LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
ONKOLOGIJOS IR HEMATOLOGIJOS KLINIKA
Jovita Kunigonytė
KAULŲ MINERALŲ TANKIO POKYČIAI KRŪTIES VĖŽIU
SERGANČIOMS BEI AROMATAZĖS INHIBITORIAIS
GYDOMOMS MOTERIMS
Medicina
Mokslinio darbo vadovė Prof. E. Juozaitytė
Onkologijos ir hematologijos klinika Konsultantė
Doc. A. Krasauskienė Endokrinologijos klinika
TURINYS
SANTRAUKA ... 3
SUMMARY ... 4
PADĖKA ... 5
INTERESŲ KONFLIKTAS... 5
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
SANTRUMPOS ... 6
SĄVOKOS ... 7
ĮVADAS ... 8
DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINAI ... 9
LITERATŪROS APŽVALGA ... 10 TYRIMO METODIKA ... 14 Tyrimo planavimas ... 14 Tiriamųjų atranka ... 14 Tyrimo objektas... 15 Tyrimo metodai ... 16
Duomenų analizės metodai... 17
REZULTATAI ... 18
REZULTATŲ APTARIMAS ... 25
IŠVADOS ... 27
SANTRAUKA
Jovita Kunigonytė „Kaulų mineralų tankio pokyčiai krūties vėžiu sergančioms bei aromatazės inhibitoriais gydomoms moterims“.
Tyrimo tikslas: ištirti kaulų mineralų tankio (KMT) pokyčius krūties vėžiu sergančioms moterims,
kurios gydomos aromatazės inhibitoriais (AI).
Uždaviniai: 1. Išanalizuoti KMT pokyčių sąsajas su pacienčių demografinėmis (amžiaus, kūno masės
indekso (KMI) ir menopauzės amžiaus) ir klinikinėmis bei molekulinėmis naviko charakteristikomis. 2. Įvertinti AI vartojimo įtaką moterų KMT pokyčiams. 3. Nustatyti KMT priklausomybę nuo AI vartojimo trukmės.
Tyrimo dalyviai ir metodai: Į tyrimą buvo įtrauktos 60 moterų, kurios serga krūties vėžiu, turinčiu
Estrogenų (ER) ir/ar Progesteronų (PR) receptorių raišką, skiriamas hormoninis gydymas AI bei tiriamosioms buvo atlikta dvisrautė rentgenoabsorbciometrija (DXA).
Atlikta retrospektyvi stebimų pacienčių ambulatorinių asmens sveikatos istorijų (Forma Nr.: 025/a) bei DXA tyrimų rezultatų analizė.
Tiriamos pacientės buvo suskirstytos į dvi grupes: su KMT pokyčiais (T lygmuo -1 ir žemesnis) ir be (T lygmuo didesnis nei -1). Iš tiriamųjų medicininės dokumentacijos buvo surinkta informacija apie naviko charakteristiką ir ligos išplitimą, naviko molekulinę charakteristiką, ligos gydymą. Analizuota dažniausiai paskirto preparato – anastrozolio įtaka KMT.
Tyrimų rezultatai: Tiriamųjų amžiaus mediana - 60 m. Daugiausiai moterų buvo paskirtis AI –
anastrozolis – 49 (81,7 %), exemestanas – 8 (13,3 %) bei letrozolis – 3 (5,0 %). 32 (65,3 %) moterys, vartojančios anastrozolį, turėjo KMT pokyčių, 17 (34,7 %) – neturėjo. Iš 33 moterų, kurioms DXA tyrimas atliktas daugiau nei per 1 metus nuo AI vartojimo pradžios, 21 (63, 6 %) KMT yra pakitęs. Logistinės regresijos pagalba nustatyta, kad kontroliuojant amžių, anastrozolio įtaka KMT pokyčiams padidėja 2,57 kartų (p=0,177). Reikalinga pacienčių imtis: 126 moterys (63 moterys vartojančios anastrozolį ir 63 – ne), tam, kad anastrozolio įtaka KMT pokyčiams būtų statistiškai reikšminga.
Tyrimo išvados: 1. KMT pokyčiai priklauso nuo amžiaus (p=0,028), bet sąsajų su KMI, menopauze
bei klinikinėmis ir molekulinėmis naviko charakteristikomis nenustatyta. 2. Dėl nepakankamos tiriamųjų imties bei trumpo stebėsenos laikotarpio AI vartojimas neturėjo įtakos KMT pokyčiams. 3. KMT pokyčiai nepriklausė nuo AI vartojimo trukmės.
SUMMARY
Jovita Kunigonytė „Changes of bone mineral density in female patients with breast cancer treated with aromatase inhibitors”.
Aim: To evaluate changes of bone mineral density (BMD) in female patients with breast cancer due to
treatment with aromatase inhibitors.
Objectives: 1. To analyse correlation between changes of BMD and female patients demographical
(age, body mass index and age of menopause), clinical and molecular characteristics of tumour. 2. To assess the impact of AI on BMD changes. 3. To determine dependency of BMD changes from AI usage time.
Participants and methods: The study included 60 women who had breast cancer with positive ER
and/or PR receptors, had hormone treatment with AI and underwent DXA test.
Retrospective analysis of monitored female patients medical records (Form No.: 025/a) and analysis of DXA test results were made.
Tested patients were divided in two groups: with changes in BMD (T level -1 and lower) and without (T level is greater than -1). Information about tumour characteristic and spreading of the disease, tumour molecular characteristic and treatment of the disease was collected from patient’s medical records. During this study, influence of the most commonly used preparation - anastrozole to BMD changes was analysed.
Results: The age median of tested patients - 60 years. Most of the women were using AI - anastrozole
- 49 (81,7 %), exemestane - 8 (13,3 %) and letrosole 3 (5,0 %). 32 (65,3 %) women, who were treated with anastrozole had BMD changes and 17 women (34,7 %) had no changes. From 33 women, who had DXA test done more than a year later from the beginning of treatment with AI, 21 (63, 6 %) had no changes in DXA test. Using logistical regression was determined that if controlling age, influence of anastrozole to BMD changes increases 2,57 times (p=0,177). The needed sample size of patients had to be 126 women (63 women who have been taking anastrozole and 63 who have not) so that the influence of anastrozole to BMD would be statistically significant.
Conclusions: 1. BMD changes depend on age (p = 0,028), dependency on BMI, age of menopause,
clinical and molecular characteristics of tumour was not found. 2. Due to lack of sample size and short monitoring time, usage of AI had no influence on BMD changes. 3. There was no dependency of BMD changes from AI usage length.
PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju:Šio baigiamojo mokslinio darbo vadovei, LSMUL KK Onkologijos ir hematologijos klinikos vadovei prof. E. Juozaitytei už rūpestingą vadovavimą visam tyrimui bei suteiktas onkologines žinias.
Doc. A. Krasauskienei – už pagalbą planuojant, organizuojant bei vykdant tyrimą, už konsultavimą endokrinologinėmis temomis.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas atlikti tyrimą, Nr. BEC-MF-447.
SANTRUMPOS
AI – Aromatazės inhibitoriai;
DXA - Dvisrautė rentgenoabsorbciometrija. ER – Estrogenų receptorius;
HER2 – Žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptorius; KMI – Kūno masės indeksas;
KMT – Kaulų mineralų tankis (BMD – bone mineral density)
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos; PR – Progesteronų receptorius;
SĄVOKOS
1. Aromatazės inhibitoriai – hormoniniai preparatai, kurie blokuodami aromatazės fermentą stabdo androgenų konversiją į estrogenus.
