Scuola di Scienze mediche e Farmaceutiche

.unige.it

Scuola di Scienze mediche e Farmaceutiche

MALATTIE INFETTIVE MICROBIOLOGIA CLINICA

MICROBIOLOGIA

HHV-8

Prof. Oliviero E. Varnier

HHV-8

Mediante analisi di RT-PCR, le sequenze HHV-8 furono scoperte in tutte le forme epidemiologiche del Kaposi:

! nei pazienti AIDS

! nella forma europea degli anziani

! nella forma endemica africana di soggetti HIV negativi

! nei pazienti omosessuali HIV negativi

! nei pazienti immunodepressi dopo trapianto d’organo

L’HHV-8 è stato anche trovato:

1.  in una rara forma di linfoma B (BLCB), che non presenta

CARATTERISTICHE del VIRUS

!

HHV-8, meglio conosciuto come Herpes virus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV), è presente in quasi tutti i sarcoma di Kaposi, sia nelle cellule endoteliali sia in quelle fusate, ed è probabilmente correlato allo sviluppo dei tumori.

!

Il suo genoma è stato clonato e sequenziato e molte ORF virali presentano omologie di sequenza con fattori immuno-modulanti:

!

sono state identificate due sequenze tipo chemiochine beta, denominate v-MIP-I e v-MIP-II. Da un punto di vista filogenetico le due chemiochine virali sono più simili tra di loro che alle chemiochine umane, ed è quindi verosimile che si siano generate per duplicazione genica piuttosto che per pirataggio di sequenze eucariotiche. Sono chemiochine funzionali in quanto inibiscono per competizione recettoriale l’infezione da HIV. È noto che in vivo i pazienti portatori di Kaposi hanno sopravvivenze più lunghe.

CARATTERISTICHE del VIRUS

!   È stata identificata una v-IL-6 che è biologicamente attiva su cellule IL-6 dipendenti, inducendo la proliferazione e la protezione dall’apoptosi.

!   La produzione di v-IL-6 sembra correlata alla fase litica dell’infezione virale e non alla fase di latenza (similitudine con l’espressione della v-IL-10 nelle cellule infettate da EBV).

!   Un’altra ORF virale codifica un gene tipo IRF (interferon regulatory factor), che ha ridotta omologia di sequenza con la controparte cellulare, ma conserva i motivi di “DNA Binding Protein”.

!   Il v-IRF potrebbe antagonizzare gli interferoni, che nelle cellule di mieloma inibiscono l’azione anti apototica della IL-6, bloccando l’induzione di apoptosi nelle cellule infettate da KSHV, o interferendo sulla indu-zione degli HLA classe I.

HHV-8 e EBV

! L’HHV-8 codifica inoltre geni simili a: BCL-2, ciclina D, CD21/CR2 (proteine leganti il complemento), N-CAM (CD56) e IL-8R.

! Vi è un’impressionante similitudine tra i geni codificati dal HHV-8 e i geni cellulari indotti dall’EBV.

! I due virus quindi modificano le stesse vie regolatrici e segnaletiche ma utilizzano strategie differenti.

PATOGENICITÀ: RUOLO DELL’HHV-8 NEL KS.

Sarcoma di Kaposi

! KS è il risultato di diversi stimoli che promuovono l’infiammazione microvascolare. Uno degli stimoli maggiori è l’infezione da HIV-1.

! Lo sviluppo come tumore clinico può dipendere dall’attivazione di HHV-8 e citochine nella lesione infiammatoria. HHV-8 può promuovere la crescita cellulare attraverso l’aumento di queste citochine.

! Paradossalmente in vitro vi è assenza di HHV-8 nelle cellule del

SK in crescita. Progressiva diminuzione di KS a dispetto della

continua presenza di infezioni da HHV-8 e HIV.

EPIDEMIOLOGIA

! L’uso di anticorpi che discriminano tra l’HHV-8 e l’EBV dimostra che la sieroconversione può avvenire tra 8 anni e 6 mesi prima della comparsa del Kaposi.

! Il virus è ritrovato nel sangue del 50-60% di pazienti con Kaposi cutaneo e la sua messa in evidenza nel sangue è predittiva nel 75% dei casi di evoluzione in Kaposi entro 5 anni.

! HHV-8 è poco diffuso. È l’agente causale e

trasmissibile del Sarcoma di Kaposi

TERAPIE ANTIVIRALI

Risposta alle terapie antivirali classiche.

! Specifici trattamenti con farmaci antivirali (Ganciclovir, Ciclovir Foscarnet) che colpiscono la DNA polimerasi non hanno molto successo.

! Sebbene alcuni inibitori della replicazione virale abbiano effetto sugli Herpesvirus, nessuno è efficace contro l’infezione latente, che è la causa di molte patologie associate agli Herpes virus.

! La lesione del SK è dimostrata essere causata dalla forma latente, in quanto contiene la forma episomale e non la replicativa del virus.

Quindi una strategia terapeutica potrebbe essere l’utilizzo di una combinazione di farmaci antivirali:

! Agenti per distruggere la forma episomale.

! Agenti per inibire la replicazione virale in modo da eradicare il virus completamente.

TERAPIE CORRENTI

! B. Non c’è terapia standard.

! IFN + farmaci antiretrovirali (per chi ha l’immunità intatta)

! Chemioterapici (per immuno soppressi)

! Chemioterapia citotossica classica (se HIV + KS)

! Agenti anti angiogenesi

! In caso di lesioni locali : crioterapia; asportazione chirurgia; laser; elettrocoagulazione; terapia fotodina-mica;

radiazioni; chemioterapia intralesione.

Nuovi Approcci in Terapia

! Angiogenesi e inibizione di citochine. Il processo dell’angiogenesi è fondamentale nello sviluppo del KS, perciò terapie mirate ad inibire l’angiogenesi sono prese in considerazione.

! L’uso di citochine associate ad inibitori dell’angiogenesi sembra essere ancora più efficace nel trattamento di KS associato a HIV.

! Terapia ormonale. Siccome il KS si è visto soprattutto in maschi omosessuali e bisessuali con HIV e in alcune forme classiche nei maschi senza HIV si è ipotizzato che gli ormoni sessuali giocassero un ruolo di questa patologia. Inoltre il KS regredisce nella donna in gravidanza e per questo Gallo ha ipotizzato che la catena beta della gonadotropina corionica umana potesse essere usata per uccidere la linea di cellule tumorali, visto che questa catena beta non uccide le cellule endoteliali normali.

! Fattori inducenti l’apoptosi. La terapia può essere basata sulla

ESPRESSIONE DI GENI DI HHV-8

The genome consists of a long u n i q u e r e g i o n ( 1 4 0 . 5 k b ) encoding for over 80 open reading frames (ORFs), sur- rounded by terminal repeat regions (TRs) consisting of 801 base pair direct repeat units with a high G+C content.

The ORFs are named after the c o r - r e s p o n d i n g g e n e s i n herpesvirus saimiri, and genes without signi-ficant homology are given the desi-gnation ‘K’. 3 large regions (I, II and III) contain genes conserved among the Rhadinoviruses, where as the regions between them con- tain unique genes. Many of these u n i - q u e g e n e s e n c o d e homologues for host cellular proteins (shown in red with dotted outlines. Genes without

Il Genoma di Human HerpesVirus 8 (HHV-8)