė (2 lentelė). Kadangi imtys mažesnės negu 30, skirtumai buvo lyginti naudojat Mann-Whitney U testą.
Chi-kvadrato požymių nepriklausomumo (homogeniškumo) kriterijus taikytas vertinant aortos dilatacijos išsivystymo priklausomybę nuo arterinės hipertenzijos ir tachikardijos pasireiškimo. Nenustatyta statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp arterinės hipertenzijos (p=0,916), tachikardijos (taikant Fišerio kriterijų, p=0,102) ir aortos dilatacijos.
20 2 lentelė. AKS ir ŠSD palyginimas tiriamosioms turinčioms ir neturinčioms aortos dilatacijos Patologija
Rodiklis Aortos dilatacija Nėra aortos dilatacijos p reikšmės Sistolinis AKS mmHg Mediana 114 115 0,919 Min 90 90 Maks 131 127 Diastolinis AKS mmHg Mediana 68 68 0,786 Min 50 52 Maks 84 78 ŠSD k/min Mediana 90 85 0,226 Min 50 52 Maks 84 78
10.2. Hormoniniai sutrikimai, sergančioms Ternerio sindromu moterims
Augimo hormonu buvo gydytos 75% (n=36) moterų. Gydytos pakaitine lytinių hormonų terapija – 83,3% (n=40) moterų. Medikamentinė hipotirozės korekcija taikyta 35,4% (n=17) moterų.
Hormoninių sutrikimų turėjo 79,6% moterų (n=39). Skydliaukės funkciją nusakančių, lytinių hormonų, aldosterono ir renino tyrimų normos pateiktos 1 priede.
10.2.1. Skydliaukės veiklą atspindinčių hormonų pakitimai
Nustatytas padidėjęs TTH hormonas 31,8% (n=14) moterų, kurių amžiaus vidurkis 28,29 (SN=7,45; 18-40) m. LT4 patologinių pakitimų nenustatyta nei vienai moteriai, sergančiai TS, kadangi dauguma jų vartoja LT4 preparatus. Autoimuninis tiroiditas nustatytas 40,4 % (n=19) moterų.
10.2.2. Lytinių hormonų pakitimai
Nustatyta padidėjusi T koncentracija kraujyje 26,7% (n=12) moterų, kurių amžiaus vidurkis 27,5 (SN=7,03; 20-41) m. DHEAS sumažėjęs kiekis 8,9% (n=4) moterų, amžiaus vidurkis 31,5 (SN=8,89; 20-41) m. Padidėjęs kiekis rastas 2,2% (n=1) 40 m. amžiaus moteriai. SHBG sumažėjęs
21 kiekis nustatytas 9,1% (n=4) moterų, kurių amžiaus vidurkis 23,5 (SN=7,77; 18-35) m. Padidėjęs kiekis – 6,8% (n= 3) moterų, kurių amžiaus vidurkis 23,33 (SN=4,04; 19-27) m.
LAI vidurkis tirtoje grupėje 6,36 (SN=5,41). Minimalus nustatytas indekso dydis yra 0,76, maksimalus – 25,6. Estradiolio (E2), folikulus stimuliuojančio (FSH), liuteinizuojančio (LH) hormono pokyčių negalime suskirstyti į padidėjusį ar sumažėjusį, kadangi lytinių hormonų koncentracija priklauso nuo mentruacijų ciklo fazės (priedas nr. 1). Sergančioms Ternerio sindromu būdinga amenorėja arba reguliaraus menstruacinio ciklo nebuvimas, daugumą jų gydoma pakaitine terapija lytiniais hormonais, todėl vertinta tik vidutinė, minimali ir maksimali lytinių hormonų koncentracija tirtoje grupėje (3 lentelė).
3 lentelė. Tiriamųjų E2, FSH, LH koncentracijos Rodiklis
Hormonas
Vidurkis (SN) Minimali koncentracija Maksimali koncentracija
E2 (pmol/l) 440,93 (215,571) 172 983
FSH (mIU/ml) 25,89 (27,88) 0,68 110
LH (mIU/ml) 9 (8,56) 0,78 43
Pastaba: SN – standartinis nuokrypis
10.2.3. Aldosterono ir renino pakitimai
Normali aldosterono koncentracija nustatyta 71,4% (n=30) moterų. Amžiaus vidurkis 30,8 (SN=6,21; 18-44) m. Aldosterono padidėjęs kiekis nustatytas 28,6% (n=12) moterų. Amžiaus vidurkis 27,83 (SN=7,95; 19-41) m. Normali renino koncentracija nustatyta 92,9% (n=39) moterų, kurių amžiaus vidurkis 30,13 (SN=7,06; 18-44) m. Padidėjusi renino koncentracija kraujyje nustatyta 4,8% (n=2) moterų, kurių amžiaus vidurkis 34 (SN=1,41; 33-35) m., o sumažėjusi – 2,4% (n=1) moteriai, amžius 27 m. Normalus (<144) aldosterono ir renino santykis nustatytas 80% (n=32) moterų. Amžiaus vidurkis 30,75 (SN=6,98; 18-44) m. Aldosterono ir renino padidėjęs santykis nustatytas 20% (n=8) moterų. Amžiaus vidurkis 26,75 (SN=5,9; 20-35) m.