2. Dvisrautė rentgenoabsorbciometrija – sustiprintos rentgenografijos tyrimas, naudojamas nustatyti kaulų mineralų tankio išretėjimą.
Įvadas
Krūties vėžys – tai dažniausias moterų onkologinis susirgimas. Pasaulyje krūties vėžiu serga apie 1,5 mln. moterų, tai sudaro apie 25 %. visų moterų onkologinių susirgimų [1, 2]. Kiekvienais metais Lietuvoje diagnozuojama apie 1500 naujų krūties vėžio atvejų [3, 4, 5]. 2014 metais iš visų mirusių dėl onkologinių ligų moterų Lietuvoje, 17,4 %. mirė dėl krūties vėžio [6]. Tačiau per paskutinius dešimt metų, tobulėjant prevencijos programoms, diagnostikai bei gydymui, pacienčių išgyvenamumas ženkliai pagerėjo.
Krūties vėžiu dažniausiai serga 45 – 75 metų amžiaus moterys. Ištyrus naviko molekulinius žymenis, galima prognozuoti ligos eigą, paskirti tinkamą gydymą. Maždaug 70-80 %. navikų turi išreikštus estrogenų (ER) receptorius [7]. Pomenopauzėje moterims estrogenai susiformuoja iš androgenų riebaliniame bei raumeniniame audinyje ir kepenyse. Aromatazės inhibitoriai (AI), pomenopauziniame laikotarpyje, moterims, sergančioms hormoniškai aktyviu krūties vėžiu (ER ir/ar PR receptoriai teigiami), gali būti taikomi kaip adjuvantinis gydymas [8, 9]. Fermentas aromatazė katalizuoja paskutinę antrogenų virtimo estrogenais stadiją. Tad hormoninis gydymas AI neleidžia hormoniškai aktyviam navikui vystytis, blokuodamas citochomo P450 fermentą ir taip sumažindamas estrogenų kiekį organizme [10, 11]. Taigi AI padeda išvengti onkologinio proceso išplitimo ir naviko recidyvavimo po operacinio gydymo.
Vyresnėms moterims pomenopauziniame laikotarpyje, sumažėjus estrogenų kiekiui organizme, kaulų mineralų tankis (KMT) mažėja taip pat [12]. Per pirmuosius 15-20 metų moterys netenka apie 30 %. KMT. Nors AI tenka svarbus vaidmuo krūties vėžio gydyme, tačiau pomenopauziniame laikotarpyje jie prisideda prie didesnio KMT netekimo bei padidina kaulų lūžių riziką.
2014 m. buvo sudarytas ir į klinikinę praktiką įdiegtas diagnostikos ir gydymo algoritmas „Krūties vėžio gydymo aromatazės inhibitoriais sukelto kaulų masės tankio mažėjimo diagnostikos ir gydymo rekomendacijos“, kuriuo siekiama laiku diagnozuoti KMT nepakankamumą bei sumažinti kaulų lūžių riziką [13].
DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINAI
Tyrimo tikslas: ištirti kaulų mineralų tankio pokyčius krūties vėžiu sergančioms moterims, kurios gydomos aromatazės inhibitoriais. Šiam tikslui pasiekti reikėjo išspręsti šiuos uždavinius:
1. Išanalizuoti kaulų mineralų tankio pokyčių sąsajas su pacienčių demografinėmis (amžiaus, kūno masės indekso ir menopauzės amžiaus) ir klinikinėmis bei molekulinėmis naviko charakteristikomis.
2. Įvertinti aromatazės inhibitorių vartojimo įtaką moterų kaulų mineralų tankio pokyčiams. 3. Nustatyti kaulų mineralų tankio priklausomybę nuo aromatazės inhibitorių vartojimo
LITERATŪROS APŽVALGA
Krūties vėžys yra dažniausia moterų onkologinė liga. Mirtingumas nuo šios ligos vis mažėja dėl ankstyvos diagnostikos ir tobulėjančio kompleksinio gydymo, susidedančio iš operacinio, chemoterapinio, spindulinio bei hormoninio gydymo dalių.
Dabar jau yra žinoma daug faktorių, kurie neigiamai veikia moters endokrininę sistemą ir skatina formuotis krūties vėžį. Ilgas vaisingas periodas (ankstyvos menstruacijos ir vėlyva menopauzė), didesnis egzogeninių estrogenų kiekis, negimdymas arba vėlyvas (>30 m.) gimdymas, nėštumo nutraukimai, nežindymas – visa tai didina riziką susirgti krūties vėžiu [14]. Moterims, kurių mamos, seserys sirgo krūties vėžiu, taip pat yra didesnė rizika susirgti šia onkologine liga [15]. Įšoriniai faktoriai: jonizuojanti radiacija, ypač pavojinga jaunoms moterims. Krūties vėžio vystymasis siejamas su estrogenų poveikiu, kurie krūties liaukos audinyje sukelia tam tikrus pokyčius. Krūties vėžio genezei turi reikšmės estrogenų sudėties frakciniai pakitimai. Gydant estrogenais ankstyvojoje menopauzėje, taip pat didėja krūties vėžio pavojus [16,17].
Moterims premenopauzėje pagrindinis estrogenas sintetinamas kiaušidėse. Estrogenų gamybą skatina hipofizės gaminami folikulus stimuliuojantis ir liutenizuojantis hormonai. Po menopauzės, kiaušidžių veiklai nutrūkus, pagrindiniai estrogenai sintetinami periferiniuose audiniuose iš androgenų. Šiuo laikotarpiu estrogenų gamyba labai sumažėja. Pomenopauzėje androgenų lygis organizme yra stipriai susijęs su krūties vėžio rizika [18,19]. Aromatazė (CYP19), koduojama CYP19A1 geno, yra fermentas katalizuojantis androgenų konversiją į estrogenus. Atsižvelgiant į tai, blokuojamas aromatazės aktyvumas yra svarbus farmakologinis įrankis naudojamas nuo estrogenų priklausomoms ligoms, tokiai kaip krūties vėžys, gydymui [20].
Krūties piktybiniai navikai klasifikuojami pagal ER, PR ir HER2 raišką (Lent. Nr. 1) [21]:
Lent. Nr. 1. Krūties vėžio molekulinė klasifikacija.
Naviko
molekulinis potipis ER PR HER2
Luminalinis A + + - + - - - + - Luminalinis B + + + + - + - + + HER2 tipo - - +
Trigubai neigiamas - - -
ER ir PR receptorių raiška bei HER2 ekspresija – krūties vėžio predikciniai veiksniai, kurie leidžia spręsti dėl gydymo pasirinkimo bei atsako į jį. Apie 75 % krūties navikų turi teigiamus ER receptorius, apie 65 % - PR receptorius.
Dažniausiai pasireiškiantis krūties navikas yra luminalinio A tipo [21-23], jis taip pat yra geriausios prognozės krūties navikas, kadangi šiam navikui galima skirti hormoninį gydymą. Vyresnio amžiaus moterims dažniau diagnozuojamas ER receptorius turintis krūties vėžys [24]. Trigubai neigiamas naviko tipas – blogiausios prognozės onkologinis krūties susirgimas [25], kadangi biologinė bei hormoninė terapija neveiksmingos.
Krūties piktybinių navikų diagnostika
Geriausi gydymo rezultatai pasiekiami, kai krūties vėžys nustatomas ankstyvoje stadijoje dar prieš pasireiškiant klinikiniams simptomams. Tam yra skirtos prevencinės programos. Nuo 2005 m. spalio mėnesio Lietuvoje pradėta vykdyti krūties piktybinių navikų Atrankinės mamografinės patikros programa. Jos metu 50 – 69 m. amžiaus moterims vieną kartą per du metus nemokamai atliekamas mamografinis tyrimas [26], kurio specifiškumas virš 90 % [27]. Ši atrankinė programa leidžia ženkliai sumažinti mirtingumą nuo krūties vėžio – anksčiau nustatyti piktybinius procesus ar ikivėžinius pakitimus krūtyse.
