SCOPO DELLA TESI
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Ruolo dei polimorfismi delle interleuchine nella farmacogenetica del Mieloma Multiplo
II
Scopo della tesi
Pazienti affetti da Mieloma Multiplo mostrano un quadro di risposte al trattamento farmacologico notevolmente eterogeneo, che va dalla remissione completa alla refrattarietà.
Un importante contributo alla comprensione di tale variabilità è derivato da studi di genetica molecolare che hanno messo in evidenza un’importante correlazione tra assetto genotipico individuale e meccanismi responsabili della risposta al farmaco, che risulta in quadri di risposta alla terapia differenti.
La comprensione del meccanismo d’azione del bortezomib e lo studio dell’attività biologica delle citochine sono stati il punto di partenza per lo sviluppo dell’ipotesi del mio lavoro di tesi.
L’idea è che differenze genotipiche a carico dei geni che codificano per le citochine possano riflettersi in variazioni dei livelli di espressione e di attività del prodotto genico alterandone la funzionalità, e andando a influenzare il microambiente tumorale, con effetti che si trasducono sulla risposta al trattamento farmacologico.
Lo scopo della tesi è stato dunque quello di valutare la correlazione tra la risposta al trattamento e la composizione genotipica dei polimorfismi dei geni IL1, TNF e dei rispettivi recettori in pazienti affetti da mieloma multiplo.
Sono stati analizzati i seguenti polimorfismi: la mutazione missenso IL1A -889 G>T (rs17561), caratterizzata dalla sostituzione Ala>Ser; le mutazioni in 5’UTR IL1B -511 T>C (rs16944) e IL1B -31 C>T (rs1143627), che non comportano sostituzione amminoacidica; la variante missenso IL1R1 371 C>G (rs2228139), caratterizzata dalla sostituzione Ala>Gly, il polimorfismo TNFα -308 A>G (rs1800629) nella regione 5’UTR e la mutazione missenso TNFRSF1B T>C (rs1061622), che comporta sostituzione dell’Arg186 con una Met.