22 Chi-kvadrato požymių nepriklausomumo (homogeniškumo) kriterijus taikytas vertinant aortos dilatacijos išsivystymo priklausomybę nuo skirto gydymo AH, pakaitinės terapijos lytiniais hormonais ir hipotirozės korekcijos. Moterims, kurioms yra nustatyta aortos dilatacija, 73,9% (n=17) buvo taikytas gydymas AH, 26% (n=6) – netaikytas. Moterims, kurioms nenustatyta aortos dilatacija, 78,3% (n=18) buvo taikytas gydymas AH, 21,7% (n=5) – netaikytas. Statistiškai reikšmingų pakitimų tarp taikyto gydymo AH (χ²=0,119; df=1; p=0,73) ir aortos dilatacijos nenustatyta.
Moterims, kurioms yra nustatyta aortos dilatacija, 78,3% (n=18) buvo taikyta pakaitinė terapija lytiniais hormonais, 21,7% (n=5) – netaikyta. Moterims, kurioms nenustatyta aortos dilatacija, 87% (n=20) buvo taikytas gydymas PHT, 13% (n=3) – netaikyta. Statistiškai reikšmingų pakitimų tarp taikyto PHT (taikant Fišerio kriterijų, p=0,699) ir aortos dilatacijos nenustatyta.
Moterims, kurioms yra nustatyta aortos dilatacija iš jų 26,1% (n=6) buvo taikytas hipotirozės gydymas, 73,9% (n=17) – netaikytas, kadangi skydliaukės funkcija buvo normali. Moterims, kurioms nenustatyta aortos dilatacija, 47,8% (n=11) buvo taikytas hipotirozės gydymas, 52,2% (n=12) – netaikytas. Statistiškai reikšmingų pakitimų tarp taikytos hipotirozės korekcijos (χ²=2,333; df=1; p=0,127) ir aortos dilatacijos nenustatyta.
Naudojant Spearman‘o koreliacijos koeficientą ir atsižvelgiant į kintamųjų pasiskirstymą, nenustatyta statistiškai reikšmingo ryšio tarp aortos dilatacijos ir gydymo AH (p=0,333) ar PHT lytiniais hormonais (p=0,667) trukmės.
Duomenys statistiškai reikšmingi, kai p<0,05.
10.3.1. Skydliaukės veiklą atspindinčių hormonų pakitimai
Moterims, kurioms yra nustatyta aortos dilatacija iš jų 33,3% (n=8), buvo padidėjusi TTH koncentracija, 66,7% (n=16) – norma. Moterims, kurioms nenustatyta aortos dilatacija, 30% (n=6) buvo padidėjusi TTH koncentracija, 70% (n=14) netaikyta. Statistiškai reikšmingų pakitimų, taikant Chi-kvadrato požymių nepriklausomumo (homogeniškumo) kriterijų, vertinant aortos dilatacijos išsivystymo priklausomybę nuo padidėjusios TTH koncentracijos, nenustatyta (χ²=0,56; df=1; p=0,813). Nenustatyta statistiškai reikšmingo ryšio tarp aortos diametro pokyčių ir TSH (p=0,746), FT4 (p=0,19) hormonų koncentracijos kraujyje. Ryšiui įvertinti naudotas Spearman‘o koreliacijos koeficientas, atsižvelgiant į kintamųjų pasiskirstymą. Moterų turinčių ir neturinčių aortos dilatacijos LT4 ir TTH hormonų koncentracijos reikšmės kraujyje statistiškai reikšmingai nesiskyrė (4 lentelė), skirtumai statistiškai reikšmingi, kai p<0,05.
23 4 lentelė. Tiriamųjų skydliaukės funkciją reguliuojančių hormonų pokyčiai
Patologija
Hormonas Aortos dilatacija Nėra aortos dilatacijos p reikšmės
LT4 pmol/l Mediana 16,95 15,75 p=0,187 Min 10,6 14 Maks 20,4 18,2 TTH mU/l Mediana 3,26 2,29 p=0,741 Min 0,1 1,15 Maks 15,04 26,76
10.3.2. Lytinių hormonų pakitimai
Statistiškai reikšmingai moterų turinčių ir neturinčių aortos dilatacijos E2, LH ir FSH hormonų koncentracijos kraujyje nesiskyrė, tačiau šių dviejų moterų grupių testosterono hormonų koncentracijos kraujyje statistiškai reikšmingai skyrėsi (5 lentelė). Kadangi imtys mažesnės negu 30, skirtumai buvo lyginti naudojat Mann-Whitney U testą.