Krūtų echoskopinis tyrimas tinkamesnis jaunesnėms moterims, kurių krūtyse vyrauja liaukinis audinys. Taip pat atliekamas kaip papildomas tyrimas vyresnio amžiaus moterims [28].
Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) atliekama tam, kad nustatyti naviko multicentriškumą ir patikslinti krūties vėžio diagnozę prieš operacinį gydymą. Tyrimas nėra atliekamas dažnai [29]. MRT jautriai nustato piktybinį procesą krūtyje.
Stulpelinė biopsija – svarbiausias tyrimas patvirtinantis piktybinio proceso buvimą [30,31] bei tinkamas įvertinti naviko histologinį tipą.
Krūties vėžio hormonų terapija
Hormonų terapija – tai piktybinio proceso gydymas vaistais blokuojant ir/ar pašalinant hormonų poveikį, kurie skatina vėžio ląstelių vystymąsi. Ši terapija veiksminga tik krūties navikams,
kurie turi išreikštus ER ir/ar PR receptorius. Krūties vėžio hormoninis gydymas – svarbi kompleksinio gydymo dalis, kuri gali būti skiriama nustačius navike teigiamus ER ir/ar PER receptorius.
Tamoksifenas veikia kaip estrogeno konkurencinis dalinis agonisto inhibitorius bei jungiasi prie ER jautrių receptorių. Geram antiesrogeniniam tamoksifeno poveikiui svarbu, jog nebūtų endogeninių estrogenų – taigi šis vaistas naudingas moterims prieš ir po menopauzės.
AI veiksmingi pomenopaziniame laikotarpyje. Dažniausiai naudojami selektyvūs AI – anastrozolis, letrozolis, exemestanas. Moterų po menopauzės organizme daugiausia estradiolio susidaro periferiniuose audiniuose androstenedionui virstant estronu (šią reakciją katalizuoja fermento aromatazės kompleksas) [32], kuris vėliau virsta estradioliu. Estrogenai skatina krūties vėžio augimą, tad moterims po menopauzės estrogenų gamyba riebaliniame audinyje gali būti svarbi. Taigi estradiolio koncentracijos kraujyje sumažėjimas palankiai veikia moteris, sergančias krūties vėžiu (1 pav.). Anastrozolis moterims po menopauzės estradiolio kiekį sumažina daugiau kaip 80%.
AI
Tamoksifenas
ER+Androgenai
X
Estrogenai
X
Vėžio ląstelė
PP+
1 pav. AI ir Tamoksifeno veikimas
Optimali AI vartojimo trukmė nėra aiški. AI gali būti skiriami 5-ių metų gydymui, gali būti paskirti po 2-3 metų Tamoksifeno vartojimo.
Klinikiniuose tyrimuose vertinant AI ir Tamoxifeno gydymo rezultatus, vartojant AI parireiškė mažesnis ligos recidyvavimas nei vartojant Tamoxifeną ar 2-3 metus Tamoxifeną ir AI [33].
Poveikis kaulų mineralų tankiui
Dėl menopauzės moterų organizme sumažėja estrogenų kiekis, kuris palaiko normalią kaulinio audinio struktūrą. Sergant krūties vėžiu bei vartojant hormonų terapiją endogeninių estrogenų kiekis dar labiau sumažėja. Taigi AI sukelia KMT mažėjimą ir dėl to padidėja kaulų lūžių riziką [34].
Klinikiniuose tyrimuose lyginant tamoksifeno ir exemestano poveikį KMT, matoma, kad TAM dažniau sukelia KMT padidėjimą [35], o exemestanas sumažina juosmeninių slankstelių ir
šlaunikaulio KMT [36]. Lyginant dviejų AI poveikį KMT – letrozolio ir exemestano – po dviejų metų vartojimo, exemestanas turėjo mažesnį neigiamą poveikį KMT [37]. Kai kuriuose tyrimuose teigia, jog anastrozolis KMT sumažėjimą sukelia dažniau nei exemestanas [38]. Kiti klinikiniai tyrimai rodo, kad skirtumo tarp anatrozolio ir exemestano poveikio KMT nėra [39].
Esant šiam nepageidaujamam AI poveikiui, rekomenduojama moterims, kurios serga osteoporoze arba esant šios ligos rizikos veiksniams, prieš skiriant AI ištirti KMT. Šiuo tikslu 2014 m. buvo sudarytas ir į klinikinę praktiką įdiegtas diagnostikos ir gydymo algoritmas „Krūties vėžio gydymo aromatazės inhibitoriais sukelto kaulų masės tankio mažėjimo diagnostikos ir gydymo rekomendacijos“ [40], kuriuo siekiama laiku diagnozuoti KMT nepakankamumą bei sumažinti kaulų lūžių riziką. Jame rekomenduojama reguliariai tirti (kas 1 – 2 m.) KMT dvisrautės rentgenoabsorbciometrijos (DXA) metodu AI gydymo laikotarpyje.
Taip pat visoms moterims, vartojančioms AI, rekomenduojamos bendrosios prevencijos priemonės: fizinis aktyvumas, pakankamas kalcio ir vitamino D suvartojimas per parą bei žalingų įpročių vengimas [40].
Prireikus (DXA tyrimu nustatomas T lygmuo <-2,5, nustatomas savaiminis ar kompresinis lūžimas ar nustatoma, jog yra du ar daugiau kaulų lūžių rizikos veiksniai) skiriama specifinė osteoporozės profilaktika ar gydymas [41].
DXA tyrimas
Densitometrija absorbciometrija (dvisrautė rentgenoabsorbciometrija – DXA) – rentgenologinis tyrimas, nustatantis kaulinės medžiagos tankį. Šiuo tyrimu galima anksti diagnozuoti osteoporozę, įvertinti KMT, lūžių riziką ir osteoporozinio gydymo efektyvumą.
DXA kompiuteris nustato du rodiklius, vadinamus T ir Z lygmenimis. T lygmeniu įvertinamas tiriamojo KMT nuokrypis nuo didžiausio sveikų tos pačios lyties žmonių KMT vidurkio. Z lygmeniu galima įvertinti tiriamojo asmens KMT pokytį nuo tos pačios lyties ir amžiaus žmonių KMT vidurkio. Pagal Pasaulio sveikatos organizaciją (PSO) osteoporozė diagnozuojama, jei tiriamojo T lygmuo stuburo juosmeninėje arba šlaunikaulio proksimalinėje dalyje yra mažiau nei -2,5.
Vyresniems nei 65 metai pacientams KMT patariama matuoti šlaunikaulio proksimalinėje dalyje.
TYRIMO METODIKA
Atlikta retrospektyvi Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno Klinikose (LSMUL KK) centrinėje konsultacinėje poliklinikoje, endokrinologijos ambulatoriniame skyriuje bei DXA tyrimų kabinete stebimų pacienčių ambulatorinių asmens sveikatos istorijų (Forma Nr.: 025/a) bei DXA tyrimų rezultatų analizė.
Tyrimo planavimas
Planuojant šį tyrimą buvo atsižvelgta į 2014 m. sudarytą ir į klinikinę praktiką įdiegtą diagnostikos ir gydymo algoritmą „Krūties vėžio gydymo aromatazės inhibitoriais sukelto kaulų masės tankio mažėjimo diagnostikos ir gydymo rekomendacijos“.
