Indrė Jarutienė

(1)

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA, MEDICINOS FAKULTETAS ANESTEZIOLOGIJOS KLINIKA

Indrė Jarutienė

Magistrinis darbas

Biocheminių galvos smegenų paţeidimo ţymenų S100B ir NSE vertė

perioperacinio gydymo eigos bei baigčių prognozavimui: prospektyvinė

studija

Darbo vadovas: prof. Andrius Macas Konsultantas: doc. Diana Bilskienė gyd. Alina Vilkė

(2)

2

TURINYS

1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

6. SANTRUMPOS ... 6

7. SĄVOKOS ... 7

8. ĮVADAS ... 8

9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI. ... 9

10. LITERATŪROS APŢVALGA. ... 10

10.1. Aktualumas ... 10

10.2. Invaziniai multimodalinio neuromonitoringo metodai ... 11

10.3. Neinvaziniai multimodalinio neuromonitoringo metodai ... 12

10.4. Sociodemografiniai ir biocheminiai pacientų prognozės veiksniai ... 12

11. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 14

11.1. Tyrimo eiga ... 14

11.2. Populiacija ... 14

11.3. Tyrimo duomenys ir kriterijai ... 14

11.4. Baigtys ... 15

11.5. Statistinė analizė ir metodai ... 15

12. REZULTATAI ... 16

12.1. Demografiniai duomenys ... 16

12.2. Ţymenų S100B ir NSE tyrimas ... 17

12.3. Ţymenys S100B bei NSE ir mirtingumas ligoninėje ... 19

12.4. Ţymenys S100B bei NSE ir ilgalaikis išgyvenamumas ... 20

12.5. Ţymenų S100B ir NSE ROC analizė ... 22

13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24

14. IŠVADOS ... 27

(3)

3

1. SANTRAUKA

Autorė: Indrė Jarutienė

Darbo pavadinimas: Biocheminių galvos smegenų paţeidimo ţymenų S100B ir NSE vertė

perioperacinio gydymo eigos bei baigčių prognozavimui: prospektyvinė studija.

Tikslas: nustatyti biocheminių galvos smegenų paţeidimo ţymenų vertę, prognozuojant gydymo eigą ir

baigčių prognozę pacientams, patyrusiems galvos smegenų traumą. Uţdaviniai:

1. Įvertinti biocheminių galvos smegenų paţeidimo ţymenų S100B ir NSE verčių kaitą pacientams, patyrusiems galvos smegenų traumą.

2. Nustatyti biocheminių galvos smegenų paţeidimo ţymenų S100B ir NSE prognostinę svarbą bei sąsajas ilgalaikiam išgyvenamumui.

Metodika: Prospektyvinis stebėjimo tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno Klinikose, Anesteziologijos klinikoje, tiriant Neurochirurgijos klinikos pacientus, kurie pateko į ligoninę dėl galvos smegenų traumos (GST) nuo 2013 iki 2017 metų. Tiriamųjų grupę sudarė 183 suaugę pacientai, kuriems reikėjo atlikti skubią operaciją dėl galvos smegenų traumos. Ţymenų ištyrimui pacientų kraujo mėginiai buvo imami keturis kartus: iš karto pacientui patekus į ligoninę (N1), po stacionarizavimo praėjus 24 val. (N2), 48 val. (N3) ir 72 val. (N4). Visos p reikšmės, kurių vertė <0,05 laikomos statistiškai reikšmingomis.

Rezultatai: Kiekvieno tiriamosios grupės paciento kraujo mėginiuose buvo matuojamos ir lyginamos tarpusavyje abiejų ţymenų S100B ir NSE vidutinės koncentracijos. Taip pat abiejų ţymenų koncentracijos visuose keturiuose kraujo mėginiuose buvo lyginamos tarp išgyvenusiųjų po GST ir mirusiųjų ligoninėje pacientų. Įvertinus ţymenų NSE ir S100B koncentracijas N3 ir N4 gauti statistiškai reikšmingi abiejų ţymenų skirtumai, o N2 mėginiuose statistiškai reikšmingas skirtumas gautas tik S100B. Abiejų ţymenų koncentracijos visuose keturiuose mėginiuose statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp išgyvenusiųjų ir tiriamųjų, kurie mirė, grupėse. ROC analizę naudojome, norėdami išskirti tam tikras ţymenų koncentracijos ribas kiekvieno matavimo atveju. Ţymenų koncentracijos buvo lyginamos tarp mirusiųjų ligoninėje ir išgyvenusiųjų pacientų po GST.

Išvados: S100B ir NSE yra statistiškai reikšmingi ilgalaikio išgyvenamumo prognostiniai veiksniai pacientams, patyrusiems GST. S100B yra statistiškai reikšmingesnis vertinant pacientų mirtingumo tikimybę ligoninėje.

(4)

4

2. SUMMARY

Author: Indrė Jarutienė

Title: The value of biochemical brain damage markers S100B and/or NSE in perioperative treatment

progression and outcome prediction: a prospective study.

Aim: To determine the value of biochemical brain damage markers in predicting the course and outcome

of treatment in patients who have suffered a traumatic brain injury.

Objectives:

1. To determine the changes in biochemical parameters (S100B and NSE) in patients suffering from traumatic brain injury.

2. To determine the prognostic importance of biochemical brain damage markers and their connection with long-term survival rate.

Method: A prospective observational study was carried out at the Lithuanian University of Health

Sciences at the Anaesthesiology clinic of Kaunas Clinical hospital on neurosurgery patients admitted to the hospital for a TBI in year 2013 to 2017. The study group consisted of 183 adult patients who required an emergency operation for traumatic brain injury (TBI). In order to test the markers, a blood sample was taken from the patients four times: immediately after the patient was admitted to the hospital (N1), 24 hours (N2), 48 hours (N3) and 72 hours (N4) after admittion. All p-values of <0.05 are considered statistically significant.

Results: In each treatment group the patient’s blood samples were tested and the mean concentrations of

both S100B and NSE markers were measured and compared with another. Also, the concentrations of both markers in all four blood samples were compared with that of TBI survivors and that of patients who died at the hospital. After measuring the concentrations of NSE and S100B markers at N3 and N4, a statistically significance difference was found between the two markers, however at N2, only S100B showed a statistically significant difference. The concentrations of both markers in all four samples showed a statistically significant difference between the survival group and the study groups who died. ROC analysis was used in order to distinguish certain marker concentration limits in all measurement cases. The marker’s concentrations were compared between those who died at the hospital and those patients who survived a TBI.

Conclusion: We determinated that S100B and NSE are statistically significant predictive factors for

long-term survival rate for patients suffering from TBI. S100B is more reliable and statistically significant at predicting a patient’s mortality at the hospital.

(5)

5

3. PADĖKA

Dėkoju Anesteziologijos klinikos doktorantei gydytojai Alinai Vilkei uţ galimybę stebėti ligonių, patyrusių galvos smegenų traumą, ištyrimo ir gydymo eigą, dalyvauti tyrimo eigoje ir galimybę padėti apdoroti tyrimo rezultatus. Taip pat dėkoju Anesteziologijos klinikos Neurochirurgijos anesteziologijos skyriaus vadovei doc. Dianai Bilskienei ir skyriaus personalui, uţ pagalbą ruošiant mokslinį darbą ir visapusišką palaikymą.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

Interesų konflikto nebuvo. Autorės indelis – tyrimo rezultatai gauti apdorojus duomenis, gautus vykdant Alinos Vilkės doktorantūros darbą, jo metu suformuotoje pacientų grupėje. Autorė stebėjo duomenų rinkimą, vykdė dokumentavimą, talkino apdorojant duomenis. Autorė savarankiškai interpretavo ţymenų pokyčius.

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Leidimas magistrinio darbo atlikimui suteiktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro 2015-12-18, Nr. BEC-MF-141. Duomenys rinkti doktorantei Alinai Vilkei gavus Kauno regioninio biomedicininių tyrimo centro leidimą Nr. BE-2-22.