5 lentelė. Lytinių hormonų koncentracijos turinčioms ir neturinčios aortos dilatacijos moterims Patologija
Hormonas Aortos dilatacija Nėra aortos dilatacijos p reikšmės
T nmol/l Mediana 1,47 2,45 0,042 Min 0,8 0,6 Maks 3,7 4,9 E2 pmol/l Mediana 353,5 481 0,345 Min 175 172 Maks 878 983 LH U/l Mediana 5,05 5,02 0,873 Min 1,7 0,8 Maks 43 29,6 FSH U/l Mediana 17,85 10,4 0,532 Min 2 1 Maks 110 103
24 Statistiškai nereikšmingai, taikant Chi-kvadrato požymių nepriklausomumo (homogeniškumo) kriterijų, įvertinta aortos dilatacijos išsivystymo priklausomybė nuo padidėjusios T (χ²=0,895; df=1; p=0,344) koncentracijos ir padidėjusio SHBG (taikant Fišerio kriterijų, p=0,577), sumažėjusio SHBG (taikant Fišerio kriterijų, p=0,639).
Nenustatyta statistiškai reikšmingo ryšio tarp aortos dilatacijos ir E2 (p=0,351), FSH (p=0,538), LH (p=0,876) hormonų koncentracijos kraujyje. Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp aortos dilatacijos ir testosterono (p=0,042, silpnas ryšys, kadangi koreliacijos koeficientas –0,254). Ryšiui tarp hormoninių ir aortos diametro pokyčių įvertinti naudotas Spearman‘o koreliacijos koeficientas, atsižvelgiant į kintamųjų pasiskirstymą.
Statistiškai reikšmingai moterų turinčių ir neturinčių aortos dilatacijos DHEAS, SHBG, LAI kiekiai nesiskyrė (6 lentelė). Kadangi imtys mažesnės, negu 30, skirtumai buvo lyginti naudojant Mann-Whitney U testą.
6 lentelė. Lytinių hormonų koncentraciją nusakantys rodikliai turinčioms ir neturinčios aortos dilatacijos moterims.
Patologija
Rodiklis Aortos dilatacija Nėra aortos dilatacijos p reikšmės DHEAS μmol/l Mediana 5,17 4,77 0,328 Min 2,13 0,74 Maks 12,8 24,20 SGBH nmol/l Mediana 38 53 0,175 Min 13 10 Maks 125 168 LAI Mediana 5,11 4,8 0,765 Min 1,3 0,8 Maks 15,9 25,6
Nenustatyta statistiškai reikšmingo ryšio tarp aortos dilatacijos ir DHEAS (p=0,334), SHBG (p=0,178), LAI (p=0,148). Ryšiui tarp hormoninių ir aortos diametro pokyčių įvertinti naudotas Spearman‘o koreliacijos koeficientas, atsižvelgiant į kintamųjų pasiskirstymą.
25 10.3.3. Aldosterono ir renino pakitimai
Statistiškai nereikšmingai, taikant Chi-kvadrato požymių nepriklausomumo (homogeniškumo) kriterijų, įvertinta aortos dilatacijos išsivystymo priklausomybė nuo padidėjusios aldosterono (χ²=1,163; df=1; p=0,281) ir renino koncentracijos (taikant Fišerio kriterijų, p=0,581).
7 lentelė. Aldosterono ir renino koncentracijų skirtumai turinčioms ir neturinčioms aortos dilatacijos moterims.
Patologija
Hormonas Aortos dilatacija Nėra aortos dilatacijos p reikšmės Aldosteronas pmol/l Mediana 305 319 0,363 Min 104 82 Maks 1371 1654 Reninas ng/l Mediana 6,2 4,7 0,331 Min 1,7 0,9 Maks 15,4 21 Aldosteronas/reninas Mediana 42,39 96 0,047 Min 11,82 15,19 Maks 261,56 297
Statistiškai reikšmingai moterų turinčių ir neturinčių aortos dilatacijos aldosterono ir renino hormonų koncentracijos nesiskyrė (žr. 7 lentelė).
Nenustatyta statistiškai reikšmingo ryšio tarp aortos dilatacijos aldosterono (p=0,369), renino (p=0,337) koncentracijų. Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp aortos dilatacijos ir aldosterono renino santykio (p=0,046, silpnas ryšys, kadangi koreliacijos koeficientas –0,318). Ryšiui tarp hormoninių ir aortos diametro pokyčių įvertinti naudotas Spearman‘o koreliacijos koeficientas, atsižvelgiant į kintamųjų pasiskirstymą.
Aldosterono ir renino santykis grupėse statistiškai reikšmingai skyrėsi. Kadangi imtys mažesnės negu 30, skirtumai buvo lyginti naudojat Mann-Whitney U testą, statistiškai reikšmingo skirtumo tarp dviejų grupių negauta.