Tiriamųjų atranka
Į tyrimą įtraukta 60 moterų. Iš viso buvo išanalizuota 93 moterų medicininė dokumentacija, tačiau dėl neatitinkančių tiriamųjų kriterijų, jos į tyrimą nebuvo įtrauktos.
Tiriamiesiems taikyti šie atrankos kriterijai: Įtraukimo kriterijai:
Moterys, sergančios krūties vėžiu;
Krūties navikas su teigiamais ER ir/ar PR receptoriais;
Skiriamas hormoninis gydymas AI;
Tiriamosioms atliktas DXA tyrimas.
Neįtraukimo kriterijai:
Neigiami ER ir PR receptoriai;
Medicininėje dokumentacijoje nebuvo pilnos reikalingos informacijos;
Tyrimo objektas
LSMUL KK stebimos krūties vėžiu sergančios pacientės, kurioms nustatyta teigiama ER ir PR raiška, skiriamas gydymas AI ir atliktas DXA tyrimas. Analizuotos centrinėje konsultacinėje poliklinikoje, endokrinologijos ambulatoriniame skyriuje bei DXA tyrimų kabinete stebimų pacienčių ambulatorinių asmens sveikatos istorijos (Forma Nr.: 025/a) bei DXA tyrimų rezultatai.
Antroje lentelėje pateikiami tyrime dalyvavusių pacienčių demografiniai duomenys. Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 66,5 metai, kūno masės indeksas (KMI) 28,1 kg/m2.
Lent. Nr. 2. Tyrime dalyvavusių moterų demografiniai duomenys.
Pacienčių charakteristika: Pacientės (n=60)
Amžius 66,5 ± 1,3
KMI 28,1 ± 0,7
Menopauzės amžius 49,7 ± 0,4
Išanalizuota tiriamojo kontingento klinikinės charakteristikos, naviko agresyvumas ir išplitimas (Lent. Nr.3).
Lent. Nr. 3. Naviko išplitimas ir jo charakteristika.
Naviko charakteristika ir išplitimas Pacientės (n=60) Navikas T1 T2 T3 T4 33 (55,0) 21 (35,0) 3 (5,0) 3 (5,0) Metastaziniai sritiniai limfmazgiai
N0 N1 N2 N3 34 (56,7) 17 (28,3) 7 (11,7) 2 (3,3) Tolimosios metastazės
M1 5 (8,3) Naviko diferenciacijos laipsnis
G1 G2 G3 Nėra informacijos 6 (10,0) 44 (73,3) 9 (15,0) 1 (1,7) Invacija į limfagysles L0 L1 Nėra informacijos 24 (40,0) 22 (36,7) 14 (23,3) Invazija į kraujagysles V0 V1 Nėra informacijos 33 (55,0) 14 (23,3) 13 (21,7) Ligos stadija I II III IV 24 (40,0) 27 (45,0) 5 (8,3) 4 (6,7)
Tarp tiriamųjų daugiausiai buvo ankstyvu krūties vėžiu (I ir II ligos stadija) sirgusių moterų. Pagal TNM klasifikaciją išanalizuotas naviko dydis (T), regioninių limfmazgių būklė (N) ir tolimųjų metastazių buvimas (M). Daugiausiai pacienčių buvo nustatytas T1 ir T2, N0 ir M0. Pagal naviko proliferacijos greitį (G) – daugiausiai buvo vidutiniškai diferencijuotų navikų (G2). Atkreiptas dėmesys į invaziją į kraujagysles bei limfagysles, kas taip pat yra reikšmingas prognozinis žymuo.
Tyrimo metodai
Tiriamos pacientės buvo suskirstytos į dvi grupes: vienoje atlikus KMT matavimą DXA metodu pokyčių nestebėta (T lygmuo didesnis nei -1), kitoje grupėje – moterys, kurių KMT nepakankamas (T lygmuo -1 ir žemesnis). Vertinant pacienčių DXA tyrimų rezultatus buvo atsižvelgta į mažiausią T lygmenį pirmuosiuose keturiuose stuburo slanksteliuose, šlaunikaulio proksimalinėje
Iš tiriamųjų medicininės dokumentacijos buvo surinkta informacija apie naviko charakteristiką ir ligos išplitimą: naviko dydį, metastazes sritiniuose limfmazgiuose, tolimąsias metastazes, naviko diferenciacijos laipsnį, invaziją į limfagysles ir kraujagysles, ligos stadiją. Taip pat analizuota naviko molekulinė charakteristika: ER ir PR receptorių bei HER2 raiška. Įvertintas molekulinis naviko potipis: luminalinis A (ER ir/ar PR+, HER2-), luminalinis B (ER ir/ar PR+, HER2+), HER2 tipo (ER-, PR-, HER2+), trigubai neigiamas (ER-, PR-, HER2-). Stebėtas paskirtas ligos gydymas chemoterapija, spinduline terapija bei hormoniniais preparatais.
Visoms moterims buvo skirtas gydymas AI. Analizuota dažniausiai paskirto preparato – anastrozolio įtaka KMT. Į tyrimą įtrauktas vėliausiai darytas DXA tyrimas AI vartojimo laikotarpyje.
Tyrime taip pat analizuota KMT pokyčiai atsižvelgiant į AI vartojimo trukmę iki DXA tyrimo.
Kadangi vienas DXA tyrimas neleidžia patikimai įvertinti AI įtakos KMT pokyčiams, todėl tyrimo metu buvo detaliau išanalizuotos 19 moterų, kurioms AI vartojimo laikotarpyje buvo atlikti 2 DXA tyrimai. Laiko tarpo tarp dviejų DXA tyrimų mediana 18 mėnesių. Buvo vertintas T lygmuo stuburo slanksteliuose, šlaunikaulio kakle bei galvoje pirmajame DXA tyrime ir antrajame DXA tyrime. Nepakankamu KMT buvo laikoma, kai T lygmuo -1 ir mažesnis.
Logistinės regresijos pagalba buvo įvertinta prognostinių veiksnių (amžiaus, KMI, menopauzės amžiaus, AI vartojimo) reikšmė KMT.
Duomenų analizės metodai
Statistinė analizė atlikta „SPSS 20.0“ programų paketu.
Statistinis reikšmingumas vertintas chi kvadrato (χ²) kriterijumi. Išvados darytos remiantis pasikliautinumo lygmeniu 0,95, t. y., kai p < 0,05.
Logistinės regresijos pagalba įvertinta prognostinių veiksnių reikšmę KMT. Atlikta vienmatė logistinė regresija ir nustatyti galimi rizikos veiksniai į daugiamatį modelį (buvo atrenkami tik tie veiksniai, kurių patikimumas ≤0,2).
REZULTATAI
Tyrime dalyvavusių 60 krūties vėžiu sergančių pacienčių amžiaus mediana - 60 m. (jauniausia pacientė – 42 m., vyriausia – 88 m.). Pacienčių amžiaus, KMI ir menopauzės amžiaus vidurkiai, moterų, turinčių KMT nepakankamumą ir su normaliu KMT aprašyti 4 lentelėje.
Lent. Nr. 4. Pacienčių charakteristika skirtingose KMT grupėse.
Pacienčių charakteristika: Nėra KMT pakitimų Yra KMT pakitimai
Amžius 62,6 ± 2,0 68,7 ± 1,6
KMI 29,0 ± 1,3 27,6 ± 0,8
Menopauzės amžius 49,4 ± 1,0 49,8 ± 0,4
Lyginamos grupės pagal demografinius požymius buvo homogeniškos.