(6)

6

6. SANTRUMPOS

AKS – arterinis kraujo spaudimas GKS – Glasgow komos skalė

GOS (angl. Glasgow Outcome Scale) – Glasgow baigčių skalė GST – galvos smegenų trauma

IKS – intrakranijinis spaudimas ITS – intensyviosios terapijos skyrius KT – kompiuterinė tomografija

NIRS – artima infraraudoniesiems spinduliams spektroskopija NSE – neuronų specifinė enolazė

(7)

7

7. SĄVOKOS

Galvos smegenų trauma – tai heterogeninė patologinė būklė, kuomet sukeliami funkciniai ir

morfologiniai smegenų pokyčiai bei sutrikdoma jų veikla dėl kinetinės energijos poveikio kaukolei ir galvos smegenims.

Glasgow baigčių skalė – tai skalė naudojama neurologinės būklės nustatymui išleidţiant pacientą į namus. GOS 1 – mirtis, GOS 2 – ilgalaikė vegetacinė būklė, GOS 3 – sunkus neįgalumas, GOS 4 – vidutinis neįgalumas, GOS 5 – pasveikimas.

Glasgow komų skalė – tai sąmonės būklės vertinimo skalė.

Neuronų specifinė enolazė – tai viduląstelinis fermentas, dalyvaujantis eritrocitų ir neuronų

ląstelių glikolizėje.

S100B – tai kalcį surišantis baltymas beta, kurį išskiria astrocitai, melanocitai, Švano ląstelės,

(8)

8

8. ĮVADAS

Galvos smegenų trauma (GST) – tai heterogeninė patologinė būklė, pasireiškianti plačiu klinikinių simptomų spektru. GST išlieka viena iš daţniausių mirties ir negalios prieţasčių jaunų ţmonių amţiaus grupėje ir socialinė ekonominė GST ţala yra labai didelė. Europoje GST patiria daugiau kaip 500 iš 100 000 gyventojų, o hospitalizuojama 200 iš 100 000 pacientų [1]. GST patogenezėje galvos smegenų potrauminis paţeidimas skirstomas į pirminį ir antrinį. Pirminį galvos smegenų paţeidimą sukelia tiesioginis kinetinės energijos poveikis smegenų audiniui. Antrinis yra kaip atsakas pirminiam smegenų paţeidimui ir apima uţdegimą, autoreguliacijos, metabolinių procesų, mitochondrijų funkcijos sutrikimus bei kitus patologinius procesus, vykstančius smegenyse ir sąlygojančius smegenų pabrinkimą, padidėjusį intrakranijinį spaudimą [2]. Daugėja įrodymų, kad įvykus traumai, dalis neuronų ţūva ne iš karto, bet po kelių valandų, todėl tikimasi geresnių traumos išeičių, apsaugant galvos smegenis nuo platesnio paţeidimo [3]. Būtent dėl šios prieţasties neurologinės būklės stebėsena tampa neatskiriama pacientų su GST gydymo dalimi. Be to, dėl sveikatos sutrikimo baigties įvairovės, prognozė tampa neatsiejama pacientų, patyrusių GST, klinikinės prieţiūros dalimi [4]. Klinikinėje praktikoje ţinomi keli smegenims specifiški biocheminiai ţymenys, tačiau daugiausiai naudojami ir ištirti S100B ir NSE (neuronų specifinė enolazė), kurie ir pasirinkti, kad nustatyti pacientų, patyrusių GST, mirtingumo ir baigčių prognozę. Remiantis prieš tyrimą atlikta literatūros apţvalga, šie biocheminiai galvos smegenų paţeidimo ţymenys apibūdinami kaip labiausiai specifiniai ir vertingiausi prognozuojant sveikatos sutrikimo baigtį[5-8].

Pagrindinis šio tyrimo tikslas buvo įvertinti ţymenų S100B ir NSE prognostines tikimybines vertes, sąlygojančias mirtingumą ir ilgalaikį išgyvenamumą pacientams po GST.

(9)

9

9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI

Darbo tikslas – nustatyti biocheminių galvos smegenų paţeidimo ţymenų S100B ir NSE vertę,

prognozuojant gydymo eigą bei baigčių prognozę pacientams, patyrusiems galvos smegenų traumą. Uţdaviniai:

1. Įvertinti biocheminių galvos smegenų paţeidimo ţymenų S100B ir NSE verčių kaitą pacientams, patyrusiems galvos smegenų traumą.

2. Nustatyti biocheminių galvos smegenų paţeidimo ţymenų S100B ir NSE prognostinę svarbą bei sąsajas ilgalaikiam išgyvenamumui.

(10)

10

10. LITERATŪROS APŢVALGA

10.1. Aktualumas

Galvos smegenų trauma (GST) – tai heterogeninė patologinė būklė, pasiţyminti plačia klinikinių simptomų įvairove. GST yra viena iš daţniausiai pasitaikančių mirštamumo ir neįgalumo prieţasčių jaunų ţmonių tarpe. Apskaičiuota, kad europiečiai GST patiria 500 iš 100 000 asmenų, o stacionarizuojama – 200 iš 100 000 [1].

Potrauminis galvos smegenų paţeidimas gali būti pirminis ir antrinis. Pirminį galvos smegenų paţeidimą sukelia tiesioginis kinetinės energijos poveikis smegenų audiniui. Antrinis yra kaip atsakas pirminiam smegenų paţeidimui ir apima uţdegimą, autoreguliacijos, metabolinių procesų, mitochondrijų funkcijos sutrikimus bei kitus patologinius procesus, vykstančius smegenyse ir sąlygojančius smegenų pabrinkimą, padidėjusį intrakranijinį spaudimą [2]. Daugėja įrodymų, kad įvykus traumai, dalis neuronų ţūva ne iš karto, bet po kelių valandų, todėl tikimasi geresnių traumos išeičių, apsaugant galvos smegenis nuo platesnio paţeidimo [3].

Literatūros duomenimis hipoksemija, hipotenzija, hipertermija, šarmų-rūgščių bei gliukozės koncentracijos kraujyje svyravimai, įvykus GST, vadinami pakartotiniais paţeidimais, nes tiesiogiai nesusiję su pirminiu paţeidimu. Nepriklausomai šie paţeidimai nesukelia pavojaus, tačiau kelia grėsmę kartu su pirmine smegenų trauma bei antriniu atsaku [9, 10]. Literatūroje teigiama, jog pacientams, patyrusiems GST ir gydomiems intensyviosios terapijos skyriuje (ITS) pakartotiniai paţeidimai išsivysto iki 91 proc.[11].

Pagrindinė GST gydymo strategija yra [2, 12]:

1. koreguoti intrakranijinę hipertenziją, stabdant vykstančius pokyčius antrinio smegenų paţeidimo metu;

2. uţtikrinti smegenų perfuziją, taikyti oksigenoterapiją ir kt., maţinant pakartotinius paţeidimus; 3. sudaryti sąlygas neuronų funkcijų regeneracijai, gyjimui optimalioje aplinkoje.

Siekiant šių tikslų, multimodalinis neuromonitoringas tampa neatskiriama pacientų, patyrusių GST, gydymo dalimi. Be to, dėl sveikatos sutrikimo baigčių heterogeniškumo, prognozė yra svarbi klinikinei pacientų prieţiūrai [13].

Skiriami 3 multimodalinio neuromonitoringo metodai: invaziniai, neinvaziniai ir sociodemografiniai bei biocheminiai pacientų prognozės veiksniai.

(11)

11

10.2. Invaziniai multimodalinio neuromonitoringo metodai

Didėjantis intrakranijinis spaudimas (IKS) perspėja apie besivystančią intrakranijinę hipertenziją ir koreliuoja su nepalankia prognoze [14].

Skiriami du invaziniai IKS matavimo metodai. Rutiniškai į šoninį smegenų skilvelį įvedamas kateteris, kuris sujungiamas su išorine membrana. Šiuo būdu galima atlikti išorinę kalibraciją ir cerebrospinalinio skysčio drenaţą, tačiau yra didelė infekcinio ventrikulito ir jo komplikacijų išsivystymo rizika [15]. Rečiau taikomas būdas, kuomet į smegenų parenchimą ar subdurinį tarpą įvedamas kateteris su spaudimo jutikliu. Šiuo būdu maţiau išsivysto infekcinių komplikacijų, tačiau matuojant IKS gali būti stebimi tikrojo cerebrospinalinio skysčio slėgio netikslumai dėl spaudimo gradientų [16].