26
11. REZULTATŲ APTARIMAS
Šiame moksliniame tyrime vertinta Ternerio sindromu sergančių moterų aortos patologijų dažnis ir hormoniniai pokyčiai. Analizuota aortos dilatacijos ir hormoninių pokyčių sąsajos. Tyrimo metu nustatyta, kad moterims, sergančioms Ternerio sindromu, dažnesnės yra įgytos aortos patologijos, nei įgimtos. Aortos koarktacija nustatyta 4,1% (n=2) moterų, dviburis aortos vožtuvas – 19,1% moterų (n=9). Šiame darbe nustatytos aortos patologijos ir jų dažnumas, sutampa su mokslinės literatūros duomenimis, kurie nurodo, kad dviburis aortos vožtuvas yra dažnesnė įgimta aortos patologija nei aortos koarktacija [25], [26] ir nustatoma nuo 12% iki 30% moterų, sergančių TS [23], [24], [25], [26], [27], [50], [63]. Tyrimo metu įgyta aortos patologija – dilatacija, nustatyta 52,1% (n=25) moterų. Tai yra dažniausia kardiovaskulinė patologija, sergančioms Ternerio sindromu, moterims [39], [50]. Aortos dilatacijos išsivystymo patogenezėje didelę reikšmę turi bendrinis įvairių kraujagyslių pažeidimas, kuris gali būti susijęs su jungiamojo audinio vystymosi defektais [31], [32] ir kiti bendriniai rizikos veiksniai (amžius, tachikardija, arterinė hipertenzija), skatinantys aortos sienelės pažeidimą. Išskirsčius aortos dilataciją pagal tikslią anatominę sritį dažniau dilatacija pasireiškė žiedo ir sinotubulinės jungties 37,5% (n=18), nei kylančiosios aortos 14,6% (n=7). Literatūros duomenimis aortos dilatacija, dažniausiai pasireiškia ančių srityje (sinusuose) apie 30% moterų, sergančių TS [29]. Aortos sinusuose dilatacija pasireiškia dažniau, kadangi ir nesant patologijai aortos sinusų sritis turi didžiausią diametrą ir kraujagyslės sienelė gali būti greičiau pažeidžiama [32].
Iš 50 moterų, sergančių Ternerio sindromu, gydymas augimo hormonu buvo taikytas 75% (n=36) moterims, 83,3% (n=40) moterų buvo gydytos pakaitine lytinių hormonų terapija, medikamentinė hipotirozės korekcija taikyta 35,4% (n=17) moterų. Tačiau taikytas gydymas augimo hormonu (p=0,73) ar estrogenų preparatais (p=0,699), hipotirozės korekcija (p=0,127) neturėjo ryšio su aortos diametro pokyčiais. O vertinant gydymo AH (p=0,759) ir PHT (p=0,877) trukmę nenustatyta statistiškai reikšmingo ryšio su aortos dilatacija. Mokslinės literatūros straipsniuose pateikiama kontraversiška nuomonė dėl vartojimo AH, PHT, hipotirozės korekcijos ryšio su aortos dilatacija, tačiau naujausiuose straipsniuose [35] nurodoma, kad Ternerio sindromas yra nepriklausomas rizikos faktorius aortos dilatacijai. Aortos dilatacija gali išsivystyti ir kai nėra vartojamas gydymas AH [51], hipotirozės korekcija, PHT [32].
Moterims, sergančioms TS, vyrauja skydliaukės funkciją atspindinčių hormonų sutrikimai (31,8% moterų padidėjęs TTH), aldosterono-renino sistemos (28,6% moterų padidėjusi aldosterono koncentracija), androgenų (26,7% moterų padidėjusi T koncentracija) pakitimai. Mergaitės, sergančios TS, turi padidintą riziką (iki 10 – 30 proc.) susirgti autoimunine skydliaukės liga (Hašimoto tiroiditu)
27 su vėliau išsivystančia pirmine hipotiroze, kurią lemia padidėjęs antikūnų kiekis [61]. Dėl gonadų disgenezės moterims gali pasireišti estrogenų trūkumas [57], [58]. Gonadotropinų, liutropino (LH) ir folitropino (FSH) kiekis mergaičių, sergančių TS, yra padidėjęs. Šių hormonų (ypač FSH) padidėjusios koncentracijos atspindi gonadų disgenezę [59]. Šiame darbe buvo tirtos tik suaugusios (pilnametės) moterys ir dauguma iš jų vartoja hormoninius medikamentus, dėl to FSH, LH hormonų koncentracijos nustatytos normos ribose ir moterų turinčių ir neturinčių aortos dilatacijos statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Mokslinės literatūros straipsniuose nėra lyginta aortos dilataciją turinčių moterų ir neturinčių E2, LH, FSH skirtumai.