Buvo įvertintas pacienčių amžiaus pasiskirstymas grupėse, su KMT pokyčiais ir be (Lent. Nr. 5). Daugiausiai (78,9 %) moterų, turinčių KMT nepakankamumą, buvo virš 60 m. Pacienčių, be KMT pakitimų, grupėje daugiausiai (68,2 %) taip pat buvo virš 60 m. moterų. Vertinant moterų, sergančių krūties vėžiu, amžiaus (≤ 59 m. ir ≥ 60 m. moterys) įtaką KMT, statistiškai reikšmingų rezultatų negauta (p>0,05).
Lent. Nr. 5. Pacienčių amžius skirtingose KMT grupėse.
Amžius Nėra KMT pakitimų
(n=22) Yra KMT pakitimai (n=38) ≤ 59 m. 7 (31,8) 8 (21,1) p = 0,353 ≥ 60 m. 15 (68,2) 30 (78,9)
Tyrimo metu nustatyta, kad daugiausiai moterų menopauzė įvyko 50-tais gyvenimo metais ir vyresnėms – 49 moterys (81,7 %). 31 moteriai (51,7 %) nustatytas KMT nepakankamumas bei menopauzės amžius ≥50 metų. Pacienčių pasiskirstymas pagal menopauzės amžių ir KMT pokyčius nurodytas 6 lentelėje. Vertinant menopauzės amžiaus įtaką KMT pakitimams statistiškai reikšmingų rezultatų nerasta (p>0,05).
Daugiausiai (36,8 %) moterų, turinčių KMT pakitimus, yra nutukusios – KMI 30,0 – 39,9 kg/m2. Pacienčių KMT pakitimai statistiškai reikšmingai nepriklausė nuo KMI (p>0,05) (Lent. Nr.7).
Lent. Nr. 6. Pacienčių menopauzės amžius skirtingose KMT grupėse.
Lent. Nr. 7. Pacienčių KMI skirtingose KMT grupėse.
Tyrimo metu išanalizuotos navikų charakteristikos ir išplitimas. Daugiausiai moterų (55,0 %) nustatytas T1 dydžio navikas, metastazinių sritinių limfmazgių nerasta 56,7 %, tolimųjų metastazių nebuvo 91,7 %, G2 naviko diferenciacijos laipsnis nustatytas 73,3 %, invazijos į limfagysles nebuvo 40,0 %, į kraujagysles – 55,0 %. Dažniausiai (45,0 %) diagnozuota II stadijos liga (Lent. Nr. 8).
Lent. Nr. 8. Navikų charakteristika ir išplitimas skirtingose KMT grupėse.
Naviko charakteristika ir
išplitimas Nėra KMT pakitimų (n=22) Yra KMT pakitimai (n=38)
Navikas T1 T2 T3 T4 12 (54,5) 7 (31,8) 1 (4,5) 2 (9,1) 21 (55,3) 14 (36,8) 2 (5,3) 1 (2,6) Metastaziniai sritiniai limfmazgiai N0 N1 N2 9 (40,9) 7 (31,8) 4 (18,2) 25 (65,8) 10 (26,3) 3 (7,9) Menopauzė Nėra KMT pakitimų (n=22) Yra KMT pakitimai
(n=38) p
< 50 m. 4 (18,2) 7 (18,4)
0,982
≥ 50 m. 18 (81,8) 31 (81,6)
KMI Nėra KMT pakitimų (n=22) Yra KMT pakitimai
(n=38) p 18,5 - 24,9 (normalus KMI) 7 (31,8) 15 (39,5) 0,494 24,9 - 29,9 (viršsvoris) 7 (31,8) 9 (23,7) 30,0 - 39,9 (nutukimas) 7 (31,8) 14 (36,8) > 40 (sunkus nutukimas) 1 (4,5) 0 (0)
Tolimosios metastazės M0 M1 19 (86,4) 3 (13,6) 35 (92,1) 3 (7,9) Naviko diferenciacijos laipsnis G1 G2 G3 Nėra informacijos 1 (4,5) 18 (81,8) 3 (13,6) 0 (0) 5 (13,2) 26 (68,4) 6 (15,8) 1 (2,6) Invacija į limfagysles L0 L1 Nėra informacijos 6 (27,3) 10 (45,5) 6 (27,3) 18 (47,4) 12 (31,6) 8 (21,1) Invazija į kraujagysles V0 V1 Nėra informacijos 9 (40,9) 7 (31,8) 6 (27,3) 24 (63,2) 7 (18,4) 7 (18,4) Ligos stadija I II III IV 7 (31,8) 9 (40,9) 3 (13,6) 3 (13,6) 17 (44,7) 18 (47,4) 2 (5,3) 1 (2,6)
Vertinant navikų molekulines charakteristikas, buvo nustatytas, jog 98,3 % navikų ER receptoriai teigiami, 71,7 % – PR teigiami, HER2 neigiamas 83,3 % navikų. Pagal šiuos faktorius suskirsčius navikus į molekulinius potipius, daugiausiai moterų (83,3 %) sirgo luminalinio A potipio krūties vėžiu, kadangi į tyrimą buvo įtrauktos pacientės, kurių krūties navikas buvo su teigiamais ER ir/ar PR receptoriais.
Detaliau nagrinėta navikų molekulinių charakteristikų pasiskirstymas moterų, su KMT nepakankamumu bei normaliu KMT, grupėse. Nustatyta, kad pacienčių, su KMT pokyčiais, grupėje, navikų su teigiamais ER receptoriais buvo 97,4 %, su teigiamais PR receptoriais – 65, 8 %, su neigiama HER2 raiška – 78,9 % (Lent. Nr. 9) bei luminalinio A molekulinio potipio navikų diagnozuota 78,9 % moterims.
Atsižvelgiant, kad daugiausiai buvo diagnozuota luminalinio A tipo navikų, ieškota šio tipo naviko įtakos KMT pokyčiams, tačiau statistiškai reikšmingos priklausomybės nerasta (p>0,05) (Lent.
Nr. 10). Luminalinio B tipo navikas nebuvo lyginamas su KMT pakitimais dėl per mažos moterų imties.
Lent. Nr. 9. Navikų molekulinės charakteristikos skirtingose KMT grupėse.
Naviko molekulinės
charakteristikos Nėra KMT pakitimų (n=22) Yra KMT pakitimai (n=38) ER receptoriai Teigiami Neigiami 22 (100) 0 (0) 37 (97,4) 1 (2,6) PR receptoriai Teigiami Neigiami Nėra informacijos 18 (81,8) 4 (18,2) 0 (0) 25 (65,8) 12 (31,6) 1 (2,6) HER2 Neigiamas (0, 1+, 2+) Teigiamas (3+) Nėra informacijos 20 (90,9) 2 (9,1) 0 (0) 30 (78,9) 6 (15,8) 2 (5,3)
Lent. Nr. 10. KMT priklausomybė nuo luminalinio A tipo naviko
Molekulinis naviko potipis Nėra KMT pakitimų (n=22) Yra KMT pakitimai (n=38) p = 0,231 Luminalinis A 20 (90,9) 30 (78,9) Kito molekulinio potipio navikas 2 (9,1) 8 (21,1)
Daugeliui tyrime dalyvavusių moterų taikyti keli gydymo metodai – chemoterapija (65,0 %), spindulinė terapija (83,3 %) bei hormoninis gydymas. Daugiausiai moterų buvo paskirtis AI – anastrozolis – 49 (81,7 %), exemestanas – 8 (13,3 %) bei letrozolis – 3 (5,0 %) moterims. Taikytas gydymas moterims su ir be KMT pokyčių atsispindi 11 lentelėje.
Lent. Nr. 11. Krūties vėžio gydymas skirtingose KMT grupėse.