Skiriami du invazinės smegenų oksigenacijos matavimo metodai. Pirmas, kuomet įvedamas kateteris į dešinės jungo venos stormenį ir matuojamas deguonies įsotinimas jungo venoje, atspindi deguonies poreikį smegenims bei jo pašalinimą [2]. Įrodyta, jog sumaţėjusi saturacija daugiau 50 proc. ir trunkanti daugiau kaip 5 minutes, ţymiai pablogina pacientų, patyrusių GST, prognozę [17]. Tačiau šį metodą reikia derinti su kitais, kadangi keičiant galvos padėtį atsakymas gali būti netikslus [12]. Antras, kuomet matuojamas ištirpusio deguonies parcialinis slėgis, įvedus daviklį į paţeistos smegenų srities pasirinktą parenchimos gylį. Literatūroje nurodoma, jog, kad ir ne daţni sumaţėjimai smegenų audinyje ištirpusio deguonies parcialinio slėgio maţiau 15 mmHg (norma 35-50 mmHg), reiškia blogą prognozę pacientams, patyrusiems GST [18]. Tačiau šio metodo pagalba galima išmatuoti tik tam tikros srities smegenų oksigenaciją.

Kita metodika regioninei smegenų būklei monitoruoti – smegenų mikrodializė, kuomet įvedamas mikrodializinis kateteris į paţeistą smegenų sritį ir stebimi ekstraląsteliniame skystyje laktatų, piruvatų, gliukozės, gliutamato ir glicerolio pokyčiai. Laktato-piruvato santykio padidėjimas daugiau kaip 20-25 – rodo regioninę smegenų hipoksiją ir reiškia blogą prognozę pacientams, patyrusiems GST. Padidėjus glicerolio koncentracijai, galima spręsti apie gilėjantį smegenų audinio paţeidimą pacientams po GST [19].

Po GST neretai sutrinka ir smegenų kraujotakos autoreguliacija, todėl svarbu vertinti ir lyginti AKS ir IKS arba AKS ir smegenų audinyje ištirpusio deguonies parcialinį slėgį. Tai turi įtakos tolimesnei prognozei.

(12)

12

10.3. Neinvaziniai multimodalinio neuromonitoringo metodai

Transkranijinė ultragarsinė doplerografija, tai metodas, kuomet davikliu (daţnis 2 MHz) stebima kraujotaka pamatinėje smegenų arterijoje. Doplerografijos metu nustatomi kraujotakos greitis ir sutrikimai smegenyse [20].

Elektroencefalografija yra neatsiejama pacientų, patyrusių GST, monitoravimo dalis, kadangi daugeliui išsivysto traukuliai, kurie yra blogos prognozės poţymis. Vienu iš daugelio elektroencefalografijos interpretavimo algoritmų galima nustatyti vegetuojančius ir maţai sąmoningus pacientus poūmiu laikotarpiu po GST [21].

NIRS (artima infraraudoniesiems spinduliams spektroskopija), tai metodas, kuomet audiniuose nevienodai sugeriama artimoji infraraudoniesiems spinduliams šviesa. Šiuo būdu galima nustatyti deguonies kiekį smegenų audinyje [22]ir kraujosruvos vystymąsi ankstyvuoju laikotarpiu [17].

10.4. Sociodemografiniai ir biocheminiai pacientų prognozės veiksniai

Demografiniai duomenys. Didţiausią neigiamą įtaką pacientų prognozei turi amţius (30-40 metų) [23, 24]. Nustatyta, kad moterys rečiau susiduria su GST, tačiau turi daugiau sveikatos problemų po traumos negu vyrai, taip pat juodoji rasė pasiţymi blogesne prognoze, patyrus GST [25].

Neurologinės paţaidos sunkumui nustatyti naudojama Glasgow komų skalė (GKS), kurios maţi balai lemia nepalankią prognozę [13]. Didţiausią reikšmę po sunkių GST turi motorikos vertinimas, tačiau ankstyvuoju laikotarpiu paralyţuotiems ar seduotiems pacientams geriau vertinti vyzdţių reakciją [26].

Kompiuterinė tomografija (KT) svarbus tyrimas pacientams, patyrusiems GST. KT metu nustačius subarachnoidinę hemoragiją ir uţakusias pamatines cisternas sąlygoja nepalankią prognozę [27]. Pastaraisiais metais vis daţniau ieškoma diagnostikai idealių biologinių ţymenų, kuriais būtų galima nustatyti GST sunkumą ir tolimesnę prognozę, įskaitant išgyvenamumą. Ţymenys turi pasiţymėti aukštu specifiškumu ir jautrumu, greitu patekimu į kraują, smegenų skystį, šlapimą [28], išsiskirti po neatitaisomo smegenų audinio paţeidimo ir sietis su paţaidos sunkumo laipsniu, taip pat maţai kisti nuo amţiaus ir lyties. Plačiausiai naudojami ir tyrinėjami ţymenys, prognozuojant mirtingumą ligoninėje ir ilgalaikį išgyvenamumą, yra S100B ir NSE [29].

S100B yra kalcį surišantis baltymas beta, daugiausia esantis brandţių perivaskuliarinių astrocitų citoplazmoje [30]. Didelis baltymo S100B kiekis susijęs su nepalankia prognoze ir koreliuoja su

(13)

13 suţalojimo sunkumu [31], todėl gali būti naudojamas kaip patikimas diagnostikos rodiklis gydymo įstaigoje [32]. 0,5 μg/l ir didesnė S100B koncentracija rodo astrocitų ţuvimą [5]. Medicininės literatūros duomenimis S100B gali būti naudojamas kaip ankstyvas ir patikimas prognostinis rodiklis prastos neurologinės baigties įvertinimui [6]. Skandinavijos GST gairėse nurodoma, jog S100B esant maţiau 0,1 μg/l, pacientą galima išleisti neatlikus KT [33]. Tačiau kitose šalyse dar nėra patvirtintas ţymenų matavimas ir sprendimų priėmimas.

NSE – tai fermentas, kuris dalyvauja eritrocitų bei neuronų ląstelių glikolizėje [34]. NSE gali būti naudojamas kaip diagnostikos ir prognozavimo rodiklis, nes jo kiekis koreliuoja su smegenų paţeidimo apimtimi [35, 36]. Amerikos neurologijos akademijos teigimu, NSE kiekis didesnis negu 33 μg/l, siejasi su nepalankia komoje esančių pacientų neurologine baigtimi [8].

Apibendrinant, S100B ir NSE yra nuodugniai tyrinėjami ir padidėjusi jų koncentracija yra susijusi su antrinio suţalojimo progresavimu [37]. Ţymenų tyrimų esmė – nustatyti tam tikrą jų dydį, kuris būtų naudingas klinikinėje praktikoje parenkant gydymą, priimant sprendimus ir prognozuojant išeitis [38].

(14)

14

11. TYRIMO METODIKA IR METODAI

11.1. Tyrimo eiga

Prospektyvinis stebėjimo tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno Klinikose, Anesteziologijos klinikoje, tiriant Neurochirurgijos klinikos pacientus, kurie pateko į ligoninę dėl GST nuo 2013 iki 2017 metų. Regioninės bioetikos sutikimas buvo gautas prieš pradedant tyrimą (leidimo numeris - BE-2-22).

11.2. Populiacija

Tiriamųjų grupę sudarė 183 suaugę pacientai, kuriems reikėjo atlikti skubią operaciją dėl GST. Imties tūris skaičiuotas taikant statistinę formulę pagal J.Schwarze [39]. Į tyrimą įtraukti tik vyresni nei 18 metų amţiaus GST patyrę pacientai, kuriems nebuvo kitų smegenų paţaidos medicininių problemų. Pacientai po kardiopulmoninio gaivinimo, nėščiosios ir ţindyvės bei pacientai - vaikai į tyrimą nebuvo įtraukti. Dėl dalyvavimo tyrime buvo gauti pacientų ar jų artimųjų informuoti sutikimai.