Moterų turinčių aortos dilataciją testosterono koncentracija buvo statistiškai patikimai (p=0,042) mažesnė (mediana: 1,47 nmol/l), nei neturinčių aortos dilatacijos (mediana: 2,45 nmol/l). Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp aortos dilatacijos ir testosterono koncentracijos. Literatūroje aprašoma, kad androgenų, SHBG, DHEAS koncentracija kraujyje yra dažniau nustatoma sumažėjusi, moterims sergančioms TS [56]. Sumažėjusi testosterono koncentracija moterims yra rizikos faktorius aterosklerozei, miokardo išemijai ir infarktui [66]. Aterosklerozė gali skatinti aortos sienelės pažeidimą ir jos dilataciją [67].
Moterims, kurioms yra nustatyta aortos dilatacija, statistiškai patikimai (p=0,047) aldosterono ir renino santykis buvo mažesnis (mediana: 42,39), nei moterų neturinčių aortos dilatacijos (mediana: 96). Literatūroje nėra aprašytų aldosterono ir renino koncentracijų santykio ypatumų, sergančioms TS moterims, šiame darbe pateikiami duomenys, kad aldosterono ir renino santykis moterims, kurioms yra nustatyta aortos dilatacija, statistiškai patikimai mažesnis, nei moterų neturinčių aortos dilatacijos, yra nauji.
Pagrindiniai tyrimo trūkumai yra maža imtis, kadangi Ternerio sindromas yra reta genetinė liga. Tikslesniems rezultatams gauti, patikimesniam aortos dilatacijos ir hormoninių veiksnių sąsajų vertinimui, reikėtų tęsti šią studiją, įtraukiant daugiau moterų, kurioms genetiškai yra patvirtintas Ternerio sindromas. Nustatyti kardiometabolinius veiksnius aortos dilatacijai išsivystyti. Vertinant hormoninius pokyčius, reikėtų įtraukti tikslius duomenis (vaistas, dozė, vartojimo trukmė) apie moterų vartotus ir vartojamus hormoninius preparatus.
28
12. IŠVADOS
1. Moterims, sergančioms TS, aortos dilatacija buvo nustatyta 52,1%, aortos koarktacija 4,1%, dviburis aortos vožtuvas 19,1%.
2. Moterims, sergančioms TS, hormoniniai sutrikimai yra dažni (79,6%). Vyrauja skydliaukės funkcijos sutrikimai (31,8%), aldosterono-renino sistemos (28,6% moterų padidėjusi aldosterono koncentracija), androgenų (26,7% moterų padidėjusi T koncentracija) pakitimai.
3. Aldosterono ir renino santykio (p=0,047) bei testosterono (p=0,042) pokyčiai gali būti susiję su aortos dilatacijos išsivystymu, sergančioms TS moterims.
29
13. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Moterims, sergančioms Ternerio sindromu, yra reikalingas didesnis dėmesys diagnozuojant kardiovaskulines patologijas. Galima būtų sudaryti specialią, Ternerio sindromu sergančių moterų, profilaktinę programą ir atlikti diagnostinius tyrimus, kurių metu būtų anksti diagnozuojami aortos diametro pokyčiai.
30
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Yves Dulac, Catherine Pienkowski, Sylvia Abadir, Maité Tauber, Philippe Acar. Anomalies cardiovasculaires du syndrome de Turner : quelle prevention? 2008; 101: 485–490.
2. Ross J, Roeltgen D, Zinn A Cognition and the sex chromosomes: studies in Turner syndrome. Horm Res 2006; 65:47–56
3. Conway GS, Band M, Doyle J et al. How do you monitor the patient with Turner’s syndrome in adulthood? Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73: 696-699.
4. Stochholm K, Juul S, Juel K et al. Prevalence, incidence, diagnostic delay, and mortality in Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3897-3902.
5. Rooney DE., Czepulkowski BH. Human Cytogenetics: constitutional analysis. A practical approach 2001; 3:282
6. Loreta Šalominskienė. Ternerio sindromas: kariotipo fenotipo ir šeiminio daugiaveiksnio paveldėjimo tyrimas. KMU 2008
7. Bondy CA. Aortic dissection in Turner syndrome. Curr Opin Cardiol 2008; 23: 519-526. 8. Donaldson MD, Gault EJ, Tan KW, Dunger DB. Optimising management in Turner syndrome: from infancy to adult transfer. Arch Dis Child 2006; 91:513-20
9. Hsu LYF, Milunsky, Baltimore. A Prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities through amniocentesis 1998: 179-248
10. Achia Urbach, Nissim Benvenisty. Studying Early Lethality of 45,XO (Turner's Syndrome) Embryos Using Human Embryonic Stem Cells 2009; 10:1371
11. Caglayan AO, Dundar M. Inherited diseases and syndromes leading to aortic aneurysms and dissections. Eur J Cardiothorac Surg 2009; 35: 931-940.