Ligos gydymas Nėra KMT pakitimų (n=22) Yra KMT pakitimai (n=38) Chemoterapija
Taikyta Nėra informacijos. 16 (72,7) 0 (0) 23 (60,5) 1 (2,6) Spindulinė terapija Netaikyta Taikyta Nėra informacijos 2 (9,1) 20 (90,9) 0 (0) 6 (15,8) 30 (78,9) 2 (5,3) Dabar vartojamas hormoninis
gydymas Anastrozolis Letrozolis Exemestanas 17 (77,3) 2 (9,1) 3 (13,6) 32 (84,2) 1 (2,6) 5 (13,2
Vertinant, jog anastrozolį vartoja 49 moterys iš 60 tiriamųjų, detaliau nagrinėta anastrozolio įtaka KMT (Lent. Nr. 12). Statistiškai reikšmingų rezultatų, kad moterims vartojančioms anastrozolį nustatyti KMT pokyčiai DXA metodu, negauta (p>0,05).
Lent. Nr. 12. Anastrozolio įtaka KMT
KMT Nevartoja anastrazolio (n=11) Vartoja anastrozolį (n=49) p = 0,503 Nėra KMT pakitimų 5 (45,5) 17 (34,7) Yra KMT pakitimai 6 (54,5) 32 (65,3)
Išanalizavus DXA tyrimo atlikimo laiką AI vartojančioms moterims – daugiausiai moterų (55 %) KMT ištirtas vėliau nei per vienerius metus nuo AI vartojimo pradžios. 10 (16,7 %) moterų DXA tyrimas atliktas prieš hormoninio gydymo AI pradžią. Detaliau analizuoti KMT pokyčių priklausomybė nuo AI vartojimo trukmės, tačiau statistiškai reikšmingų rezultatų nerasta (p>0,05) (Lent. Nr. 13).
Lent. Nr. 13. KMT pokyčių priklausomybė nuo AI vartojimo trukmės
KMT
DXA tyrimas atliktas tik prieš
AI vartojimo pradžią (n=10)
DXA tyrimas atliktas mažiau nei per 1 metus nuo AI vartojimo pradžios
DXA tyrimas atliktas daugiau nei per 1 metus nuo AI vartojimo
(n=17) pradžios (n=33)
Nėra pakitimų 3 (30,0) 7 (41,2) 12 (36,4)
Yra pakitimai 7 (70,0) 10 (58,8) 21 (63,6)
Tyrimo metu detaliau išanalizuota 19 pacienčių, kurioms atlikti du DXA tyrimai AI vartojimo laikotarpyje. Stebėta, jog 16 moterų DXA tyrimai, atlikti vertinant stuburo slankstelius, buvo įvertinti taip pat; vertinant šlaunikaulio galvą – 17 moterų, šlaunikaulio kaklą – taip pat 17 moterų. Nustatyta, jog nepakitęs pirmasis, bet pakitęs antrasis stuburo slankstelių DXA tyrimas buvo 1 (5,3 %) pacientei, šlaunikaulio galvos – 2 (10,5 %) bei šlaunikaulio kaklo – 2 (10,5 %) pacientėms. AI poveikio KMT pokyčiams nepavyko nustatyti dėl per mažo antrą kartą darytų DXA tyrimų skaičiaus AI vartojimo laikotarpiu. Dviejų KMT matavimų rezultatai atrašyti 14 lentelėje.
Lent. Nr. 14. KMT pokyčių priklausomybė nuo AI vartojimo trukmės
KMT matuotas DXA metodu Stuburas (n=19) Šlaunikaulio galva (n=19) Šlaunikaulio kaklas (n=19) Nepakitęs pirmasis ir antrasis KMT 7 (36,8) 12 (63,2) 9 (47,4) Pakitęs pirmasis ir antrasis KMT 9 (47,4) 5 (26,3) 8 (42,1)
Nepakitęs pirmasis, bet
pakitęs antrasis KMT 1 (5,3) 2 (10,5) 2 (10,5)
Pakitęs pirmasis, bet nepakitęs antrasis KMT
2 (10,5) 0 (0) 0 (0)
Logistinės regresijos pagalba galima vertinti prognostinių veiksnių reikšmę KMT. Galima atlikti vienmatę logistinę regresiją, siekiant nustatyti galimus rizikos veiksnius į daugiamatį modelį (atrenkami tik tie veiksniai, kurių patikimumas ≤0,2).
Padidėjus moterų amžiui 1 m., KMT pokyčių rizika padidėja 1,07 karto arba 7 % (p=0,028). Menopauzei įvykus 1 m. vėliau, KMT pokyčių rizika padidėja 1,04 karto arba 4 % (p=0,645). Duomenys pateikti 15 lentelėje.
Lent. Nr. 15. Prognostinių veiksnių reikšmę KMT
Amžius 1,07 1,01 – 1,14 0,028
KMI 0,95 0,86 – 1,05 0,345
Menopauzės amžius 1,04 0,87 – 1,22 0,645
Anastrozolio
vartojimo trukmė 1,02 0,98 – 1,06 0,430
Apskaičiuota, jog kontroliuojant amžių, anastrozolio įtaka KMT pokyčiams padidėja 2,57 kartų (p=0,177).
Reikalinga pacienčių imtis: 126 moterys (63 moterys vartojančios anatrozolį ir 63 – ne), tam, kad anastrozolio įtaka KMT pokyčiams būtų statistiškai reikšminga.
Rezultatų aptarimas
Krūties vėžys – tai dažniausias moterų onkologinis susirgimas. Yra atlikta nemažai tyrimų moterims, kurios buvo gydomos hormoniniu gydymu – AI, siekiant išsiaiškinti jų poveikį KMT.
Šiame tyrime dalyvavusių moterų amžiaus vidurkis buvo 66,5 metai, lyginant su kitais panašiais tyrimais moterų amžius buvo panašus [32,42,44,45]. KMI vidurkis taip pat ženkliai nesiskyrė. Klinikiniai faktoriai, tokie kaip naviko dydis, išplitimas į sritinius limfmazgius, ER bei PR receptorių teigiamumas, HER2 raiška buvo tirti ir kituose tyrimuose. Kaip ir šiame tyrime daugiausiai moterų turėjo T1 ir T2 naviką bei N0 limfmazgius (85,5 %) ER receptoriai buvo teigiami beveik visais atvejais (98,2 %), PR – 69,1 %. Klinikinės bei naviko charakteristikos ir išplitimo faktoriai kituose tyrimuose buvo panašūs [32,42,44].
Šiame tyrime KMT, atlikus DXA tyrimą prieš AI paskyrimą ar nuo paskyrimo praėjus ne daugiau kaip 1 metams, rasta KMT pakitimų 28,3 % pacienčių. Lyginant su panašiu tyrimu, moterys sergančios osteoporoze gydymo AI pradžioje sudarė 41,8 % visų tirtų moterų [42].
Stebint dar vieną atliktą tyrimą matoma, jog prieš AI paskyrimą 16 % moterų buvo atliktas KMT tyrimas prieš hormoninio gydymo pradžią, kaip ir šiame tyrime (16,67 %) [45]. Kitame tyrime, atliktame jau į klinikinę praktiką įdiegus „Krūties vėžio gydymo AI sukelto kaulų masės tankio mažėjimo diagnostikos ir gydymo rekomendacijos“ algoritmą, KMT tyrimai atliekami ne mažiau 90 % pacienčių [43]. Šiame atliktame tyrime buvo tirtos moterys, kurioms krūties vėžys diagnozuotas ir prieš 2014 metus.