11.3. Duomenys ir kriterijai

Pacientų demografiniai duomenys buvo renkami ir dokumentuojami ligos istorijose. Be to, kiekvieno tiriamosios grupės paciento tyrimo duomenys bei gyvybinių funkcijų rodikliai buvo kruopščiai dokumentuojami specialiame tyrimo protokole. Tiriamųjų pacientų neurologinį ištyrimą atliko gydytojas neurochirurgas. Tiriamųjų sąmonės būklė įvertinta naudojant Glasgow komų skalę (GKS). Visiems tiriamiesiems pacientams buvo atlikta galvos smegenų KT ir jos rezultatai įvertinti patyrusio gydytojo radiologo. Tiriamųjų galvos smegenų KT duomenys: paţeidimo tipas ir pusė, hematomos dydis ir lokalizacija, smegenų kontūzija, smegenų vidurinės linijos dislokacija, smegenų įstrigimas, kaukolės lūţimas, buvo renkami ir dokumentuojami pacientų ligos istorijose ir specialiuose kiekvieno tiriamojo tyrimo protokoluose. Kartu buvo dokumentuojamos atliekamos chirurginės operacijos.

Pagrindinis šio tyrimo tikslas – nustatyti ţymenų S100B ir NSE įtaką prognozuojant mirtingumą ligoninėje ir ilgalaikį išgyvenamumą pacientams po GST, kadangi remiantis literatūros apţvalgos

(15)

15 duomenimis, ţymenys S100B ir NSE yra gerai ištirti ir turi reikšmingą prognostinę vertę [29, 37]. Ţymenų ištyrimui pacientų kraujo mėginiai buvo imami keturis kartus: iš karto pacientui patekus į ligoninę (N1), po stacionarizavimo praėjus 24 val. (N2), 48 val. (N3) ir 72 val. (N4).

Papildomi duomenys: GKS, sistolinis, diastolinis ir vidurinis neinvazinis arterinis kraujo spaudimas, kraujo įsotinimas deguonimi, artimo infraraudoniesiems spinduliams diapazono spektroskopijos įvertinimas, ventiliacijos ir oksigenacijos parametrai, kraujo dujų tyrimo, bendro kraujo tyrimo bei elektrolitų tyrimų atsakymai buvo registruojami pacientui patekus į ligoninę, perioperaciniu laikotarpiu ir po stacionarizavimo praėjus 24, 48 ir 72 val.

11.4. Baigtys

Šio tyrimo metu mirtingumas ligoninėje buvo pirminė baigtis. Antrinė baigtis – ilgalaikis išgyvenamumas po GST ir skubios galvos smegenų operacijos. Glasgow baigčių skalė (angl. Glasgow Outcome Scale - GOS) buvo naudojama nustatyti neurologinę būklę išleidţiant pacientą iš ligoninės. Tam, kad įvertinti antrines išeitis, informacija apie tiriamosios grupės pacientų būklę buvo rinkta praėjus 6 ir 12 mėnesių po išrašymo iš ligoninės.

11.5. Statistinė analizė ir metodai

Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant statistinį programų paketą SPSS 20.0.

Prieš pritaikant reikiamą statistinį metodą buvo įvertinamas kintamųjų normališkumas pagal Kolmogorov-Smirnov testą. Šiame darbe skirstiniai atitiko neparametrinės biostatiskos nuostatas.

Kiekybiniai kintamieji išreikšti mediana ir 1, 3 kvartilių pločiu arba vidurkiu ir vidutiniu standartiniu nuokrypiu (SN). Statistiniams skaičiavimams t.y., vidurkių skirtumo hipotezei įvertinti buvo naudojamas Mano - Vitnio testas neparametriniams dydţiams.

Kokybiniai kintamieji išreikšti proporcijomis (procentais), imčių skirtumai vertinti naudojant Pirsono chi kvadrato (x2) testą arba tikslųjį Fišerio kriterijų.

ROC (angl. Receiver operating characteristic) analizė buvo naudojama išskirti tikėtinas ţymenų S100B ir NSE reikšmes. Visos p reikšmės <0,05 laikomos statistiškai reikšmingomis.

(16)

16

12. REZULTATAI

12.1. Demografiniai duomenys

Ţymenys buvo ištirti 114 (62,30 proc.) iš 183 tiriamųjų pacientų. Visi 4 kraujo ėminių tyrimai buvo atlikti 99 (54,10 proc.) pacientams, nes kiti 15 (8,20 proc.) pacientų per pirmąsias 3 dienas po GST neišgyveno.

1 lentelė. Tiriamosios grupės pacientų duomenys.

Duomenys

N=183

(100,00 proc.)

Lytis n, (proc.) 183 (100,00 proc.)

Moterys n, (proc.) 47 (25,68 proc.) Vyrai n, (proc.) 136 (74,32 proc.)

Amţiaus vidurkis 55,31 (±17,19)

Moterys 62,89 (±17,01) Vyrai 52,68 (±16,52) Matavimai (pacientai), n (proc.)

Stacionarizavimo metu (N1) 114 (62,30 proc.) 24 val. po stacionarizavimo (N2) 107 (58,47 proc.) 48 val. po stacionarizavimo (N3) 104 (56,83 proc.) 72 val. po stacionarizavimo (N4) 99 (54,10 proc.) Paţeidimo pusė, n (proc.)

Kairė 88 (48,08 proc.) Dešinė 66 (36,07 proc.) Abi pusės 25 (13,66 proc.) Duomenų nėra 4 (2,19 proc.) Paţeidimo tipas, n (proc.)

Subdurinė hematoma 94 (51,37 proc.) Mišri hematoma 29 (15,85 proc.) Intracerebrinė kartu su kita

hematoma 19 (10,38 proc.) Epidurinė hematoma 17 (9,29 proc.) Poūmė subdurinė hematoma 11 (6,01 proc.) Intracerebrinė hematoma 3 (1,64 proc.) Subarachnoidinė hemoragija 2 (1,09 proc.) Duomenų nėra 8 (4,37 proc.) Išeitys pagal GOS, n (proc.)

GOS 1 mirtis 49 (26,78 proc.) GOS 2 Ilgalaikė vegetacinė būklė 12 (6,56 proc.)

GOS 3 Sunkus neįgalumas 44 (24,04 proc.) GOS 4 Vidutinis neįgalumas 41 (22,40 proc.) GOS 5 Pasveikimas 35 (19,13 proc.)

(17)

17 Į tyrimą buvo įtraukti 136 (74,32 proc.) vyrai ir 47 (25,68 proc.) moterys. Vyrų ir moterų skaičius reikšmingai nesiskyrė, nors moterys buvo ţymiai vyresnės nei vyrai. Lytis neturėjo esminės įtakos tiriamųjų išgyvenamumui. 88 pacientams (48,08 proc.) buvo paţeista kairioji smegenų pusė, 66 (36,07 proc.) – dešinioji, o 25 (13,66 proc.) pacientai patyrė abipuses traumas. Duomenų apie 4 pacientus trūko. Daţniausia GST buvo subdurinė hematoma – 94 pacientams (51,37 proc.). Pagal GOS 49 pacientai mirė ligoninėje, o mirtingumas ligoninėje po sunkios GST ir operacijos buvo 26,78 proc. Duomenų apie 2 pacientus negauta. Išsami informacija apie tiriamosios grupės pacientų duomenis pateikta 1 lentelėje.

Tiriamosios grupės pacientams buvo įvertintas bendras mirtingumas ir ilgalaikis išgyvenamumas per 6 ir 12 mėnesių po išrašymo iš ligoninės, apskaičiuotas numatomas bendras mirtingumas ir ši informacija pateikta 2 lentelėje.

2 lentelė. Bendras mirtingumas ir ilgalaikis išgyvenamumas.