12. Surerus E, Huggon IC, Allan LD. Turner's syndrome in fetal life.Ultrasound Obstet Gynecol 2003;22:264-7.
13. Gardner RJ, Sutherland GR. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 2004:199-200.
14. Morgan T. Turner syndrome: diagnosis and management. Am Fam Physician 2007; 76:405-410.
15. Carolyn Bondy Congenital Cardiovascular Defects in Monosomy X or Turner Syndrome, Congenital Heart Disease– Molecular Genetics, Principles of Diagnosis and and treatment. Basel, Karger, 2015, 82:90
31 16. Kristian H Mortensen et al.; Prediction of aortic dilation in Turner syndrome - enhancing the use of serial cardiovascular magnetic resonance; Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2013, 15:47.
17. Minouk J. Schoemaker, Anthony J. Swerdlow, Craig D. Higgins, Alan F. Wright, and Patricia A. Jacobs, on behalf of the United Kingdom Clinical Cytogenetics Group. Mortality in Women with Turner Syndrome in Great Britain: A National Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab, December 2008; 93(12):4735–4742
18. Gravholt CH, Fedder J, Naeraa RW, Muller J. Occurrence of gonadoblastoma in females with Turner syndrome and Y chromosome material: a population study. 2000; 85:3199-3202
19. Lippe B and others. Turner syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1991; 20:121–152 20. Thomas J. Forbes, Swati Garekar, Zahid Amin and others. Procedural Results and Acute Complications in Stenting Native and Recurrent Coarctation of the Aorta in Patients Over 4 Years of Age : A Multi-Institutional Study. Catheterization and Cardiovascular Interventions 2007; 70:276–285 21. Seirafi PA, Warner KG, Geggel RL, Payne DD, Cleveland RJ Repair of coarctation of the aorta during infancy minimizes the risk of late hypertension. Ann Thorac Surg 1998; 66:1378-1382 22. Van Egmond H, Orye E, Praet M, Coppens M, Devloo-Blancquaert. Hypoplastic left heart syndrome and 45X karyotype. Br Heart J 1988; 60:69 –71;
23. Gotzsche CO, Krag-Olsen B, Nielsen J, Sorensen KE, Kristensen BO Prevalence of cardiovascular malformations and association with karyotypes in Turner’s syndrome. Arch Dis Child 1994; 71: 433–436
24. Sybert VP Cardiovascular malformations and complications in Turner syndrome. Pediatrics 1998; 101:111
25. Mazzanti L, Cacciari E Congenital heart disease in patients with Turner’s syndrome. Italian Study Group for Turner Syndrome (ISGTS). J Pediatr 1998; 133:688–692.
26. Volki TM, Degenhardt K, Koch A, Simm D, Dorr HG, Singer H. Cardiovascular anomalies in children and young adults with Ullrich–Turner syndrome the Erlangen experience. Clin Cardiol. 2005; 28:88–92.
27. Carolyn A. Bondy, Melissa L. Loscalzo Douglas R. Rosing Spectrum of cardiovascular abnormalities in Turner syndrome. Developmental Endocrinology Branch, National Institute of Child Health, NIH, Bethesda, MD, 2006: United States International Congress Series 1298: 111 –116
28. Ho VB, Bakalov VK, Cooley M, et al. Major vascular anomalies in Turner syndrome: prevalence and magnetic resonance angiographic features. Circulation. 2004;110:1694–1700.
29. Hee Kyung Kim, William Gottliebson, Kan Hor, Philippe Backeljauw, Iris Gutmark-Little, Shelia R. Salisbury, Judy M. Racadio, Kathy Helton-Skally and Robert Fleck Cardiovascular
32 Anomalies in Turner Syndrome: Spectrum, Prevalence, and Cardiac MRI Findings in a Pediatric and Young Adult Population American Journal of Roentgenology. 2011;196:454-460. 10.2214/AJR.10.4973
30. Mortensen et al. Dilation of the ascending aorta in Turner syndrome - a prospective cardiovascular magnetic resonance study. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2011, 13:24 31. Della Corte A, Bancone C, Quarto C, et al. Predictors of ascending aortic dilatation with bicuspid aortic valve: a wide spectrum of disease expression. Eur J Cardiothorac Surg. 2007 2007;31:397–405.
32. J.-P. Baguet, et al., Structural and functional abnormalities of large arteries in Turner syndrome, Heart 2005 March 10
33. J.E. Ostberg, et al., Vasculopathy in Turner syndrome: arterial dilatation and intimal thickening without endothelial dysfunction, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90:9 5161–5166.
34. J. van den Berg, et al., Aortic distensibility and dimensions and the effects of growth hormone treatment in the Turner syndrome, Am. J. Cardiol. 97 (11) 2006; 1644–1649.