Dar viename analizuotame klinikiniame tyrime buvo tirtas moterų KMT DXA tyrimu ir nustatytas T lygmuo prieš pradedant gydymą AI – 19 pacienčių (42,4 %) T lygmuo buvo normalus, 26 (57,8 %) – nustatyta osteopenija [44]. Tačiau šitame tyrime moterys buvo stebimos visą AI vartojimo laiką ir DXA tyrimas buvo kartojamas po 6 mėnesių hormoninio gydymo. Iš 19-kos pacienčių, kurioms buvo nustatytas normalus KMT, po trumpo gydymo AI, 9-nioms moterims buvo nustatyti KMT pakitimai (osteopenija ar osteoporozė). Iš 26 moterų, kurioms prieš AI vartojimą buvo nustatyta osteopenija, po 6 mėn. 7-nioms išsivystė osteoporoziniai KMT pakitimai. Šiame analizuotame tyrime, kaip ir atliktame dabar, naviko charakteristika bei stadija neturėjo įtakos KMT sumažėjimui. Tačiau lyginti šio analizuoto tyrimo su dabar atliktu klinikiniu tyrimu negalime, nes pacienčių, kurioms buvo atlikti DXA tyrimai prieš AI vartojimą buvo vos 10. Taip pat buvo tik 19 moterų, kurioms atlikti du DXA tyrimai AI vartojimo laikotarpiu (laikas tarp šių dviejų tyrimų atlikimo taip pat buvo skirtingas). Tačiau analizuojant 19 turimų moterų, dviems šlaunikaulio pakitimai buvo nustatyti antruoju DXA tyrimu, nors pirmą kartą matuojant KMT pakitimų nebuvo stebėta. Norint gauti patikimesnius rezultatus tiriamų moterų imtis turėtų būti 126 pacientės, kurios vartotų anastrozolį ir ne, tam, kad
Šio klinikinio tyrimo trūkumas tas, jog per trumpą laiką nebuvo galima surinkti pakankamą pacienčių kiekį KMT tyrimams. DXA tyrimai moterims, vartojančioms AI, aktyviau atliekami tik nuo 2014 metų, kai į klinikinę praktiką buvo įdiegtas diagnostikos ir gydymo algoritmas „Krūties vėžio gydymo aromatazės inhibitoriais sukelto kaulų masės tankio mažėjimo diagnostikos ir gydymo rekomendacijos“. Šis klinikinis tyrimas yra pilotinis, atspindintis esamas aktualijas KMT stebėsenoje. Darbas bus tęsiamas, siekiant patikimai statistiškai pagrįsti AI įtaką KMT pokyčiams.
IŠVADOS
1. KMT pokyčiai priklauso nuo amžiaus (p=0,028), bet sąsajų su KMI, menopauze bei klinikinėmis ir molekulinėmis naviko charakteristikomis nenustatyta.
2. Dėl nepakankamos tiriamųjų imties bei trumpo stebėsenos laikotarpio AI vartojimas neturėjo įtakos KMT pokyčiams.
Literatūros sąrašas
1. Pasaulinė sveikatos organizacija. http://www.euro.who.int/en/health-
topics/noncommunicable-diseases/cancer/news/news/2012/2/early-detection-of-common-cancers/breast-cancer.
2. Lietuvos sveikatos apsaugos ministerija. http://sam.lrv.lt/lt/naujienos/ka-apie-kruties-vezi-turetu-zinoti-kiekviena-moteris.
3. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, Mortality and Prevalence Worlwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx.
4. Nacionalinis vėžio institutas. http://www.nvi.lt/?page_id=4652&lang=lt.
5. Adukauskienė D., Basevičius A., Dambrauskienė R., Gerbutavičius R., Inčiūra A., Jančiauskienė R., Janulytė Ž., Juozaitytė E., Kairevičė L., Liutkauskienė S., Mongirdienė A., Remeikienė D., Dudžianskienė M., Simaškienė E., Skorupskienė D., Skrodenienė E., Steponavičiūtė R., Ugenskienė R., Verygienė R., Vitkauskienė A. Onkologija ir hematologija. 2014.
6. Pasaulinė sveikatos organizacija. http://www.who.int/cancer/country-profiles/ltu_en.pdf?ua=1.
7. Si-Hyong Jang, Jong Eun Lee, Mee-Hye Oh, Ji-Hye Lee, Hyun Deuk Cho, Kyung-Ju Kim, Sung Yong Kim, Sun Wook Han, Han Jo Kim, Sang Byung Bae, Hyun Ju Lee. High EZH2 Protein Expression Is Associated with Poor Overall Survival in Patients with Luminal A Breast Cancer. J Breast Cancer. 2016 Mar; 19(1): 53–60.
8. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011 Aug;22(8):1736-47.
9. Dowsett M, Cuzick J, Ingle J, Coates A, Forbes J, Bliss J, Buyse M, Baum M, Buzdar A, Colleoni M, Coombes C, Snowdon C, Gnant M, Jakesz R, Kaufmann M,Boccardo F, Godwin J, Davies C, Peto R. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3):509-18.
10. Chia S, Gradishar W, Mauriac L, Bines J, Amant F, Federico M, Fein L, Romieu G, Buzdar A, Robertson JF, Brufsky A, Possinger K, Rennie P, Sapunar F, Lowe E, Piccart M. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after priornonstero idal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone
11. EDITH A. PEREZ, MD, Serene M., Frances C. Durling, and KATHERINE WEILBAECHER, MD. Aromatase Inhibitors and Bone Loss. Oncology (Williston Park). 2006 Aug; 20(9): 1029–1048.
12. Sundeep Khosla. Pathogenesis of Age-Related Bone Loss in Humans. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013 Oct; 68(10): 1226–1235.
13. Juozaitytė E, Aleknavičius E, Jančiauskienė R, Cesas A, Pipirienė-Želvienė T, Liutkauskienė S, Krasauskienė A, Vencevičienė L. Guidelines for diagnostics and treatment of aromatase inhibitor-induced bone loss in women with breast cancer: a consensus of Lithuanian medical oncologists, radiation oncologists, endocrinologists, and family medicine physicians. Medicina (Kaunas). 2014;50(4):197-203.
14. Saulė Uleckienė, Janina Didžiapetrienė, Liudvika Laima Griciūtė, Janina Urbelienė, Vytautas Kasiulevičius, Virginijus Šapoka. Dažniausių vėžio lokalizacijų rizikos veiksniai (Risk factors of main cancer sites). Medicina (Kaunas). 2008;44(12):989-95.
15. Dimitrios Trichopoulos, Hans-Olov Adami, Anders Ekbom, Chung-Cheng Hsieh, Pagona Lagiou. Early life events and conditions and breast cancer risk: From epidemiology to etiology. Article first published online: 16 NOV 2007 DOI: 10.1002/ijc.23303.
16. Beral V; Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2003 Aug 9;362(9382):419-27.
17. Antoine C, Ameye L, Paesmans M, Rozenberg S. Systematic review about breast cancer incidence in relation to hormone replacement therapy use. Climacteric. 2014 Apr;17(2):116-32. 18. Missmer SA, Eliassen AH, Barbieri RL, Hankinson SE. Endogenous estrogen, androgen, and progesterone concentrations and breast cancer risk among postmenopausal women. Journal of the National Cancer Institute 2004 961856–1865.
19. Hankinson SE. Endogenous hormones and risk of breast cancer in postmenopausal women. Breast Dis 2005;24:3–15.
20. Samavat H, Kurzer MS. Estrogen metabolism and breast cancer. Cancer Lett. 2015 Jan 28;356(2 Pt A):231-43.
21. Onitilo AA, Engel JM, Greenlee RT, Mukesh BN.
Breast cancer subtypes based on ER/PR and Her2 expression: comparison of clinicopathologic feature s andsurvival. Clin Med Res. 2009 Jun;7(1-2):4-13.