Išeitys Po 6 mėnesių Po 12 mėnesių p

Gyvi 44 (24,02 proc.) 37 (20,22 proc.) 0,458

Mirę 46 (25,18 proc.) 49 (26,78 proc.) 0,638

Duomenų nėra 93 (50,81 proc.) 97 (53,00 proc.) 0,217

12.2. Ţymenų S100B ir NSE tyrimas

3 lentelė. Vidutinės žymens NSE koncentracijos.

Vidurkis SN 1-as kvartilis Mediana 3-ias kvartilis

N1 19,36 50,60 3,84 7,87 16,97

N2 15,55 30,71 3,56 6,52 13,97

N3 16,51 35,21 3,08 5,26 14,77

N4 16,44 40,53 2,65 4,66 13,83

NSE – neuronų specifinė enolazė; SN – standartinis nuokrypis; N1 – tyrimas stacionarizavimo metu; N2 – tyrimas praėjus 24 val. po stacionarizavimo; N3 – tyrimas praėjus 48 val. po stacionarizavimo; N4 – tyrimas praėjus 72 val. po stacionarizavimo.

(18)

18 Ţymenų (NSE ir S100B) tyrimas buvo atliktas stacionarizavimo metu (N1) ir praėjus 24 val. (N2), 48 val. (N3) ir 72 val. (N4) po patekimo į ligoninę. Vidutinės ţymens NSE koncentracijos skirtinguose tyrimo taškuose pateiktos 3 lentelėje.

Palyginus visų keturių matavimų rezultatus nustatyta, kad visi matavimų rezultatai, išskyrus vieną, ţymiai skyrėsi vienas nuo kito. Statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo nustatyta tik tarp N3 ir N4 ţymens NSE matavimų rezultatų (4 lentelė).

4 lentelė. Kiekvieno žymens NSE matavimo rezultatų palyginimas.

N1 vs N2 N1 vs N3 N1 vs N4 N2 vs N3 N2 vs N4 N3 vs N4

p 0,015 0,004 <0,0001 0,048 0,002 0,347

NSE – neuronų specifinė enolazė; N1 – tyrimas stacionarizavimo metu; N2 – tyrimas praėjus 24 val. po stacionarizavimo; N3 – tyrimas praėjus 48 val. po stacionarizavimo; N4 – tyrimas praėjus 72 val. po stacionarizavimo.

Taip pat buvo matuojama vidutinė ţymens S100B koncentracija atskiruose tyrimo taškuose ir gauti rezultatai pateikti 5 lentelėje.

5 lentelė. Vidutinės žymens S100B koncentracijos.

Vidurkis SN 1-as kvartilis Mediana 3-ias kvartilis

N1 87,08 176,50 10,03 21,40 83,09

N2 72,49 139,55 7,21 16,55 62,06

N3 74,29 181,22 7,21 16,04 48,63

N4 51,47 135,13 7,21 11,24 22,96

S100B – kalcį surišantis baltymas beta; SN – standartinis nuokrypis; N1 – tyrimas stacionarizavimo metu; N2 – tyrimas praėjus 24 val. po stacionarizavimo; N3 – tyrimas praėjus 48 val. po stacionarizavimo; N4 – tyrimas praėjus 72 val. po stacionarizavimo.

Tarpusavyje buvo lyginamos ţymens S100B koncentracijos ir nustatyta, kad visos vertės statistiškai reikšmingai skiriasi viena nuo kitos (p < 0,05) (6 lentelė).

(19)

19 6 lentelė. Kiekvieno žymens S100B matavimo rezultatų palyginimas.

N1 vs N2 N1 vs N3 N1 vs N4 N2 vs N3 N2 vs N4 N3 vs N4

p 0,018 0,001 <0,0001 0,008 <0,0001 0,002

S100B – kalcį surišantis baltymas beta; N1 – tyrimas stacionarizavimo metu; N2 – tyrimas praėjus 24 val. po stacionarizavimo; N3 – tyrimas praėjus 48 val. po stacionarizavimo; N4 – tyrimas praėjus 72 val. po stacionarizavimo.

12.3. Ţymenys S100B bei NSE ir mirtingumas ligoninėje

7 lentelė. Žymenų S100B ir NSE koncentracijų palyginimas tarp mirusių ir gyvų pacientų.

Vidurkis SN p NSE N1 Gyvi 20,29 58,61 0,364 Mirę 15,94 18,09 Iš viso 19,10 50,75 N2 Gyvi 13,99 32,09 0,070 Mirę 19,42 27,34 Iš viso 15,48 30,84 N3 Gyvi 12,15 30,18 0,001 Mirę 29,25 45,94 Iš viso 16,47 35,38 N4 Gyvi 11,82 31,10 0,015 Mirę 31,35 61,08 Iš viso 16,45 40,74 S100B N1 Gyvi 64,73 108,37 0,099 Mirę 148,51 283,19 Iš viso 87,72 177,16 N2 Gyvi 43,36 77,82 0,035 Mirę 151,38 219,42 Iš viso 72,99 140,07 N3 Gyvi 32,73 56,53 0,002 Mirę 199,75 322,10 Iš viso 74,89 182,00 N4 Gyvi 30,06 61,13 0,005 Mirę 123,24 248,46 Iš viso 51,93 135,75

NSE – neuronų specifinė enolazė; S100B – kalcį surišantis baltymas beta; SN – standartinis nuokrypis; N1 – tyrimas stacionarizavimo metu; N2 – tyrimas praėjus 24 val. po stacionarizavimo; N3 – tyrimas praėjus 48 val. po stacionarizavimo; N4 – tyrimas praėjus 72 val. po stacionarizavimo.

(20)

20 Abiejų ţymenų visų keturių matavimų koncentracijos buvo palygintos tarp išgyvenusių ir ligoninėje mirusių pacientų (7 lentelė). Nustatytas N3 ir N4 matavimų rezultatų NSE bei S100B ir N2 matavimo rezultatų S100B statistiškai reikšmingas skirtumas. Pirmasis abiejų rodiklių matavimas, kuris buvo atliktas stacionarizavimo metu, nebuvo esminis ir reikšmingai nesiskyrė.

12.4. Ţymenys S100B bei NSE ir ilgalaikis išgyvenamumas

8 lentelė. Vidutinių NSE ir S100B koncentracijų palyginimas tarp pacientų, kurie mirė arba išgyveno po išrašymo iš ligoninės per 6 mėnesius.

(21)

21 Abiejų ţymenų koncentracija buvo lyginama tarp pacientų, kurie mirė ir kurie išgyveno per 6 mėnesius po išrašymo iš ligoninės. Pacientų arba jų artimųjų atsakomumas į uţklausimus buvo labai ţemas, todėl gauti rezultatai gali skirtis nuo faktinių. NSE ir S100B koncentracijos, standartiniai nuokrypiai ir p reikšmės pateiktos 8 lentelėje. Gauti rezultatai rodo, kad visi keturi abiejų ţymenų rodmenys reikšmingai skyrėsi tarp išgyvenusių ir mirusių pacientų.

9 lentelė. Vidutinių NSE ir S100B koncentracijų palyginimas tarp pacientų, kurie mirė arba išgyveno po išrašymo iš ligoninės per 12 mėnesių.

(22)

22 Toks pat tiriamosios grupės NSE ir S100B koncentracijų stebėjimas bei palyginimas buvo atliktas ir po 12 mėnesių nuo išrašymo iš ligoninės. Rezultatai buvo panašūs, jie pateikti 9 lentelėje.

Pagal gautus rezultatus galima daryti prielaidą, kad abu ţymenys yra vertingi ir patikimi ilgalaikio išgyvenamumo prognozavimui.

12.5. Ţymenų S100B ir NSE ROC analizė

Rezultatai rodo, kad ţymenys gali būti patikimi mirtingumo ligoninėje ir ilgalaikio išgyvenamumo prognozės rodikliai, tačiau, siekiant pritaikyti šias išvadas klinikinei praktikai, turi būti ţinomos faktinės vertės. ROC analizė panaudota apibrėţti konkrečias ribines vertes kiekvienam NSE ir S100B matavimui bei suskirstyti pacientus į mirtingumo arba išgyvenamumo grupę. Taip pat palyginta kiekvieno ţymens koncentracija tarp ligoninėje mirusių ir išgyvenusių pacientų. Analizė parodė, kad ne visi matavimai yra svarbūs, nes pačiam pirmajam NSE ţymens matavimui statistiškai reikšmingos ribinės vertės nebuvo (10 lentelė).