35. Leo Lopez, Kristopher L. Arheart, Steven D. Colan, Nancy S. Stein, Gabriela Lopez-Mitnik, Angela E. Lin, Mark D. Reller, Roque Ventura, Michael Silberbach Turner Syndrome Is an Independent Risk Factor for Aortic Dilation in the Young June 2008, 121/6
36. M Carlson, M Silberbach Dissection of the aorta in Turner syndrome: two cases and review of 85 cases in the literature J Med Genet 2007;44:745–749. doi: 10.1136/jmg.2007.052019
37. Lea Ann Matura, PhD; Vincent B. Ho, MD; Douglas R. Rosing, MD; Carolyn A. Bondy, MD Aortic Dilatation and Dissection in Turner Syndrome Circulation. 2007;116: 1663-1670
38. Michael Silberbach, Misty Carlson, Leo Lopez, Nathan Airhart, Aortic Dissection in Turner Syndrome. Circulation. 2012; 126:
39. Britta E Hjerrild, Kristian H Mortensen, Keld E Sørensen, Erik M Pedersen, Niels H Andersen, Erik Lundorf, Klavs W Hansen, Arne Hørlyck, Alfred Hager, Jens S Christiansen, Claus H Gravholt Thoracic aortopathy in Turner syndrome and the influence of bicuspid aortic valves and blood pressure: a CMR study Hjerrild et al Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2010,12:12
40. Gravholt CH, Landin-Wilhelmsen K, Stochholm K, Hjerrild BE, Ledet T, Djurhuus CB, Sylven L, Baandrup U, Kristensen BO, Christiansen JS. Clinical and epidemiological description of aortic dissection in Turner's syndrome. Cardiol Young 2006; 16(5):430-6.
41. Gravholt CH, Hansen KW, Erlandsen M, et al Nocturnal hypertension and impaired sympathovagal tone in Turner syndrome. J Hypertens 2006;24:353-360.
42. N.C. Nathwani, et al., The influence of renal and cardiovascular abnormalities on blood pressure in Turner syndrome, Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2000; 52(3): 371–377.
33 43. C.H. Gravholt, et al., Nocturnal hypertension and impaired sympathovagal tone in Turner syndrome, J. Hypertens. 2006; 24: 353–360.
44. I. Bilge, et al., Frequency of renal malformations in Turner syndrome: analysis of 82 Turkish children, Pediatr. Nephrol. 2000; 14(12): 1111–1114.
45. Claus H. Gravholt et al., Perturbed sympatho-vagal balance in Turner syndrome – relation to phenotype and aortic dilation. Endocrine 2013; 32
46. Rūta Ablonskytė-Dūdonienė. Širdies ritmo variabilumo ir hemodinamikos žymenų vertė prognozuojant ūminio miokardo infarkto eigą ir baigtis, sergantiems cukriniu diabetu. Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai, medicina (06B) Kaunas, 2014
47. C.H. Gravholt, et al., Nocturnal hypertension and impaired sympathovagal tone in Turner syndrome, J. Hypertens. 24 (2006) 353–360.
48. Michael J. Joyner, Nisha Charkoudian, B. Gunnar Wallin. Hypertension Highlights Sympathetic Nervous System and Blood Pressure in Humans Individualized Patterns of Regulation and Their Implications. Hypertension 2010; 56:10-16
49. C.A. Bondy, et al., Prolongation of the cardiac QTc interval in Turner syndrome, Medicine (Baltimore) 2006; 85(2): 75–81.
50. Vandana Sachdev, Lea Ann Matura, Stanislav Sidenko, Vincent B. Ho, Andrew E. Arai, Douglas R. Rosing, Carolyn A. Bondy, Bethesda, Maryland Aortic Valve Disease in Turner Syndrome J Am Coll Cardiol 2008;51:1904–9
51. Lea Ann Matura, Vandana Sachdev, Vladimir K. Bakalov, Douglas R. Rosing, Carolyn A. Bondy Growth Hormone Treatment and Left Ventricular Dimensions in Turner Syndrome Juornal of pediatrics 2007; 150(6);587–591
52. Ross J, Roeltgen D, Zinn A Cognition and the sex chromosomes: studies in Turner syndrome. Horm Res 2006; 65:47–56
53. Bondy CA, for the Turner Syndrome Consensus Study Group Care of girls and women with Turner Syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:10–25
54. Carolyn A. Bondy, Phillip L. Van, Vladimir K. Bakalov, and Vincent B. Ho Growth Hormone Treatment and Aortic Dimensions in Turner Syndrome The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2006; 91(5):1785–1788
55. Ranke MB, Lindberg A, Ferrández Longás A, Darendeliler F, Albertsson-Wikland K, Dunger D, Cutfield WS, Tauber M, Wilton P, Wollmann HA, Reiter EO Major determinants of height development in Turner syndrome (TS) patients treated with GH: analysis of 987 patients from KIGS. Pediatr Res 2007; 61:105–110
34 56. Gravholt CH, Svenstrup B, Bennett P, Sandahl Christiansen J. Reduced androgen levels in adult turner syndrome: influence of female sex steroids and growth hormone status. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;50(6):791-800.