22. Carey LA, Perou CM, Livasy CA, Dressler LG, Cowan D, Conway K, Karaca G, Troester MA, Tse CK, Edmiston S, Deming SL, Geradts J, Cheang MC, Nielsen TO, Moorman PG, Earp HS Millikan RC. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study.JAMA. 2006 Jun 7;295(21):2492-502.
23. Fan C, Oh DS, Wessels L, Weigelt B, Nuyten DS, Nobel AB, van't Veer LJ, Perou CM. Concordance among gene-expression-based predictors for breast cancer. N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):560-9.
24. Kadivar H, Goff BA, Phillips WR, Andrilla CH, Berg AO, Baldwin LM. Guideline-inconsistent breast cancer screening for women over 50: a vignette-based survey. J Gen Intern Med. 2014 Jan;29(1):82-9.
25. Zhukova LG. Breast cancer with triple-negative phenotype in the Russian patient population. Clinical and morphologic features. Vopr Onkol. 2015;61(2):189-94.
26. Lietuvos sveikatos apsaugos ministerija. https://sam.lrv.lt/lt/naujienos/kaip-isvengti-kruties-vezio.
27. Saslow D, Boetes C, Burke W, Harms S, Leach MO, Lehman CD, Morris E, Pisano E, Schnall M, Sener S, Smith RA, Warner E, Yaffe M, Andrews KS, Russell CA; American Cancer
Society Breast Cancer Advisory Group. American Cancer
Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin. 2007 Mar-Apr;57(2):75-89.
28. Berg WA, Blume JD, Cormack JB, et al; ACRIN 6666 Investigators. Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA 2008;299:2151-63.
29. Tamimi RM, Byrne C, Colditz GA, Hankinson SE. Endogenous hormone levels, mammographic density, and subsequent risk of breast cancer in postmenopausal women. Journal of the National Cancer Institute 2007 991178–1187.
30. Ahn HS, Kim SM, Jang M, La Yun B, Kim SW, Kang E, Park SY, Moon WK, Choi HY. Comparison of sonography with sonographically guided fine-needle aspiration biopsy and core-needle biopsyfor initial axillary staging of breast cancer. J Ultrasound Med. 2013 Dec;32(12):2177-84.
31. Ryuji Ohashi, Miyuki Matsubara, Yasuhiko Watarai, Keiko Yanagihara, Koji Yamashita, Shin-ichi Tsuchiya, Hiroyuki Takei, Zenya Naito. Diagnostic value of fine needle aspiration and core needle biopsy in special types of breast cancer. Breast Cancer. 2015 Jul 2.
32. Kwan ML, Lo JC, Tang L, Laurent CA, Roh JM, Chandra M, Hahn TE, Hong CC, Sucheston-Campbell L, Hershman DL, Quesenberry CP Jr, Ambrosone CB, Kushi LH, Yao S. Bone Health History in Breast Cancer Patients on Aromatase Inhibitors. PLoS One. 2014 Oct 29;9(10).
33. Dowsett M, Cuzick J, Ingle J, Coates A, Forbes J, Bliss J, Buyse M, Baum M, Buzdar A, Colleoni M, Coombes C, Snowdon C, Gnant M, Jakesz R, Kaufmann M,Boccardo F, Godwin
Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3):509-18.
34. Peyman Hadji. Aromatase inhibitor-associated bone loss in breast cancer patients is distinct from postmenopausal osteoporosis. Crit Rev Oncol Hematol. 2009 Jan;69(1):73-82.
35. Richard Eastell MD, Rosemary A Hannon, Jack Cuzick, Mitch Dowsett, Glen Clack, Judith E Adams. Effect of an Aromatase Inhibitor on BMD and Bone Turnover Markers: 2 -Year Results of the Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trial (18233230). J Bone Miner Res. 2006 Aug;21(8):1215-23.
36. Matthias Kalder, Didier Hans, Ioannis Kyvernitakis, Olivier Lamy, Martina Bauer, Peyman Hadji. Effects of Exemestane and Tamoxifen Treatment on Bone Texture Analysis Assessed by TBS in Comparison With Bone Mineral Density Assessed by DXA in Women With Breast Cancer. J Clin Densitom. 2014 Jan-Mar;17(1):66-71.
37. Oesterreich S, Henry NL, Kidwell KM, Van Poznak CH, Skaar TC, Dantzer J, Li L, Hangartner TN, Peacock M, Nguyen AT, Rae JM, Desta Z, Philips S, Storniolo AM, Stearns V, Hayes DF, Flockhart DA. Associations between genetic variants and the effect of letrozole and exemestane on bone mass and bone turnover. Breast Cancer Res Treat. 2015 Nov;154(2):263-73. 38. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, Ellis MJ, Sledge GW, Budd GT, Rabaglio M, Ansari RH, Johnson DB, Tozer R, D'Souza DP, Chalchal H, Spadafora S, Stearns V, Perez EA, Liedke PE, Lang I, Elliott C, Gelmon KA, Chapman JA, Shepherd LE. Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27--a randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol. 2013 Apr 10;31(11):1398-404.
39. Goss PE, Hershman DL, Cheung AM, Ingle JN, Khosla S, Stearns V, Chalchal H, Rowland K, Muss HB, Linden HM, Scher J, Pritchard KI, Elliott CR, Badovinac-Crnjevic T, St Louis J, Chapman JA, Shepherd LE. Effects of adjuvant exemestane versus anastrozole on bone mineral density for women with early breast cancer (MA.27B): a companion analysis of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014 Apr;15(4):474-82.
40. Juozaitytė E, Aleknavičius E, Jančiauskienė R, Cesas A, Pipirienė-Želvienė T, Liutkauskienė S, Krasauskienė A, Vencevičienė L. Guidelines for diagnostics and treatment of aromatase inhibitor-induced bone loss in women with breast cancer: a consensus of Lithuanian medical oncologists, radiation oncologists, endocrinologists, and family medicine physicians. Medicina (Kaunas). 2014;50(4):197-203.
41. R. Rizzoli, J. J. Body, A. De Censi, J. Y. Reginster, P. Piscitelli, M. L. Brandi. Guidance for the prevention of bone loss and fractures in postmenopausal women treated with aromatase inhibitors for breast cancer: an ESCEO position paper . Osteoporos Int. 2012 Nov;23(11):2567-76.
42. Inoue H, Hirano A, Ogura K, Hattori A, Kamimura M, Okubo F, Tagawa H, Sakaguchi S, Kinoshita J, Shimizu T. The effect of anastrozole on bone mineral density during the first 5 years of adjuvant treatment in postmenopausal women with early breast cancer. Springerplus. 2015; 4: 303. 43. Dong H, Dayananda P, Preece SA, Carmichael A. Are patients with newly diagnosed breast cancer getting appropriate DEXA scans? A District General Hospital experience. BMJ Qual Improv Rep. 2015 Nov 17;4(1).
44. Erbag G, Uygun K, Binnetoglu E, Korkmaz AN, Asık M, Sen H, Gunes F, Eroglu M, Gokmen F, Temiz S. Aromatase inhibitor treatment for breast cancer: short-term effect on bone health. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(5):374-7.
45. Spangler L, Yu O, Loggers E, Boudreau DM. Bone Mineral Density Screening Among Women with a History of Breast Cancer Treated with Aromatase Inhibitors. J Womens Health (Larchmt). 2013 Feb;22(2):132-40.