10 lentelė. N1 matavimo NSE ribinė vertė.

Ribinė vertė (NSE

koncentracija. kraujo serume) Išgyveno proc. Mirė ligoninėje proc. p N1 < 16,40 57,49 17,72 0,105 ≥ 16,40 15,01 9,78 Iš viso: 72,50 27,50

NSE – neuronų specifinė enolazė; N1 – tyrimas stacionarizavimo metu.

11 lentelė. Žymens NSE ribinės vertės N2, N3 ir N4 matavimuose.

Ribinė vertė (NSE

koncentracija kraujo serume) Išgyveno proc. Mirė ligoninėje proc. p N2 < 4,36 25,50 1,90 0,005 ≥ 4,36 48,10 24,50 Iš viso: 73,60 26,40 N3 < 7,93 55,34 8,70 <0,0001 ≥ 7,94 19,46 16,50 Iš viso: 74,80 25,20 N4 < 5,49 48,50 8,20 0,015 ≥ 5,50 27,80 15,50 Iš viso: 76,30 23,70

NSE – neuronų specifinė enolazė; N2 – tyrimas praėjus 24 val. po stacionarizavimo; N3 – tyrimas praėjus 48 val. po stacionarizavimo; N4 – tyrimas praėjus 72 val. po stacionarizavimo.

(23)

23 Nustatyta, kad visos vėlesnių NSE matavimų ribinės vertės yra statistiškai reikšmingos. ROC analizės ir NSE ribinių verčių rezultatai pateikti 11 lentelėje.

Tokią pačią analizę atlikus su S100B ţymeniu, nustatytos statistiškai reikšmingos kiekvieno matavimo ribinės vertės. Rezultatai pateikti 12 lentelėje.

12 lentelė. Žymens S100B ribinės vertės N2, N3 ir N4 matavimuose.

Ribinė vertė (S100B koncentracija kraujo serume) Išgyveno proc. Mirė ligoninėje proc. p N1 < 23,32 45,16 10,60 0,025 ≥ 23,32 27,44 16,80 Iš viso: 72,60 27,40 N2 < 112,62 67,00 16,00 <0,0001 ≥ 112,62 6,60 10,40 Iš viso: 73,60 26,40 N3 < 28,20 57,25 10,70 0,001 ≥ 28,20 17,45 14,60 Iš viso: 74,70 25,30 N4 < 21,63 59,20 10,20 0,002 ≥ 21,63 17,30 13,30 Iš viso: 76,50 23,50

S100B – kalcį surišantis baltymas beta; N1 – tyrimas stacionarizavimo metu; N2 – tyrimas praėjus 24 val. po stacionarizavimo; N3 – tyrimas praėjus 48 val. po stacionarizavimo; N4 – tyrimas praėjus 72 val. po stacionarizavimo.

(24)

24

13. REZULTATŲ APTARIMAS

Tyrimo tikslas buvo įvertinti S100B ir NSE įtaką prognozuojant pacientų, patyrusių GST, mirtingumą ligoninėje ir ilgalaikį išgyvenamumą. Tyrimo planas reikšmingai nesiskyrė nuo kelių ankstesnių medicininėje literatūroje pateiktų tyrimų [40, 41]. Ţymenų koncentracija paprastai nustatoma stacionarizavimo metu ir vėliau kelis kartus kartojama, praėjus tam tikram valandų skaičiui. Ankstesniuose moksliniuose tyrimuose buvo įrodyta, kad S100B baigties prognozavimo galimybės ţymiai padidėja maţdaug po 12 valandų, palyginti su verte, išmatuota stacionarizavimo metu [42]. Vienas aspektas, kuris gali skirtis nuo kai kurių tyrimų, yra tolesnio stebėjimo laikas. Ilgalaikės baigties vertinimui buvo pasirinktas 6 ir 12 mėnesių po išrašymo iš ligoninės laikotarpis. Taigi, baigties vertinimas po 6 mėnesių klinikinių tyrimų GST metu taikomas kaip standartinis [43]. Be to, svarbu pastebėti, kad visiems tyrime dalyvavusiems pacientams buvo atliekama skubi neurochirurginė operacija.

Visų keturių matavimų rezultatai buvo palyginti tarpusavyje. Visi NSE matavimai, išskyrus vieną, ţymiai skyrėsi vienas nuo kito. Ţymens S100B koncentracija parodė, kad visos nustatytos vertės statistiškai reikšmingai skiriasi lyginant vieną su kita. Didţiausia abiejų ţymenų koncentracija buvo nustatyta per pirmąjį matavimą, t.y. stacionarizavimo metu. Todėl galima teigti, kad šių ţymenų rezultatai buvo gana panašūs.

Lyginant pacientų, kurie išgyveno ir kurie mirė ligoninėje, NSE ir S100B vertes, šių dviejų ţymenų skirtumas yra statistiškai reikšmingas. Visi S100B matavimai, išskyrus pirmąjį, statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp išgyvenusių ir mirusių pacientų, palyginti tik su trečiuoju ir ketvirtuoju NSE matavimais. Medicininėje literatūroje yra aprašytų tyrimų, kurie rodo, kad pirmasis S100B matavimas stacionarizavimo metu nėra toks vertingas mirtingumo prognozavimui, kaip matavimai, atlikti po kelių valandų ar net dienų [42, 44]. Prognozuojant ilgalaikį išgyvenamumą, nustatyta, kad visi matavimai statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp dviejų pacientų grupių. Taigi, atliktas tyrimas rodo, kad S100B koncentracija yra susijusi su maţesniu pacientų, patyrusių GST, išgyvenamumu. Mirtinais atvejais S100B koncentracija buvo ţymiai didesnė. Tai atitinka Pfortmueller ir bendraautorių nustatytus rezultatus [45]. Stamataki su bendraautoriais neseniai atliktame S100B ir kraujavimo tyrime nustatyta, kad S100B baltymas yra reikšmingai susijęs su hipoperfuzija ir stipriu kraujavimu bei sumaţėjusiu pacientų po skubios operacijos dėl kraujavimo sustabdymo išgyvenamumu [46]. Tai gali paaiškinti, kodėl S100B koncentracija yra susijusi su sumaţėjusiu išgyvenamumu.

ROC analizė buvo atlikta tik pacientams, kurie mirė arba išgyveno ligoninėje. Šis statistinis metodas buvo naudojamas apibrėţti konkrečią ribinę vertę kiekvienam NSE ir S100B matavimui, kuris

(25)

25 atspindi tikimybę mirti ligoninėje. Pirmasis NSE matavimas gali būti laikomas labiausiai neinformatyviu, nes ROC analizės metu nepavyko nustatyti jokios statistiškai reikšmingos vertės. Pagal tyrimo rezultatus, didţiausią prognozavimo potencialą turėjo antrasis S100B matavimas ir trečiasis NSE matavimas. Šie rezultatai sutampa su kito tyrimo, kurį atliko Rodríguez-Rodríguez ir bendraautoriai, rezultatais [40].