57. Claus Højbjerg Gravholt, Britta Hjerrild. Hypertension and ischemic cardiovascular disease in Turner syndrome. International Congress Series 2006; 1298: 174–179
58. Wing LY, Chen YC, Shih YY, Cheng JC, Lin YJ, Jiang MJ. Effects of oral estrogen on aortic ROS-generating and -scavenging enzymes and atherosclerosis in apoE-deficient mice. 2009 Sep;234(9):1037-46.
59. Casper P. Hagen, Katharina M. Main, Susanne Kjaergaard and Anders Juul FSH, LH, inhibin B and estradiol levels in Turner syndrome depend on age and karyotype: longitudinal study of 70 Turner girls with or without spontaneous puberty 2010;
60. Hirotuki Kobori, Masaomi Nangaku, L. Gabriel Navar and Akira Nishiyama. The Intrarenal Renin-Angiotensin System: From Physiology to the Pathobiology of Hypertension and Kidney Disease Pharmacological reviews 2007; 59:251–287.
61. Wikiera B, Barg E, Konieczna A, Głab E, Noczyńska A. The prevalence of thyroperoxidase antibodies and thyroid function in Turner's sindrome. Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw 2006;12:190-4
62. Gravholt CH, Hjerrild BE, Mosekilde L, Hansen TK, Rasmussen LM, Frystyk J, et al. Body composition is distinctly altered in Turner syndrome: relations to glucose metabolism, circulating adipokines, and endothelial adhesion molecules. Eur J Endocrinol 2006; 155:583-92
63. Laura J. Olivieri, Ridhwan Y. Baba, Andrew E. Arai, W. Patricia Bandettini, Douglas R. Rosing, Vladimir Bakalov, Vandana Sachdev, Carolyn A. Bondy Spectrum of Aortic Valve Abnormalities Associated With Aortic Dilation Across Age Groups in Turner Syndrome Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:1018-1023
64. Britta E. Hjerrild, Kristian Havmand Mortensen and Claus H. Gravholt Turner syndrome and clinical treatment Br Med Bull 2008; 86 (1): 77-93.
65. Christian Trolle, Britta Hjerrild, Line Cleemann, Kristian H. Mortensen, Claus H. Gravholt Sex hormone replacement in Turner syndrome Endocrine 2012; 41:200–219
66. Laughlin GA, Goodell V, Barrett-Connor E. Extremes of endogenous testosterone are associated with increased risk of incident coronary events in older women. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):740-747
67. Yoram Agmon, Bijoy K. Khandheria Irene Meissner,Gary L. Schwartz, MD,JoRean D. Sicks, Angela J. Fought, W. Michael O’Fallon, David O. Wiebers, A. Jamil Tajik Is Aortic Dilatation an Atherosclerosis-Related Process? JACC Vol. 42, No. 6, 2003 September 17, 2003:1076–8
35
15. PRIEDAI
1 priedas. Tyrimų norminiai dydžiai
Analitė Naudojamas
sutrumpinimas Matav. vnt. Norma
Tirotropinas TTH (TSH) mU/l Norma Hipertireozė Hipotireozė 0,17 – 4,05 <0,15 >5,0
Laisvas tiroksinas FT4 pmol/l Norma 11,5 – 23,0
Estradiolis E2 pmol/l Moterys: folikulinė f. ovuliacinė f. liuteininė f. menopauzė 183 – 1769 242 - 1790 187 - 1380 22 - 194 Folitropinas FSH U/l Moterys: folikulinė f. ovuliacinė f. liuteininė f. menopauzė 1,8 – 9,4 3,4 – 33,1 1,2 – 13,4 27,7 – 93,3 Liutropinas LH U/l Moterys: folikulinė f. ovuliacinė f. liuteininė f. menopauzė 0,8 – 10,4 2,9 – 41,1 0,5 – 7,6 14,4 – 52,8 Testosteronas T nmol/l Moterys: iki menopauzės menopauzė <0,17 – 2,65 <0,17 – 2,00 Dehidroepiandrosterono
sulfatas DHEA-SO4 μmol/l
Moterys: 15 – 19 m. 20 – 24 m. 25 – 29 m. 30 – 34 m. 35 – 39 m. 40 – 44 m. 45 – 49 m. 50 – 54 m. 55 – 59 m. 60 – 64 m. >65 m. 3,18 – 14,4 3,22 – 11,6 1,9 – 11,2 2,04 – 10,8 1,71 – 7,9 1,01 – 6,93 0,57 – 5,36 0,73 – 10,2 0,93 – 4,83 0,67 – 4,94 0,17 – 10,2 Aldosteronas - pmol/l Suaugę: Gulint Stovint 36 – 402 75 - 754 Reninas - ng/l Norma 1,6 – 14,7 Lytinius hormonus