Atlikus tyrimą nustatėme, kad didţiausia abiejų ţymenų koncentracija buvo išmatuota stacionarizavimo metu, nors šios reikšmės nebuvo prognostiškai vertingos ir statistiškai reikšmingai nesiskyrė tarp išgyvenusių ir mirusių ligoninėje tiriamųjų. Tuo tarpu Pfortmueller su bendraautoriais pastebėjo, jog S100B koncentracijos stacionarizavimo metu teigiamai koreliuoja su paţeidimo sunkumu ir sumaţėjusiu išgyvenamumu sunkią traumą patyrusiems pacientams, ir tokiu atveju S100B baltymo lygio kraujyje tyrimas stacionarizavimo metu gali būti naudojamas įvertinti paţeidimo sunkumą sunkią traumą patyrusiems pacientams [45]. Mūsų atliktame tyrime nebuvo naudota paţeidimų sunkumo skalė (angl. Injury Severity Score - ISS), todėl sudėtinga lyginti tyrimų rezultatus, kadangi Pfortmueller ir kiti nustatė S100B koncentracijų reikšmingą koreliaciją su paţeidimo sunkumu pagal ISS [46]. Taip pat Pfortmueller ir kiti padarė išvadą, kad S100B koncentracijos lygis stacionarizavimo metu yra reikšmingas paţeidimo sunkumo ir išgyvenamumo įvertinimui po sunkios traumos. S100B koncentracijos didesnės kaip 0,2 μg/l siejamos su sumaţėjusiu išgyvenamumo rodikliu visiems sunkią traumą patyrusiems pacientams nepriklausomai nuo buvusios galvos traumos [46]. Mūsų tyrimo išvados skiriasi, nors ir nustatėme, kad stacionarizavimo metu S100B koncentracijos buvo didţiausios, bet jos turėjo maţą prognostinį reikšmingumą, net jeigu sietume paţaidos sunkumo didėjimą su didėjančia S100B koncentracija. Tačiau galima teigti, kad abu markeriai - S100B ir NSE gali būti naudojami GST baigtims prognozuoti. Nors S100B ţymuo yra neţymiai geresnis ir patikimesnis vertinant mirtingumą ligoninėje, ilgalaikio išgyvenamumo prognozei abu ţymenys S100B ir NSE yra tinkami ir patikimi. Mūsų tyrimo rezultatus dalinai atitinka kitų tyrėjų, tokių kaip Rodriguez-Rodriguez su bendraautoriais, Thelin ir kitų, gautos išvados [40, 41].

Thelin ir bendraautorių tyrimo tikslas buvo suţinoti NSE ir S100B ţymenų atskirai ir kartu įtaką baigčių prognostikai, įvertinti paţeidimo sunkumą ir nustatyti, ar šių ţymenų koncentracijos lygius kraujyje galėjo įtakoti ekstrakranijiniai veiksniai [41]. Šiame tyrime dalyvavo daugiau kaip tūkstantis pacientų, gydytų dėl GST Karolinskos universitetinės ligoninės neurologiniame intensyviosios terapijos skyriuje Švedijoje. Šio tyrimo išvados visiškai ar dalinai atitiko mūsų gautas išvadas. Visų pirma, Thelin ir kiti patvirtino, kad didelės ar padidėjusios ţymenų – S100B ir NSE koncentracijos koreliuoja su nepalankiomis išeitimis ir, kad šią koreliaciją labiau atspindi S100B, negu NSE. Be to, nustatyta, jog S100B ţymens koncentracija labiau skiriasi tarp GOS lygių, ypač praėjus 24 – 36 val. po traumos. Jie taip pat pastebėjo, kad abu ţymenys, t. y. ir S100B, ir NSE, nepriklausomai koreliuoja su ilgalaikėmis

(26)

26 baigtimis, nors S100B koreliuoja tiksliau. Beje, šių autorių tyrimo metu buvo stebima NSE markerio sąsaja su ekstrakranijine trauma, matuojant iki 48 val. po GST, ko mes negalime palyginti su savo tyrimo rezultatais, kadangi tyrime nevertinome ekstrakranijinių paţeidimų. Pagrindinė jų tyrimo išvada, kad abu ţymenys nepriklausomai koreliuoja su ilgalaikėmis funkcinėmis išeitimis, tačiau S100B yra tikslesnis baigčių prognostinis faktorius.

Kitą svarbų tyrimą atliko Rodriguez-Rodriguez su bendraautoriais Virgen del Rocío universitetinėje ligoninėje Ispanijoje, kur ištyrė 99 pacientus, patyrusius GST [40]. Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti S100B baltymo ir NSE reikšmę, prognozuojant trumpalaikį ir ilgalaikį išgyvenamumą, pacientams po GST. Ilgalaikiam išgyvenamumui įvertinti buvo pasirinktas 6 mėnesių laikotarpis po išrašymo iš ligoninės. Svarbu tai, kad šio tyrimo metu taip pat buvo naudota ROC analizė ribinėms vertėms nustatyti. Jų tyrimo išvados buvo panašios į mūsų. Rodriguez-Rodriguez su bendraautoriais nustatė S100B ţymens pranašumą prieš NSE, nes S100B nėra priklausomas nuo kitų kintamųjų, kaip pavyzdţiui hemolizės. Taip pat nustatyta, kad didţiausia prognostinė vertė pasiekiama matuojant S100B koncentraciją praėjus 72 val. po GST. Galiausiai, jų tyrimas atskleidė, kad abu markeriai - S100B ir NSE yra ankstyvi prognostiniai trumpalaikio ir ilgalaikio išgyvenamumo ţymenys pacientams po GST, tačiau S100B baltymas pasiţymėjo didesne prognostine reikšme negu NSE. Ši mokslininkų išvada visiškai atitinka mūsų tyrimo išvadą.

(27)

27

14. IŠVADOS

1. Nustatyta, kad ţymenų S100B ir NSE koncentracijos skyrėsi lyginant matavimus stacionarizuojant, po 24 val., 48 val. ir 72 val., o S100B koncentracijos statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp visų matavimo taškų. NSE negauta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp 48 val. ir 72 val. matavimų.

2. Nustatyta, kad abu ţymenys yra statistiškai reikšmingi vertinant mirusius ir išgyvenusius pacientus ligoninėje. NSE ţymeniui pradiniame matavime statistiškai reikšmingos ribinės vertės nebuvo nustatyta, o S100B visuose matavimuose nustatytos statistiškai reikšmingos ribinės vertės, nurodančios prognostinę galimybę ilgalaikiam išgyvenamumui.

(28)

28

15. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Styrke J, Stålnacke BM, Sojka P, Björnstig U. Traumatic brain injuries in a well-defined population: epidemiological aspects and severity. J Neurotrauma 2007;24:1425-36.

2. Adelson PD. Cerebral oximetry in the head-injured patient: is it time for widespread application? Clin Neurosurg 2007;54:58-63.

3. Reilly PL. Brain injury: the pathophysiology of the first hours.‘Talk and Die revisited‘. J Clin Neurosci 2001;8:398-403.

4. Davies DJ, Su Z, Clancy MT, Lucas SJ, Dehghani H, Logan A, et al. Near-Infrared spectroscopy in the monitoring of adult traumatic brain injury: a review. J Neurotrauma 2015;32:933-41.

5. Lippi G, Aloe R, Numeroso F, Cervellin G. The significance of protein S-100B testing in cardiac arrest patients. Clin Biochem 2011;44:567-75.

6. Kovesdi E, Luckl J, Bukovics P, Farkas O, Pal J, Czeiter E, et al. Update on protein biomarkers in traumatic brain injury with emphasis on clinical use in adults and pediatrics. Acta Neurochir (Wien) 2010;152:1-17.

7. Wijdicks EF, Hijdra A, Young GB, Bassetti CL, Wiebe S. Practice parameter: prediction of outcome in comatose survivors after cardiopulmonary resuscitation (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006;67:203-10.

8. Sawauchi S, Taya K, Murakami S, Ishi T, Ohtsuka T, Kato N, et al. Serum S-100B protein and neuron-specific enolase after traumatic brain injury. No Shinkei Geka 2005;33:1073-80.

9. Stocchetti N, Colombo A, Ortolano F, Videtta W, Marchesi R, Longhi L, et al.Time course of intracranial hypertension after traumatic brain injury. J Neurotrauma 2007;24:1339-46.

10. McHugh GS, Engel DC, Butcher I, Steyerberg EW, Lu J, Mushkudiani N, et al. Prognostic value of secondary insults in traumatic brain injury: results from the IMPACT study. J Neurotrauma 2007;24:287-93.

11. Jones PA, Andrews PJ, Midgley S, Anderson SI, Piper IR, Tocher JL, et al. Measuring the burden of secondary insults in head-injured patients during intensive care. J Neurosurg Anaesthesiol 1994;6:4-14. 12. Tisdall MM, Smith M. Multimodal monitoring in traumatic brain injury: current status and future directions. Br J Anaesth 2007;99:61-7.

13. Lingsma HF, Roozenbeek B, Steyerberg EW, Murray GD, Maas AI. Early prognosis in traumatic brain injury: from prophecies to predictions. Lancet Neurol 2010;9:543-54.

(29)

29 14. Vik A, Nag T, Fredriksli OA, Skandsen T, Moen KG, Schirmer-Mikalsen K, et al. Relationship of „dose“ of intracranial hypertension to outcome in severe traumatic brain injury. J Neurosurg 2008;109:678-84.

15. Lozier AP, Sciacca RR, Romagnoli MF, Connolly ES Jr. Ventriculostomy-related infections: a critical review of the literature. Neurosurgery 2008;62:688-700.

16. Sahuquillo J, Poca MA, Arribas M, Garnacho A, Rubio E. Interhemispheric supratentorial intracranial pressure gradients in head-injured patients: are they clinically important? J Neurosurg 1999;90:16-26. 17. Razumovsky AY, Gugino LD, Owen JH. Advanced neurologic monitoring for cardiac surgery. Curr Cardiol Rep 2006;8:17-22.

18. Stiefel MF, Spiotta A, Gracias VH, Garuffe AM, Guillamondegui O, Maloney-Wilensky E, et al. Reduced mortality rate in patients with severe traumatic brain injury treated with brain tissue oxygen monitoring. J Neurosurg 2005;103:805-11.

19. Jaeger M, Schuhmann MU, Soehle M, Meixensberger J. Continuous assessment of cerebrovascular autoregulation after traumatic brain injury using brain tissue oxygen pressure reactivity. Crit Care Med 2006;34:1783-8.

20. Valdueza JM, Balzer JO, Villringer A, Vogl TJ, Kutter R, Einhäupl KM. Changes in blood flow velocity and diameter of the middle cerebral artery during hyperventilation: assessment with MR and transcranial Doppler sonography. AJNR Am J Neuroradiol 1997;18:1929-34.

21. Schnakers C, Ledoux D, Majerus S, Damas P, Damas F, Lambermont B, et al. Diagnostic and prognostic use of bispectral index in coma, vegetative state and related disorders. Brain Inj 2008;22:926-31.

22. Kurihara K, Kikukawa A, Kobayashi A, Nakadate T. Frontal cortical oxygenation changes during gravity-induced loss of consciousness in humans: a near-infrared spatially resolved spectroscopic study. J Appl Physiol 2007;103:1326-31.

23. Mushkudiani NA, Engel DC, Steyerberg EW, Butcher I, Lu J, Marmarou A, et al. Prognostic value of demographic characteristics in traumatic brain injury: results from the IMPACT study. J Neurotrauma 2007;24:259-69.

24. Tokutomi T, Miyagi T, Ogawa T, Ono J, Kawamata T, Sakamoto T, et al. Age-associated increases in poor outcomes after traumatic brain injury: a report from the Japan Neurotrauma Data Bank. J Neurotrauma 2008;25:1407-14.

25. Shafi S, Marquez de la Plata C, Diaz-Arrastia R, Shipman K, Carlile M, Frankel H, et al. Racial disparities in long-term functional outcome after traumatic brain injury. J Trauma 2007;63:1263-8.

(30)

30 26. Balestreri M, Czosnyka M, Chatfield DA, Steiner LA, Schmidt EA, Smielewski P, et al. Predictive value of Glasgow Coma Scale after brain trauma: change in trend over the past ten years. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:161-2.

27. Brain Trauma Foundation. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury. (3rd edn). J Neurotrauma 2007;24(suppl 1): S1-106.

28. Astrand R, Unden J, Reinstrup P, Romner B. Neuromarkers. In: Management of severe traumatic brain injury. Berlin: Springer; 2012. p. 225-9.

29. Yokobori S, Hosein K, Burks S, Sharma I, Gajavelli S, Bullock R. Biomarkers for the clinical differential diagnosis in traumatic brain injury-a systematic review. CNS Neurosci Ther 2013;19:556-65. 30. Donato R, Sorci G, Riuzzi F, Arcuri C, Bianchi R, Brozzi F, et al. S100B’s double life: intracellular regulator and extracellular signal. Biochim Biophys Acta 2009;1793:1008-22.

31. Vos PE, Jacobs B, Andriessen TM, Lamers KJ, Borm GF, Beems T, et al. GFAP and S100B are biomarkers of traumatic brain injury: An observational cohort study. Neurology 2010;75:1786-93.

32. Michetti F, Corvino V, Geloso MC, Lattanzi W, Bernardini C, Serpero L, et al. The S100B protein in biological fluids: more than a lifelong biomarker of brain distress. J Neurochem 2012;120:644-59.

33. Unden J, Ingebrigtsen T, Romner B. Scandinavian Neurotrauma Committee (SNC)… Scandinavian guidelines for initial management of minimal, mild and moderate head injuries in adults: An evidence and consensus-based update. BMC Med 2013;11:50.

34. Vilkė A, Juškė M, Petkevičius P, Šuškevičienė I, Bilskienė D, Macas A. Neuromarkeriai. Sveikatos mokslai 2014;24:87-93.

35. El-Maraghi S, Yehia H, Hossam H, Yehia A, Mowafy H. The prognostic value of neuron specific enolase in head injury. Egypt J Crit Care Med 2013;1:25-32.

36. Sanchez-de-Toledo J, Chrysostomou C, Munoz R, Lichtenstein S, Sao-Aviles CA, Wearden PD, et al. Cerebral regional oxygen saturation and serum neuromarkers for the prediction of adverse neurologic outcome in pediatric cardiac surgery. Neurocrit Care 2014;21:133-9.

37. Wolf H, Frantal S, Pajenda G, Leitgeb J, Sarahrudi K, Hajdu S. Analysis of s100 calcium binding protein B serum levels in different types of traumatic intracranial lesions. J Neurotrauma 2015;32:23-7. 38. Gao J, Zheng Z. Development of prognostic models for patients with traumatic brain injury: a systematic review. Int J Clin Exp Med 2015;8:19881-5.

39. Schwarze J. Grundlagen der Statistik 2. 5th ed. Herne/Berlin: Neue Wirtschaftsbriefe; 1993.

40. Rodríguez-Rodríguez A, Egea-Guerrero JJ, Gordillo-Escobar E, Enamorado-Enamorado J, Hernández-García C, Ruiz de Azúa-López Z, et al. S100B and Neuron-Specific Enolase as mortality predictors in patients with severe traumatic brain injury. Neurol Res 2016;38:130-7.

(31)

31 41. Thelin EP, Jeppsson E, Frostell A, Svensson M, Mondello S, Bellander B M, et al. Utility of neuron-specific enolase in traumatic brain injury; relations to S100B levels, outcome, and extracranial injury severity. Crit Care 2016;20:285.

42. Thelin EP, Johannesson L, Nelson D, Bellander BM. S100B is an important outcome predictor in traumatic brain injury. J Neurotrauma 2013;30:519-28.

43. Sandsmark DK. Clinical outcomes after traumatic brain injury. Curr Neurol Neurosci Rep 2016;16:52. 44. Gradisek P, Osredkar J, Korsic M, Kremzar B. Multiple indicators model of long-term mortality in traumatic brain injury. Brain Inj 2012;26:1472-81.

45. Pfortmueller CA, Drexel C, Krähenmann-Müller S, Leichtle AB, Fiedler GM, Lindner G, et al. S-100 B concentrations are a predictor of decreased survival in patients with major trauma, independently of head injury. PLoS One 2016;11:e0152822.

46. Stamataki E, Stathopoulos A, Garini E, Kokkoris S, Glynos C, Psachoulia C, et al. Serum S100B protein is increased and correlates with interleukin 6, hypoperfusion indices, and outcome in patients admitted for surgical control of hemorrhage. Shock 2013;40:274-80.